ES2199224T3

ES2199224T3 - Derivados de imidazo(1,2-a)tieno(2,3-d)azepina antialergicos.

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Publication number: ES2199224T3
Application number: ES94901887T
Authority: ES
Inventors: Frans Eduard Janssens; Gaston Stanislas Marcella Diels; Joseph Elisabeth Leenaerts
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1992-12-04
Filing date: 1993-11-25
Publication date: 2004-02-16
Anticipated expiration: 2013-11-25
Also published as: JPH08503953A; RU2134269C1; US5629308A; EP0672047B1; DE69332929T2; KR100251295B1; NZ258552A; PL309254A1; NO311523B1; CA2150805A1; HU9501620D0; PL176235B1; HUT71807A; DE69332929D1; AU676702B2; RU95114527A; WO1994013680A1; FI952723A0; CA2150805C; FI952723A7

Abstract

IMIDAZO[1,2-A](PIRROLO, TIENO O FURANO)[2,3-D]ACEPINAS ANTIALERGICAS DE FORMULA (I), LAS SALES DE ADICION FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y FORMAS ISOMERICAS ESTEREOQUIMICAMENTE ACEPTABLES DE ESTAS, EN DONDE CADA LINEA DE PUNTOS REPRESENTA INDEPENDIENTEMENTE UN ENLACE OPCIONAL; R1 REPRESENTA HIDROGENO, C1-4ALKILO, HALO, ETENILO SUSTITUIDO CON HIDROXICARBONILO O C1-4ALKILOXICARBONILO, HIDROXIC1-4ALKILO, FORMILO, HIDROXICARBONILO O HIDROXICARBONILOC1-4ALKILO; R2 REPRESENTA HIDROGENO, C1-4ALKILO, ETENILO SUSTITUIDO CON HIDROXICARBONILO O C1-4ALKILOXICARBONILO, C1-4ALKILO SUSTITUIDO CON HIDROXICARBONILO O C1-4ALKILOXICARBONILO, HIDROXIC1-4ALKILO, FORMILO O HIDROXICARBONILO; R3 REPRESENTA HIDROGENO, C1-4ALKILO, HIDROXIC1-4ALKILO, FENILO O HALO; X REPRESENTA O, S O NR4; L REPRESENTA HIDROGENO; C1-6ALKILO; C1-6ALKILO SUSTITUIDO; C36ALQUENILO; C3-6ALQUENILO SUSTITUIDO CON ARILO; O UN RADICAL DE LA FORMULA: -ALK-Y-HET1 (A-1), -ALK-NH-CO-HET2 (A-2) O ALK-HET3 (A-3). COMPOSICIONES QUE INCLUYEN DICHOS COMPUESTOS, PROCESOS DE PREPARACION DE LOS MISMOS E INTERMEDIARIOS EN LA PREPARACION DE ESTOS.

Description

Derivados de imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina antialérgicos.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina que tienen actividad antialérgica.

En el documento EP-A-0.339.978 se describen compuestos (benzo- o pirido)ciclohepta-heterocíclicos que son útiles como antagonistas del PAF, antihistamínicos y/o agentes anti-inflamatorios.

En la publicación J. Med. Chem., 26 (1983), 974-980 se describen algunos derivados de 1-metil-4-piperidin-ilideno-9-pirrol sustituido-[2,1-b][3]benzazepina que tienen propiedades neurolépticas.

En el documento WO-A-9206981 se describen imidazobenzazepinas e imidazopiridoazepinas sustituidas que tienen actividad antialérgica y anti-inflamatoria.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de estos compuestos citados conocidos en la técnica por el hecho de que el anillo de imidazo-azepina está condensado a un anillo de tiofeno, por su actividad antialérgica favorable o por su perfil farmacológico.

El documento EP-A-0 518 434 describe entre otras cosas, derivados de imidazo-[1,2-a]-tieno-[3,2-d]-azepina, mientras que los compuestos de la presente invención son imidazo-[1,2-a]-tieno-[2,3-d]-azepinas.

La presente invención se refiere a nuevas imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepinas de fórmula

1

sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en las cuales

cada una de las líneas de puntos representa independientemente un enlace opcional;

L: representa C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, hidroxicarbonilo, C_{1-4}alquil-oxicarbonilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilC_{1-4}alquiloxi, hidroxicarbo- nilC_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquilaminocarbonil-amino, C_{1-4}alquilaminotiocarbonilamino, arilo y aril-oxi; C_{1-6}alquilo sustituido a la vez con hidroxi y ariloxi; C_{3-6}alquenilo; C_{3-6}alquenilo sustituido con arilo;

en los cuales cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, ciano, hidroxi, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi o aminocarbonilo; o bien,

L representa un radical de fórmula

-Alk-Y-Het^{1}	(a-1),
-Alk-NH-CO-Het^{2}	(a-2) o
-Alk-Het^{3}	(a-3); en las cuales

Alk representa C_{1-4}alcanodiílo;

Y representa O, S o NH;

Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} representan cada uno furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes C_{1-4}alquilo; pirrolilo o pirazolilo sustituido opcionalmente con formilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, hidroxicarbonilo, C_{1-4}alquiloxi-carbonilo o con uno o dos sustituyentes C_{1-4}alquilo; tiadiazolilo u oxadiazolilo sustituido opcionalmente con amino o C_{1-4}alquilo; piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo sustituido cada uno opcionalmente con C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}alquiloxi, amino, hidroxi o halo; y

Het^{3} puede representar también 4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolilo sustituido con C_{1-4}alquilo, 2-oxo-3-oxazol-idinilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilo o un radical de fórmula

2

en la cual

A-Z representa S-CH=CH, S-CH_{2}-CH_{2},S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}, CH=CH-CH=CH o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}.

Tal como se utiliza en las definiciones que anteceden, halo define fluoro, cloro, bromo y yodo; C_{1-4}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo; C_{1-6}alquilo define radicales C_{1-4}alquilo como se definen anteriormente en esta memoria y sus homólogos superiores que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo y hexilo; C_{3-6}alquenilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3,3-dimetil-2-propenilo y hexenilo; C_{1-4}-alcanodiílo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,1-etanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo y
1,4-butanodiílo.

La expresión sal de adición farmacéuticamente aceptable, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define las formas de sal de adición no tóxicas y terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en las formas de sal de adición de ácido correspondientes terapéuticamente activas y no tóxicas por tratamiento de la forma de base libre con una cantidad adecuada de un ácido apropiado siguiendo procedimientos convencionales. Ejemplos de ácidos apropiados son, por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos halogenados, v.g. los ácidos clorhídrico y bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico,
(Z)-2-butenodioico, (E)-2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutano-dioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbenceno-sulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico y 4-amino-2-hidroxibenzoico.

Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas se pueden convertir de manera similar en las formas de sal de adición de base correspondientes terapéuticamente activas y no tóxicas. Ejemplos de tales formas de sal de adición de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio y calcio, así como las sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoácidos, v.g., arginina y lisina. La expresión sales de adición farmacéuticamente aceptables comprenden también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I), v.g. los hidratos y alcoholatos.

La expresión formas estereoquímicamente isómeras, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define las diferentes formas isómeras posibles así como las formas isómeras de conformación que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímica y conformacionalmente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura molecular básica. Debe entenderse que todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) tanto en forma pura como en mezcla mutua entre ellas, están abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautómeras diferentes, y debe entenderse que la totalidad de dichas formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Otro grupo adicional de compuestos interesantes de fórmula (I) son aquéllos que tienen la fórmula

3

en la cual la línea de puntos y L son como se define para la fórmula (I).

Compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual L es C_{1-4}alquilo.

El compuesto más preferido es:

6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo-[1,2-a]tieno [2,3-d]azepina, sus estereoisómeros y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

En los párrafos siguientes, se describen diferentes maneras de preparar los compuestos de fórmula (I). Con objeto de simplificar las fórmulas estructurales de los compuestos de fórmula (I) y los compuestos intermedios que intervienen en su preparación, el resto de imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina se representará en lo sucesivo por el

\hbox{símbolo
T.}

4

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por ciclación de un alcohol de fórmula (II) o una cetona de fórmula (III).

5

Dicha reacción de ciclación se conduce convenientemente por tratamiento del compuesto intermedio de fórmula (II) o (III) con un ácido apropiado, obteniéndose así un compuesto intermedio reactivo que se somete a ciclación para dar un compuesto de fórmula (I). Ácidos apropiados son, por ejemplo, ácidos fuertes, en particular sistemas de super-ácidos, v.g. ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico/trifluoruro de boro, ácido fluorhídrico/trifluoruro de boro, o ácidos de Lewis, v.g., cloruro de aluminio, yoduro de trimetilsililo y cloruro de fosforilo. Evidentemente, sólo aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales L es estable en las condiciones de reacción dadas se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de reacción anterior.

En lo que antecede y en las preparaciones siguientes, la mezcla de reacción se trata finalmente siguiendo métodos conocidos en la técnica, y el producto de reacción se aísla y, en caso necesario, se purifica ulteriormente.

Los compuestos de fórmula (I) en la cual el anillo central del resto tricíclico no contiene un enlace opcional se pueden preparar también por ciclación de un compuesto intermedio de fórmula (IV).

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En la fórmula (IV) y en lo sucesivo, W representa un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. cloro o bromo; o un grupo sulfoniloxi tal como, por ejemplo, metanosulfoniloxi o 4-metilbencenosulfoniloxi. Dicha reacción de ciclación se puede conducir convenientemente en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, un alcanol, una cetona, un éter, un disolvente dipolar aprótico, o una mezcla de tales disolventes. La adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un carbonato, hidrogenocarbonato, alcóxido, hidruro, amida, hidróxido u óxido de metal alcalino o alcalinotérreo; o puede utilizarse una base orgánica para capturar el ácido que se libera durante el curso de la reacción. En algunos casos es apropiada la adición de una sal yoduro, preferiblemente un yoduro de metal alcalino. Temperaturas más o menos elevadas y agitación pueden aumentar la velocidad de la reacción.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la cual existe un enlace doble entre el resto piperidinilo y el resto imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno o furano)[2,3-d]azepina, compuestos que se representan por la fórmula (I-a), se pueden preparar por deshidratación de un alcohol de fórmula (V) o (VI).

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Dicha reacción de deshidratación puede conducirse convenientemente empleando reactivos convencionales de deshidratación siguiendo metodologías conocidas en la técnica. Reactivos de deshidratación apropiados son, por ejemplo, ácidos, v.g. ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácidos carboxílicos, v.g. ácido acético, ácido trifluoroacético y sus mezclas; anhídridos, v.g. anhídrido acético, pentóxido de fósforo y análogos; otros reactivos adecuados, v.g. cloruro de cinc, cloruro de tionilo, eterato de trifluoruro de boro, cloruro de fosforilo-piridina, bisulfato de potasio, hidróxido de potasio o cloruro de fosforilo. Opcionalmente, dicha reacción de deshidratación se conduce en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano. En algunos casos, dicha reacción de deshidratación puede requerir calentar la mezcla de reacción, más particularmente hasta la temperatura de reflujo. Una vez más, únicamente aquellos compuestos de fórmula
(I-a) en la cual L es estable en las funciones de reacción dadas se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de reacción anterior.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por alquilación en N de los compuestos de fórmula (B) con un reactivo de fórmula L-W (VIII).

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Dicha reacción de alquilación en N se puede conducir convenientemente en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, un alcanol, una cetona, un éter, un disolvente dipolar aprótico, un hidrocarburo halogenado, o una mezcla de tales disolventes. La adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un carbonato, hidrogenocarbonato, alcóxido, hidruro, amida, hidróxido u óxido de metal alcalino o alcalinotérreo, o una base orgánica se puede utilizar para capturar el ácido que se libera durante el curso de la reacción. En algunos casos es apropiada la adición de una sal yoduro, preferiblemente un yoduro de metal alcalino. Temperaturas más o menos elevadas y agitación pueden aumentar la velocidad de la reacción. Alternativamente, dicha alquilación en N puede llevarse a cabo por aplicación de condiciones conocidas en la técnica de las reacciones de catálisis con transferencia de fase.

Los compuestos de fórmula (I) en la cual L es C_{1-6}-alquilo o C_{1-6}alquilo sustituido, se pueden preparar también por alquilación reductora en N de los compuestos de fórmula (B) siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) en la cual L es C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilo sustituido pueden prepararse ulteriormente por la reacción de adición de los compuestos de fórmula (B) con un alqueno adecuado siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) en la cual L es C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (B) con un epóxido adecuado siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) con un enlace doble en el resto tricíclico y/o un enlace doble que forma puente entre el resto tricíclico y la piperidina pueden hacerse reaccionar para dar compuestos de fórmula (I) con un enlace simple en uno cualquiera o en los dos sitios mencionados anteriormente siguiendo procedimientos de reducción conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir adicionalmente unos en otros siguiendo procedimientos de transformación de grupos funcionales conocidos en la técnica.

A continuación se citan algunos ejemplos de tales procedimientos. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un sustituyente amino se pueden obtener por la hidrólisis de un compuesto amídico correspondiente. Los grupos amino pueden someterse a alquilación en N o acilación en N siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos éster se pueden convertir en los ácidos carboxílicos por procedimientos de hidrólisis conocidos en la técnica. Los éteres aromáticos se pueden convertir en los alcoholes correspondientes siguiendo procedimientos de escisión de éteres conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un sustituyente hidroxi pueden someterse a alquilación en O o acilación en O siguiendo procedimientos conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) en la cual L es C_{1-6}-alquilo, compuestos que se representan por la fórmula (I-b), se pueden convertir en los compuestos de fórmula (B) de varias maneras. Un primer método implica desalquilación-carbonilación de los compuestos de fórmula (I-b) con un cloroformiato de C_{1-4}alquilo e hidrólisis subsiguiente del compuesto así obtenido de fórmula (VII-a).

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La reacción con el cloroformiato de C_{1-4}alquilo se conduce convenientemente por agitación y calentamiento del material de partida (I-b) con el reactivo en un disolvente apropiado y en presencia de una base adecuada. Disolventes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, v.g. metilbenceno, dimetilbenceno, clorobenceno; y éteres, v.g. 1,2-dimetoxietano. Bases adecuadas son, por ejemplo, carbonatos, hidrogenocarbonatos o hidróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo, o bases orgánicas tales como N,N-dietiletanamina y N-(1-metiletil)-2-propan-amina. Los compuestos de fórmula (VII-a) se hidrolizan en medios ácidos o básicos siguiendo métodos convencionales. Por ejemplo, pueden utilizarse ácidos concentrados tales como ácido bromhídrico, clorhídrico o sulfúrico, o alternativamente se pueden utilizar bases tales como hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en agua, un alcanol o una mezcla de agua-alcanol. Alcanoles adecuados son metanol, etanol y 2-propanol. A fin de aumentar la velocidad de la reacción, es ventajoso calentar la mezcla de reacción, en particular hasta la temperatura de reflujo.

Los compuestos de fórmula (I-b) se pueden convertir también directamente en los compuestos de fórmula (B) por agitación y calentamiento de los mismos con un cloroformiato de \alpha-haloC_{1-4}alquilo en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano o triclorometano; un hidrocarburo aromático, v.g. metilbenceno o dimetilbenceno; un éter, v.g. 1,2-dimetoxi-etano; un alcohol, v.g. metanol, etanol o 2-propanol, opcionalmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, un carbonato, hidrogenocarbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, o una amina, v.g. N,N-dietil-etanamina y N-(1-metiletil)-2-propanamina.

Los compuestos de fórmula (B) se pueden preparar también por desbencilación de un compuesto de fórmula
(I-d) por hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado en un disolvente inerte en la reacción.

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Un catalizador adecuado en la reacción anterior es, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal o paladio sobre carbón vegetal. Un disolvente apropiado inerte en la reacción para dicha reacción de desbencilación es, por ejemplo, un alcohol, v.g. metanol, etanol o 2-propanol, un éster, v.g. acetato de etilo, o un ácido, v.g. ácido acético.

Los compuestos de fórmula (VII-a) que intervienen en las preparaciones descritas anteriormente en esta memoria son nuevos y han sido desarrollados especialmente para uso como compuestos intermedios en dichas preparaciones. Por consiguiente, la presente invención se refiere también a nuevos compuestos de fórmula

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sus sales de adición y sus formas estereoquímicamente isómeras, en la cual

Q representa C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-4}alquilcarbonilo o C_{1-6}alquilo sustituido con halo, ciano, amino, o metilsulfoniloxi.

Compuestos particularmente interesantes de fórmula (VII) son aquéllos en los cuales Q representa C_{1-6}alquil-oxicarbonilo, sus sales de adición y sus formas estereoquímicamente isómeras.

En los párrafos siguientes se describen varios métodos de preparación de los materiales de partida empleados en las preparaciones que anteceden.

Los compuestos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar a partir de las cetonas correspondientes de fórmula (III) por reducción.

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
       \+ reducción\+\cr  (III) \+ -------------------->   \+
(II)\cr}

Dicha reducción puede conducirse convenientemente por reacción de la cetona de partida (III) con hidrógeno en un disolvente tal como, por ejemplo, un alcohol, v.g. metanol o etanol; un ácido, v.g. ácido acético; un éster, v.g. acetato de etilo; en presencia de un catalizador de hidrogenación, v.g. paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal, o níquel Raney. Para aumentar la velocidad de la reacción, la mezcla de reacción puede calentarse y, si se desea, puede incrementarse la presión del hidrógeno gaseoso.

Alternativamente, los alcoholes de fórmula (II) se pueden preparar también por reducción de las cetonas (III) con un agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un éter, v.g. 1,1'-oxibisetano o tetrahidrofurano; o un alcohol, v.g. metanol o etanol.

Las cetonas de fórmula (III) se pueden preparar por la adición de un compuesto de fórmula (IX) a un reactivo de fórmula (X) siguiendo procedimientos conocidos en la técnica.

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Las cetonas de fórmula (III) en las cuales la línea de puntos no es un enlace opcional se pueden preparar por alquilación en N de un compuesto intermedio de fórmula (IX) con un reactivo de fórmula (XI) en la cual W representa un grupo reactivo lábil como se define anteriormente en esta memoria.

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Dicha reacción de alquilación en N se puede conducir convenientemente siguiendo los procedimientos empleados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (B).

Los compuestos intermedios de fórmula (V) se pueden preparar por adición de un reactivo de Grignard (XII) a una cetona de fórmula (XIII) en un disolvente inerte en la reacción, v.g. tetrahidrofurano.

14

Las cetonas tricíclicas de fórmula (XIII) se preparan a su vez a partir de compuestos intermedios de fórmula (XIV) por oxidación con un reactivo oxidante adecuado en un disolvente inerte en la reacción.

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Reactivos oxidantes adecuados son, por ejemplo, dióxido de manganeso, dióxido de selenio y nitrato amónico-cérico. Disolventes inertes en la reacción son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano y triclorometano.

Los compuestos de fórmula (XIV) en la cual las líneas de puntos no representan un enlace opcional se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (XIV) en la cual dichas líneas de puntos representan un enlace opcional, siguiendo procedimientos de hidrogenación conocidos en la técnica, v.g. por reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación.

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Los compuestos intermedios de fórmula (XIV-a) se pueden preparar a partir de una benzazepina de fórmula (XV) por reacción con un reactivo de fórmula (XVI) y ciclación del compuesto intermedio (XVII) así obtenido en un medio ácido. En (XVI), R representa C_{1-4}alquilo, o ambos radicales R considerados juntos representan C_{2-6}alcanodiílo, v.g. 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo y 2,2-dimetil-1,3-propanodiílo.

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La preparación de (XVII) se conduce convenientemente por agitación y calentamiento de las sustancias reaccionantes en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un alcohol, v.g. metanol o etanol.

\newpage

La reacción de ciclación para dar los compuestos intermedios de fórmula (XIV-a) se conduce por agitación y calentamiento del material de partida (XVII) en un ácido carboxílico tal como, por ejemplo, ácido acético o ácido propanoico, opcionalmente en mezcla con un ácido mineral tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico.

Los compuestos intermedios de fórmula (XIV) se pueden preparar también por ciclación de un compuesto intermedio de fórmula (XVIII).

19

Dicha reacción de ciclación se conduce convenientemente en presencia de un ácido de Lewis, v.g. cloruro de aluminio. En algunos casos puede ser apropiado complementar la mezcla de reacción con una cantidad adecuada de cloruro de sodio.

Los compuestos intermedios de fórmula (V) se pueden preparar también por la ciclación de un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de un ácido en un disolvente inerte en la reacción.

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Un ácido apropiado en la reacción anterior es, por ejemplo, un ácido de Lewis, v.g. cloruro de estaño(IV) y análogos. Un disolvente adecuado inerte en la reacción es, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano y 1,2-dicloroetano.

Los compuestos intermedios de fórmula (VI) se pueden preparar por reacción de una cetona de fórmula (XIX) con un compuesto intermedio de fórmula (XIV) en presencia de, v.g., diisopropilamiduro de litio en un disolvente inerte en la reacción, v.g. tetrahidrofurano.

21

\newpage

Los compuestos de fórmula (V) o (VI) en la cual la línea de puntos representa un enlace doble se pueden convertir en los compuestos de fórmula (V) o (VI) en los cuales la línea de puntos es un enlace simple por procedimientos de reducción conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (V), (XIII) y (XIV) que intervienen en las preparaciones descritas anteriormente en esta memoria son nuevos y han sido desarrollados especialmente para uso como compuestos intermedios en dichas preparaciones. Por consiguiente, la presente invención se refiere también a nuevos compuestos de fórmula

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sus formas de sal de adición y sus formas estereoquímicamente isómeras, en las cuales la línea de puntos y L son como se define bajo la fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos de fórmula (VII), en particular aquéllos en los cuales Q representa C_{1-6}alquiloxicarbonilo, sus sales de adición y sus formas estereoquímicamente isómeras, poseen propiedades farmacológicas útiles. En particular, dichos compuestos son agentes antialérgicos activos, cuya actividad puede demostrarse claramente por los resultados de ensayo obtenidos en varios ensayos indicativos. La actividad antihistamínica puede demostrarse en el ensayo "Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality" (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234, 164-176, 1978). Se encontró que los valores DE_{50} para los compuestos 1, 3, 5, 6, 8-12, 14-19, 21-23, 27, 29-32 y 35-37 son iguales o inferiores a 0,31 mg/kg.

Una característica ventajosa de los compuestos de la presente invención reside en su excelente actividad oral; se ha encontrado que los presentes compuestos, cuando se administran oralmente, son prácticamente equipotentes al caso en que los mismos se administran por vía subcutánea.

Una característica interesante de los presentes compuestos se refiere a su rápido comienzo de acción y su duración de acción favorable.

Teniendo en cuenta sus propiedades antialérgicas, los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (VII) y sus sales de adición son muy útiles en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades alérgicas tales como, por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, asma alérgica y análogas.

En vista de sus útiles propiedades antialérgicas, los presentes compuestos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Para preparar las composiciones antialérgicas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de base o sal de adición de ácido como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vías oral, rectal o percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no producen un efecto deletéreo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como aplicación local por toque o como un ungüento. Las sales de adición de los presentes compuestos, debido a su solubilidad incrementada en agua en comparación con la forma de base correspondiente, son evidentemente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de esta memoria se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas fraccionables o con recubrimiento), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y análogas, así como múltiplos segregados de las mismas.

La presente invención se refiere también a un método de tratamiento de animales de sangre caliente que sufren dichas enfermedades alérgicas por administración a dichos animales de sangre caliente de una cantidad antialérgica eficaz de un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (VII), o una forma de sal de adición de los mismos.

En general se contempla que una cantidad antialérgica eficaz sería desde 0,001 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal, y más preferiblemente desde 0,01 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal.

Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar la presente invención en todos sus aspectos.

Parte experimental A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo 1

a) Una mezcla de monohidrocloruro de 2-tiofeno-etanimidato de etilo (éster) (0,05 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) se agitó bajo nitrógeno. Se añadió poco a poco 2,2-dimetoxietanamida (0,05 mol) después de enfriar, y la mezcla se agitó durante una noche. Se evaporó la mezcla, obteniéndose 15,6 g (100%) de monohidrocloruro de N-(2,2-dimetoxietil)-2-tiofenoetanimidamida (compuesto intermedio 1).

b) Una mezcla del compuesto intermedio (1) (0,05 mol) en ácido acético (50 ml) y una solución de ácido bromhídrico en ácido acético al 30% (50 ml) se agitó a 50ºC durante 24 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se recogió en agua. Se filtró la mezcla sobre Hyflo y se alcalinizó con hidróxido de sodio. Se separó el precipitado por filtración, se lavó con agua, se recogió en tetrahidrofurano, se decoloró con Norrit y se secó (MgSO_{4}). La mezcla se separó por filtración, se evaporó y el residuo se agitó en hexano. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 4,4 g (53,6%) de 8H-tieno[2,3-d]azepin-7-amina (compuesto intermedio 2).

c) Una mezcla del compuesto intermedio (2) (0,027 mol) y 2,2-dimetoxietanamina (0,054 mol) en metanol (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó la mezcla, obteniéndose 10 g (100%) de N-(2,2-dimetoxietil)-8H-tieno[2,3-d]azepin-7-amina (compuesto intermedio 3).

d) Una mezcla del compuesto intermedio (3) (0,027 mol) en ácido acético (95 ml) y ácido clorhídrico (12,5 ml) se agitó a 70ºC durante una noche. Se evaporó la mezcla, se recogió el residuo en agua, se alcalinizó con hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó, obteniéndose 3,4 g (67%) de 10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina (compuesto intermedio 4).

e) Una mezcla del compuesto intermedio (4) (0,018 mol) y dióxido de manganeso (17 g) en diclorometano (200 ml) se agitó a 40ºC durante 5 días. Se añadió triclorometano (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se filtró la mezcla en caliente sobre Hyflo, se lavó con triclorometano y se evaporó. El residuo se hirvió en acetonitrilo y se enfrió. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,53 g (42%) de 10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ona (compuesto intermedio 5).

f) Se añadió yodo (unos cuantos cristales) con agitación a una mezcla de virutas de magnesio (0,01 mol) en tetrahidrofurano (2 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó hasta reflujo, se añadió gota a gota 4-cloro-1-metilpiperidina (0,01 mol) disuelta en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió tetrahidrofurano (5 ml). Se añadió poco a poco el compuesto intermedio (5) (0,0075 mol) (temperatura 55-60ºC) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla, se descompuso con una solución de NH_{4}Cl y se extrajo con diclorometano/metanol. La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron, obteniéndose 1,6 g (71%) de (\pm)-10-(1-metil-4-piperidinil)-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-ol (compuesto intermedio 6).

g) Una mezcla del compuesto intermedio (6) (0,01 mol) se hidrogenó en metanol (100 ml) durante una noche con paladio sobre carbono activado (10%) (2 g) como catalizador. El catalizador se separó por filtración y se hidrogenó ulteriormente durante una noche. Después de la absorción de hidrógeno (1 eq.), se separó el catalizador por filtración. El residuo se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, obteniéndose 2,3 g de producto. Una muestra (1,15 g) se cristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 0,5 g (16%) de (\pm)-6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinil)-5H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-ol (compuesto intermedio 7).

Ejemplo 2

a) Una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (50%) (0,088 mol) se añadió poco a poco a N,N-dimetilfor-
mamida (150 ml) bajo nitrógeno con agitación. Se añadió poco a poco (1H-imidazol-2-il)-(1-metil-4-piperidinil)metanona (0,08 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota metanosulfonato de 3-diofeno-etanol (éster) (0,086 mol) disuelto en una pequeña cantidad de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 60ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla, se descompuso con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó, se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron, obteniéndose
15 g (61,8%) de (1-metil-4-piperidinil)[1-[2-(3-tienil)etil]-1H-imidazol-2-il]metanona (compuesto intermedio 8).

b) Una mezcla del compuesto intermedio (8) (0,02 mol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se agitó bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de estaño (IV) (0,08 mol) a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla, se vertió en hielo, se alcalinizó con carbonato de potasio, se extrajo con diclorometano y etanol y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo se cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,2 g (36,7%) de (\pm)-6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinil)-5H-imidazo-[1,2-a]tieno [2,3-d]-azepin-10-ol; pf. 176,6ºC (compuesto intermedio 7).

B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo 3

a) Una mezcla del compuesto intermedio (6) (0,005 mol) en oxicloruro de fósforo (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió en agua, se alcalinizó con hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano/metanol. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó. El residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 / CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo (1,2 g) se cristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 0,3 g (21%) de
10-(1-metil-4-piperidinilideno)-10H-imidazo-[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina; pf. 152,2ºC (compuesto 1).

Ejemplo 4

Se agitaron bajo nitrógeno el compuesto intermedio (7) (0,237 mol) y ácido fosfórico de 98% (1200 g) a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se vertió en hielo, se alcalinizó con hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}-OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron, obteniéndose 3,5 g (5,2%) de (\pm)-10-(1-metil-4-piperidinil)-10H-imidazo-[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina (compuesto 2).

De manera similar se preparó:

6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo-[1,2-a]tieno [2,3-d]azepina (E)-2-butenodioato (1:2) e-
tanolato (2:1); pf. 164,7ºC (compuesto 3).

Ejemplo 5

a) Una mezcla del compuesto (1) (0,0095 mol) y N,N-dietiletanamina (0,19 mol) en metilbenceno (1,51) se agitó y se calentó a reflujo. Se añadió gota a gota éster etílico del ácido clorocarbónico (0,475 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla, se añadió agua, se alcalinizó con carbonato de potasio y se extrajo con metilbenceno. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo
(24 g) se agitó en 2,2'-oxibispropano y se separó por filtración. El precipitado se recristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 17,3 g (53,3%) de 4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinacarboxilato de etilo; pf. 176,5ºC (compuesto 4). De manera similar se preparó:

4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d] azepin-10-ilideno)-1-piperidina-carboxilato de etilo; pf. 181,5ºC (compuesto 5).

b) Una mezcla del compuesto (4) (0,05 mol) e hidróxido de potasio (0,5 mol) en 2-propanol (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. Se evaporó el residuo, se recogió en agua y se extrajo con diclorometano. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó. El residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})90/10). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras, obteniéndose 13 g de producto. Una muestra (3 g) se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (2:1) en etanol, obteniéndose 1,77 g de
10-(4-piperidinilideno)-10H-imidazo[1,2-a]-tieno-[2,3-d]azepina (E)-2-butenodioato (2:1); pf. 275,0ºC (compuesto 6) (no reivindicado).

De manera similar se preparó:

6,10-dihidro-10-(4-piperidinilideno)-5H-imidazo[1,2-a]-tieno[2,3-d]azepina (E)-2-butenodioato (1:1); pf. 252,7ºC (compuesto 7) (no reivindicado).

Ejemplo 6

a) Una mezcla de 1-(2-cloroetil)-4-metoxibenceno (0,012 mol), compuesto (7) (0,01 mol) y N,N-dietiletanamina (0,05 mol) en N,N-dimetilacetamida (50 ml) se agitó a 80ºC en un baño de aceite durante 16 horas y luego a 90ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó. El residuo se recogió en agua, se alcalinizó con carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica, se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones adecuadas se recogieron y evaporaron. El residuo (3 g) se purificó de nuevo por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Las fracciones puras se recogieron y evaporaron. El residuo (1,1 g) se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:2) en etanol, obteniéndose 0,8 g (11,4%) de producto. El producto se cristalizó dos veces en metanol y se secó en una pistola a 100ºC, obteniéndose 0,6 g (8,5%) de 6,10-dihidro-10-[1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinilideno]-5H- imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]-azepina etanodioato (1:2); pf. 172,5ºC (comp. 8).

De manera similar se prepararon:

1-etil-1,4-dihidro-4-[2-[4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-5H-tetrazol-5-
ona; pf. 181,2ºC (comp. 9);

3-[2-[4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil] etil]-2-oxazolidinona; pf. 189,9ºC
(comp. 10);

3-[2-[4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-2-metil-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-4-ona (E)-2-butenodioato (2:3); pf. 222,7ºC (comp. 11);

6-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil] etil]-7-metil-5H-tiazol[3,
2-a]pirimidin-5-ona (E)-2-butenodioato (2:7); pf. 213,1ºC (comp. 12);

1-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil] etil]-4-etil-1,4-di-hidro-
5H-tetrazol-5-ona; pf. 163,3ºC (comp. 13);

1-[3-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil] propil]-1,3-dihidro-2H-
bencimidazol-2-ona ciclohexilsulfamato (1:2) etanolato (2:1); pf. 174,7ºC (comp. 14);

3-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-2-oxazolidinona etanodioato (1:2).semihidrato; pf. 171,6ºC (comp. 15);

10-[1-(2-etoxietil)-4-piperidinilideno]-6,10-dihidro-5H-imidazo [1,2-a]tieno[2,3-d]azepina ciclohexilsulfamato
(1:3) (comp. 16);

4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-ilideno)-N-(1-metiletil)-1-piperidinapropanamida; pf.
175,7ºC (comp. 17);

3-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-2-metil-4H-pirido [1,
2-a]pirimidin-4-ona; pf. 211,1ºC (comp. 18);

6-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-2,3-dihidro-7-metil-
5H-tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona (E)-2-butenodioato (2:3); pf. 209,1ºC (comp. 19);

[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]carbamato de etilo (comp. 20);

10-[1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-4-piperidinilideno]-6,10-dihidro-5H-imidazo [1,2-a]tieno[2,3-d]azepina ciclo-
hexilsulfamato (1:3) (comp. 21);

7-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil] etil]-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-ona; pf. 221,8ºC (comp. 22);

(E)-6,10-dihidro-10-[1-(3-fenil-2-propenil) -4-piperidin-ilideno]-5H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepina.etanodi-
oato (1:2) semihidrato; pf. 183,7ºC (comp. 23);

1-acetil-4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]-azepin-10- ilideno)piperidina semihidrato (comp. 24); y

[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d] azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etoxi]acetato de etilo (comp. 25).

b) Una mezcla del compuesto (8) (0,01 mol) y sulfito de sodio (0,1 g) en una solución de ácido bromhídrico en agua al 48% (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en agua y esta mezcla se alcalinizó con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,53 g (14%) de 6,10-dihidro-10-[1-[2-(4-hidroxi-fenil)etil]-4-piperidinilideno]-5H- imidazo[1,2-a]tieno-[2,3-d]azepina; pf. > 200ºC (comp. 26).

Ejemplo 7

a) Una mezcla de 2-propenoato de metilo (0,024 mol) y compuesto (7) (0,02 mol) en metanol (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo se cristalizó en 2,2'-oxibispropano/acetonitrilo, obteniéndose 4,5 g (63%) de 4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]-tieno [2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidina-propanoato de metilo; pf. 108,5ºC (comp. 27).

De manera similar se preparó:

6,10-dihidro-10-[1-[2-(2-piridinil) etil]-4-piperidinil-ideno]-5H-imidazo[1,2-a] tieno-[2,3-d]azepina; pf. 144,4ºC (comp. 28).

b) Una mezcla del compuesto (27) (0,0031 mol) en hidróxido de sodio (0,01 mol), agua (50 ml), etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó hasta agua y se lavó con diclorometano. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1N (10 ml), y el precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,51 g (48%) de ácido 4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinapropanoico semihidratado; pf. 250,2ºC (comp. 29).

De manera similar se preparó:

ácido [2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etoxi]acético; pf.
205,7ºC (comp. 30).

Ejemplo 8

a) Una mezcla del compuesto (7) (0,017 mol) en metanol (200 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se borboteó oxirano (exceso) a su través durante 3 horas y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5 hasta 90/10). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo se cristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 4 g (75%) de 4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piper-idinaetanol; pf. 154,8ºC (comp. 31).

b) Una mezcla de una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral al 50% (0,012 mol) en N,N-dimetilforma-
mida (100 ml) se agitó bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución del compuesto (31) (0,008 mol) en N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió poco a poco 2-cloropirimidina (0,012 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se calentó la mezcla hasta 50ºC y se agitó a 50ºC durante 48 horas. Se enfrió la mezcla, se descompuso con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 93/7). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo se convirtió en la sal del ácido ciclohexanosulfámico (1:3) en 2-propanona, obteniéndose 1,27 g (17%) de 6,10-dihidro-10-[1-[2-(2-pirimidiniloxi) etil]-4-piperidinilideno]-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina ciclohexilsulfamato (1:3); pf. 122,1ºC (comp. 32).

Ejemplo 9

Una mezcla del compuesto (20) (0,01 mol) e hidróxido de potasio (0,1 mol) en 2-propanol (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó la mezcla, se recogió el residuo en diclorometano (300 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró sobre Hyflo y se evaporó. El residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras, obteniéndose 2,8 g (89%) de 4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a] tieno[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinaetanamina (comp. 33).

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Ejemplo 10

Una mezcla de (3,5-dietoxi-tetrahidro-2-furanil)-carboxilato de etilo (0,02 mol) y el compuesto (33) (0,01 mol) en ácido acético (50 ml) se agitó a 80ºC en un baño de aceite durante 2 horas. Se evaporó la mezcla. El residuo se recogió en agua, se alcalinizó con carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica, se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5, y eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo se recogió en 2-propanona, se decoloró con Norit, se filtró sobre Hyflo y se evaporó. El residuo (3,7 g) se convirtió en la sal del ácido ciclohexanosulfámico (1:2) en 2-propanol/2-propanona, obteniéndose 2,36 g (28%) de
1-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo [1,2-a]tieno-[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil] etil]-1H-pirrol-2-carboxilato
de etilo 2-propanolato (1:1).ciclohexil-sulfamato (1:2); pf. 112,8ºC (comp. 34).

Ejemplo 11

Una mezcla de ácido 2-furanocarboxílico (0,012 mol), yoduro de 2-cloro-1-metilpiridio (0,012 mol) y N,N-dietiletanamina (0,024 mol) en diclorometano (100 ml) se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota el compuesto (33) (0,01 mol) disuelto en diclorometano y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua, y la mezcla se agitó y se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 y eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo (4,4 g) se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:2) en etanol. El residuo se recristalizó en metanol, obteniéndose 2,6 g (43%) de N-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-3-furanocarboxamida etanodioato (1:2).monohidrato; pf. 185,9ºC (comp. 35).

Ejemplo 12

Una mezcla de 2-cloropirimidina (0,012 mol), compuesto (33) (0,009 mol) e hidrogenocarbonato de sodio (0,015 mol) en etanol (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas. Se evaporó la mezcla, se recogió el residuo en agua y se extrajo con diclorometano. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5, y eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo se cristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 1,72 g (48,9%) de producto. El producto se recristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 0,64 g (16%) de N-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno-[2,3-d] azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-2-pirim-idinamina; pf. 172,6ºC (comp. 36).

Ejemplo 13

Se añadió gota a gota isocianato de metilo (0,012 mol) a una mezcla en agitación del compuesto (33) (0,01 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5, y eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo se agitó en 2,2'-oxibispropano. El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo se cristalizó en 2-propanona, obteniéndose 0,85 g (23%) de N-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidin-il]etil]-N'-metilurea; pf. 158,9ºC (comp. 37).

Ejemplo 14

Una mezcla del compuesto (2) (0,012 mol) en ácido acético (6 ml) y etanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono activado (7 g) como catalizador a la temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la absorción de etanol (1 eq.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se recogió en agua, se alcalinizó con carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica, se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se cristalizó en 2,2'-oxibispropano, obteniéndose 0,53 g (15%) de (\pm)-6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinil)-5H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepina; pf. 121,0ºC (comp. 38).

C. Ejemplos de Composición

Las formulaciones siguientes ilustran composiciones farmacéuticas típicas en forma de unidades de dosificación adecuadas para administración sistémica o tópica para animales de sangre caliente de acuerdo con la presente invención.

"Ingrediente Activo" (I.A.), tal como se utiliza a lo largo de estos ejemplos, hace referencia a un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (VII), una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.

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Ejemplo 15 Gotas orales

Se disuelven 500 g del I.A. en 0,5 l de ácido 2-hidroxipropanoico y 1,5 l de polietilen-glicol a 60\sim80ºC. Después de enfriar a 30\sim40ºC se añaden 35 l de polietilen-glicol y la mezcla se agita bien. Se añade después una solución de 1750 g de sacarina sódica en 2,5 l de agua purificada y, mientras se agita, se añaden 2,5 l de saborizante de cacao y cant. suf. de polietilenglicol hasta un volumen de 50 l, proporcionando una solución de gotas orales que contiene 10 mg/ml del I.A. La solución resultante se introduce en envases adecuados.

Ejemplo 16 Soluciones orales

Se disuelven 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua purificada hirviente. En 3 l de esta solución se disuelven primeramente 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y después de ello 20 g del I.A. La última solución se reúne con la parte remanente de la primera solución y se añaden a ello 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de solución de sorbitol al 70%. Se disuelven 40 g de sacarina sódica en 0,5 l de agua, y se añaden 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Se reúne la última solución con la primera, y se añade agua en cant. suf. hasta un volumen de 20 l, proporcionando una solución oral que contiene 5 mg del I.A. por cucharadita (5 ml). La solución resultante se envasa en recipientes adecuados.

Ejemplo 17 Cápsulas

20 g del I.A., 6 g de laurilsulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal, y 1,2 g de estearato de magnesio se agitan juntos enérgicamente. La mezcla resultante se introduce luego en 1000 cápsulas adecuadas de gelatina endurecida, cada una de las cuales contiene 20 mg del I.A.

Ejemplo 18 Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta

Una mezcla de 100 g del I.A., 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se humidifica después de ello con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90®) en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina (Avicel®) y 15 g de aceite vegetal hidrogenado (Sterotex®). Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento

A una solución de 10 g de metilcelulosa (Methocel 60 HG®) en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etil-celulosa (Ethocel 22 cps®) en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante (Opaspray K-1-2109® ) y se homogeneíza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Ejemplo 19 Soluciones inyectables

Se disuelven 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50ºC se añaden, mientras se agita, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propilenglicol y 4 g del I.A.. Se enfría la solución a la temperatura ambiente y se complementa con agua para inyección en cant. suf. hasta un volumen de 1 l, dando una solución de 4 mg de I.A. por ml. La solución se esteriliza por filtración (U.S.P. XVII, p. 811) y se introduce en envases estériles.

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Ejemplo 20 Supositorios

Se disuelven 3 g de I.A. en una solución de 3 g de ácido 2,3- dihidroxibutanodioico en 25 ml de polietilenglicol 400. Se funden juntos 12 g de agente tensioactivo (SPAN®) y triglicéridos (Witepsol 555®) en cant. suf. hasta 300 g. Se mezcla bien la última mezcla con la primera solución. La mezcla así obtenida se vierte en moldes a una temperatura de 37-38ºC para formar 100 supositorios, cada uno de los cuales contiene 30 mg del I.A.

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula

23

una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la cual

L representa un radical de fórmula

Alk representa C_{1-4}alcanodiílo;

Y representa O, S o NH;

24

en la cual

2. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

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3. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como medicamento.

5. Un compuesto que tiene la fórmula

25

una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la cual cada una de las líneas de puntos son como se define en la reivindicación 1;

Q: representa C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-4}alquilcarbonilo o C_{1-6}alquilo sustituido con halo, ciano, amino, o metilsulfoniloxi.

6. Un compuesto que tiene la fórmula

26

una de sus sales de adición o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en las cuales la línea de puntos es como se define en la reivindicación 1.

7. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizado porque

se somete a ciclación un alcohol de fórmula (II) o una cetona de fórmula (III) en presencia de un ácido;

27

en la cual L y las líneas de puntos son como se define en la reivindicación 1;

y ulteriormente, si se desea, se convierten los compuestos de fórmula (I) unos en otros siguiendo procedimientos de transformación de grupos funcionales conocidos en la técnica; se convierten los compuestos de fórmula (I) en una forma de sal por tratamiento con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable; o inversamente, se convierte la forma de sal en la base libre o el ácido libre por tratamiento con álcali, o respectivamente con ácido; y/o se preparan sus formas estereoquímicamente isómeras.

8. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y en el cual existe un enlace doble entre el resto piperidinilo y el resto imidazo[1,2-a](tieno)[2,3-d]azepina, caracterizado porque

se deshidrata un alcohol de fórmula (V) o (VI) con un reactivo deshidratante siguiendo metodologías conocidas en la técnica;

28

donde L y la línea de puntos se definen como en la reivindicación 1.

9. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

se somete a N-alquilación un compuesto de fórmula (B)

29

en la cual T es como se define en la reivindicación 7, con un reactivo de fórmula L-W (VIII) en un disolvente inerte en la reacción, opcionalmente en presencia de una base, en la cual L se define como en la reivindicación 1 y W es un grupo lábil.