JPH09308497A - 光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体の製造法Info
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- JPH09308497A JPH09308497A JP15041996A JP15041996A JPH09308497A JP H09308497 A JPH09308497 A JP H09308497A JP 15041996 A JP15041996 A JP 15041996A JP 15041996 A JP15041996 A JP 15041996A JP H09308497 A JPH09308497 A JP H09308497A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品中間体やアミノ酸であるホモセリンの
誘導体として有用な光学活性なγ−ブチロラクトン誘導
体の簡単かつ効率的で工業的にも優れた製造方法を提供
する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）（Ｒはヒドロキシル基、ア
ミノ基を表す。）で示される化合物又はその塩を、フサ
リウム属、シリンドロカルポン属、ジベレラ属からなる
群より選ばれた属に属する微生物の培養物、その菌体、
または処理菌体に接触せしめることにより、一般式（Ｉ
Ｉ）（Ｒは前記に同じ。）、又は一般式（ＩＶ）で示さ
れる光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体又はその塩を
製造することができ、生成物は簡単な処理で得られ、そ
の方法は工業的生産において非常に有用である。 【化１】
誘導体として有用な光学活性なγ−ブチロラクトン誘導
体の簡単かつ効率的で工業的にも優れた製造方法を提供
する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）（Ｒはヒドロキシル基、ア
ミノ基を表す。）で示される化合物又はその塩を、フサ
リウム属、シリンドロカルポン属、ジベレラ属からなる
群より選ばれた属に属する微生物の培養物、その菌体、
または処理菌体に接触せしめることにより、一般式（Ｉ
Ｉ）（Ｒは前記に同じ。）、又は一般式（ＩＶ）で示さ
れる光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体又はその塩を
製造することができ、生成物は簡単な処理で得られ、そ
の方法は工業的生産において非常に有用である。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬品中間体、ま
た、アミノ酸であるホモセリンの誘導体として有用な光
学活性なγ−ブチロラクトン誘導体の新規な製造方法に
関する。
た、アミノ酸であるホモセリンの誘導体として有用な光
学活性なγ−ブチロラクトン誘導体の新規な製造方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体の
製造方法としては、例えば、光学活性なα−ヒドロキシ
−γ−ブチロラクトンの製法において、キニーネ、ブル
シンを分割剤とする光学分割法［Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，２６７５（１９２１）］、アルカロイド
とのラセミ混合物を作り、分別結晶により分割する方法
［Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１５７６（１９
４８），Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２４９７
（１９５１）］、光学活性なリンゴ酸を原料とする方法
［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１０４０（１９８８）］等
が知られている。さらに光学活性なα−アミノ−γ−ブ
チロラクトンの製造方法としては、アミノ基にアシル基
を導入して、生物的に加水分解している方法［Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２１２（１９５３）］、メチオニンを
原料とする方法［Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２２６
（１９８９）］、アスパラギン酸を原料とする方法
［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７６３（１９９０）］等
が知られている。
製造方法としては、例えば、光学活性なα−ヒドロキシ
−γ−ブチロラクトンの製法において、キニーネ、ブル
シンを分割剤とする光学分割法［Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，２６７５（１９２１）］、アルカロイド
とのラセミ混合物を作り、分別結晶により分割する方法
［Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１５７６（１９
４８），Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２４９７
（１９５１）］、光学活性なリンゴ酸を原料とする方法
［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１０４０（１９８８）］等
が知られている。さらに光学活性なα−アミノ−γ−ブ
チロラクトンの製造方法としては、アミノ基にアシル基
を導入して、生物的に加水分解している方法［Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２１２（１９５３）］、メチオニンを
原料とする方法［Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２２６
（１９８９）］、アスパラギン酸を原料とする方法
［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７６３（１９９０）］等
が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、光学分割法は
キニーネ、ブルシン等の高価な分割剤を必要とするもの
であり、また、分割後のγ−ブチロラクトン誘導体の回
収も容易ではない等の欠点を有している。分別結晶法
は、操作的に煩雑であり、工業的には適当ではない。ま
た、光学活性なリンゴ酸を原料とする方法では、途中ジ
ボランによる還元工程が含まれており、工業的に製造す
ることは困難である。光学活性なα−アミノ−γ−ブチ
ロラクトンの製造方法におけるような生物的加水分解法
は、アミノ基にあらかじめアシル基を導入する必要があ
る。また、メチオニンを原料とした場合、メチルメルカ
プト酢酸が副生するため、悪臭の問題がある。アスパラ
ギン酸を原料とする方法には、ジボランによる還元工程
が含まれており、工業的に製造することは困難である。
このように、現在、光学活性なγ−ブチロラクトンを簡
便に、かつ、工業的に製造する方法はまだ知られていな
い。
キニーネ、ブルシン等の高価な分割剤を必要とするもの
であり、また、分割後のγ−ブチロラクトン誘導体の回
収も容易ではない等の欠点を有している。分別結晶法
は、操作的に煩雑であり、工業的には適当ではない。ま
た、光学活性なリンゴ酸を原料とする方法では、途中ジ
ボランによる還元工程が含まれており、工業的に製造す
ることは困難である。光学活性なα−アミノ−γ−ブチ
ロラクトンの製造方法におけるような生物的加水分解法
は、アミノ基にあらかじめアシル基を導入する必要があ
る。また、メチオニンを原料とした場合、メチルメルカ
プト酢酸が副生するため、悪臭の問題がある。アスパラ
ギン酸を原料とする方法には、ジボランによる還元工程
が含まれており、工業的に製造することは困難である。
このように、現在、光学活性なγ−ブチロラクトンを簡
便に、かつ、工業的に製造する方法はまだ知られていな
い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【化９】 （Ｒはヒドロキシル基、アミノ基を表す。）で示される
化合物、又はその塩の不斉加水分解につき、鋭意研究を
行った結果、特定の微生物を用いることにより効率よ
く、一般式（Ｉ）の化合物のＲ体のみを選択的に加水分
解を行い、一般式（ＩＩ）
化合物、又はその塩の不斉加水分解につき、鋭意研究を
行った結果、特定の微生物を用いることにより効率よ
く、一般式（Ｉ）の化合物のＲ体のみを選択的に加水分
解を行い、一般式（ＩＩ）
【０００５】
【化１０】 （Ｒは前記に同じ。）で示されるＳ体の未加水分解物を
反応系から分離することにより、又、一般式（ＩＩＩ）
反応系から分離することにより、又、一般式（ＩＩＩ）
【０００６】
【化１１】 （Ｒは前記に同じ。）で示されるＲ体の加水分解物はラ
クトン化を行うことにより、一般式（Ｉ）の化合物から
効率よく、一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）
クトン化を行うことにより、一般式（Ｉ）の化合物から
効率よく、一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）
【０００７】
【化１２】 （Ｒは前記に同じ。）で示される光学活性なγ−ブチロ
ラクトン誘導体を取得し得ることを見い出した。
ラクトン誘導体を取得し得ることを見い出した。
【０００８】本発明は、かかる知見に基づいてなされた
ものである。すなわち、本発明は、（１）一般式（Ｉ）
（Ｒはヒドロキシル基、アミノ基を表す。）で示される
化合物又はその塩を、フサリウム属、シリンドロカルポ
ン属、ジベレラ属からなる群より選ばれた属に属する微
生物の培養物、その菌体、または処理菌体に接触せしめ
ることを特徴とする、一般式（ＩＩ）（Ｒは前記に同
じ。）、又は一般式（ＩＶ）で示される光学活性なγ−
ブチロラクトン誘導体又はその塩の製造方法、（２）一
般式（Ｉ）（Ｒは前記に同じ。）で示される化合物又は
その塩を、フサリウム属、シリンドロカルポン属、ジベ
レラ属からなる群より選ばれた属に属する微生物の培養
物、その菌体、または処理菌体に接触せしめ、未反応で
ある一般式（ＩＩ）（Ｒは前記に同じ。）の化合物又は
その塩を反応系から分離することによる（Ｓ）−γ−ブ
チロラクトン誘導体又はその塩の製造方法、及び（３）
一般式（Ｉ）（Ｒは前記に同じ。）で示される化合物又
はその塩を、フサリウム属、シリンドロカルポン属、ジ
ベレラ属からなる群より選ばれた属に属する微生物の培
養物、その菌体、または処理菌体に接触せしめ、一般式
（ＩＩＩ）（Ｒは前記に同じ。）の化合物又はその塩を
得、これを一般式（ＩＶ）（Ｒは前記に同じ。）の化合
物又はその塩に変換することによる、（Ｒ）−γ−ブチ
ロラクトン誘導体又はその塩の製造方法を提供する。本
発明は、短い反応処理工程で光学純度の極めて高いγ−
ブチロラクトン誘導体又はその塩を得ることができるこ
となど多くの長所を有する。
ものである。すなわち、本発明は、（１）一般式（Ｉ）
（Ｒはヒドロキシル基、アミノ基を表す。）で示される
化合物又はその塩を、フサリウム属、シリンドロカルポ
ン属、ジベレラ属からなる群より選ばれた属に属する微
生物の培養物、その菌体、または処理菌体に接触せしめ
ることを特徴とする、一般式（ＩＩ）（Ｒは前記に同
じ。）、又は一般式（ＩＶ）で示される光学活性なγ−
ブチロラクトン誘導体又はその塩の製造方法、（２）一
般式（Ｉ）（Ｒは前記に同じ。）で示される化合物又は
その塩を、フサリウム属、シリンドロカルポン属、ジベ
レラ属からなる群より選ばれた属に属する微生物の培養
物、その菌体、または処理菌体に接触せしめ、未反応で
ある一般式（ＩＩ）（Ｒは前記に同じ。）の化合物又は
その塩を反応系から分離することによる（Ｓ）−γ−ブ
チロラクトン誘導体又はその塩の製造方法、及び（３）
一般式（Ｉ）（Ｒは前記に同じ。）で示される化合物又
はその塩を、フサリウム属、シリンドロカルポン属、ジ
ベレラ属からなる群より選ばれた属に属する微生物の培
養物、その菌体、または処理菌体に接触せしめ、一般式
（ＩＩＩ）（Ｒは前記に同じ。）の化合物又はその塩を
得、これを一般式（ＩＶ）（Ｒは前記に同じ。）の化合
物又はその塩に変換することによる、（Ｒ）−γ−ブチ
ロラクトン誘導体又はその塩の製造方法を提供する。本
発明は、短い反応処理工程で光学純度の極めて高いγ−
ブチロラクトン誘導体又はその塩を得ることができるこ
となど多くの長所を有する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明は以下の反応式で表すこと
ができる。
ができる。
【化１３】 （＊は光学活性炭素を示す。）
【００１０】すなわち、本発明に従えば、一般式（Ｉ）
の化合物又はその塩を、フサリウム属、シリンドロカル
ポン属、ジベレラ属からなる群より選ばれた属に属する
微生物の培養物、その菌体、または処理菌体に接触せし
め、一般式（ＩＩ）で示されるＳ体の未加水分解物又は
その塩を反応系から分離することにより、また、得られ
た一般式（ＩＩＩ）で示される加水分解物又はその塩は
次にラクトン化を行うことにより一般式（ＩＶ）又はそ
の塩に変換することにより、効率的な光学活性なγ−ブ
チロラクトン誘導体又はその塩の製造法が提供されるの
である。
の化合物又はその塩を、フサリウム属、シリンドロカル
ポン属、ジベレラ属からなる群より選ばれた属に属する
微生物の培養物、その菌体、または処理菌体に接触せし
め、一般式（ＩＩ）で示されるＳ体の未加水分解物又は
その塩を反応系から分離することにより、また、得られ
た一般式（ＩＩＩ）で示される加水分解物又はその塩は
次にラクトン化を行うことにより一般式（ＩＶ）又はそ
の塩に変換することにより、効率的な光学活性なγ−ブ
チロラクトン誘導体又はその塩の製造法が提供されるの
である。
【００１１】以下に本発明をより詳細に説明する。本発
明においては、一般式（Ｉ）の化合物をＲ体選択的に不
斉加水分解する微生物として、フサリウム属、シリンド
ロカルポン属、ジベレラ属に属する不斉加水分解機能を
有する微生物が、工業的に一般式（ＩＩ）の化合物、ま
たは一般式（ＩＩＩ）の化合物を経て一般式（ＩＶ）の
化合物を製造するための微生物として用いられる。上記
各属に属する微生物において、Ｒ体選択的不斉加水分解
能の特に優れたものが見い出される。なかでも、フサリ
ウム属としては、フサリウム・オキシスポルム（ＩＦＯ
５９４２）、フサリウム・セミテクタム（ＩＦＯ３０２
００）等が、シリンドロカルポン属としては、シリンド
ロカルポン・トンキネンス（ＩＦＯ３０５６１）、シリ
ンドロカルポン・スクレロチゲナム（ＩＦＯ３１８５
５）等が、ジベレラ属としては、ジベレラ・フジクロイ
（ＩＦＯ６３４９）、ジベレラ・フジクロイ（ＩＦＯ６
６０３）等が好ましい。
明においては、一般式（Ｉ）の化合物をＲ体選択的に不
斉加水分解する微生物として、フサリウム属、シリンド
ロカルポン属、ジベレラ属に属する不斉加水分解機能を
有する微生物が、工業的に一般式（ＩＩ）の化合物、ま
たは一般式（ＩＩＩ）の化合物を経て一般式（ＩＶ）の
化合物を製造するための微生物として用いられる。上記
各属に属する微生物において、Ｒ体選択的不斉加水分解
能の特に優れたものが見い出される。なかでも、フサリ
ウム属としては、フサリウム・オキシスポルム（ＩＦＯ
５９４２）、フサリウム・セミテクタム（ＩＦＯ３０２
００）等が、シリンドロカルポン属としては、シリンド
ロカルポン・トンキネンス（ＩＦＯ３０５６１）、シリ
ンドロカルポン・スクレロチゲナム（ＩＦＯ３１８５
５）等が、ジベレラ属としては、ジベレラ・フジクロイ
（ＩＦＯ６３４９）、ジベレラ・フジクロイ（ＩＦＯ６
６０３）等が好ましい。
【００１２】本発明方法において、微生物を培養する場
合の各種条件は、使用する菌株により異なるが、培地に
関しては、炭素源として、グルコース、シユクロースな
どの糖類、エタノール、グリセロールなどのアルコール
類、オレイン酸、ステアリン酸などの脂肪酸およびその
エステル類、菜種油、大豆油などの油類などが挙げら
れ、窒素源として、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、硝酸ナトリウム、ペプトン、カザミノ酸、コーンス
テイープリカー、ふすま、酵母エキスなどが挙げられ、
無機塩類として、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、
炭酸カルシウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素
カリウムなどが挙げられ、他の栄養源として、麦芽エキ
ス、肉エキスなどを含有する培地を用いる。その他、当
該分野で一般的に使用されるものを適宜選択して用いる
ことができ、例えば、ビタミン、ミネラルなどを任意に
加えることもできる。培養は好気的に行ない、通常、培
養時間、１〜７日程度、培地のｐＨ、３〜９、培養温
度、１０〜５０℃で行なう。
合の各種条件は、使用する菌株により異なるが、培地に
関しては、炭素源として、グルコース、シユクロースな
どの糖類、エタノール、グリセロールなどのアルコール
類、オレイン酸、ステアリン酸などの脂肪酸およびその
エステル類、菜種油、大豆油などの油類などが挙げら
れ、窒素源として、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、硝酸ナトリウム、ペプトン、カザミノ酸、コーンス
テイープリカー、ふすま、酵母エキスなどが挙げられ、
無機塩類として、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、
炭酸カルシウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素
カリウムなどが挙げられ、他の栄養源として、麦芽エキ
ス、肉エキスなどを含有する培地を用いる。その他、当
該分野で一般的に使用されるものを適宜選択して用いる
ことができ、例えば、ビタミン、ミネラルなどを任意に
加えることもできる。培養は好気的に行ない、通常、培
養時間、１〜７日程度、培地のｐＨ、３〜９、培養温
度、１０〜５０℃で行なう。
【００１３】本発明方法において、使用する微生物は、
液体培地に菌株を培養して得られた培養物、培養液から
分離した菌体、あるいは菌体または培養物を処理して得
られる乾燥菌体、もしくは固定化菌体などのいずれの形
態のものも用いることができ、遺伝子組換えによる微生
物を用いることも可能である。また、遺伝子組換え及び
変異処理により微生物の酵素活性を上昇させることも可
能である。遺伝子組換えは、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｃｌｏｎｉｎｇ ２ｎｄ ｅｄ．；Ｊ．Ｓｈａｍｂｒ
ｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａ
ｒｂｏｒ Ｌａｂ．Ｐｒｅｓｓ，１９８９に記載の方法
などに従って行うことができる。変異処理による育種法
としては、突然変異を誘発せしめる方法が挙げられ、例
えば紫外線、γ−線、Ｘ線などの物理的変異原を利用す
るもの、亜硝酸ナトリウム、アルキル化剤、ヒドロキシ
ルアミン、ニトロソウレア、ニトロソグアニジンなどの
化学的変異誘起物質を利用するものなどが挙げられる。
操作は回分式、半回分式、または、連続式のいずれでも
行なうことができる。使用するγ−ブチロラクトンの濃
度は、通常、１０〜５００ｇ／ｌである。反応温度は、
通常、１０〜５０℃であるが、より好ましくは２０〜３
０℃である。反応時間は、回分式の場合、通常、数時間
から１日間である。反応系のｐＨは、通常、３〜９程度
であるがより好ましくは６〜８である。微生物による一
般式（Ｉ）の選択的不斉加水分解の結果、一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物が生成し、反応液のｐＨが低下するととも
に、反応速度も低下する。反応速度を大きくするため、
反応液のｐＨを各微生物のラクトン加水分解酵素の至適
ｐＨに保持することが好ましい。その際、ｐＨを保持す
るための無機塩として、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物または炭酸塩のほか、アンモニア水な
どが用いられる。
液体培地に菌株を培養して得られた培養物、培養液から
分離した菌体、あるいは菌体または培養物を処理して得
られる乾燥菌体、もしくは固定化菌体などのいずれの形
態のものも用いることができ、遺伝子組換えによる微生
物を用いることも可能である。また、遺伝子組換え及び
変異処理により微生物の酵素活性を上昇させることも可
能である。遺伝子組換えは、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｃｌｏｎｉｎｇ ２ｎｄ ｅｄ．；Ｊ．Ｓｈａｍｂｒ
ｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａ
ｒｂｏｒ Ｌａｂ．Ｐｒｅｓｓ，１９８９に記載の方法
などに従って行うことができる。変異処理による育種法
としては、突然変異を誘発せしめる方法が挙げられ、例
えば紫外線、γ−線、Ｘ線などの物理的変異原を利用す
るもの、亜硝酸ナトリウム、アルキル化剤、ヒドロキシ
ルアミン、ニトロソウレア、ニトロソグアニジンなどの
化学的変異誘起物質を利用するものなどが挙げられる。
操作は回分式、半回分式、または、連続式のいずれでも
行なうことができる。使用するγ−ブチロラクトンの濃
度は、通常、１０〜５００ｇ／ｌである。反応温度は、
通常、１０〜５０℃であるが、より好ましくは２０〜３
０℃である。反応時間は、回分式の場合、通常、数時間
から１日間である。反応系のｐＨは、通常、３〜９程度
であるがより好ましくは６〜８である。微生物による一
般式（Ｉ）の選択的不斉加水分解の結果、一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物が生成し、反応液のｐＨが低下するととも
に、反応速度も低下する。反応速度を大きくするため、
反応液のｐＨを各微生物のラクトン加水分解酵素の至適
ｐＨに保持することが好ましい。その際、ｐＨを保持す
るための無機塩として、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物または炭酸塩のほか、アンモニア水な
どが用いられる。
【００１４】反応終了後、加水分解をうけていない反応
液中の一般式（ＩＩ）の化合物を有機溶媒による抽出な
どの操作により分離する。有機溶媒としては、塩化エチ
レン、クロロホルム、トリクロロエタンのようなハロゲ
ン系炭化水素、ベンゼン、トルエンのような芳香族系炭
化水素、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル
のようなエーテル類の他、酢酸エチル等が用いられ、よ
り好ましくは、酢酸エチルである。また抽出以外の分離
方法としては、カラムクロマトグラフィー等が挙げられ
る。逆相カラムを用い、溶離液としては、水、メタノー
ルまたはエタノールのようなアルコール類、またはそれ
らの混合物で一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を分離することも可能である。反応液中に
残存している一般式（ＩＩＩ）の化合物は、そのまま酸
性にすることにより、一般式（ＩＶ）の化合物に変換す
ることができる。酸としては、塩酸、硫酸等が用いら
れ、より好ましくは硫酸である。ｐＨや反応温度、反応
時間は、一般式（ＩＩＩ）の化合物が閉環し、一般式
（ＩＶ）の化合物に変換することができる条件でよい
が、より好ましくは、ｐＨは１以上の強酸性、反応温度
は８０〜１３０℃、反応時間は１〜６時間である。
液中の一般式（ＩＩ）の化合物を有機溶媒による抽出な
どの操作により分離する。有機溶媒としては、塩化エチ
レン、クロロホルム、トリクロロエタンのようなハロゲ
ン系炭化水素、ベンゼン、トルエンのような芳香族系炭
化水素、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル
のようなエーテル類の他、酢酸エチル等が用いられ、よ
り好ましくは、酢酸エチルである。また抽出以外の分離
方法としては、カラムクロマトグラフィー等が挙げられ
る。逆相カラムを用い、溶離液としては、水、メタノー
ルまたはエタノールのようなアルコール類、またはそれ
らの混合物で一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を分離することも可能である。反応液中に
残存している一般式（ＩＩＩ）の化合物は、そのまま酸
性にすることにより、一般式（ＩＶ）の化合物に変換す
ることができる。酸としては、塩酸、硫酸等が用いら
れ、より好ましくは硫酸である。ｐＨや反応温度、反応
時間は、一般式（ＩＩＩ）の化合物が閉環し、一般式
（ＩＶ）の化合物に変換することができる条件でよい
が、より好ましくは、ｐＨは１以上の強酸性、反応温度
は８０〜１３０℃、反応時間は１〜６時間である。
【００１５】生成した一般式（ＩＶ）の化合物は有機溶
媒を用いて抽出することにより回収する。ここで用いら
れる有機溶媒は、先に一般式（ＩＩ）の化合物の抽出に
用いた溶媒と同様に、塩化エチレン、クロロホルム、ト
リクロロエタンのようなハロゲン系炭化水素、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族系炭化水素、ジエチルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類の
他、酢酸エチル等が用いられ、より好ましくは、酢酸エ
チルである。また、カラムクロマトグラフィーでの回収
も可能である。一方、反応液中に残存している一般式
（ＩＩＩ）の化合物は、アルカリ金属の水酸化物または
炭酸塩等で処理後、反応液を減圧留去し、乾固物を溶媒
で再結晶することにより、カルボン酸のアルカリ金属塩
とし単離することもできる。用いられるアルカリ金属の
水酸化物または炭酸塩としては、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等があり、好ましくは、水酸化
ナトリウムである。また、再結晶溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、クロロホルム等
が用いられ、好ましくは、メタノールである。このよう
に、本発明は医薬品中間体やアミノ酸誘導体として有用
な光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体の簡便で、効率
的な製造方法を提供するものである。
媒を用いて抽出することにより回収する。ここで用いら
れる有機溶媒は、先に一般式（ＩＩ）の化合物の抽出に
用いた溶媒と同様に、塩化エチレン、クロロホルム、ト
リクロロエタンのようなハロゲン系炭化水素、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族系炭化水素、ジエチルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類の
他、酢酸エチル等が用いられ、より好ましくは、酢酸エ
チルである。また、カラムクロマトグラフィーでの回収
も可能である。一方、反応液中に残存している一般式
（ＩＩＩ）の化合物は、アルカリ金属の水酸化物または
炭酸塩等で処理後、反応液を減圧留去し、乾固物を溶媒
で再結晶することにより、カルボン酸のアルカリ金属塩
とし単離することもできる。用いられるアルカリ金属の
水酸化物または炭酸塩としては、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等があり、好ましくは、水酸化
ナトリウムである。また、再結晶溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、クロロホルム等
が用いられ、好ましくは、メタノールである。このよう
に、本発明は医薬品中間体やアミノ酸誘導体として有用
な光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体の簡便で、効率
的な製造方法を提供するものである。
【００１６】
【実施例】以下に、実施例を掲げ、本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
【実施例１〜６】グルコース１％、ポリペプトン０. ５
％、酵母エキス０. ５％、コーンスティープリカー０.
５％からなる液体培地（ｐＨ６. ５）を試験管に５ｍｌ
ずつ分注し、オートクレーブにて１２１℃で２０分間、
加熱滅菌した。各試験管内の培地に、斜面培地から第１
表に記載した各種の菌株をそれぞれ、接種し、２８℃で
３日間、好気的に振盪培養した。培養後、濾過により菌
体を取得し、これらの各菌体にα−ヒドロキシ−γ−ブ
チロラクトン１％濃度の０. ２Ｍ Tris - HCl 緩衝溶液
２ｍｌ（ｐＨ７. ５）ずつを加え、３０℃で２時間振盪
した。反応後、濾過により菌体を除去し、ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-AQ φ６. ０ｘＬ３００ｍｍ、溶離液３％メ
タノール（０. １％ TFA）、流速０. ８ｍｌ／min 、検
出波長２３０ｎｍ、カラム温度３０℃）にて各反応液の
α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの減少量および
２、４−ジヒドロキシ−酪酸の生成量を測定した。また
生成した（Ｒ）−２、４−ジヒドロキシ−酪酸の光学純
度はＨＰＬＣ(MCI GEL φ4.6 ｘＬ100 ｍｍ、溶離液2m
M CuSO4 、流速0.4 ｍｌ／min 、検出波長２５４ｎｍ、
カラム温度３０℃）にて測定した。その結果は第１表に
示す通りである。
％、酵母エキス０. ５％、コーンスティープリカー０.
５％からなる液体培地（ｐＨ６. ５）を試験管に５ｍｌ
ずつ分注し、オートクレーブにて１２１℃で２０分間、
加熱滅菌した。各試験管内の培地に、斜面培地から第１
表に記載した各種の菌株をそれぞれ、接種し、２８℃で
３日間、好気的に振盪培養した。培養後、濾過により菌
体を取得し、これらの各菌体にα−ヒドロキシ−γ−ブ
チロラクトン１％濃度の０. ２Ｍ Tris - HCl 緩衝溶液
２ｍｌ（ｐＨ７. ５）ずつを加え、３０℃で２時間振盪
した。反応後、濾過により菌体を除去し、ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-AQ φ６. ０ｘＬ３００ｍｍ、溶離液３％メ
タノール（０. １％ TFA）、流速０. ８ｍｌ／min 、検
出波長２３０ｎｍ、カラム温度３０℃）にて各反応液の
α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの減少量および
２、４−ジヒドロキシ−酪酸の生成量を測定した。また
生成した（Ｒ）−２、４−ジヒドロキシ−酪酸の光学純
度はＨＰＬＣ(MCI GEL φ4.6 ｘＬ100 ｍｍ、溶離液2m
M CuSO4 、流速0.4 ｍｌ／min 、検出波長２５４ｎｍ、
カラム温度３０℃）にて測定した。その結果は第１表に
示す通りである。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【実施例７〜１２】実施例１〜６に準じ、第２表に記載
した各菌株の菌体を取得した。これらの各菌体にα−ア
ミノ−γ−ブチロラクトン臭化水素酸塩１％濃度の０.
２Ｍ Tris -HCl 緩衝溶液２ｍｌ（ｐＨ７. ２）ずつを
加え、３０℃で２時間振盪した。反応後、濾過により菌
体を除去し、ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-AQ φ６. ０ｘＬ
３００ｍｍ、溶離液３％メタノール（０. １％ TFA）、
流速０. ８ｍｌ／min 、検出波長２３０ｎｍ、カラム温
度３０℃）にて各反応液のα−アミノ−γ−ブチロラク
トンの減少量およびホモセリンの生成量を測定した。ま
た生成した（Ｒ）−ホモセリンの光学純度はＨＰＬＣ(M
CI GEL φ4.6 ｘＬ150 ｍｍ、溶離液2mM CuSO4、流速
0.4 ｍｌ／min 、検出波長２５４ｎｍ、カラム温度３０
℃）にて測定した。その結果は第２表に示す通りであ
る。
した各菌株の菌体を取得した。これらの各菌体にα−ア
ミノ−γ−ブチロラクトン臭化水素酸塩１％濃度の０.
２Ｍ Tris -HCl 緩衝溶液２ｍｌ（ｐＨ７. ２）ずつを
加え、３０℃で２時間振盪した。反応後、濾過により菌
体を除去し、ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-AQ φ６. ０ｘＬ
３００ｍｍ、溶離液３％メタノール（０. １％ TFA）、
流速０. ８ｍｌ／min 、検出波長２３０ｎｍ、カラム温
度３０℃）にて各反応液のα−アミノ−γ−ブチロラク
トンの減少量およびホモセリンの生成量を測定した。ま
た生成した（Ｒ）−ホモセリンの光学純度はＨＰＬＣ(M
CI GEL φ4.6 ｘＬ150 ｍｍ、溶離液2mM CuSO4、流速
0.4 ｍｌ／min 、検出波長２５４ｎｍ、カラム温度３０
℃）にて測定した。その結果は第２表に示す通りであ
る。
【００１９】
【表２】
【００２０】
【実施例１３】フサリウム・オキシスポルム（IFO 594
2）をグルコース１％、ポリペプトン０.５％、酵母エキ
ス０. ５％、コーンスティープリカー０. ５％からなる
液体培地３００ｍｌ（ｐＨ６. ５）が入った５００ｍｌ
振盪フラスコを２本用い、２８℃で４日間、好気的に振
盪培養した。培養後、濾過により得られた菌体にα−ヒ
ドロキシ−γ−ブチロラクトンの１０％水溶液１００ｍ
ｌを加え、攪拌下、アンモニア水の中和により反応液ｐ
Ｈを７に保持しながら３０℃で３時間反応した。反応終
了後、菌体を濾過により除去し、得られた反応終了液を
硫酸アンモニウムで塩析した後、酢酸エチルで抽出し
た。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで脱
水した。硫酸マグネシウムを濾過で除去し、得られた酢
酸エチル層を減圧留去後、減圧蒸留（b.p. 98 〜99℃／
0.17 Torr ）し、（Ｓ）−α−ヒドロキシ−γ−ブチロ
ラクトン２. ９ｇ（収率：２９％、光学純度：９８. ２
％ e.e.[ α] D 25= −69.2゜(C 1.15,CHCl3)）を得
た。
2）をグルコース１％、ポリペプトン０.５％、酵母エキ
ス０. ５％、コーンスティープリカー０. ５％からなる
液体培地３００ｍｌ（ｐＨ６. ５）が入った５００ｍｌ
振盪フラスコを２本用い、２８℃で４日間、好気的に振
盪培養した。培養後、濾過により得られた菌体にα−ヒ
ドロキシ−γ−ブチロラクトンの１０％水溶液１００ｍ
ｌを加え、攪拌下、アンモニア水の中和により反応液ｐ
Ｈを７に保持しながら３０℃で３時間反応した。反応終
了後、菌体を濾過により除去し、得られた反応終了液を
硫酸アンモニウムで塩析した後、酢酸エチルで抽出し
た。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで脱
水した。硫酸マグネシウムを濾過で除去し、得られた酢
酸エチル層を減圧留去後、減圧蒸留（b.p. 98 〜99℃／
0.17 Torr ）し、（Ｓ）−α−ヒドロキシ−γ−ブチロ
ラクトン２. ９ｇ（収率：２９％、光学純度：９８. ２
％ e.e.[ α] D 25= −69.2゜(C 1.15,CHCl3)）を得
た。
【００２１】
【実施例１４】実施例１３と同様に培養して得られたフ
サリウム・オキシスポルム（IFO 5942）の菌体にα−ヒ
ドロキシ−γ−ブチロラクトンの１０％水溶液１００ｍ
ｌを加え、攪拌下、アンモニア水の中和により反応液ｐ
Ｈを７に保持しながら３０℃で１時間反応した。反応終
了後、菌体を濾過により除去し、得られた反応終了液を
硫酸アンモニウムで塩析した後、酢酸エチルで未反応の
α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを抽出除去後、得
られた水層に硫酸を加えｐＨを１に調整し、５時間煮沸
した。冷却後、アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽
出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム
で脱水した。硫酸マグネシウムを濾過で除去し、得られ
た酢酸エチル層を減圧留去後、減圧蒸留し、（Ｒ）−α
−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン２. ２ｇ（収率：２
２％、光学純度：９３. ５％ e.e.[α] D 25= ＋65.9゜
(C 1.15,CHCl3)）を得た。
サリウム・オキシスポルム（IFO 5942）の菌体にα−ヒ
ドロキシ−γ−ブチロラクトンの１０％水溶液１００ｍ
ｌを加え、攪拌下、アンモニア水の中和により反応液ｐ
Ｈを７に保持しながら３０℃で１時間反応した。反応終
了後、菌体を濾過により除去し、得られた反応終了液を
硫酸アンモニウムで塩析した後、酢酸エチルで未反応の
α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを抽出除去後、得
られた水層に硫酸を加えｐＨを１に調整し、５時間煮沸
した。冷却後、アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽
出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム
で脱水した。硫酸マグネシウムを濾過で除去し、得られ
た酢酸エチル層を減圧留去後、減圧蒸留し、（Ｒ）−α
−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン２. ２ｇ（収率：２
２％、光学純度：９３. ５％ e.e.[α] D 25= ＋65.9゜
(C 1.15,CHCl3)）を得た。
【００２２】
【発明の効果】本発明により、高価な分割剤を必要せ
ず、また簡単な操作で工業的生産に適し、環境上も問題
の少ない、そして効率よい方法で、医薬品中間体として
有用な、またアミノ酸であるホモセリンの誘導体として
有用な光学活性γ−ブチロラクトン誘導体を製造でき
る。光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体を簡便に、か
つ、工業的に製造する方法が提供される。
ず、また簡単な操作で工業的生産に適し、環境上も問題
の少ない、そして効率よい方法で、医薬品中間体として
有用な、またアミノ酸であるホモセリンの誘導体として
有用な光学活性γ−ブチロラクトン誘導体を製造でき
る。光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体を簡便に、か
つ、工業的に製造する方法が提供される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:645）
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｒはヒドロキシル基、アミノ基を表す。）で示される
化合物又はその塩を、フサリウム属、シリンドロカルポ
ン属、ジベレラ属からなる群より選ばれた属に属する微
生物の培養物、その菌体、または処理菌体に接触せしめ
ることを特徴とする、一般式（ＩＩ） 【化２】 （Ｒは前記に同じ。）、又は一般式（ＩＶ） 【化３】 （Ｒは前記に同じ。）で示される光学活性なγ−ブチロ
ラクトン誘導体又はその塩の製造方法。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化４】 （Ｒはヒドロキシル基、アミノ基を表す。）で示される
化合物又はその塩を、フサリウム属、シリンドロカルポ
ン属、ジベレラ属からなる群より選ばれた属に属する微
生物の培養物、その菌体、または処理菌体に接触せし
め、未反応である一般式（ＩＩ） 【化５】 （Ｒは前記に同じ。）の化合物又はその塩を反応系から
分離することによる（Ｓ）−γ−ブチロラクトン誘導体
又はその塩の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ） 【化６】 （Ｒはヒドロキシル基、アミノ基を表す。）で示される
化合物又はその塩を、フサリウム属、シリンドロカルポ
ン属、ジベレラ属からなる群より選ばれた属に属する微
生物の培養物、その菌体、または処理菌体に接触せし
め、一般式（ＩＩＩ） 【化７】 （Ｒは前記に同じ。）の化合物又はその塩を得、これを
一般式（ＩＶ） 【化８】 （Ｒは前記に同じ。）の化合物又はその塩に変換するこ
とによる、（Ｒ）−γ−ブチロラクトン誘導体又はその
塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15041996A JP3872135B2 (ja) | 1996-05-23 | 1996-05-23 | 光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15041996A JP3872135B2 (ja) | 1996-05-23 | 1996-05-23 | 光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09308497A true JPH09308497A (ja) | 1997-12-02 |
| JP3872135B2 JP3872135B2 (ja) | 2007-01-24 |
Family
ID=15496535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15041996A Expired - Lifetime JP3872135B2 (ja) | 1996-05-23 | 1996-05-23 | 光学活性なγ−ブチロラクトン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3872135B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001072681A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-04 | Kaneka Corporation | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE α-HYDROXY-η-BUTYROLACTONE |
| US7511160B2 (en) | 2004-09-16 | 2009-03-31 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Lactone derivative and its manufacturing method |
-
1996
- 1996-05-23 JP JP15041996A patent/JP3872135B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001072681A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-04 | Kaneka Corporation | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE α-HYDROXY-η-BUTYROLACTONE |
| US7511160B2 (en) | 2004-09-16 | 2009-03-31 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Lactone derivative and its manufacturing method |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3872135B2 (ja) | 2007-01-24 |
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