JPH093096A - 新規なｎ−メチルプロリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 細胞成長抑制作用及び／又は抗新生物作用を
有しており、抗癌、抗腫瘍剤として有用な化合物を提供
する。 【解決手段】 本発明は一般式 【化１】 式中、Ａは水素原子又は 【化２】 を表わし、ここでＹは水素原子又は−ＣＯＲ₁を表わ
し、Ｒ₁はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキ
ルオキシ基又は−ＮＲ₂Ｒ₃（ここで、Ｒ₂及びＲ₃は同一
もしくは相異なり、それぞれ水素原子、低級アルキル
基、フェニル基又はＳ、Ｏ及びＮから選ばれる１もしく
は２個のヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式基を表わ
すか、或いはＲ₂とＲ₃はそれらが結合する窒素原子と一
緒になってさらにＳ、Ｏ及びＮから選ばれる１個のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい４〜７員の複素環式環を形成
していてもよい）を表わし、Ｂは場合によりハロゲン原
子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基で置換されていてもよいフェニル基を表わす、で示さ
れるＮ−メチルプロリン誘導体又はその塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なペプチド化合物に
関する。本発明の化合物は細胞成長抑制作用及び／又は
抗新生物作用を有しており、抗癌、抗腫瘍剤として有用
である。

【０００２】

【従来の技術】海の軟体動物であるアメフラシ類縁のタ
ツナミガイ（Dolabella auricularia）から細胞生長抑
制作用及び／又は抗新生物作用を有する化合物の単離は
今までにいくつかなされており、それらの化合物はドラ
スタチン１〜１５と称されている。このうち、ドラスタ
チン１０は、１９８７年ペチット等によりインド洋産の
タツナミガイから抽出された下記構造式をもつペンタペ
プチドで、既知の化合物の中で最強の細胞生長抑制作用
を有する化合物として知られている（ペチット等，ジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
ィー，１０９巻，６８８３頁，１９８７年及び特開平２
−１６７２７８号公報参照）。

【０００３】

【化４】

【０００４】また、最近になって、ドラスタチン１０の
全合成についても報告された（アメリカ特許第４９７８
７４４号明細書参照）。

【０００５】一方、本発明者らは先に、ある種のドラス
タチン１０誘導体について開示した（国際公開ＷＯ９３
／０３０５４号パンフレット参照）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】今回、本発明者らは、ドラスタチン１０のＮ末
端のドラバリン（Ｎ，Ｎ−ジメチルバリン）をＮ−メチ
ルプロリンに代替したある種のドラスタチン１０誘導体
が、ドラスタチン１０に比べてはるかに強い抗腫瘍作用
を有することを見いだした。

【０００７】しかして、本発明によれば、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化５】

【０００９】式中、Ａは水素原子又は

【００１０】

【化６】

【００１１】を表わし、ここでＹは水素原子又は−ＣＯ
Ｒ₁を表わし、Ｒ₁はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
アラルキルオキシ基又は

【００１２】

【化７】

【００１３】（ここで、Ｒ₂及びＲ₃は同一もしくは相異
なり、それぞれ水素原子、低級アルキル基、フェニル基
又はＳ、Ｏ及びＮから選ばれる１もしくは２個のヘテロ
原子を含む４〜７員の複素環式基を表わすか、或いはＲ
₂とＲ₃はそれらが結合する窒素原子と一緒になってさら
にＳ、Ｏ及びＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含んで
いてもよい４〜７員の複素環式環を形成していてもよ
い）を表わし、Ｂは場合によりハロゲン原子、ヒドロキ
シ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいフェニル基を表わす、で示されるＮ−メチ
ルプロリン誘導体又はその塩が提供される。

【００１４】本明細書において「低級」なる語は、この
語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好
ましくは４個以下であることを意味する。

【００１５】前記式（Ｉ）において、「低級アルキル
基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、
「低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
基等を挙げることができる。また、「アラルキルオキシ
基」はアリール−低級アルキルオキシ基を意味し、例え
ばベンジルオキシ、フェネチルオキシ基等を包含し、
「ハロゲン原子」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原
子が包含される。

【００１６】Ｒ₂又はＲ₃が「Ｓ、Ｏ及びＮから選ばれる
１もしくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式
基」を表わす場合の該複素環式基の例としては、アゼチ
ジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピペリジニル、
アゼピニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル基等が挙げられ、一
方、Ｒ₂とＲ₃が「それらが結合する窒素原子と一緒にな
ってさらにＳ、Ｏ及びＮから選ばれる１個のヘテロ原子
を含んでいてもよい４〜７員の複素環式環」を表わす場
合の該複素環式環の例としては、アゼチジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、１−パーヒドロアゼピニル、ピペラジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ基等を挙げることがで
きる。

【００１７】しかして、

【００１８】

【化８】

【００１９】の基の例としては、アミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニ
ルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、フリルア
ミノ、ピリジルアミノ、２−チアゾリルアミノ、イミダ
ゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ基等を挙げることができる。

【００２０】記号Ｂによって表される「場合によりハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アル
コキシ基で置換されていてもよいフェニル基」とは、未
置換のフェニル基又は１個のハロゲン原子、ヒドロキシ
基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されて
いるフェニル基を意味し、例えばフェニル、２−フルオ
ロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニ
ル、３−フルオロフェニル、３−ヨードフェニル、４−
フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフ
ェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェ
ニル、２−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−
メトキシフェニル、４−エトキシフェニル基等を挙げる
ことができる。

【００２１】本発明の好ましい一群の化合物は、Ａが水
素原子を表わし、Ｂが場合によりハロゲン原子、特にフ
ッ素原子で置換されていてもよいフェニル基を表わす場
合の前記式（Ｉ）の化合物である。

【００２２】また、本発明の好ましい別の一群の化合物
は、Ａが場合によりＮ−低級アルキルカルバモイルで置
換されていてもよい２−チアゾリル基を表わし、Ｂが未
置換のフェニル基を表わす場合の前記式（Ｉ）の化合物
である。

【００２３】なお、本発明の前記式（Ｉ）の化合物にお
いて、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、メトキシ基
及びメチル基がそれぞれ結合している炭素原子は不整炭
素原子であるので、それらは任意の（Ｒ）−又は（Ｓ）
−の立体配置を有することができ、それらは全て本発明
の範囲に包含されるが、薬理活性の点からみると、ドラ
スタチン１０と同じ立体配置を有する化合物が好まし
い。

【００２４】前記式（Ｉ）のペプチド化合物は、また、
塩として存在することができ、そのような塩の例として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、酢酸塩等を挙げることができ
る。

【００２５】本発明によれば、前記式（Ｉ）のペプチド
化合物は、例えばペプチド化学の分野で周知の液相合成
法（イー・シュレーダー及びケイ・リュブケ著「ザ・ペ
プタイズ」第１巻、７６〜１３６頁、１９６５年アカデ
ミック・プレス発行参照）に従って、各アミノ酸又はペ
プチドフラグメントを縮合させることにより製造するこ
とができる。

【００２６】例えば、縮合時におけるラセミ化を避ける
ためには、下記式（ＩＩ）

【００２７】

【化９】

【００２８】のトリペプチドフラグメントと、下記式
（ＩＩＩ）

【００２９】

【化１０】

【００３０】式中、Ａ及びＢは前記の意味を有する、の
フラグメントとを縮合させることにより合成するのが好
適である。

【００３１】また、数多くの本発明化合物を効率よく合
成するには、下記式（ＩＶ）

【００３２】

【化１１】

【００３３】のテトラペプチドフラグメントと、下記式
（Ｖ）

【００３４】

【化１２】

【００３５】式中、Ａ及びＢは前記の意味を有する、の
フラグメントとを縮合させることにより行うのが好まし
い。

【００３６】縮合反応は、一般に、不活性溶媒、例えば
クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリ
ル等の中で、必要に応じて有機塩基、例えばトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチル
アミン（ＤＩＥＡ）等の存在下に、縮合剤、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホ
スホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル
（ＤＥＰＣ）、ＢＯＰ試薬等で処理することにより行う
ことができる。

【００３７】反応温度は、通常−１０℃乃至室温、好ま
しくは０℃前後であり、式（ＩＩ）の化合物に対する式
（ＩＩＩ）の化合物、有機塩基及び縮合剤の各々の使用
割合は、式（ＩＩ）の化合物１モル当り、式（ＩＩＩ）
の化合は少なくとも１モル、好ましくは１．０〜１．１
モル程度、有機塩基は１〜２モル程度、そして縮合剤は
等モル程度用いるのが有利である。

【００３８】また、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化
合物との反応も、上記の式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ
Ｉ）の化合物との反応と同様の条件下に行なうことがで
きる。

【００３９】なお、Ｙがカルボキシ基を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物は、Ｙが低級アルコキシカルボニル基を
表わす場合の式（Ｉ）の化合物をアルカリで加水分解す
ることにより製造することもできる。

【００４０】かくして得られる式（Ｉ）のペプチド化合
物の、反応混合物からの単離、精製は、再結晶、イオン
交換クロマトグラフィー、ゲルろ過、高速液体クロマト
グラフィー等により行うことができる。

【００４１】なお、前記反応において出発原料として使
用される前記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化
合物は従来の文献に未載の新規な化合物であるが、その
構成成分である各アミノ酸を液相合成法で縮合すること
により容易に製造することができる。

【００４２】本発明の式（Ｉ）のペプチド化合物は、ド
ラスタチン１０よりも強い抗腫瘍作用を有しており、ま
た治療比も大きく、例えば、白血病、非小細胞肺癌、小
細胞肺癌、大腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓
癌、胃癌、膀胱癌などの処置又は治療に有用である。

【００４３】本発明の式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍作用は
次のようにして測定することができる。

【００４４】７週齢のＣＤＦ１マウスの腹腔内に、マウ
ス白血病Ｐ３８８細胞を０．１ｍｌ（１０⁶cells／マウ
ス）ずつ移植した。移植第一日目（移植翌日）及び第五
日目に薬物を腹腔内に投与し、マウスの生死を６０日間
観察した結果から下記式により延命率（ＩＬＳ，％）を
算出した。なお、下記式中、Ｔは薬物投与群のメディア
ン生存日数、Ｃはコントロール群のメディアン生存日数
を意味している。

【００４５】

【数１】

【００４６】その結果を下記表に示す。なお、抗腫瘍作
用は、ドラスタチン１０の延命率を１とした場合の相対
比で表わした。

【００４７】 本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、その用
途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟
カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠
など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体
形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーな
ど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができ
る。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物と
しては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果
糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレン
グリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステ
ル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワ
セリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウ
ム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等
が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬
剤を含有することもできる。

【００４８】該薬剤中における本発明の化合物の含有量
はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形
態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体
形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有して
いることが望ましい。

【００４９】本発明の化合物の投与量は、対象とする人
間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般に１日当たり、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とす
ることができる。しかし、患者の症状の軽重、医者の診
断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することはもちろん可能である。上記投
与量は１日１回又は数回に分けて投与することができ
る。

【００５０】

【実施例】以下、参考例及び実施例により本発明をさら
に説明する。

【００５１】なお、参考例及び実施例において用いる化
合物番号に対応する化合物の構造については、以下のフ
ローシート１及び２を参照されたい。ここで、Ｂｕ^tは
ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、Ｂｚｌはベンジル基、Ｚはベンジルオキシカ
ルボニル基、Ｍｅはメチル基を表わし、Ｂ及びＹは前記
の意味を有する。

【００５２】

【化１３】

【００５３】

【化１４】

【００５４】

【化１５】

【００５５】参考例１ 化合物１ ０．８５ｇ（１．７３ミリモル）をｔ−ブタ
ノール−水（９：１）１５ｍｌに溶かし５％パラジウム
炭素０．１ｇを加え、水素気流下で撹拌する。３時間反
応したのち触媒を濾去洗浄し、濾洗液を減圧乾固する。
残渣をベンゼン２０ｍｌに溶かし減圧乾固し、更にこの
操作をもう一度繰り返して油状物を得る。この油状物を
Ｚ−プロリン０．４８ｇ（１．９３ミリモル）及びシア
ノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）０．３１ｇ（１．９０ミ
リモル）と共にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍ
ｌに溶かし、氷冷撹拌下トリエチルアミン０．１９ｇ
（１．８８ミリモル）をＤＭＦ１ｍｌに溶かした液を滴
下する。

【００５６】その後０゜で４時間、室温で一夜撹拌を続
けたのち澄明な反応液を酢酸エチルで充分にうすめ、氷
冷２Ｎ塩酸および飽和重曹水で洗い、乾燥し、溶媒を減
圧で留去して油状物１．０１ｇを得る。シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル−ヘキサン
（２：１））で精製して、目的の化合物２を無色泡状物
として得た。０．９７ｇ（収率９５．１％）。

【００５７】［α］²⁷ _D−81.7゜(c=1.025、MeOH)¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 0.75-1.05(12H, m)、1.46(9H, s)、
1.8-2.2(4H, m)、2.3-2.4(2H, m)、2.96(3H, s)、3.34
(3H, s)、3.4-3.6(2H, m)、3.8-4.0(1H, m)、4.2-4.4(1
H, m)、4.73(1H, dd, J=8.9Hz, 6.3Hz)、5.17(2H, br.
s)、7.32(5H, s)。

【００５８】参考例２ 化合物２ ０．５０ｇ（０．８５ミリモル）をメタノー
ル２０ｍｌに溶かし３７％ホルマリン１．０ｇと５％パ
ラジウム炭素０．４ｇを加え、水素気流下にて４８時間
撹拌を続ける。触媒を濾別し、メタノールで洗い、濾洗
液を減圧乾固して得た油状物を酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）に溶かし不溶物を濾別する。濾液を減圧乾固
し、残渣の油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィ（溶出液：酢酸エチル−ヘキサン（２：１））で精製
して、目的の化合物３を無色油状物として得た。０．３
６ｇ（収率９０．０％）。

【００５９】［α］²⁵ _D−76.2゜(c=1.10、MeOH)¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 0.7-1.05(12H, m)、1.46(9H, s)、
1.6-1.9(4H, m)、2.31(3H, s)、2.3-2.45(2H, m)、2.99
(3H, s)、3.36(3H, s)、3.75-4.0(1H, m)、4.73(1H, d
d, J=9.8Hz, 7.1Hz)、7.81(1H, br. d)。

【００６０】参考例３ 化合物３ ３１０ｍｇ（０．６６ミリモル）を０゜にて
５０％トリフルオロ酢酸／ジクロルメタンに溶かし、室
温で１時間撹拌したのち減圧乾固する。

【００６１】一方、化合物４ ２６３ｍｇ（０．７０ミ
リモル）を０゜にて４Ｎ塩化水素／ジオキサンに溶か
し、室温で１時間撹拌したのち減圧乾固する。残渣をＤ
ＭＦ３ｍｌに溶かし、氷冷下トリエチルアミン０．９ｍ
ｌを加えたのち減圧乾固する。残渣をＤＭＦ３ｍｌに溶
かし、氷冷下ＤＥＰＣ１３６ｍｇ（０．８３ミリモル）
とトリエチルアミン０．１１ｍｌ（０．７９ミリモル）
とを加え、そのまま一夜撹拌を続ける。

【００６２】反応液を酢酸エチル−ベンゼン（４：１）
混液でうすめ、飽和重曹水および飽和食塩水で洗い、乾
燥し、溶媒を減圧で留去して油状物４４９ｍｇを得た。
これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶出液：
ジクロルメタン−メタノール（３０：１→１０：１）で
精製して、目的の化合物５を無色油状物として得た。１
８５ｍｇ（収率４１．５％）。

【００６３】［α］_D n.d.¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 0.7-1.1(m)、1.27(3H, d, J=7.0H
z)、1.5-2.3(m)、2.34(3H, s)、2.3-2.9(m)、3.00(3H,
s)、3.30(3H, s)、3.35(3H, s)、3.85-4.3(m)、4.68(1
H, dd, J=8.7Hz, 4.9Hz)、5.13(2H, s)、7.34(5H, s)。

【００６４】参考例４ 化合物５ １８５ｍｇをｔ−ブタノール−水（９：１）
３ｍｌに溶かし５％パラジウム炭素４０ｍｇを加え、水
素気流下５時間撹拌する。触媒を濾去洗浄し、濾洗液を
減圧乾固して、目的の化合物６を無色油状物として得
た。１５５ｍｇ（収率９７．１％）。

【００６５】［α］_D−83.3゜(c=0.365、MeOH) 実施例１ 化合物６ ２３．４ｍｇ（４０マイクロモル）とフェネ
チルアミン１２．１ｍｇ（１００マイクロモル）とをＤ
ＭＦ０．５ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下ＤＥＰＣ９．６ｍ
ｇ（５９マイクロモル）とトリエチルアミン８μｌとを
加えそのまま一夜撹拌を続ける。反応液をジクロルメタ
ンでうすめ、飽和重曹水および飽和食塩水で洗い、乾燥
し、溶媒を留去して残渣２３．０ｍｇを得る。これをセ
ファデックスＬＨ−２０のカラムクロマトグラフィ（溶
出液：ヘキサン−メタノール−ジクロルメタン（４：
５：１５））で精製して、目的の化合物７−Ａ（化合物
７においてＢがフェニル基である化合物）を無色ワック
ス状物として得た。１８．８ｍｇ（収率６８．６％）。

【００６６】［α］²⁵ _D−61.0゜(c=0.39、MeOH)¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 0.7-1.1(m)、1.21(3H, d, J=7.0H
z)、1.5-2.2(m)、2.38(3H, s)、2.83(2H, t, J=7.0H
z)、3.01(3H, s)、3.32(3H,s)、3.36(3H, s)、3.2-3.6
(m)、3.84(1H, dd, J=7.9Hz, 2.2Hz)、3.9-4.2(m)、4.7
1(1H, dd, J=9.2Hz, 7.0Hz)、6.3-6.6(1H, m)、7.23(5
H, s)、7.7-8.1(1H, m)。

【００６７】実施例１と同様にして化合物６とフェネチ
ルアミン誘導体とを反応させて実施例２〜４の化合物を
得た。

【００６８】実施例２ 化合物７−Ｂ（化合物７においてＢが２−フルオロフェ
ニル基である化合物） ワックス状物（収率７３．０％） ［α］²⁸ _D−61.7゜(c=0.326、MeOH)¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 0.7-1.1(m)、1.21(3H, d, J=7.1H
z)、1.5-2.3(m)、2.33(3H, s)、2.3-2.6(m)、2.88(2H,
t, J=7.3Hz)、3.01(3H, s)、3.32(3H, s)、3.37(3H,
s)、3.2-3.7(m)、3.84(1H, dd,J=8.0Hz, 2.5Hz)、3.9-
4.2(br)、4.5-4.9(1H, m)、6.4-6.6(1H, m)、6.8-7.3(4
H, m)、7.6-8.1(1H, m)。

【００６９】実施例３ 化合物７−Ｃ（化合物７においてＢが３−フルオロフェ
ニル基である化合物） 無定形粉末（収率７０．９％） ［α］²⁸ _D−56.4゜(c=0.287、MeOH)¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 0.7-1.1(m)、1.22(3H, d, J=7.0H
z)、1.5-2.2(m)、2.34(3H, s)、2.3-2.7(m)、2.84(2H,
t, J=6.8Hz)、3.02(3H, s)、3.32(3H, s)、3.36(3H,
s)、3.3-3.6(m)、3.83(1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz)、3.9-
4.3(m)、4.5-4.9(m)、6.5-6.7(1H,m)、6.8-7.2(4H,
m)、7.7-8.1(1H, m)。

【００７０】実施例４ 化合物７−Ｄ（化合物７においてＢが４−フルオロフェ
ニル基である化合物） 無定形粉末（収率７２．７％） ［α］²⁸ _D−55.9゜(c=0.285、MeOH)¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 0.7-1.1(m)、1.22(3H, d, J=7.3H
z)、1.5-2.2(m)、2.34(3H, br. s)、2.80(2H, t, J=7.0
Hz)、3.01(3H, s)、3.32(3H, s)、3.36(3H, s)、3.2-3.
6(m)、3.75-3.95(1H, m)、3.95-4.3(m)、4.5-4.9(m)、
6.4-6.6(1H, m)、6.8-7.2(4H, m)。

【００７１】実施例５ 化合物３ １４．８ｍｇ（３２マイクロモル）に氷冷下
５０％トリフルオロ酢酸／ジクロルメタン０．４ｍｌを
加え、室温にて４時間撹拌したのち窒素ガスをフラッシ
ュして乾固する。一方、化合物８−Ａ（化合物８におい
てＹが水素原子である化合物）１４．３ｍｇ（３０マイ
クロモル）を同様に５０％トリフルオロ酢酸／ジクロル
メタン０．４ｍｌで処理しついで乾固する。両方を合わ
せてＤＭＦ１ｍｌに溶かし、氷冷下トリエチルアミン８
５μｌを加えたのち減圧乾固する。これを再びＤＭＦ
０．４ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下ＤＥＰＣ６．７ｍｇ
（４１マイクロモル）とトリエチルアミン１０μｌ（７
２マイクロモル）とを加え、そのまま一夜撹拌を続け
る。

【００７２】反応液を減圧乾固し、残渣をジクロルメタ
ンに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水で洗い、乾燥
する。溶媒を留去して得た残渣を分取ＴＬＣ（展開溶
媒：ジクロルメタン−メタノール（１０：１））で精製
して、目的の化合物９−Ａ（化合物９においてＹが水素
原子である化合物）を白色粉末として得た。１４．５ｍ
ｇ（収率６２．０％）。

【００７３】［α］²⁵ _D−92.4゜(c=0.218、MeOH)¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 0.7-1.2(m)、1.22(3H, d, J=7.0H
z)、1.5-2.0(m)、2.35(3H, s)、3.01(3H, s)、3.33(3H,
s)、3.36(3H, s)、3.89(1H, dd, J=7.0Hz, 2.2Hz)、4.
0-4.3(1H, m)、4.66(1H, dd, J=7.9Hz, 6.6Hz)、5.5-5.
7(1H, m)、7.21(5H, s)、7.73(1H, d, J=3.3Hz)。

【００７４】実施例６ 実施例５と同様にして化合物３と化合物８−Ｂ（化合物
８においてＹがメトキシカルボニル基である化合物）と
を反応させて、化合物９−Ｂ（化合物９においてＹがメ
トキシカルボニル基である化合物）を無定形固体として
得た（収率７８．２％）。

【００７５】［α］_D n.d.¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 0.7-1.1(m)、1.11(3H, d, J=7.0H
z)、1.5-2.1(m)、2.35(3H, s)、3.02(3H, s)、3.32(3H,
s)、3.33(3H, s)、3.95(3H, s)、3.8-4.3(m)、4.70(1
H, dd, J=7.5Hz, 6.8Hz)、5.4-5.8(1H, m)、7.23(5H,
s)、8.05(1H, s)。

【００７６】実施例７ 化合物９−Ｂ ３８．７ｍｇ（４７マイクロモル）に氷
冷下７０％エチルアミン水溶液を加え、溶解したら室温
に一夜放置し、ついで減圧、乾固する。残渣を分取ＴＬ
Ｃ（展開溶媒：ジクロルメタン−メタノール（１０：
１））、ついでヘキサン−メタノール−ジクロルメタン
（４：５：１５）を溶出液とするセファデックスＬＨ−
２０のカラムクロマトグラフィで精製し、目的の化合物
９−Ｃ（化合物９においてＹがＮ−エチルカルバモイル
基である化合物）を無定形固体として得た。３４．８ｍ
ｇ（収率８８．５％）。

【００７７】［α］²⁸ _D−81.4゜(C=0.309, MeOH)¹ H-NMR(CDCl₃,δ) 0.7-1.1(m)、1.11(3H, d, J=7.3H
z)、1.26(3H, t, J=7.3Hz)、1.5-2.2(m)、2.36(3H,
s)、3.02(3H, s)、3.33(6H, s)、3.2-3.7(m)、3.8-4.0
(1H, br. dd)、4.0-4.3(m)、4.69(1H, dd, J=8.8Hz, 6.
8Hz)、5.3-5.7(1H, m)、7.24(5H, s)、7.95(1H, s)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 杉村 明広 神奈川県川崎市中原区下小田中１−22−12 (72)発明者 小林 基博 神奈川県川崎市高津区千年458−２

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ａは水素原子又は 【化２】 を表わし、ここでＹは水素原子又は−ＣＯＲ₁を表わ
   し、 Ｒ₁はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキルオ
   キシ基又は 【化３】 （ここで、Ｒ₂及びＲ₃は同一もしくは相異なり、それぞ
   れ水素原子、低級アルキル基、フェニル基又はＳ、Ｏ及
   びＮから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む４
   〜７員の複素環式基を表わすか、或いはＲ₂とＲ₃はそれ
   らが結合する窒素原子と一緒になってさらにＳ、Ｏ及び
   Ｎから選ばれる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい４
   〜７員の複素環式環を形成していてもよい）を表わし、 Ｂは場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アル
   キル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフ
   ェニル基を表わす、で示されるＮ−メチルプロリン誘導
   体又はその塩。
2. 【請求項２】 Ａが水素原子を表わし、Ｂが場合により
   ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表わ
   す請求項１記載のＮ−メチルプロリン誘導体又はその
   塩。
3. 【請求項３】 ハロゲン原子がフッ素原子である請求項
   ２記載のＮ−メチルプロリン誘導体又はその塩。
4. 【請求項４】 Ａが場合によりＮ−低級アルキルカルバ
   モイル基で置換されていてもよい２−チアゾリル基を表
   わし、Ｂが未置換のフェニル基を表わす請求項１記載の
   Ｎ−メチルプロリン誘導体又はその塩。