JPH093069A - 特定の結晶化形態のジルパテロール塩酸塩、その製造方法及び使用される中間体物質 - Google Patents
特定の結晶化形態のジルパテロール塩酸塩、その製造方法及び使用される中間体物質Info
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- JPH093069A JPH093069A JP8171669A JP17166996A JPH093069A JP H093069 A JPH093069 A JP H093069A JP 8171669 A JP8171669 A JP 8171669A JP 17166996 A JP17166996 A JP 17166996A JP H093069 A JPH093069 A JP H093069A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 特定の結晶化形態のジルパテロール塩酸塩及
びその製造方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、結晶化形態の無水ジルパテロ
ール塩酸塩であって、１５μ以下の大きさの結晶を５％
未満の量で含有し、結晶の残部が２５０μ以下の大きさ
を有することを特徴とする結晶化形態の無水ジルパテロ
ール塩酸塩に関する。この物質は、動物の飼育にあたっ
て体重増加を促進させるための飼料添加物として使用さ
れる。
びその製造方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、結晶化形態の無水ジルパテロ
ール塩酸塩であって、１５μ以下の大きさの結晶を５％
未満の量で含有し、結晶の残部が２５０μ以下の大きさ
を有することを特徴とする結晶化形態の無水ジルパテロ
ール塩酸塩に関する。この物質は、動物の飼育にあたっ
て体重増加を促進させるための飼料添加物として使用さ
れる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、特定の結晶化形
態のジルパテロール塩酸塩（Zilpaterol hydrochlorid
e）、その製造方法及び使用される中間体物質に関す
る。
態のジルパテロール塩酸塩（Zilpaterol hydrochlorid
e）、その製造方法及び使用される中間体物質に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ジルパテロール塩酸塩｛（６ＲＳ，ｔｒ
ａｎｓ）−６−（１−メチルエチル）アミノ−７−ヒド
ロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［５，
４，１−ｊ，ｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−
オンの塩酸塩｝は、その生物学的活性について知られた
物質であって、例えばフランス特許第２６０８０４６号
に記載のように動物を飼育させるのに使用することがで
きる。ジルパテロール塩酸塩は、動物、例えば牛や豚を
飼育させる際に体重増加及び肉の品質を向上させること
ができる。従って、ジルパテロール塩酸塩は動物用の飼
料又はかいばに添加することができる。まず、プレミッ
クスを調製し、次いでこれを飼料に配合することができ
る。有用なプレミックス調製法は、例えば、ヨーロッパ
特許出願第１９７１８８号に記載の方法を使用すること
によってジルパテロール塩酸塩をコーンコブ（corncobs
）に付着させることからなる。従って、活性成分の粒
子は、この支持体の大きさよりも小さくなければならな
い。３００〜８００μの間の大きさを有するコーンコブ
にジルパテロール塩酸塩を付着させるためには、この活
性成分の粒子の全部が３００μ以下の大きさを有するこ
と及びその大部分が５０〜２００μの間の大きさを有す
ることが望ましい。また、活性成分の粒子は、粉塵の問
題を回避したいと望むならば微細すぎないことが望まし
い。
ａｎｓ）−６−（１−メチルエチル）アミノ−７−ヒド
ロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［５，
４，１−ｊ，ｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−
オンの塩酸塩｝は、その生物学的活性について知られた
物質であって、例えばフランス特許第２６０８０４６号
に記載のように動物を飼育させるのに使用することがで
きる。ジルパテロール塩酸塩は、動物、例えば牛や豚を
飼育させる際に体重増加及び肉の品質を向上させること
ができる。従って、ジルパテロール塩酸塩は動物用の飼
料又はかいばに添加することができる。まず、プレミッ
クスを調製し、次いでこれを飼料に配合することができ
る。有用なプレミックス調製法は、例えば、ヨーロッパ
特許出願第１９７１８８号に記載の方法を使用すること
によってジルパテロール塩酸塩をコーンコブ（corncobs
）に付着させることからなる。従って、活性成分の粒
子は、この支持体の大きさよりも小さくなければならな
い。３００〜８００μの間の大きさを有するコーンコブ
にジルパテロール塩酸塩を付着させるためには、この活
性成分の粒子の全部が３００μ以下の大きさを有するこ
と及びその大部分が５０〜２００μの間の大きさを有す
ることが望ましい。また、活性成分の粒子は、粉塵の問
題を回避したいと望むならば微細すぎないことが望まし
い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】活性成分の粒子があま
りにも微細であり且つ粉塵の形態で現れると、使用者に
とって衛生上の問題があり、彼は、例えば、活性成分が
肺胞に浸入したときには刺激を受け、被毒さえするであ
ろう。さらに、環境に対して深刻な問題がある。従っ
て、上記のような基準に対応する好適な粒度学的形態で
ジルパテロール塩酸塩を得ることが望ましかった。
りにも微細であり且つ粉塵の形態で現れると、使用者に
とって衛生上の問題があり、彼は、例えば、活性成分が
肺胞に浸入したときには刺激を受け、被毒さえするであ
ろう。さらに、環境に対して深刻な問題がある。従っ
て、上記のような基準に対応する好適な粒度学的形態で
ジルパテロール塩酸塩を得ることが望ましかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】発明の概要 従って、本発明の主題は、結晶化形態の無水ジルパテロ
ール塩酸塩であって、１５μ以下の大きさの結晶を５％
未満の量で含有し、結晶の残部が２５０μ以下の大きさ
を有することを特徴とする結晶化形態の無水ジルパテロ
ール塩酸塩にある。
ール塩酸塩であって、１５μ以下の大きさの結晶を５％
未満の量で含有し、結晶の残部が２５０μ以下の大きさ
を有することを特徴とする結晶化形態の無水ジルパテロ
ール塩酸塩にある。
【０００５】
【発明の実施の形態】また、本発明の主題は、（１）５
０℃以上の温度で過飽和のジルパテロール塩酸塩の水溶
液又は水−エチルアルコール混合物溶液を調整し、
（２）このようにして得られた過飽和の溶液を冷却して
一水化物の結晶化を達成し、（３）温度を２０℃以下に
低下させて三水化物の結晶化を達成し、（４）乾燥を行
い、このようにして微結晶生成物を無水形態で得ること
を特徴とする、結晶化形態の無水ジルパテロール塩酸塩
の製造方法にある。また、本発明の主題は、無水ジルパ
テロール塩酸塩を３０℃以下の水に溶解し、ジルパテロ
ール塩酸塩の飽和水溶液とし、これよりジルパテロール
塩酸塩を三水化物として自然に再結晶させることを特徴
とする別の製造方法にある。さらに、本発明は、ジルパ
テロール塩酸塩を６０〜１００℃の最小容積の温水に溶
解し、この溶液を、２０℃の温度で撹拌し且つ三水化物
の種結晶を予め播種したジルパテロール塩酸塩の飽和水
−アルコール混合物溶液中に注入し、このようにして三
水化物を得、これを乾燥して所望の化合物を得ることを
特徴とする、別の製造方法にある。
０℃以上の温度で過飽和のジルパテロール塩酸塩の水溶
液又は水−エチルアルコール混合物溶液を調整し、
（２）このようにして得られた過飽和の溶液を冷却して
一水化物の結晶化を達成し、（３）温度を２０℃以下に
低下させて三水化物の結晶化を達成し、（４）乾燥を行
い、このようにして微結晶生成物を無水形態で得ること
を特徴とする、結晶化形態の無水ジルパテロール塩酸塩
の製造方法にある。また、本発明の主題は、無水ジルパ
テロール塩酸塩を３０℃以下の水に溶解し、ジルパテロ
ール塩酸塩の飽和水溶液とし、これよりジルパテロール
塩酸塩を三水化物として自然に再結晶させることを特徴
とする別の製造方法にある。さらに、本発明は、ジルパ
テロール塩酸塩を６０〜１００℃の最小容積の温水に溶
解し、この溶液を、２０℃の温度で撹拌し且つ三水化物
の種結晶を予め播種したジルパテロール塩酸塩の飽和水
−アルコール混合物溶液中に注入し、このようにして三
水化物を得、これを乾燥して所望の化合物を得ることを
特徴とする、別の製造方法にある。
【０００６】以下に記載の実験の部は、本発明の製造方
法の好ましい条件を示すものである。ジルパテロール塩
酸塩の一水化物は新規な化学物質であって、それ自体本
発明の主題をなす。また、ジルパテロール塩酸塩の三水
化物も新規な物質であり、本発明の主題をなす。
法の好ましい条件を示すものである。ジルパテロール塩
酸塩の一水化物は新規な化学物質であって、それ自体本
発明の主題をなす。また、ジルパテロール塩酸塩の三水
化物も新規な物質であり、本発明の主題をなす。
【０００７】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、それを何ら制限するものではない。
て、それを何ら制限するものではない。
【０００８】製造例１ ４００ｇのジルパテロール塩酸塩、４８０ｍＬの水及び
２４０ｍＬのエタノールを反応器に一度に導入する。こ
の懸濁液を７０℃に加熱し、１５分後に完全な溶解が得
られた。次いで、この溶液を４５℃に冷却し、一水化物
の形態の結晶化の開始から３０分間この温度に保持す
る。一水化物の特徴である針状結晶化は、光学顕微鏡に
よる簡単な検査によって証明することができる。次い
で、この懸濁液を１０℃まで３５分間で定常的に冷却す
る。このようにして得られた粘稠な懸濁液に０．２ｇの
微粉砕した三水化物形態（Ｈ2 Ｏ＝１３％、粒子の９７
％が＜１０μ）を播種する。この懸濁液を１０℃で、一
水化物形態から三水化物形態までの変換が終了するまで
撹拌する。粒状結晶化及び針状結晶の不存在は、光学顕
微鏡を使用して証明することができる。この変換の時間
は５〜１７時間の間である。次いで、懸濁液を３０℃に
１６時間加熱し、次いで０℃まで２時間にわたり定常的
に冷却する。０℃で２時間接触させた後に、生成物を分
離し、３３％のエタノールを含有する１００ｍＬの水に
より洗浄する。結晶を２０℃で減圧（１５トール）下に
１６時間乾燥し、次いで６０℃でさらに減圧下にペレッ
ト状のカリウムの存在下に２４時間乾燥する。次いで、
乾燥生成物を０．６ｍｍの篩に通す。このようにして、
３５８ｍｇの微結晶化したジルパテロール塩酸塩（水＝
０．４％、エタノール＝０．０５％、粒子の大きさ：３
％＜１５μ、９３％＜２００μ、１００％＜２４５μ）
を得た。
２４０ｍＬのエタノールを反応器に一度に導入する。こ
の懸濁液を７０℃に加熱し、１５分後に完全な溶解が得
られた。次いで、この溶液を４５℃に冷却し、一水化物
の形態の結晶化の開始から３０分間この温度に保持す
る。一水化物の特徴である針状結晶化は、光学顕微鏡に
よる簡単な検査によって証明することができる。次い
で、この懸濁液を１０℃まで３５分間で定常的に冷却す
る。このようにして得られた粘稠な懸濁液に０．２ｇの
微粉砕した三水化物形態（Ｈ2 Ｏ＝１３％、粒子の９７
％が＜１０μ）を播種する。この懸濁液を１０℃で、一
水化物形態から三水化物形態までの変換が終了するまで
撹拌する。粒状結晶化及び針状結晶の不存在は、光学顕
微鏡を使用して証明することができる。この変換の時間
は５〜１７時間の間である。次いで、懸濁液を３０℃に
１６時間加熱し、次いで０℃まで２時間にわたり定常的
に冷却する。０℃で２時間接触させた後に、生成物を分
離し、３３％のエタノールを含有する１００ｍＬの水に
より洗浄する。結晶を２０℃で減圧（１５トール）下に
１６時間乾燥し、次いで６０℃でさらに減圧下にペレッ
ト状のカリウムの存在下に２４時間乾燥する。次いで、
乾燥生成物を０．６ｍｍの篩に通す。このようにして、
３５８ｍｇの微結晶化したジルパテロール塩酸塩（水＝
０．４％、エタノール＝０．０５％、粒子の大きさ：３
％＜１５μ、９３％＜２００μ、１００％＜２４５μ）
を得た。
【０００９】製造例２ 反応器に２００ｍＬの水を導入し、３０℃に加熱する。
１６０ｇの棒状の無水ジルパテロール塩酸塩を迅速に添
加する。ほとんど完全な溶解が達成される。約１０分後
に、結晶化が自然に発生する。光学顕微鏡による結晶の
観察から、そのものが全く三水化物の形態（顆粒状の結
晶）であることが示された。３０℃で１時間３０分接触
させた後に、懸濁液を０℃まで１時間わたり定常的に冷
却し、次いで０℃で２時間撹拌する。生成物を分離し、
次いで母液を４０ｍＬの水で洗浄することにより置き換
える。生成物を製造例１の条件で乾燥する。このように
して、１４４ｇの微結晶化したジルパテロール塩酸塩を
得た。これを三次元振動機の上に置いたステンレス鋼製
篩セットで篩わけする。５０μの篩上に残ったものとし
て１３７ｇの生成物（水＝０．６５％、粒子の大きさ：
１％＜１５μ、９２％＜２００μ、９９％＜２５０μ）
を回収した。
１６０ｇの棒状の無水ジルパテロール塩酸塩を迅速に添
加する。ほとんど完全な溶解が達成される。約１０分後
に、結晶化が自然に発生する。光学顕微鏡による結晶の
観察から、そのものが全く三水化物の形態（顆粒状の結
晶）であることが示された。３０℃で１時間３０分接触
させた後に、懸濁液を０℃まで１時間わたり定常的に冷
却し、次いで０℃で２時間撹拌する。生成物を分離し、
次いで母液を４０ｍＬの水で洗浄することにより置き換
える。生成物を製造例１の条件で乾燥する。このように
して、１４４ｇの微結晶化したジルパテロール塩酸塩を
得た。これを三次元振動機の上に置いたステンレス鋼製
篩セットで篩わけする。５０μの篩上に残ったものとし
て１３７ｇの生成物（水＝０．６５％、粒子の大きさ：
１％＜１５μ、９２％＜２００μ、９９％＜２５０μ）
を回収した。
【００１０】製造例３ 反応器において３０ｇのジルパテロール塩酸塩を５０％
の水を含む３００ｍＬのエタノールに溶解する。この溶
液を＋１５℃に冷却し、次いで４ｇの粉砕した三水化物
（Ｈ2 Ｏ＝１１．８％、粒子の大きさ：６０％＜５０
μ）を播種する。次いで、約８５℃に保持した５０％の
水を含む３００ｍＬのエタノールに２１０ｇのジルパテ
ロール塩酸塩を溶解してなる溶液を＋１５℃で撹拌しな
がら３時間にわたり定常的に添加する。次いで、懸濁液
を＋２７℃に加熱し、２７℃で２０時間撹拌する。次い
で、この懸濁液を０℃まで１時間３０分にわたり定常的
に冷却し、０℃で２時間撹拌する。次いで、懸濁液を分
離し、母液を５０％の水を含む８０ｍＬのエタノールに
より０℃で洗浄することにより置き換える。単離された
結晶を製造例１の条件下で減圧乾燥する。２１５ｇの微
結晶化したジルパテロール塩酸塩（水＝１．３％、粒子
の大きさ：４％＜１５μ、９０％＜２００μ、９９％＜
２５０μ）を集めた。
の水を含む３００ｍＬのエタノールに溶解する。この溶
液を＋１５℃に冷却し、次いで４ｇの粉砕した三水化物
（Ｈ2 Ｏ＝１１．８％、粒子の大きさ：６０％＜５０
μ）を播種する。次いで、約８５℃に保持した５０％の
水を含む３００ｍＬのエタノールに２１０ｇのジルパテ
ロール塩酸塩を溶解してなる溶液を＋１５℃で撹拌しな
がら３時間にわたり定常的に添加する。次いで、懸濁液
を＋２７℃に加熱し、２７℃で２０時間撹拌する。次い
で、この懸濁液を０℃まで１時間３０分にわたり定常的
に冷却し、０℃で２時間撹拌する。次いで、懸濁液を分
離し、母液を５０％の水を含む８０ｍＬのエタノールに
より０℃で洗浄することにより置き換える。単離された
結晶を製造例１の条件下で減圧乾燥する。２１５ｇの微
結晶化したジルパテロール塩酸塩（水＝１．３％、粒子
の大きさ：４％＜１５μ、９０％＜２００μ、９９％＜
２５０μ）を集めた。
【００１１】物理−化学的特性赤外スペクトル それぞれの多形の特性吸収帯を以下の表１に示す。
【表１】
【００１２】示差熱分析 それぞれの多形は、示差測熱分析（ＤＣＡ）によるその
挙動によって特徴づけられた。それぞれの多形のＤＣＡ
特性を以下の表２に示す。
挙動によって特徴づけられた。それぞれの多形のＤＣＡ
特性を以下の表２に示す。
【表２】
【００１３】粉末のＸ線回折図形 波長λ＝１．５４Åで銅のＫα線を使用して回折図形を
得た。以下の表３において、Ｄ及びＩ／Ｉ1 は、それぞ
れ格子間隔及び相対強度を表わす。それぞれの多形のＸ
線特性を以下の表３に示す。
得た。以下の表３において、Ｄ及びＩ／Ｉ1 は、それぞ
れ格子間隔及び相対強度を表わす。それぞれの多形のＸ
線特性を以下の表３に示す。
【表３】
【００１４】Ｘ線回折を使用する三水化物の構造の決定 三水化物は無水形態の方にゆっくりと進展させるために
は実験室の雰囲気中では既にその水化水を自然に失うた
めに、３分子の水を有する安定した結晶を得ることは非
常に困難である。三水化物形態の単結晶の製造のみが、
Ｘ線を使用して、ジルパテロール塩酸塩（ＺＣ）１モル
当たり３分子の水の存在を確認するのを可能にさせた。
しかして、結晶系、格子パラメーター、空間群及び原子
配位を決定することができた。 結晶系：三斜晶系 ａ（Å） ８．０８０ ｂ（Å） １０．２６８ ｃ（Å） １１．８８４ α（度） １１３．５１ β（度） ９０．６５ γ（度） １０２．３４ 空間群 Ｐ１- Ｚ ２ Ｒ ６．６
は実験室の雰囲気中では既にその水化水を自然に失うた
めに、３分子の水を有する安定した結晶を得ることは非
常に困難である。三水化物形態の単結晶の製造のみが、
Ｘ線を使用して、ジルパテロール塩酸塩（ＺＣ）１モル
当たり３分子の水の存在を確認するのを可能にさせた。
しかして、結晶系、格子パラメーター、空間群及び原子
配位を決定することができた。 結晶系：三斜晶系 ａ（Å） ８．０８０ ｂ（Å） １０．２６８ ｃ（Å） １１．８８４ α（度） １１３．５１ β（度） ９０．６５ γ（度） １０２．３４ 空間群 Ｐ１- Ｚ ２ Ｒ ６．６
【００１５】決定された原子配位を下記の表４に示す。
【表４】
【００１６】結論 所望の粒度測定結果が得られた。製造例１に従って製造
された生成物から、ヨーロッパ特許出願第０１９７１８
８号の方法に従って、３％（重量／重量）濃度の３０ｋ
ｇのプレミックスを製造した。このようにして製造され
たプレミックスはヒューバッハ試験に合格した。この試
験は、Ｄ．ピッカードにより「供給配合機」第１８頁以
下（１９９２）に記載のように周知の試験法である。ヒューバッハ試験 以下の条件： 試料の大きさ：５０ｇのプレミックス ドラムの回転速度：３０ｒｐｍ 回転時間：５分間 空気流入速度：４Ｌ／ｍｉｎ フィルターの多孔度：０．４５μｍ に従って修正したヒューバッハ試験法を使用して粉塵を
発生させる。次いで、フィルター上に保持された物質を
超音波処理によってメタノール中に抽出させ、ＨＰＬＣ
によって分析する。 試験の結果：フィルター１枚当たり＜０．１μｇのジル
パテロール ヒューバッハ試験法は、得られた結晶がヨーロッパ特許
出願第０１９７１８８号に記載のプレミックスの製造法
にそれらを適用するのに完全に好適なものであることを
示している。
された生成物から、ヨーロッパ特許出願第０１９７１８
８号の方法に従って、３％（重量／重量）濃度の３０ｋ
ｇのプレミックスを製造した。このようにして製造され
たプレミックスはヒューバッハ試験に合格した。この試
験は、Ｄ．ピッカードにより「供給配合機」第１８頁以
下（１９９２）に記載のように周知の試験法である。ヒューバッハ試験 以下の条件： 試料の大きさ：５０ｇのプレミックス ドラムの回転速度：３０ｒｐｍ 回転時間：５分間 空気流入速度：４Ｌ／ｍｉｎ フィルターの多孔度：０．４５μｍ に従って修正したヒューバッハ試験法を使用して粉塵を
発生させる。次いで、フィルター上に保持された物質を
超音波処理によってメタノール中に抽出させ、ＨＰＬＣ
によって分析する。 試験の結果：フィルター１枚当たり＜０．１μｇのジル
パテロール ヒューバッハ試験法は、得られた結晶がヨーロッパ特許
出願第０１９７１８８号に記載のプレミックスの製造法
にそれらを適用するのに完全に好適なものであることを
示している。
Claims (6)
- 【請求項１】 結晶化形態の無水ジルパテロール塩酸塩
であって、１５μ以下の大きさの結晶を５％未満の量で
含有し、結晶の残部が２５０μ以下の大きさを有するこ
とを特徴とする結晶化形態の無水ジルパテロール塩酸
塩。 - 【請求項２】 （１）５０℃以上の温度で過飽和のジル
パテロール塩酸塩の水溶液又は水−エチルアルコール混
合物溶液を調整し、（２）このようにして得られた過飽
和の溶液を冷却して一水化物の結晶化を達成し、（３）
温度を２０℃以下に低下させて三水化物の結晶化を達成
し、（４）乾燥を行い、このようにして請求項１記載の
化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の化合物の
製造方法。 - 【請求項３】 無水ジルパテロール塩酸塩を３０℃以下
の水に溶解し、ジルパテロール塩酸塩の飽和水溶液と
し、これよりジルパテロール塩酸塩を三水化物として自
然に再結晶させることを特徴とする請求項２記載の方法
の別法。 - 【請求項４】 ジルパテロール塩酸塩を６０〜１００℃
の最小容積の温水に溶解し、この溶液を、２０℃の温度
で撹拌し且つ三水化物の種結晶を予め播種したジルパテ
ロール塩酸塩の飽和水−アルコール混合物溶液中に注入
し、このようにして三水化物を得、これを乾燥して請求
項１記載の化合物を得ることを特徴とする請求項１記載
の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 新規な化学物質としてのジルパテロール
塩酸塩の一水化物。 - 【請求項６】 新規な化学物質としてのジルパテロール
塩酸塩の三水化物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506966A FR2735474B1 (fr) | 1995-06-13 | 1995-06-13 | Chlorhydrate de zilpaterol sous une forme cristallisee particuliere, son procede de preparation et les produits intermediaires mis en oeuvre |
| FR95-06966 | 1995-06-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH093069A true JPH093069A (ja) | 1997-01-07 |
| JP4249273B2 JP4249273B2 (ja) | 2009-04-02 |
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ID=9479897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17166996A Expired - Lifetime JP4249273B2 (ja) | 1995-06-13 | 1996-06-12 | 特定の結晶化形態のジルパテロール塩酸塩、その製造方法及び使用される中間体物質 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5731028A (ja) |
| EP (1) | EP0753518B1 (ja) |
| JP (1) | JP4249273B2 (ja) |
| KR (1) | KR100395204B1 (ja) |
| CN (2) | CN1083244C (ja) |
| AT (1) | ATE196471T1 (ja) |
| AU (1) | AU701653B2 (ja) |
| BR (1) | BR9602788A (ja) |
| CA (1) | CA2178783C (ja) |
| DE (1) | DE69610374T2 (ja) |
| DK (1) | DK0753518T3 (ja) |
| EA (1) | EA000011B1 (ja) |
| ES (1) | ES2151999T3 (ja) |
| FR (1) | FR2735474B1 (ja) |
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| HU (1) | HU220461B1 (ja) |
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| PT (1) | PT753518E (ja) |
| UA (1) | UA48941C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA964977B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4956308A (en) * | 1987-01-20 | 1990-09-11 | Itt Corporation | Method of making self-aligned field-effect transistor |
| JP2010523485A (ja) * | 2007-03-31 | 2010-07-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | ジルパテロールおよびこの塩の製造方法 |
| JP2016074666A (ja) * | 2007-03-31 | 2016-05-12 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | ジルパテロールおよびこの塩の製造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100344157B1 (ko) * | 2000-01-06 | 2002-07-31 | 주식회사 하이테크 그라스 | 배경무늬 형성을 위한 장식판 도포제재 및 장식판의배경무늬 형성방법 |
| US7207289B2 (en) * | 2004-05-20 | 2007-04-24 | Intervet International B.V. | Method of feeding the cattle with feed additives that increases beef production and reduces liver abscess |
| RU2433131C2 (ru) | 2007-02-01 | 2011-11-10 | Интервет Интернэшнл Б.В. | ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ 6-АМИНО-7-ГИДРОКСИ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО[4,5,1-jk][1]БЕНЗАЗЕПИН-2[1H]-ОНА И ЗИЛПАТЕРОЛА |
| MX2009010499A (es) * | 2007-03-31 | 2009-10-19 | Intervet Int Bv | Procesos para elaborar zilpaterol y sales del mismo. |
| CA2708044C (en) | 2007-12-06 | 2017-01-03 | Mary Irene Wray | Combination therapies using melengestrol acetate and zilpaterol or its salts |
| TW201033217A (en) * | 2008-12-17 | 2010-09-16 | Intervet Int Bv | Process for making a crystalline zilpaterol salt |
| JP6209208B2 (ja) | 2012-05-18 | 2017-10-04 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | ブロイラー鶏の性能向上法 |
| AU2013363731B2 (en) | 2012-12-18 | 2018-04-19 | Intervet International B.V. | An improved process for making zilpaterol |
| CA2902257A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Intervet International B.V. | A method of improving the efficiency of beef production from bovine animals |
| US9364483B2 (en) | 2014-06-20 | 2016-06-14 | Laboratorios Virbac | Pre-mix composition for cattle |
| CN105334323A (zh) * | 2014-08-07 | 2016-02-17 | 暨南大学 | 一种检测齐帕特罗的方法和试纸条及其应用 |
| CN107835643A (zh) * | 2015-07-21 | 2018-03-23 | 英特维特国际股份有限公司 | 一种新颖的齐帕特罗动物预混物制剂 |
| EP3488705A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | Saviela AG | Solubilized growth promoting product to be applied orally to animals and method for the respective feed preparation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2534257A1 (fr) * | 1982-10-12 | 1984-04-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2(1h)-one, leurs sels, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et un intermediaire |
| US4497779A (en) * | 1983-10-14 | 1985-02-05 | Amax Inc. | Production of potassium hexafluotitanates using dilute hydrofluoric acid |
| IE60588B1 (en) * | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| IE60964B1 (en) * | 1986-12-11 | 1994-09-07 | Roussel Uclaf | Zootechnical compositions containing a beta-adrenergic |
| FR2608046B1 (fr) * | 1986-12-11 | 1989-03-31 | Roussel Uclaf | Compositions zootechniques renfermant un derive de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydroimidazo /4,5, 1-j-k/ /1/benzazepin-2-(1h)-one |
| US5015639A (en) * | 1987-03-27 | 1991-05-14 | Schering Corporation | Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2647310B1 (fr) * | 1989-05-29 | 1992-01-17 | Roussel Uclaf | Utilisation de beta-adrenergiques pour la fabrication de compositions zootechniques |
| ES2199224T3 (es) * | 1992-12-04 | 2004-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de imidazo(1,2-a)tieno(2,3-d)azepina antialergicos. |
-
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-
1996
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- 1996-06-10 UA UA96062282A patent/UA48941C2/uk unknown
- 1996-06-11 DK DK96401252T patent/DK0753518T3/da active
- 1996-06-11 ES ES96401252T patent/ES2151999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-11 EP EP96401252A patent/EP0753518B1/fr not_active Expired - Lifetime
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2014
- 2014-08-06 IN IN2233DE2014 patent/IN2014DE02233A/en unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4956308A (en) * | 1987-01-20 | 1990-09-11 | Itt Corporation | Method of making self-aligned field-effect transistor |
| JP2010523485A (ja) * | 2007-03-31 | 2010-07-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | ジルパテロールおよびこの塩の製造方法 |
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