JPS60136595A - 置換エチレンジアミン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（１）： 〔式中Ｒ１は水素又はアシル基を表し、Ｘ、はＮ−末端
でＲ＋　と結合し、Ｃ−末端でＸ２と結合している、場
合によりＮ−アルキル化された天然アミノ酸基を表し、
ｘ２はＮ−末端でＸＩ　、！：、結合し、Ｃ−末端で基
−ＮＲ２−と結合している、場合によりＮ−アルキル化
された天然アミノ酸基を表し、Ｒ２は水素又は低級アル
キル基を表し、Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立に水素、非
置換若しくは置換低級アルキル基、非置換若しくは置換
アリール（戊級アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ４
は水素、低級アルキル基又はアシル基を表し、Ｆｚ６は
置換アミノ基又は置換ヒドロキシ基を表す〕の置換エチ
レンジアミン誘導体（ただし、Ｒ，が“アミノ酸し−−
プＩ：１リンの場合によりＮ−アソル化された基を表す
か又は×１とＸ２か一緒に−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−１−Ｔｙ
ｒ−Ｇｌｙ　又は−Ｇ＋ｙ−ｃ＋ｙ−を表１化合物を除
゛＜）及び塩形成基を有する該化合物の塩、これらの化
合物の製造方法、該化合物を含む医薬製剤及び該化合物
の医薬として又は医薬製剤の製造への用途並びに中間体
に関する。 本明細書において、原子団又は基、例えば低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基等の定義に
使用する用語「低級」は、これらの原子団又は基が、特
に断らない限り、７個以下、好ましくは４個以下の炭素
原子を含むことを意味する。 Ｒ３及びＲ５によって置換された炭素原子ば、Ｒ−１Ｓ
＝−又はＲ，Ｓ−配置を有することができる。これらの
炭素原子がＳ−配置を有する一般式（１）の化合物が好
ましい。 本発明の説明に使用する一般的用語及び表現は下記の意
味を有するのが好ましい。 アシル基Ｒ１及びＲ４は、例えば１９個以下の炭素原子
を有し、特にカルボン酸、炭酸の半エステル、カルバミ
ン酸、Ｎ−置換力ルハミン酸、チオカルバミン酸、スル
ボン酸、アミ［、スルポン酸又はＮ−置換アミＦスルポ
ン酸のアシル基である。 アシル基Ｒ１及びＲ４は、例えば部分式”：Ｒ１−−Ｃ
０−１Ｒ日　−〇−ＣＯ−１　（ｌンｂ）（Ｒｂ）Ｎ−
ＣＯ−８（Ｒｂ）　（Ｒ１′））Ｎ−Ｃ３−１Ｒｂ−８
０２−又は（Ｒｂ）　（Ｒ’　＞Ｎ−３Ｏ２−（式中Ｒ
２は非置換若しくは置換、飽和若しくは不飽和の炭素原
子数１８個以下、好ましくは炭素原子数１０個以下の脂
肪族、脂環式若しくは脂環式−脂肪族炭化水素基又は炭
素原子数１８個以下、好ましくは炭素原子数１０１１ｉ
ｉ１以下の非置換若しくは置換芳香族、ヘテロ芳香族、
芳香族脂肪族若しくはヘテロ芳香族−脂肪族炭化水素基
又は非置換若しくは置換された飽和５員又は６員ヘテロ
環を表し、Ｒｂは水素を表すか又はＲａの定義を有する
）を有する。Ｒｂが２個存在する基において、２個の基
Ｒｂは同−又は異なっ一ζいてよい。 非置換若しくは置換、飽和若しくは不飽和の脂肪族、脂
環式又は脂環式−脂肪族炭化水素基Ｒａ又はＲｂは、例
えば非置換若しくは置換アルキル基、例えば低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、モノ−、
ビー若しくはトリシクロアルキル基、モノシクロアルケ
ニル基、ビシクロアルケニル基、シクロアルキル−低級
アルキル基、シクロアルキル低級アルケニル基又はシク
ロアルケニル低級アルキル基である。 アルキル基Ｒａ又はＲＩ）は、好ましくは１〜１０＋ｌ
１ｉｌの炭素原子を有し、例えば１〜７個の炭素原子を
有する低級アルキル基又はｎ−オクチル基、ｎ−ノニル
基又はｎ−デシル基である。 低級アルキル基Ｒ”又はＲｂは、好ましくは１〜７個の
炭素原子を有し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ＝ブヂル基、ｔｅｒ　ｔ
−ブチル基又はｎ−ヘキシル基であり、これらはそれぞ
れ１個以上の官能基、例えばヒドロキシ基、エーテル化
ヒドロキシ基、例えば低級アルコキシ基、例えばメ１−
キン基若しくはエトキシ基、エステル化ヒドロキシ基、
例えば低級アルカノイルオキシ基、例えばアルコキシ基
、ハロゲン、例えば塩素若しくは臭素、ヒ１０キシスル
ホニルオキシ基、カルボキシ基、エステル化カルボキシ
基、例えば低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキ
シ−若しくはエトキシカルボニル基、アミド化カルボキ
シ基、例えばカルバモイル基又はモノ−若しくはジ低級
アルキルカルバモイル基、例えばメチル−若しくはジメ
チルカルバモイル基、で置換されていてよく、その際置
換基は、部分式Ｒ’−Ｃｏ−中の低級アルキル基がカル
ボニル基に結合している場合にだけ、低級アルキル基の
１−位に存在する。 置換低級アルキル基Ｒ２又はＲｂは、例えばヒドロキシ
低級アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチル基、低級
アルコキシ低級アルキル基、例えば低級アルコキシメチ
ル基若しくは低級アルコキンエチル基、例えばメトキシ
メチル基若しくは２−メトキシエチル基、低級ア・ルコ
キシー低級アルコキシー低級アルキル基、例えば２−メ
トキシエトキシメチル基、低級アルコキシ−低級チルコ
キシー低級アルコキシー低級アルキル基、例えば２−　
（２−メトキシコエトキシ）−エトキシメチル低級アル
カノイルオキシ−低級アルキル基、例えば低級アルカノ
イルオキシメチル基若しくは低級プルカッ−イルオキシ
エチル基、例えばアセトキシエチル基若しくは２−アセ
トキシエチル基、へロケンー低級′ｒルキル基、例えば
ハロメチル基若しくはハＩｊエチル基、例えば２−クロ
ロ−若しくは２−プロモーエチル基或いは１，ｌ　−ジ
メチル−２、２．２−１−リクロロエチル基、ヒドロキ
シスルボニルオキシ−低級アルキル基、例えばヒドロキ
シスルボニルオキシメチル基若しくは２−ヒドロキシス
ルホニルオキシエチル基、カルボキシ−低級アルキル基
、例えばカルボキシメチル基若しくは２−カルボキシエ
チル基、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル基、
例えば低級アルコキシカルボニルメチル基若しくは低級
アルコキシカルボニルエチル基、例えばメトキシカルボ
ニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、エト
キシカルボニルメチル基若しくは２−エトキシカルボニ
ルエチル基、カルバモイル−低級アルキル基、例えばカ
ルバモイルメチル基若しくは２−カルバモイルエチル基
、低級アルキルカルバモイル−低級アルキル基、例えば
メチルカルバモイルメチル基、ジ−低級アルキルカルバ
モイル−低級アルキル基、例えばジメチルカルバモイル
メチル基、アミノ−低級アルキル基、例えばアミノメチ
ル基若しくは３−アミノプロピル基、低級アルキルアミ
ノ−低級アルキル基、例えばメチルアミノメチル基、ヒ
ドロキシ−低級アルキルアミノアルキル基、例えば２−
ヒドロキシエチルアミノメチル基、又はジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル基、例えばジメヂルアミノメチ
ル基である。 低級アルケニル基Ｒａ又はＲｂは、例えば２〜７１［１
ｉ１、特に２〜４個の炭素原子を含み、二重結合は、部
分式Ｒｂ−Ｃｏ−中の低級アルケニル基かカルボニル基
に結合している場合にだけ、低級アルう一ニル基の１−
ｈ＞に存在し、例えばヒニル基、アリル基又は２−若し
くは３−ブテニル基である。 低級アルケニル基Ｒａ又はＲｂは、低級アルキル基と同
じ置換基、例えばヒドロキシ基、エーテル化ヒト１コキ
シ基、例えばメトキシ基、エステル化ヒドロキシ基、例
えばアセ［キシ基、ハロゲン、例えば塩素若しくは臭素
、カルボキシ基、エステル化カルボキシ基、例えばメト
キシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基、又は
アミド化カルボキシ基、例えばカルバモイル基で置換さ
れていてよい。 低級アルキニル基Ｒａ又はＲＬＩは、例えば２〜７個、
特に２〜４個の炭素原子を含み、例えばエチニル基、１
−プロピニル基又は２−プロピニル基である。 シクロアルキル基ＲＰ又はＲｂは、例えば３〜８個、特
に３〜６個の炭素原子を含み、例えばシクロプロピル基
、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシ
ル基である。 ビシクロアルキル基Ｒｉａ又はＲｂは、例えば５〜１０
個、特に６〜９個の炭素原子を含み、例えばビシクロヘ
キシル基、−ヘプチル基、−一ーオクチル基、−ノニル
基又は−デシル基、例えばビシクロＣ３．１．０）ヘキ
シ−１−、−２−若しくは−３−イル基、ビシクロ（４
．１．０］へブドー１−若しくは−４−イル基、ビシク
ロ［２．２．１）ヘプト−２−イル基、例えばエンド”
−若しくはエキソ−ノルボルニル基、ビシクロ（３．２
．１）オフＩ−　−　２　−イル基、ビシクロ（　３．
　３．　０　）オクト−３−イル基又はビシクロ（３．
３．１）ノン−９〜イル基である。 トリシクロアルキル基Ｒａ又はＲｂは、例えば８〜１０
個の炭素原子を含み、例えばトリシクロ（　５．　２．
　１．　０２′６）デク−８−イル基又はアクマンチル
基、例えば１−アダマンチル基である。 モノシクロアルケニル基ＲＦＩ又はＲｂは、例えば３〜
８個ミ特に３〜６個の炭素原子を含み、例えばシクロヘ
キセニル基、例えば１−シクロへキセニル基又はシクロ
へキサジェニル基、例えば１。 ４−シクロヘキサジェニル基である。 ビシクロアルケニル基Ｒ日又はＲｂは、例えば５〜１０
個、特に７〜１０個の炭素原子を含み、例えばビシクロ
（２，２，１）ヘプト−５−エン−イル基、例えば５−
ノルボルネン−２−イル法、ビンクロ（２，２，２）オ
クテン−２−イル基又はへキサヒト１１−４．７−メタ
ノインド−１−エン−６−イル基である。 シクロ−フルキル−低級アルキル基Ｒ”又はＲｂは、例
えば４〜１０個、特に４〜７個の炭素原子を含み、例え
ばシクロプロピルメチル基、シクロジチルメチル基、シ
クロペンチルメチル基又はシクＤヘギシルメチル基であ
る。 ツク低級アルキル基智日ケニル基Ｒ日又はＲｂは、例え
ば５〜ＩＯ個、特に５〜９個の炭素原子を含み、例えば
シクロヘキソルビニル基又はシクロへキシルアリル基で
ある。 シクロアルケニル低級アルキル基Ｒａ又はＲＩ″は、例
えば４〜１０１１１ｉ１、特に４〜７個の炭素原子を含
み、例えばｌ−シクロへキシルアリル基又は１．４−シ
クロへキサジェニルメチル基である。 前記の脂環式又は脂環式−脂肪族基は、低級アルキル基
ＲＢと同じ置換基及びオキソ基で置換されていてよい。 芳香族又は芳香族−脂肪族炭化水素基Ｒａ又はＲＩ−は
、例えば非置換又は置換フェニル基又はフェニル低級ア
ルキル基、例えばへロフェニル基、例えば４−クロロフ
ェニル基、低級アルコキシフェニル基、例えば４−メト
キシフェニル基、又はニトロフェニル基、へンジル基、
低級アルキルヘンシル基、例えば４−メチルヘンシル基
、低級アルコキシベンジル基、例えば４−メトキシヘン
シル基、カルボキシヘンシル基、例えば３−カルボキシ
ヘンシル基、低級アルコキシカルボニルヘンシル基、例
えば３−メトキシ−若しくは３−ｔｅｒｔ−ブＩ−キシ
ーカルボニルヘンシル基、カルバモイルヘンシル！、例
えば３−カルバモイルヘンシル基、２−フェニルエチル
基、ジフェニルメチル基、ジー（４−メトキシフェニル
）−メチル基若しくはトリチル基、又はフェニル低級ア
ルケニル基、例えば３−フェニルアリル基である。 ヘテロ芳香族又はへテロ芳香族−脂肪族炭化水素基Ｒａ
又はＲｂにおいて、ヘテロ環は５員又は６員であり、１
〜２＋Ｉｊｌの窒素原子及び／又は１１固の酸素原子又
は硫黄原子を含み、その環の炭素原子の１（固で基 ＼ と結合している。ごのへテロ環は、窒素原子のとごろで
低級アルキル基、例えばメチル基若しくはエチル基、フ
ェニル基又はフェニル低級アルキル基、例えばヘンシル
基で置換され、及び／又はヘンゼン環とｔｉｉｉ合して
いてよく、例えば２−若しくは３−ピロリル基、２−フ
ラニル基、２−ヂオフ、Ｔ−ニル基、４−イミダゾリル
基、２−１３−若しくは４　ピリジル基、３−インＩ・
ツル基、２−１３−若しくは４−キノリニル基、１−１
３−若しくは４−イソキノリニル基、２−ベンズオキザ
ゾツル基又は２−・＼ンスチアゾリル基である。 芳香族−脂肪族又は・＼テロ芳香族−脂肪族基は、脂肪
族部分に低級アルキル基Ｒ２と同じ置換で置換されてい
てよい。 ５員又は６員の飽和へテロ環Ｒａ又はＲｂは少なくとも
１（ＩｌｉＩの炭素原子、１〜３個の窒素原子及び場合
により１個の酸素原子又は硫黄原子を環成員として有し
、その環炭素原子の一つで基＼ −ＣＯ−又は−０−ＣＯ−１Ｎ−Ｇ　Ｏ−１／ と結合している。このへテロ環は、その炭素原子の一つ
又は環窒素原子のところで低級アルキル基、例えばメチ
ル基若しくはエチル基、フェニル基又はフェニル低級ア
ルキル基、例えばベンジル基で置換されていてよく、そ
の炭素原子の一つのところでヒドロキシ基又はオキソ基
で置換されている。 このようなヘテロ環は、例えはピロリジン−３−イル基
、ヒドロキシピロリジン−２−若しくは−３−イル基、
例えば４−ヒドロキシピロリジン−２−イル基、オキソ
ピロリジン−２−イル晶、例えば５−オキソピロリジン
−２−イル基、ビペリジン−２−若しくは−３−イル基
、■−低級アルキルピペリジンー２−１−３−若しくは
−４−イル基、例えば１−メチルピペリジン−２−１−
３−若しくは−４−イル基、モルポリン−２−若しくは
−３−イル基、チオモルポリン〜２＝若しくは−３−イ
ル基又は１−及び／又は４−低級アルキルピペラジン−
２−若しくは−３−イル基、例えば１．４−ジメチルピ
ペラジン−２−若しくは−３−イル基である。場合によ
りＮ−アシル化されたピロリジン−２−イル基、即ちア
ミノ酸プロリンの基は、アシル基Ｒ”−Ｃｏ−中のへテ
ロ環Ｒ１・とじては除外される。 好ましいアシル基Ｒ１又はＲ４は、例えばアルカノイル
基、例えばｒｌ−デカノイル基又は低級アルカノイル基
、例えばポルミル基、アセチル基、若しくはピバロイル
基、低級アルコキシ−低級アルカノイル基、例えばメト
キシアセチル基１．低級アルコキシ−低級アルコキシ−
低級アルコキシアルカノイル基、例えば２−（２−メト
キシエトキシ）−エトキシアセチル基、ハロゲン低級プ
ルカッイル基、例えば２−ハロゲンアセチル基、例えば
２−クロロ−１２−ブロモー、２−ヨード−若しくは２
．　２．　２−１−リクロロアセチル基、カルボキシ低
級アルカノイル基、例えばカルボキシアセチル基、低級
゛ｒルコキシ力力水ボニル−低級アルカノイル基例えば
メトギシカルボニルアセチル基、ジー低級アルキルアミ
ノ−低級アルカノイル基、例えばジメチルアミノアセチ
ル基、低級アルケノイル基、例えばアクリロイル基若し
くはα−カルボキシメチル−β、β−ジメヂメチクリロ
イル基、低級アルキノイル基、例えばプロピオロイル基
、シクロアルキルカルボニル基、例えばシクロプロピル
−、シクロベンチルー若しくはシクロへキジルーカルボ
ニル基、ベンゾイル基又はハロゲン、例えば塩素、低級
アルコキシ基、例えばメトキシ基及び／又はニトロ基で
置換されたベンゾイル基、例えば４−クロロ−１４−メ
トキシ−若しくは４−ニトロ−ベンゾイル基、ピロリル
−２−カルボニル基、５−オキソピロリジニル−２−カ
／Ｌｚホ＝ル基、低級アルコキソ力ルボニル基、例えば
メトキシカルボニル基若しくはｔｅｒ　ｔ−ブトキシカ
ルボニル基、２−ハロゲン低級アルコキシカルボニル基
、例えば２−クロロ−１２−ブロモ−１２−ヨード−若
しくは２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル基、
或いは１．１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル
基、１個又は２個のアリール基を有するアリール−低級
アルコキシカルボニル基（アリール基は場合により低級
アルキル基、例えばメチル基若しくはｔｅｒ　ｔ−ブチ
ル基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、ヒドロキ
シ基、ハロゲン、例えば塩素、及び／又はニトロ基で１
個、２個又は３個置換されたフェニル基である）、例え
ばベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基若
しくはジー（４−メ１４ジフェニル）−メトキシカルボ
ニル基、又は更に、低級アルキルアミノカルボニル基、
例えばｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基である。 アミノ酸基ｘ１及びＸ２は、ペプチド結合によって相互
に結合されており、通常、卵白中に存在する天然アミノ
酸から誘導され、該アミノ酸は例えばツーベン・フィル
（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）、［メトーデン・デル・
オルガニソシェン・ヘミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　Ｊ　Ｘ
　Ｖ　７１巻（１９７４）、ｒジンテーセ・フォノ・ベ
プチーデン（Ｓｙｎｔｈｅｓｅ　ｖｏｎ　Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｎ　）　Ｊ　、２頁に列挙されている。これらのアミ
ノ酸は、Ｌ−配置を有するα−アミノ酸であり、ヒトに
必須である８種のアミノ酸、即ちバリア　（ＬＶａｌ−
０１１）　、ロイシン（Ｈ−Ｌｅｕ−０Ｈ）　、イソロ
イシン（ＩＩ−１１ｅ−０１１）、リジン（Ｉｔ−Ｌｙ
ｓ−ＯＨ）　、フェニルアラニン（ｌＩ−Ｐｈｅ−０１
１）　、）リプトファン（Ｉｆ　−Ｔ　ｒ　ｐ　−０１
１）　、メチオニン（Ｉｔ−Ｎｅｔ−Ｏｌｌ）及びスレ
オニン（ＩＩ−Ｔｈｒ−０１１）を含めて、特に蛋白質
中に特にしばしば存在する２０種のα−アミノ酸、即ち
、グリシン（ＩＩ−Ｇｌｙ−０１１）、アラニン（Ｈ−
Ａｌａ−０１）　、プロリン（ｌＩ−Ｐｒｏ−０１（）
、セリン（ＩＩ−３ｅｔ−０１１）　、システィン（Ｈ
−Ｃｙｓ−０旧、チロシン（ＩＩ　−Ｔ　ｙ　ｒ　−０
Ｈ）　、アスパラギン（旧Ａｓｎ−０ｔｌ）、グルタミ
ン（Ｉｆ−Ｇｉｎ−ＯＨ）　、アスパラギン酸（トＡｓ
ｐ−０Ｈ）　、グルタミン酸（旧Ｇｌｕ−０ｔ＋）　、
アルギニン（Ｉｆ−Ａｒｇ−０１１）　、ヒスチジン（
ＩＩ−ｔｌｉｓ−０１１）　、及び更にトランス−３−
及びトランス−４−ヒドロキシフ゛ロリン、α−アミノ
酉名酸、α、β−ジアミノプロピオン酸、α、γ−ジア
ミノ酪酸、オルニチン、δ−ヒト“ロキシリジン及び４
−アミノ−３−ヒドロキシ−６＝メチルへブタン酸（ス
タチン：”　ｌｔ−３ｔａ−（ＩＩピと記す）を包含す
る。特に断らない１限り、前記の記号は一アミノ酸を天
然の配置、即ちり、−配置で示す。 酵素分解に対する一般式（１）の化合物の安定性を向−
１１１させるため、アミノ酸基Ｘ、及び×２はＮ−末端
で低級アルキル基、例えばメチル基又はエチル基で置換
されていてよい。 グルタミン酸及びアスパラギン酸に存在するような、ア
ミノ酸基Ｘ１及びＸ２の側鎖のカルボキシ官能基は、必
要に応じて低級アルカノール、例えばメタノール又はｔ
ｅｒｔ−ブタノールでエステル化されていてもよい。リ
ジン、α、β−ジアミノプロピオン酸、α、γ−ジアミ
ノ酪酸、オルニチン及びδ−ヒ［ロキシリジンに存在す
るような、アミノ酸基×１及びＸ２の側鎖のアミノ官能
基は、必要に応じて、低級アルコキシカルボニル基、例
えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はアリール−低
級アルコキシカルボニル基、例えばヘンシルオキシカル
ボニル基でアシル化されている。 ×１はフェニルアラニンの２価の基であるのが好ましく
、Ｘ２は、ヒスチジン、グリシン、アラニン又はフェニ
ルアラニンの２価の基であるのが好ましい。 低級アルキル基Ｒ２又はＲ４は、低級アルキル基Ｒａ又
はＲ）−について先に挙げた意味を有し、メチル基又は
エチル基であるのが好ましい。 非置換又は置換低級アルキル基Ｒ３は低級アルキル基Ｒ
ａ又はＲＩ）について先に挙げた意味を有し、例えばヒ
ドロキシ基、エーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アル
コキシ基、例えばメＩ・キン基、又はアリール−低級ア
ルコキシ基、例えばヘンシルオキシ基、又はエステル化
ヒドロキシ基、例えば低級アルカノイルオキシ基、例え
ばアセトキシ基で置換されている。非置換若しくは置換
低級アルキル基Ｒ３又はＲ５は好ましくはメチル基、イ
ソプロピル基、イソブチル基、２−ブチル基、ヒドロキ
シメチル茫、２−ヒドロキシエチル基、ベンジルオキシ
メチル基又は２−ヘンシルオキシエチル基であるのが好
ましい。 非置換若しくは置換アリール−低級アルキル基Ｒ３又は
ｌｔ、は、アリール低級アルキル基Ｒａ又はＲｂについ
て先に挙げた意味を有し、低級アルキル基が例えばヒド
ロキシ基、エーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アルコ
キシ基、例えばメトキシ基、又はアリール−低級アルコ
キシ基、例えばヘンシルオキシ基、又はエステル化ヒト
１」キン基、例えば低級アルカノイルオキシ基、例えば
アセトキシ基で置換されている。非置換若しくは置換了
り−ルー低級アルキル基Ｒ３又はＲ１ば、ベンジル基又
はα−ヒドロキシベンジル基であるのが好ましい。 アリール基Ｒ３又はＲ５はうエニル基であるのが好まし
い。 「置換アミノ基」又は「置換ヒドロキシ基」を表すＲｅ
は、例えば、１１１ｉｌ又は場合により２Ｉ１１１１の
炭素原子数１８個以下、好ましくは１０個以下の非置換
若しくは置換、飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基又
は炭素原子数１８個以下、好ましくは１０個以下の非置
換若しくは置換芳香族、ヘテロ芳香族、芳香族−脂肪族
若しくはへテロ芳香族−脂肪族炭化水素基で置換された
アミン基又はヒドロキシ基である。 「置換アミノ基」又は「置換ヒドロキシ基」を表ずＲ６
は、更に、Ｎ−末端で基−ＣＯ−と結合し、Ｃ−末端で
場合によりアミド化若しくはエステル化された天然α−
アミノ酸基又はＮ−末端で基−Ｃ０−と結合し、Ｃ−末
端で場合によりアミド化若しくはエステル化されたジー
又は１−リペプチド基〔天然のα−アミノ酸及び場合に
よりスタチン（Ｈ−３ｔａ−０１１と略記する、４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸）から成
る〕を表すことができる。 アミノ基又はヒドロキシ基Ｒ６を置換する非置楔着、ψ
くは置換、飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基は、例
えば炭素原子数１０個以下のアルキル基又は炭素原子数
７１１］以下の低級アルケニル基若しくは低級アルキニ
ル基である。 これらの基は、低級アルキル基Ｒａのように、１個以上
の前記官能基並びにスルホ基、又は置換アミノ基（アミ
ノ基は１〜２個の窒素原子及び場合により１個の酸素原
子又は硫黄原子を含む５員又は６員のへテロ環の一部で
ある）、例えば１−ピロリジニル基、■−ピペリジニル
基、１−ピリダジニル基、４−モルホリニル基又は４−
チオモルポリニル基、又はアシル化アミノ基、例えば低
級アルコキシカルボニルアミノ基、例えばｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ基、゛１リールー低級アルコキ
シカルボニルアミノ基、例えばヘンシルオキシカルボニ
ルアミノ基、又は低級アルカノイルアミノ基、例えばア
セチルアミノ基で置換されていてよい。 好ましい置換基は、ヒドロキシ基、カルボキシ基、エス
テル化カルボキシ基、例えば低級アルコキシカルボニル
基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又は生理
学的に分解可能のエステル化カルボキシ基、例えば１−
（低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシカルボニ
ル基、例えばアセトキシメトキシカルボニル基、ピハロ
イルオキシメトキシ力ルポニル基若しくは１−プロピオ
ニルオキシエトキシカルボニル基、ｌ−（低級アルコキ
シカルボニルオキシ）−低級アルコキシカルボニル基、
例えば１−（エトキシカルボニルオキシ）−エトキシカ
ルボニル基、又はα−アミノ低級アルカノイルオキシメ
トキシカルボニル基、例えばα−アミノアセ１〜キシメ
トキシカルボニル基若しくは（Ｓ）−α−アミノ−β−
メチルブチリルオキシメトキシカルボニル基、アミノ基
、ジ低級アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基、
窒素原子を介して結合した５員又は６員のへテロザイク
ツル基、例えば１−ピペリジル基若しくは４−モルホリ
ニル基及びアシルアミノ基、例えば低級アルコキシカル
ボニルアミノ基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ基である。 基Ｒ６における、炭素原子数１〜１０個のアルキル基は
、例えばｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基若しくはｎ−デ
シル基、又はＲａの−Ｆに挙−げた意味を有する低級ア
ルキル基、例えばメチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペン
チル基、１１−ヘキシル基若しくはｎ−ヘプチル基であ
る。 基Ｒｅにおける置換アルキル基は、例えばヒドロキシ−
低級アルキル基、例えば２〜ヒドロキシエチル基、低級
アルコキシ−低級アルキル基、例えば低級アル′：１キ
シメチル基若しくは低級アルコキシエチル基、例えばメ
トキシメチル基若しくは２−メトキシエチル基、低級ア
ルカノイルオキシ−低級アルキル基、例えば低級アルカ
ノイルオキシメチル基若しくは低級アルカノイルオキシ
エチル基、例えばアセトキシメチル基若しくは２−アセ
１−キシエチル基、ハロケン−低級アルキル基、例えば
ハロケンメチル基若しくはハロケンエチル基、例えばト
リフルオロメチル基、クロロ−若しくはブロモメチル基
、２−クロロ−１２−ブロモ−若しくは２，２．２−）
リクロし！エチル基、ヒドロキシスルボニルオキシ−低
級アルキル基、例えばヒドロキシスルホニルオキシメチ
ル基若しくは２−ヒドロキシスルボニルオキシエチル基
、カルボキシアルキル基、例えば４−カルボキシ−ｎ−
ブチル基、５−カルボキシ−ｎ−ペンチル基、６−カル
ボキシ−ｎ−ヘキシル基、７−カルボキシ−ｎ−、’Ｓ
ブチル基若しくは８−カルボキシ−ｎ−オクチル基、更
にカルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−
カルボキシ−ｎ−プロピル基又は２−カルボキシプロプ
−２−イル基、エステル化カルボキシアルキル基、例え
ば低級アルコキシカルボニルアルキル基、例えば４−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｎ−ブチル基、７−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−ｎ−ヘプチル基若しくは８
ｔｑｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−ｎ〜オクチル基、更
にｔｅｒ　ｔ−ブトギシ力ルポニルメチル基若しくは２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基、又は生理学
的に分解可能のエステル化カルボキシアルキル基、例え
ば７−ピバロイルオキシメトキシカルボニル−ｎ−ヘプ
チル基、７〜（１−エトキシヵルボニルオキシエトキシ
カルボニル）−ｎ−ヘプチル基若しくは４＝−ピハロイ
ルオキシメ１−キシカルボニル−ｎ−ブチル基、カルバ
モイル低級アルキル基、例えばカルバモイルメチル基若
しくは２−カルバモイルエチル基、低級アルキルカルバ
モイル低級アルキル基、例えばメチルカルシ＼モイルメ
チル基、ジー低級アルキルカルバモイル−低級アルキル
基、例えばジメチルカルバモイルメチル基、スルホ低級
アルキル基、例えばスルホメチル基若しくば２−スルホ
エチル基、アミノアルキル基、例えば４−了ミノーｎ−
ブチル基、５−了ミノーｎ−ペンチル基、６−アミノ−
ｎ−ヘキシル基、７−７ミノー〇−へブチル基若しくは
８−アミノ−ｎ−オクチル基、更に２−アミノエチル基
若しくは３−アミノ−ｎ−プロピル基、低級アルキルア
ミノ−低級アルキル基、例えば２−メチルアミノエチル
基若しくは３−メチルアミノ−ｎ　−プロピル基、ジ低
級アルキルアミノ低級アルキル基、例えば２−ジメチル
アミノエチル基若しくは３−ジメチルアミノ−ｎ−プロ
ピル基、窒素原子を介して結合した５員若しくは６員の
へテロ号イクリル低級アルキル基、例えば３−（１−ピ
ペリジニル）−プロピル基、３−　（４−モルホリニル
）−プロピル基若しくは２−（４−モルホリニル）−エ
チル基、又はアシルアミノアルキル基、例えば低級アル
カノイルアミノアルキル基、例えばピパロイルアミノア
ルキル基若しくはアセチルアミノアルキル基、例えば４
−ピバロイルアミノ−ｎ−ブチル基若しくは４−アセチ
ルアミノ−ｎ−ブチル基、又は低級アルコキシカルボニ
ルアミノアルキル基、例えばｔｅｒ　ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノアルキル基、例えば４　ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル了ミノーｎ−ブチル基、５−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−ｎ−ペンチル基、５−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｎ〜ヘキシル１ｍ若し
くは７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｎ　−
ヘプチル基、更に２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノエチル基である。 基Ｒ６における低級アルケニル基及び低級アルキニル基
はＲａ及びＲｂＯ下に挙げた基と同様に定義され、低級
アルキル基Ｒａと同じ置換基で置換されていてよい。 基Ｒ６における芳香族又は芳香族−脂肪族炭化水素基は
、Ｒａ又はＲｂの下に挙げたのと同様のものを表し、フ
ェニル基又はベンジル基であるのが好ましい。これらの
基は、芳香核において例えば低級アルキル基、例えばメ
チル基若しくはエチル基、ヒドロキシ基、エーテル化ヒ
ドロキシ基、例えば低級アルコキシ基、例えばメトキシ
基若しくはｔｅｒｔ−ブトキシ基、エステル化ヒドロキ
シ基、例えば低級アルカノイルオキシ基、例えばアセト
キシ基、又はハロゲン、例えば弗素若しくは塩素、カル
ボキシ基、エステル化カルボキシ基、例えば低級アルコ
キシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基若しく
はｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル基、カルバモイル基
、アミノ基、低級アルキルアミノ基、例えばメチルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ
基、アシル化アミノ基、例えば低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基、例えばｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基又はニトロ基で置換されていてよい。 基Ｒ６における置換フェニル基は、例えば２−１３−若
しくは４−低級アルキルフェニル基、例えば２−２３−
若しくは４−メチルフェニル基、２−１３−若しくは４
−ヒドロキシフェニル基、２−１３−若しくは４−低級
アルコキシフェニル基、例えば２−１３−若しくは４−
メチルフェニル基、２，３−１２．４−若しくは２．５
−ジメトキシフェニル基又は２−１３−若しくは４−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシフェニル基、２−１３−若しくは４−
ハロゲンフェニル基、例えば２−１３−若しくは４−ク
ロロフェニル基、２，３−１３．４−若しくは２，５−
ジハロゲンフェニル基、例えば２゜３−１３，４−若し
くは２，５−ジクロロフェニル基、２−１３−若しくは
４−カルボキシフェニル基、２−３３−若しくは４−低
級アルコキシカルボニルフェニル基、例えば２−５３−
若しくは４−メトキシ−若しくは−ｔｅｒ　ｔ−ブトキ
シカルボニルフェニル基、２−１ｓ−若しくは４−カル
バモイルフェニル基、２−１３−若しくは４−アミノフ
ェニル基、２−１３−若しくは４−低級アルコキシカル
ボニルアミノフェニル基、例えば２＝、３−若しくは４
−ｔｅｒｔ−ブ１−キシカルボニル゛１ミノフェニル基
、又は２−１３−若しくは４−二１〜ロフェニル基であ
る。 基Ｒ６にお＆Ｊる置換ベンジル基は、例えば２−１３−
若しくは４−カルボキシベンジル基、２−１３−若しく
は４−低級アルコキンカルボニルベンジル基、例えば２
−１３−若しくば４−メトキシ−若しくは−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルヘンシル基、又は２−１３−若しく
は４−カルバモイルヘンシル基である。 基ＲＧにおけるへテロ芳香族又はへテロ芳香族−脂肪族
炭化水素基は、Ｒａ及びＲｂＯ下に記載したのと同様の
ものを表し、ピリジル−低級アルキル基、例えば２−（
２−ピリジル）−エチル基若しくは３−（２−ピリジル
）−プロピル基、又は・イミダゾリル低級アルキル基、
例えば２−（４−イミダゾリル）−エチル基若しくは３
−（４−イミダゾリル）−プロピル基であるのが好まし
い。 アミノ基又はヒドロキシ基Ｒ６は、更に５員又は６員の
飽和へテロ環（Ｒａ及びＲｂの下に記載したのと同様の
ものを表す）で置換されていてよい。このようなヘテロ
環は、１−ヘンシルピペリジン−２−１−３−若しくは
−４−イル基であるのが好ましい。 置換アミノ基Ｒ６は、好ましくはアルキルアミノ基、例
えばメチル−、エチル−１ｎ−プロピル−１ｎ−ブチル
−、イソブチル−１ｔｅｒ　ｔ−ブチル−１ｎ−ペンチ
ル−１ｎ−ヘキシルー、ｎ−オクチル−若しくはｎ−デ
シルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、例えばジメチ
ルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、例えば
２−ヒドロキシエチルアミノ基、低級アルコキシ低級ア
ルキルアミノ基、例えば２−メトキシエチルアミノ基、
カルボキシアルキルアミノ基、例えば４−カルボキシ−
ｎ−ブチルアミノ基、５−カルボキシ−ｎ−ペンチルア
ミノ基、６−カルボキシ−ｎ−へキシルアミノ基、７−
カルボキシ−〇−へブチルアミノ基若しくは８−カルボ
キシ−ｎ〜オクチルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
ルアルキルアミノ基、例えば４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−〇−ブチルアミノ基、７−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−〇−へブチルアミノ基若しくは８−Ｌｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−ｎ−オクチルアミノ基、生
理学的に分解可能のエステル化カルボキシアルキルアミ
ノ基、例えば７−ピバロイルオキシメトキシカルボニル
−ｒ１−ヘプチルアミノ基、’７−（１−エトキシカル
ボニルオキシエトキシカルボニル）−ｎ−’＼ブチルア
ミノ基若しくは４−ピバロイルオキシメトキシカルボニ
ル−ｎ−ブチルアミノ基、アミノアルキルアミノ基、例
えば４−アミノ−ｎ−ブチルアミノ基、５−アミノ−ｎ
−ペンチルアミノ基、６−アミノ−ｎ−へキシルアミノ
基、７−アミノ−ｎ−へブチルアミノ基若しくは８−′
ｒミノーｎ−オクチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
−低級アルキルアミノ基、例えば２−ジメチルアミノエ
チルアミノ基、アシルアミノ低級アルキルアミノ基、例
えば低級アルカノイルアミノ−低級アルキルアミノ基へ
例えば４−ピバロイルアミノ−ｎ−ブチルアミノ基、又
は低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキルアミノ
基、例えば４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
ｎ−ブチルアミノ基、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−ｎ−ペンチルアミノ基、６−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−ｎ−へキシルアミノ基、７−ｔ
ｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｎ−へ’７”　
チ／Ｉｚアミノ基若しくは８−ｔｅｒｔ−ブ１−キレカ
ルボニルアミノーｎ−オクチルアミノ基、カルボキシヘ
ンシルアミノ基、例えば３−カルボキシヘンシルアミノ
基、低級アルコキシカルボニルヘンシルアミノ基、例え
ば３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヘンシルアミノ基
及びカルバモイルへンジルアミノ基、例えば３−カルバ
モイルベンジルアミノ基であるのが好ましい。 置換ヒドロキシ基Ｒ６ば、好ましくは低級アルコキシ基
、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ　−プロポキシ基
、インプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基又はｔｅｒ　ｔ−ペントキシ基、又
は生理学的に分解可能のアルコキシ基、例えばピバロイ
ルオキシメトキシ基である。 Ｎ−末端が−００−基と結合し、Ｃ−末端が場合により
アミド化又はエステル化された天然アミノ酸基Ｒ６は、
々ｒましくは、特に蛋白質中にしばしば存在する前記の
２０種のα−アミノ酸、例えば−ＩＩ　ｉ　５−２−Ｐ
ｈｅ　及び特に−Ａｌａ−又は−１１ｅ−から成り、場
合によりＣ〜末端がアミノ基、置換アミノ基又は置換ヒ
ドロキシ基で置換されている。このような置換アミノ基
又は置換ヒドロキシ基は、Ｒ６について挙げた前記定義
を有し、例えばアルキルアミノ基、例えばメチル−、エ
チル−１ｎ−プロピル−１ｎ−ブチル−若しくはｎ−オ
クチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、例えばジメ
チルアミノ拭、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、例え
ば２−ヒｌ′ロキシエチルアミノ基、カルボキシアルギ
ルアミノ基、例えば４−カルボキシ−ｎ−ブヂルアミノ
基若しくは２−カルボキシ−プロプ−２−イルアミノ基
、低級アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、例えば
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｎ−ブチルアミノ
基若しくは７−ｔｅｒｔ−−ブトキシカルボニル−ｎ−
へブチルアミノ基、生理学的に分解可能のエステル化カ
ルボキシアルキルアミノ基、例えば４−ピハロイルオキ
シメトキシ力ルポニルーｎ−ブチルアミノ基、アミノア
ルキルアミノ基、例えば４−アミノ−ｎ−ブチルアミノ
基、５−アミノ−ｎ−ペンチルアミン基若しくは８−ア
ミノ−ｎ−オクチルアミノ基、シ低級チルキルアミノ低
級アルキルアミノ暴、例えば２−ジメチルアミノエチル
アミノ基若しくは３−ジメチルアミノルｎ−プロピルア
ミン基、窒素原子を介して結合した５員若しくは６員の
飽和へテロ号イクリルー低級アルキルアミノ基、例えば
モルホリン−４−イルー低級アルキルアミノ基、例えば
３−（４−モルホリニル）−プロピルアミノ基若しくば
２−（４−モルホリニル）−エチルアミノ基、アシルア
ミノ−低級アルキルアミノ基、例えば低級アルコキシカ
ルボニルアミノ−低級アルキルアミノ基、例えば４　ｔ
ｅｒＬ−ブ１−キシカルボニルアミノーｎ−ブチルアミ
ノ基、フェニル低級アルキルアミノ基、例えばヘソジル
アミノ基、カルボキシベンジルアミノ基、例えば３−カ
ルボキシベンシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル
ヘンシルアミノ基、例えば３−メトキシ−若しくは３　
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジルアミノ基、カル
バモイルベンジルアミノ基、例えば３−カルバモイルヘ
ンシルアミノ基、ビリジルー低級アルキルアミノ基、例
えば２−（１，３−若しくは４−ピリジル）−エチルア
ミノ基、イミダゾリル低級アルキルアミノ基、例えば２
−　（４−イミダゾリル）−エチルアミノ基、ピペリジ
ニルアミノ基、例えば１−ベンジルピペリジン−２−１
−３−若しくは−４−イルアミノ基、又は低級アルコキ
シ基、例えばメトキシ基、エトキシ基若しくはＬｅｒｔ
−ブ１−キシ基、又は生理学的に分解可能な置換アルコ
キシ基、例えばピバロイルオキシメトキシ基である。 Ｎ〜末端が−ＣＯ−基と結合し、Ｃ−末端が場合により
アミド化又はエステル化されたジー又はトリペプチド基
ＲＧにおいて、アミノ酸成分は、蛋白質中に特にしばし
ば存在する２０種の前記α−アミノ酸及びスタチンから
誘導されているのが好ましい。このようなジー又はトリ
ペプチド基は、例えば−１１ｅ−１１ｉｓ−、−１１ｅ
−Ｐｈｅ−、−八Ｉａ−１１ｉｓ−８−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ
−、−Ｇｌｙ−１１ｉｓ−、−Ｇｌｙ−＾１ａ−、−へ
１ａ−５ｔａ−、−１１ｅ−５ｔａ−、−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ−、−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−、Ｇｌｙ−
八１ａ−Ｇｌｙ−又は−１１ｅ−ｔｌｉｓ−Ｌｙｓ−で
ある。 アミノ酸基は、酵素分解に対する一般式（１）の化合物
の安定性を向上させるために、Ｎ−末端で低級アルキル
基、例えばメチル基又はエチル基で置換されていてよい
。−Ｇｌｕ−及び−Ａｓｐ−の側鎖中のカルボキシ官能
基は、必要に応じて低級アルカノール、例えばメタノー
ル又はｔｅｒ　ｔ−ブタノールでエステル化されていて
よい。−Ｌｙｓ−の側鎖におけるアミノ官能基は、必要
に応じて、低級アルカノイル基、例えばピパロイル基、
又は低級アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒ　ｔ−
ブトキシカルボニル基、又はアリール−低級アルコキシ
カルボニル基、例えばヘンシルオキシカルボニル基でア
シル化されていてよい。 ジー又はトリペプチドＲ＠は、場合によりＣ−末端でア
ミノ基、置換アミノ基又は置換ヒドロキシ基で置換され
ている。このような置換アミノ基又は置換ヒドロナシ基
は、Ｒ６について挙げた前記定義を有し、例えばアルキ
ルアミノ基、例えばメチル−、エチル−１ｎ−プロピル
−１ｎ−ブチル−若しくはｎ−ヘキシル−アミノ基、ジ
低級アルキルアミン基、例えばジメチル７ミノ基、ヒド
ロキシ−低級アルキルアミノ基、例えば２−ヒドロキシ
エチルアミノ基、アミノアルキルアミノ基、例えば４−
アミノ−ｒｌ−ブチルアミノ基若しくは６−アミノ−ｎ
−へキシルアミノ基、アシルアミノアルキルアミノ基、
例えば低級アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ
基、例えば６〜ｔｅｒ　を−ブトキシカルボニルアミノ
−ｒｌ−へキシルアミノ基、又はアリール−低級アルコ
キシカルボニルアミノアルキルアミノ基、例えば６−ヘ
ンシルオキシカルボニルアミノ−ｎ−へキシルアミノ基
、更に低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ
基若しくはｔｅｒｔ−ブトキシ基又は生理学的に分解可
能の置換アルコキシ基、例えばピバロイルオキシメトキ
シ基である。 塩は、特に、一般式（１）の医薬に許容しうる塩、又は
無毒性の塩である。 このような塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシ基
を有する一般式（１）の化合物から形成され、特に、適
当なアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリ
ウム塩、又は適当なアルカリ土類金属塩、例えばマグネ
シウム塩若しくはカルシウム塩、更に亜鉛塩又はアンモ
ニウム塩〔有機アミン、例えば場合によりヒドロキシ基
で置換された七）−、ジー若しくはトリーアルキルアミ
ン、例えばジエチルアミン、ジー（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、トリー（２−
ヒドロキシエチル）−アミン又はＮ−メチル−Ｄ−グル
カミンで形成される塩を含めて〕である。塩基性基、例
えばアミノ基を有する一般式（１）の化合物は、例えば
無機酸、例えば塩酸、硫酸若しくは燐酸、又は有機カル
ボン酸、スルホン酸若しくはスルホ酸、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、グリコｌ−ル酸、コハク酸、マレイン酸、
ヒトｌ′Ｊキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、
マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−
フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボ
ン酸、ニコチン酸若しくはイソニコチン酸、更にアミノ
酸、例えば前記のα−アミノ酸、並びにメタンスルホン
酸、エタンスルポン酸、２−ヒドロキシエタンスルポン
酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、４−メチルベンゼンスルホン酸若しくはナフタリ・
ノー２−スルホン酸、又は他の酸性有機化合物、例えば
アスコルビン酸と共に酸（＝Ｊ加塩を形成することもで
きる。酸性基及び塩基性基を有する一般式（１）の化合
物は分子内塩を形成することもできる。 単離又は精製の目的で、医薬には不適当な塩を使用する
こともできる。 本発明の化合物は、酵素抑制作用を示す。本発明の化合
物は、特に、天然の酵素レニンの作用を抑制する。この
酵素は、腎臓から血液中に達し、そこでアンギオテンシ
ノーゲンを分解し“Ｃデカペプチドであるアンギオテン
シン１を形成する。アンギオテンシンｌは、肺、腎臓及
び他の臓器中で分解してオクタペプチドであるアンギオ
テンシン■を生じる。アンギオテンシン■は、動脈収縮
によって直接、並びに副腎からのすトリウムイオン保持
ホルモンであるアルドステロンの遊離によって間接的に
血圧を上昇させ、それに伴って細胞外液体量が増加する
。この増加は、アンギオテンシン■自体又はこれから分
解生成物として形成するヘプタペプチドであるアンギオ
テンシン■の作用に起因する。レニンの酵素活性の抑制
物質は、アンギオテンシンＩの形成を減少させる。その
結果、少量のアンギオテンシン■が生じる。この活性ペ
プチドホルモンの濃度減少は、レニン−抑制物質の血圧
低下作用の直接的原因である。 レニン−抑制物質の作用は、殊に試験管内試験によって
実験的に証明され、その際アンギオテンジノ１の形成の
減少を、種々の系（ヒト血漿、合成又は天然レニン基質
と一緒に精製されたヒトレニン）で測定する。殊に、下
記の試験管内試験が使用される。腎臓からのヒトレニン
の抽出液（０，５ｍＧＵ　（ミリゴール「ゾラソｌ”　
（Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ　）屯位）／ｍｌ）を、１モル濃
度の２−Ｉｌ−（＋−リス−＝ヒドロキシメチルーメチ
ル）−アミノ−エタンスルポン酸緩衝剤水溶液中で、合
成レニン−基質、即ちテトラデカベブチト１卜八ｓｐ−
＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−ｔｌｉｓ−Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−シａｌ−Ｔｙｒ−
３ｅｒ−０１１　２３ｉｔｇ／ｖａｔと共に３７℃、ｐ
ｌ＋７．２で１時間静置する。 形成したアンギオテンシンＩの量をラジオイムノアッセ
イで測定する。本発明による抑制物質をそれぞれ種々の
濃度で静置混合物に添加する。アンギオテンシン■の形
成を５０％減少させる特定の合物は、試験管内系で約１
０−５〜１０−８モル／ｌの最小濃度で抑制作用を示す
。 レニン抑制物質は、塩欠乏動物には血圧降下作用を及ば
ず。ヒトのレニンは他の種のレニンとは異なる。ヒトの
レニン及び霊長類のレニンは酵素活性の範囲で著しく類
似しているので、ヒトのレニンの抑制物質を試験するた
めに、霊長類（マーモセット、Ｃａ１ｌｉｔｈｒｉｘ　
ｊａｃｃｈｕｓ）を使用する。殊に、下記の生体内試験
を利用する：試験化合物を体重的３００ｇの雌雄の血圧
型窩のマーモセットを覚醒状態で試験する。血圧及び心
拍を大腿動脈のカテーテルで測定する。レニンの体内遊
離を、フロセミド（５■／ｋｇ）の静脈注射によって刺
激する。フロセミドの注射後３０分に試験物質を側方の
尾静脈におけるカテーテルを介して１回の注射によって
投与するか、又は連続的注入によって投与し、血圧及び
心拍に対するその作用を評価する。本発明の化合物は、
前記の生体内試験で、約０．１〜約１．０■／ｋｇの静
脈注射投与量で有効である。 本発明の化合物は、抗高血圧剤として、及び更に心不全
の治療に使用することができる。 本発明は、特に、Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立に、水素
又ハ部分式：Ｒｂ−Ｃｏ−１Ｒａ−０−ＣＯ−若しくは
（Ｒｂ）　くＲｂ）Ｎ−ＣＯ−（式中Ｒ２は炭素原子数
１８個以下、好ましくは炭素原子数１０個以下の非置換
若しくは置換、飽和若しくは不飽和の脂肪族、脂環式若
しくは脂環式−脂肪族炭化水素基又は炭素原子数１８個
以下、好ましくは炭素原子数１０個以下の非置換若しく
は置換芳香族、ヘテロ芳香族、芳香族−脂肪族若しくは
ヘテロ芳香族−脂肪族炭化水素基又は非置換若しくは置
換５員若しくは６員飽和へテロ環を表し、Ｒｂは水素を
表すか又はＲａの定義を有す）のアシル基を表し、Ｘｌ
がＮ−末端でＲ１と結合し、Ｃ−末端でｘ２と結合して
いる天然アミノ酸基を表し、ＸｌがＮ−末端でＸ、と結
合し、Ｃ−末端で基−ＮＲ２−と結合している、場合に
よりＮ−アルキル化された天然アミノ酸基を表し、Ｒ２
が水素を表し、Ｒ３及びＲ５がそれぞれ独立に、水素、
非置換若しくは置換低級アルキル基、非置換若しくは置
換アリール−低級アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ
６が１個若しくは場合により２１１Ｉｉｌの炭素原子数
１８個以下、好ましくは炭素原子数１０個以下の非置換
若しくは置換、飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基或
いは炭素原子数１８個以下、好ましくは炭素原子数１０
個以下の芳香族、へテロ芳香族、芳香族−脂肪族若しく
はヘテロ芳香族−脂肪族炭化水素基で置換されたアミノ
基、又は１個若しくは場合により２個の炭素原子数１８
個以下、好ましくは炭素原子数１０個以下の非置換若し
くは置換、飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基或いは
炭素原子数１８個以下、好ましくは炭素原子数１０個以
下の芳香族、ヘテロ芳香族、芳香族−脂肪族若しくはヘ
テロ芳香族−脂肪族炭化水素基で置換されたヒドロキシ
基、又はＮ−末端で基−００−と結合し、Ｃ−末端で場
合によりアミド化若しくはエステル化された天然α−ア
ミノ酸基又は天然α−アミノ酸及び必要に応じてスタチ
ンから成る、Ｎ−末端で基−Ｃ０−と結合し、Ｃ−末端
で場合によりアミド化若しくはエステル化されたジー若
しくはトリペプチド基を表す一般式（１）の化合物（た
だし、Ｒ５がアミノ酸し−プロリンの場合によりＮ−ア
シル化本発明は、同様に、ＰＩ及びＲ４がそれぞれ独立
に、水ｓ　又は部分式Ｒｂ−ｃｏ−１Ｒａ−０−ＣＯ−
１（Ｒｂ）（Ｒｂ）Ｎ−ＣＯ−１（Ｒ）））（Ｒｂ）−
Ｎ−Ｃ３−１Ｒ’ｂ−３Ｏ２−又は（Ｒｂ）　（Ｒｂ）
Ｎ−３Ｏ２（式中Ｒａは炭素原子数１８（ｌＩｉ１以下
、好ましくは炭素原子数１０個以下の非置換若しくは置
換、飽和若しくは不飽和の脂肪族、脂環式若しくは脂環
式−脂肪族炭化水素基又は炭素原子数１８個以下、好ま
しくは炭素原子数１０個以下の非置換若しくは置換芳香
族若しくは芳香族−脂肪族炭化水素基又は非置換若しく
は置換５員若しくは６員ヘテロ環を表し、Ｒｂは水素を
表すか又はＲ８の定義を有す）のアシル基を表し、Ｘｌ
がＮ−末端でＲ１と結合し、Ｃ−末端で×２と結合して
いる天然アミノ酸基を表し、×２がＮ−末端でＸ＋　と
結合し、Ｃ−末端で基−ＮＲ２−と結合している天然ア
ミノ酸基を表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３及びＲ９がそ
れぞれ独立に、水素、低級アルキル基、アリール低級ア
ルキル基又はアリール基を表し、ＲＧが炭素原子数１８
個以下、好ましくは炭素原子数１０個以下の非置換若し
くは置換、飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基或いは
炭素原子数１８個以下、好ましくは炭素原子数１０個以
下の芳香族若しくは芳香族−脂肪族炭化水素基で置換さ
れたアミノ基、又は炭素原子数１８個以下、好ましくは
炭素原子数ｔｏｌ［ｌｉｌ以下の非置換若しくは置換、
飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基或いは炭素原子数
１８個以下、好ましくは炭素原子数１０個以下の芳香旅
行しくは芳香族−脂肪族炭化水素基で置換されたヒドロ
キシ基、又はＮ−末端で基−Ｃ０−と結合し、Ｃ−末端
で場合によりアミド化若しくはエステル化されたアミノ
酸基又はＮ−末端で基−ＣＯ−と結合し、Ｃ−末端で場
合によりアミド化若しくはエステル化されたジー若しく
はトリペプチド基を表す一般式（１）の化合物（ただし
、Ｒ７がアミノ酸し−プロリンの場合によりＮ−アシル
化された基を表すか、又はＸｌと×２が一緒に−Ａｒｇ
−Ｐｒｏ−１−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−又は−ｃｔｙ−ｃｔｙ
−を表す化合物を除く）及び塩形成基を有する一般式（
１）の化合物の医薬に許容しうる塩に関する。 本発明は、主として、Ｒ１が水素、アル）ノイル基、例
えばｒｌ−デカノイル基、又は低級アルカノイル基、例
えばホルミル基、アセチル貼着しくはピバロイル基、低
級アルコキシ−＝低級アルカノイル基、例えばメトギシ
アセチル基、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級ア
ルコキシ−低級アルカノイル基、例えば２−（２−メト
キシエトキシ）−エトキシアセチル基、ハロゲン−低級
アルカノイル基、例えば２−ハロゲンアセチル基、例え
ば２−クロロ−１２−ブロモ−１２−ヨード−若しくば
２，２．２−トリクロロ−アセデル基、カルボキシ−低
級アルカノイル基、カルボキシアセチル基、低級アルコ
キシカルボニル−低級アルカノイル基、例えばメトキシ
カルボニルアセチル基、ジー低級アルキルアミノ−低級
アルカノイル基、例えばジメチルアミノアセチル基、低
級アルケノイル基、例えばアクリロイル基若しくはα−
カルボキシメチル−β、β−ジメチルアクリロイル基、
低級アルケノイル基、例えばプロピオロイル基、シクロ
アルキルカルボニル基、例えばシクロプロピル−、シク
ロペンデル−若しくはシクロアキルカルボニル基、ベン
ゾイル基、又はハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ
基、例えばメトキシ基及び／又はニトロ基で置換された
ベンゾイル基、例えば４〜クロロ−１４−メトギシー若
しくは４−ニトロ−ベンゾイル基、ピロリル−２−カル
ボニル基、５−オキソピロリジニル−２−力ルボニル基
、低級アルコキシカルボニル基、メトキシカルボニル基
若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−ハロゲ
ン低級アルコキシカルボニル基、例えば２−クロロ−１
２−ブロモ−１２−ヨードー若しくは２，２．１−１−
リクロローエトキシカルボニル基若しくは１，１−ジメ
チル−２゜２．２−１−リクロロエトキシカルボニル基
、１−アダマンチルオキシ力ルボニル基、１個若しくは
２個のアリール基を有するアリール−低級アルコキシカ
ルボニル基（アリール基は、場合により低級アルキール
基、例えばメチル基若しくはｔｅｒｔ−ブチル基、低級
アルコキシ基、例えばメトキシ基、ヒドロキシ基、ハロ
ゲン、例えば塩素、及び／又はニトロ基で１個、２個若
しくは３個置換されたフェニル基を表す）、例えばベン
ジルオキシカルボニル基、４−ニトロヘンシルオキシカ
ルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基若しくは
ジー（４−メトキシフェニル）−メトキシフルホニル基
、又は低級アルキルアミノカルボニル基、例えばｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノカルボニル基を表し、Ｘ、がＮ−末端
でＲ１と結合したフェニルアラニンを表し、ｘ２がヒス
チジン、グリシン、アラニン又はフェニルアラニンを表
し、これらはそれぞれＮ−原子のところで低級アルキル
で置換されていてよく、Ｎ−末端でＸｌと結合し、Ｃ末
端で基−ＮＲ２−と結合し、 Ｒ２が水素又は低級アルキル基、例えばメチル基を表し
、Ｒ３及びＲ５がそれぞれ独立に、低級アルキル基、例
えばメチル基、イソプロピル基、イソブチル基若しくは
２−ブチル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、例えばヒ
ドロキソメチル基若しくは２−ヒドロキシエチル基、エ
ーテル化ヒドロキシ−低級アルキル基、例えば低級アル
コキシ−低級アルキル基、例えばメトキシメチル基、ア
リール−低級アルコキシ−低級アルキル基、例えばヘン
シルオキシメチル基若しくは２−ヘンシルオキシエチル
基、エステル化ヒドロキシ−低級アルキル基、例えば低
級アルカノイルオキシ−低級アルキル基、例えばアセト
キシメチル基、了り−ルー低級アルキル基、例えばヘン
シル基、了り−ルヒドロキシー低級アルキル基、例えば
α−ヒドロキシヘンシル基、又はフェニル基を表し、Ｒ
４が水素を表し、 ＲＧがアルキルアミノ基、例えばメチルアミン基、エチ
ルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｒｌ−ブチルアミ
ノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒ　ｔ−ブチルアミノ
基、ｎ−ペンデルアミノ基、ｎ−へキシルアミノ基、ｎ
−オクチルアミノ基若しくはｎ−デシルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ヒドロキシ低
級アルキルアミノ基、例えば２−ヒドロキシエチルアミ
ノ基、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ基、例えば
２−メトキシエチルアミノ基、カルボキシアルキルアミ
ノ基、４−カルボキシ−ｎ−ブチルアミノ基、５−カル
ボキシ−ｎ−ペンチルアミノ基、６−カルボキシ−ｎ−
へキシルアミノ基、７−カルボキシ−ｎ−へブチルアミ
ノ基若しくは８−カルボキシ−ｎ−オクチルアミノ基、
低級アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、例えば４
　＝ｔｅｒｔ−フ薯・キシカルボニル−ｎ−ブチルアミ
ノ基、７−ｔｅｒｔ　−フトキシカルボニルー〇−へブ
チルアミノ基若しくはｇ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−ｎ−オクチルアミノ基、生理学的に分解されうるエ
ステル化カルホキジアルキルアミノ基、例えば７−ビハ
ロイルオキシメトキンカルボニルーｎ−”＼ブチルアミ
ノ基、７−（１−エトキシカルボニルオキシエトキシカ
ルボニル）−ｎ　ヘプチルアミノ基若しくは４−ビハロ
イルオキシメトキシ力ルポニルーｎ−ブチルアミノ基、
アミノアルキルアミノ基、例えば４−アミノ−ｎ−フチ
ルアミノ基、５−アミノ−ｎ−ペンチルアミノ基、６−
アミノ−ｎ−へキシルアミノ基、７−アミノ−ｎ−へブ
チルアミノ基若しくは８−アミノ−ｎ−オクチルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ基、例
えば２−ジメチルアミノエチルアミノ基、アシルアミノ
−低級アルキルアミノ基、例えば低級アルカノイルアミ
ノ−低級アルキルアミノ基、例えば４−ピパロイルアミ
ノ−ｎ−ブチルアミノ基、又は低級アルコキシカルボニ
ルアミノ−低級アルキルアミノ基、例えば４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−ｎ−ブチルアミノ基、５
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ５−ｔｅｒｔ〜ブトキシカルボニルアミノ−ｎ−へキシ
ルアミノ基、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−ｎ−へブチルアミノ基若しくは８−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−ｎ−オクチルアミノ基、カルボキ
シヘンシルアミノ基、例えば３−カルボキシベンジルア
ミノ基、低級アルコキシカルボニルベンジルアミノ基、
例えば３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンシルアミ
ノ基、又はカルバモイルベンジルアミノ基、例えば３−
カルバモイルベンジルアミノ基、低級アルコキシ基、例
えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ
プ１コボキシ基、フ薯・キシ基、イソブトキシ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基若しくはｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基
、又は生理学的に分解されうるアルコキシ基、例えばピ
ハロ・イルオキソメトキシ基１又は、場合によりＣ−末
端でアミノ基、アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ
基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミン基、ｎ＝−ブ
チルアミノ基若しくはｎ−オクチルアミノ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ヒドロキシ低級ア
ルキルアミノ基、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ基
、カルボキシアル；ｌ−ルアミノ基、例えば４−カルボ
キシ−ｎ−ブチルアミノ基若しくは２−カルボキシプロ
プ−２−イルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアル
キルアミノ基、例えば４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−ｎ−ブチルアミノ基若しくは７−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−ｎ−ヘプチルアミノ基、生理学的に分解
されうるエステル化カルボキシアルキルアミン基、４−
ピバロイルオキシメトキシカルボニル−ｎ−ブチルアミ
ノ基、アミノアルキルアミノ基、例えば４−アミノ−ｎ
−ブチルアミノ基、５−アミノ−ｎ−ペンチルアミノ基
、６−アミノ−ｎ−へキシルアミノ基、７−アミノ−ｎ
−へブチルアミノ基若しくは８−アミノ−ｎ−オクチル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ
基、例えば２−ジメチルアミノエチルアミノ基若しくは
３−ヅメナルアミノ−ｎ−プロピルアミノ基、窒素原子
を介して結合する５員若しくは６員の飽和ヘテロサイク
リル−低級アルキルアミノ基、例えばモルホリン−４−
イル−低級アルキルアミノ基、例えば３−（４−モルホ
リニル）−プロピルアミノ基若しくは２−（４−モルホ
リニル）〜エチルアミノ基、アシルアミノ−低級アルキ
ルアミノ基、例えば低級アルコキシカルボニルアミノ−
低級アルキルアミノ基、例えば４−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−ｎ　−ブチルアミノ基、フェニル−
低級アルキルアミノ基、例えばベンジルアミノ基、カル
ボキシヘンシルアミノ基、例えば３−メトキシ−若しく
は３−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルヘンジルアミノ
基、カルバモイルベンジルアミノ基、例えば３−カルバ
モイルヘンシルアミノ基、ビリジルー低級アルキルアミ
ノ基、例えば２−（２−１３−若しくは４−ビリジル）
−エチルアミノ基、イミダゾリル低級アルキルアミノ基
、例えば２〜（４−イミダゾリル）−エチルアミノ基、
ピペリジニルアミノ基、例えば１−ヘンシルピペリジン
−２−１−３−若しくは−４−イルアミノ基、又は低級
アルコキシ基、例えばメ）・キシ基、エトキシ基若しく
はｔｅｒ　ｔ−ブトキシ基、又は生理学的に分解されう
る置換アルコキシ基、例えばピバロイルオキシメトキシ
基で置換されたヒスチジン、フェニルアラニン、アラニ
ン又はイソロイシン、又は、更に場合によりＣ−末端が
アミノ基、低級アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ
基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、丁λ−ブ
チルアミノ基若しくはＴ】−へキシルアミノ基、ジ低級
アルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ヒドロキシ低級
アルキルアミノ基、例えば２−ヒ［・ロキシエチルアミ
ノ基、アミノアルキルアミノ基、例えば４−アミノ−ｎ
　−ブチルアミノ基若しくは６−アミノ−ｒｌ　−−−
キシルアミノ基、アシルアミノアルキルアミノ基、例え
ば低級アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ基、
例えば５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノーｎ−
へキシルアミノ基、又は了り−ルー低級アルコキシカル
ボニルアミノアルキルアミノ基、例えば６−ベンジルオ
キジカルボニルアミノ−〇−へキジルア之）基、又は低
級アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基若しく
はｔｅｒｔ−ブトキン基、又は生理学的に分解されうる
置換アルコキシ基、例えばピバロイルオキシメトキシ基
で置換された一１１ｅ−１１ｉｓ−、−１１ｅ−Ｐｈｅ
−、−Ａｌａ−１１ｉｓ−、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、−Ｇ
ｌｙ−ｔｌｉｓ−、−Ｇｌｙ−Ａｌａ−１−Ａｌａ−３
ｔａ−、−１１ｅ−３ｔａ−、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｙ−、−Ｇｌｙ−Ｉｌｉｓ−Ｌｙｓ−、−Ｇｌｙ−Ａｌ
ａ−Ｇｌｙ−又は−１１ｅ−ｌｌｉｓ−Ｌｙｓ−（アミ
ノ酸基はＮ−末端で低級アルキル基、例えばメチル基若
しくはエチル基で置換されていてもより、−Ｌｙｓ〜の
側鎖におけるアミノ官能基は場合により低級アルカノイ
ル基、例えばピバロイル栽、低級アルコキシカルボニル
基、例えばｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル基、又はア
リール−低級アルコキシカルボニル基、例えはヘンシル
オキシカルボニル基でアシル化されていてもよい）を表
す一般式（１）の化合物及び塩形成基をイｊする該化合
物の医薬に許容しうる塩に関する。 本発明は、好ましくは、Ｒ１が水素、低級アルカノイル
基、例えばポルミル基、アセチル基若しくはピパロイル
基、２−（２−メトキシエトキシ）−エトキンアセチル
基、カルボキシ低級アルカメイル基、例えばカルボキシ
アセチル基、低級アルＪ］キソ力ルポニル低級アルカノ
イル基、例えばメトキシカルボニルアセチル承、ジー低
級アルキルアミノ−低級アルカノイル基、例えばジメチ
ルアミノアセチル基、α−カルボキシメメチーβ１　β
−ジメチルアクリロイル基、シクロアルキルカルボニル
基、例えばシクロプロピル−、シクロペンデル−若しく
はシクロ・＼キシルーカルボニル基、ヘンジイル基、ピ
ロリル−２−カルボニル基、５−オキソビ＋７リジニル
ー２−カルボニル基、低級アル：１キシカルボニル基、
例えばメトキシカルボニル基若しくはｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、２−ハロゲン低級アルコキシカルボニ
ル基、例えば２−クロロ−１２−ブロモ−１２−ヨード
−若しくは２．２．２−トリクロロ−エトキシカルボニ
ル基若しくは１．１−ジメチル−２，２，２−１−リク
ロロエトキシ力ルボニル基、■−アダマンチルオキシカ
ルボニル基、アリール低級アルコキシカルボニル基、例
えばベンジルオキシカルボニル基又は低級アルキルアミ
ノカルボニル基、例えばｔｅｒ　ｔ−ブチルアミノカル
ボニル基を表し、Ｘ、及びＸ２が一緒に、Ｎ−末端でＲ
＋　と結合し、Ｃ末端で基−ＮＲ２−と結合した一Ｐｈ
ｅ−１１ｉｓ−、−Ｐｌ＋ｅ　−（Ｎ−メチル−旧Ｓ）
−又は−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−を表し、Ｒ２が水素又は低級
アルキル基、例えばメチル基を表し、Ｒ３がイソブチル
基、ベンジル基又はα−ヒドロキシベンジル基を表し、
Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がメチル基、イソプロピル基、
ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ベ
ンジルオキシエチル基、ヘンシル基又はフェニル基を表
し、 Ｒ６がアルキルアミノ基、例えばメチル−、エチル−１
ｎ−ブチル−若しくはｎ−ヘキシルルアミノ基、ヒドロ
キシ低級アルキルアミノ基、２−ヒ１〜ロキシエチルア
ミン基、カルボキシアルギルアミノ基、例えは４−カル
ホ；トシーｒｌ−ブチルアミノ基、５−カルボキシ−ｎ
−ペンチルアミノ基、ローカルボキシー１１−ヘキシル
アミノ基、７−カルボキシ−１１−へブチルアミノ基若
しくは８−カルボキシ−ｎ−オクチルアミノ基、低級ア
ルコキシカルボニルアルキルアミノ基、例えば４−ｔａ
ｒｔ−ブトキシカルボニルーｎ−ブチルアミノ基、７−
ｔｅｒｔ−−ブＩキシカルボニルーｒｌ−ヘプチルアミ
ノ基若しく　４４：　８−　Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−〇−オクチルアミノ基、カルボキシヘンシルアミ
ノ基、３−カルボキシベンジルアミノ基、低級アルコキ
ソ力ルポニルヘンジルアミノ基、例えば３−ｔｅｒ　Ｌ
−ブトキシカルボニルヘンシルアミノ基；又はＣ−末端
てアミノ基、アルキルアミノ基、例えばメチル−、エチ
ル−１ｎ−ブチル−若しくはｎ−ヘキシルルアミノ基、
ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、２−ヒドロキシエチ
ルアミノ基、アミノアルキルアミノ基、例えば４−アミ
ノ−ｎ−ブチルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ−低
級アルキルアミノ基、２−ジメチルアミノエチルアミノ
基若しくは３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピルアミノ基
、モルホリン−４−イルー低級アルキルアミノ基、３−
（４−モルホリニル）−プロピルアミン基若しくは２−
（４−モルポリニル）−エチルアミノ基、ヘンシルアミ
ノ甚、カルボキシ−・ンシルアミノ基、３−カルボキシ
ヘンシルアミノ基、低級アルコキシカルボニルヘンシル
アミノ基、例えば３−メトキシ−若しくは３−ｔｅｒｔ
−ブトキシ−カルボニルベンジルアミノ基、カルバモイ
ルベンジルアミノ基、例えば３−カルバモイルヘンシル
アミノ基、イミダゾリル低級アルキルアミノ基、例えば
２−（４−イミダゾリル）−エチルアミノ基、ピペリジ
ニノアミノ基、例えば１−へフジルビベリジン−２−１
−３−若しくは〜４−イルアミノ基で置換されたイソロ
イシン；又は、更に場合によりＣ−末端がアミノ基、低
級アルキルアミノ基、例えばメチル−、エチル−１ｎ−
ブチル−若しくはｎ−ヘキシル−アミノ基、ヒドロキシ
低級アルキルアミノ基、例えば２−ヒドロキシエチルア
ミノ基、アミノアルキルアミノ基、６−アミノ−ｒｌ−
ヘキシルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノアルキルアミノ基、例えば６−Ｌｅｒｔ−−ブ］・キ
シカルボニルアミノ−１１−ヘキシルアミノ基、又はヘ
ンシルオキシカルボニルアミノアルキルアミノ基、例え
ば６−へンジルオキシカＪｌ／　ホニルアミノー〇−へ
キシルアミノ基又は＋ｆｆｌ　）＆アルコキシ基、例え
ばメトキシ基、エトキシ基若しくはｔｅｒ　ｔ−ブトキ
シ基で置換された一１１ｅ−ｌｌｉｓ−１−Ｉｌｅ−Ｐ
ｈｅ−、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、、−Ｇｌｙ　−（Ｎ−メ
チルー−Ｇｌｙ）　−、−八Ｉａ−３ｔ、ａ−、−１１
ｅ−３ｔａ−、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ　−−ｃ＋ｙ−又は−
Ｇｌｙ−ｌｌｉｓ−Ｌｙｓ　−（−１，ｙｓ−の側鎖に
おけるアミノ官能基ば場合によりｔｅｒ　ｔ−ブトキシ
カルボニル基又はヘンシルオキシカルボニル基でアシル
化されていてもよい）を表す一般式（Ｉ）の化合物及び
塩形成基を有する該化合物の医薬に関する。 本発明は、殊に、Ｒ１が水素、低級アルカ、ノイル基、
例えばホルミル基、アセチル基若しくはピバ°ロイルＬ
２−（２−メトキシコエトキシ）−エトキシアセチル基
、ジー低級アルキルアミノ−低級アルカノイル基、例え
ばジメチルアミノアセチル基、α−カルボキシメチル−
β、β−ジノチルアクリロイル基１．シクロアルキルカ
ルボニル基、例えばシクロプロピル−、シクロペンチル
−若しくはシクロへキシル−カルボニル基、へンゾイル
基、ピロリル−２−カルボニル基、５−オキソピロリジ
ニル−２−カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基
、例えばメトキシカルボニル基若しくは（６ｒｔ−ブト
キシカルボニル基、１．１−ジメチル−２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル基、■−アダマンチルオキ
シカルボニル基、ヘンシルオキシカルボニル基又は低級
アルキルアミノカルボニル基、例えばｔｅｒ　ｔ−ブチ
ルアミノカルボニル基を表し、Ｘ＋及びｘ２が一緒に、
Ｎ−末端でＲ１と結合し、Ｃ末端で基−Ｎ　Ｒ２−と結
合した一Ｐｈｅ−ｔｌｉｓ−又は−Ｐｈｅ　−（Ｎ−メ
チル−１１ｉｓ）−を表し、Ｒ２が水素又は低級アルキ
ル基、例えばメ−チル基を表し、Ｒ３がイソブチル基、
ヘンシル基又はα−ヒドロキシベンジル基を表し、Ｒ４
が水素を表し、Ｒ５がメチル基、イソプロピル基、ヒド
ロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヘンシ
ルオキシエチル基、ヘンシル基又はフェニル基を表し、 Ｒ６がカルボキシアルキルアミノ基、例えば４−カルボ
キシ−１１−ブチルアミノ基、５〜カルボキシ−ｎ−ペ
ンチル７ミノ基、６−カルボキシ−ｎ−へキシルアミノ
基、７−カルボキシ−ｎ−へブチルアミノ基若しくは８
−カルボキシ−〇−オクチルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニルアルキルアミノ基、例えは４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−ＩＩ−ブチルアミノ基、７−ｔｅｒ
ｔ−フ薯・キシカルボニル−＋１−ヘプチルアミノ基若
しくは８−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−ｎ−オク
チルアミノ尽、カルボキシへ、ンジルアミノ基、例えば
３−＝カルボキシヘンシルアミノ基、低級アルコキシカ
ルボニルヘンシルアミノ基、例えば３−　ｔｅｒｔ−ブ
１−キシカルボニルヘンシルアミノ基；又はＣ−末端で
アミノ基、アルキルアミノ基、例えはメチル−、エチル
−１ｎ−ブチル−若しくはｎ−ヘキシル−アミノ基、ヒ
ドロキシ低級アルキルアミノ基、２−ヒドロキシエチル
アミノ基、ジー低級アルキルアミノ−低級アルキルアミ
ノ基、例えば２−シメチルアミノエヂルアミノ基若しく
は３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピルアミノ基、モルポ
リン−４−イルー低級アルキルアミノ基、例えば３−（
４−モルホリニル）−プロピルアミノ基若しくば２−（
４−モルポリニル）−エチルアミノ基、カルバモイルヘ
ンシルアミノ基、例えば３−カルバモイルへンジルアミ
ノ塾で置換されたイソロイシン；又は、更にＣ−末端で
アミノ基、アルキルアミノ基、例えばメヂルー、エチル
−１ｎ−ブチル−若しくはｎ−ヘキシル−アミノ基、又
はヒＦ　ｌコキシ低級アルキルアミノ基、例えば２−ヒ
ドロキシエチルアミノ基で置換された一１１ｅ−ｉｌｉ
ｓ−、−Ｉｃｅ　−−Ｐｈｅ−、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、
−ＧＩ３１　（Ｎ−メチル＝ｃｒｙ）−若しくは一１１
ｅ−３ｔａ−；又はＣ−末端で低級アルコキシ基、例え
ばメトキシ基、エトキシ基若しくはＬｅｒｔ−ブトキシ
基で置換されたＡｌａ−５ｔａ−を表ず一般式（１）の
化合物及び塩形成基を有する該化合物の医薬に許容しう
る塩に関する。 本発明は、特に、Ｒ１が水素、低級アルカノイル基、例
えばポルミル基、アセチル基若しくはピバロイル基、２
−（２−メ１−キシエＩ・キシ）−エ１キシアセチル基
、ジー低級アルキルアミノ−低級アルカノイル基、例え
はジメチル了ミノアセチル基、シフ１」アルキルカルボ
ニル基、シクロプロピル−、ンクＩＪペン千ルー若しく
はシクロへキシル−カルボニル基、ヘンジイル基、５−
オキソビＣＩリシニルー２−カルボニル基、低級アルコ
キシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基若しく
はＬｅｒＬ−ブトキシカルボニル基、■−アダマンチル
オキシカルボニル基、−、ンジルオキシカルボニルル又
は低級アルキルアミノカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−
ブチルアミノカルボニル基を表し、Ｘ＋及びＸ２が一緒
に、Ｉ〈−末端で１２１　と結合し、０末端で基−Ｎ　
Ｒ２−と結合した一ｒ’ｈｅ−ｔｌｉｓ−を表し、Ｒ２
及びＲ４が水素を表し、Ｒ３がイソブチル基を表し、Ｒ
５がイソプロピル基を表し、Ｒ６がＣ−末端でモルポリ
ン−４−イル−（１アルキルアミノ基、例えば３−（４
−モルポリニル）−プロピルアミノ基若しくは２−（４
−モルホリニル）−エチルアミノ基、又はカルバモイル
ヘンシルアミノ基、例えば３−カルバモイルへンジルア
ミノ基で置換されたイソロイシン、又は、更にＣ−末端
でアミノ基若しくはヒドロキシ−低級フルキルアミノ基
、例えば２−ヒドロキソエチルアミノ基で置換された一
＋１ｅ−１１ｉｓ−，１ｉｅ−Ｐｈｅ−若しくは一１１
ｅ−３ｔａ−、又はＣ−末端で低級アルコキシ基、例え
ばメトキシ基、エトキシ基若しくはｔｅｒ　を−ブトキ
シ基で置換された一Ａｌａ−５ｔａ−を表１一般式（１
）の化合物及び塩形成基を有する該化合物の医薬に許容
しうる塩に関する。 本発明は、特に実施例に挙げた化合物及びその医薬に許
容しうる塩に関する。 本発明は、殊に、実施例に記載する下記の化合物に関す
る： ヘンシルオキシカルボニル−Ｐｌ＋ｅ−ｌｌｉｓ　（２
（Ｓ　）−アミノ−４−メチルペンチル）−シミｌ−１
１ｅ−１１ｉｓ−Ｎ１１２． １；ｅｒＬ−ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　１ｌｉ
ｓ−（２（Ｓ）−アミノ−４−メチルペンチル）　−Ｖ
ａｌ−１１ｅ−Ｉｌｉｓ−Ｎｌ１２、 ヘンシルオキシカルボニル−Ｐｌ＋ｅ−１１ｉｓ−（２
（Ｓ　）−アミノ　４　メチルペンチル）−シ；＋ｌ−
１１ｅ−３−カルハニーイル ・＼ンシルオキシカルポニルー円１ｅ−ＩｌｉＳ−　（
　２　（　Ｓ　）−アミノ−４−メチルペンチル）−シ
ａｌーΔＩａ−Ｓｔａ（］ＣＨ３、 １、ｃｒｔ−ゾｌ−キンカルボニル−ｅｈｅ−１１ｉｓ
−　（　２　（　Ｓ　）−アミノ−４−メチルペンチル
）　−ｖａｌ−１１ｅ−Ｓｔａ−Ｎｌ１２、 ピバロイル−Ｐｈｅ−ｔｌｉｓ−　（　２　（　Ｓ　）
−アミノ−４−メチルペンチル）　−　Ｖａｌ−１１ｅ
−ｔｌｉｓ−Ｎｌ１２、ｔｅｒ　ｔ−ブ１キンカルボニ
ル−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−　（　２　（　Ｓ　）−−Ｊ’
ミノ−４−メチルペンチル）　−　Ｓｅｔ−　１１ｅ−
１１ｉｓ−Ｎｌ１２、 方法 本発明による一般式（１）の化合物及び塩形成基を少な
（とも１個有する該化合物の塩は、自体公知の方法、例
えば下記のめ法で得られる：ａ）末端カルボキシ基をイ
ーする一般式（＋）の化合物の断片又はこの断片の反応
性酸誘導体を遊離アミノ基を有し、一般式（Ｉ）の化合
物を完成しうる断片又は活性化アミノ基を有するその反
応性誘導体と縮合させてアミド結合を形成させ、その際
反応成分中に存在する遊離官能基は反応に関与する基を
除いーで、場合により保護された形で存在するか、又は ｂ）Ｒ６が置換アミノ基を表１一般式（１）の化（）１
） ’　（ｒＶ） 〔式中基Ｒ６’−ＣＮは末端−ＣＯ０Ｈ基が−ＣＮで置
換された天然のα−アミノ酸、スフチン又はシー若しく
はトリペプチドの基を表し、他の置換基は前記のものを
表し、官能基は場合により保護された形で存在する〕中
のシアノ基をＮ−置換又は場合により非置換のカルホキ
ジアミド基に変えるか、又は ｃ）−一般式（Ｖ） Ｔ’ｌ！　２　Ｒ４ １ の化合物を一般式（Ｖｌ） 〔式中置換基は前記のものを表し、Ｙは離脱基、例えば
塩素、臭素又は沃素を表し、遊離官能基は場合により保
護された形で存在する〕のα−置換カルボン酸誘導体と
反応させるか、又はｄ）−一般式（■） の化合物を一般式（■）： 〔式中置換基は前記のものを表し、Ｙは離脱基、例えば
塩素、臭素、沃素又はスルボニルオキシ基を表し、遊離
官能基は場合により保護された形で存在する〕のα−ア
ミノカルボン酸誘導体と反応させるか、又は ｅ）一般式（Ｖ）の化合物を一般式（■）：５０ １Ｉ ０＝ＣＣ−Ｒｅ　（ＬＸ） 〔置換基は前記のものを表し、遊離官能基は場合により
保護された形で存在する〕のα−オギソカルボン酸誘導
体と縮合させ、縮合生成物を還元剤で処理するか、又は ｆ）一般式（Ｘ）： Ｒ３（Ｘ） の化合物を一般式（■）のα−アミノカルボン酸誘導体
〔式中置換基は前記のものを表し、遊離官能基は場合に
より保護された形で存在する〕と縮合させ、縮合生成物
を還元剤で処理し、必要に応じて、ｔＪられた化合物中
に存在する保護基を脱離させ、及び／又は必要に応じて
、前記の方法の一つ又は一般式Ｎ）の化合物を製造する
他の任意の方法を実施した後得られた塩形成基を有する
一般式（１）の化合物を塩に代えるか、又は得られた塩
を遊離化合物又は異なる塩に変え、及び／又は得られた
異性体混合物を場合により分離し及び／又は一般式（Ｔ
）の本発明による化合物を一般ｊ’、ｓ　（１）の本発
明による他の化合物に変える。 本発明は、更に、前記方法の一つによって得られる一般
式（１）の化合物以外の化合物（副生成物）並びに前記
方法以外の方法で製造された一般式（Ｉ）の化合物及び
その塩に関する。 方法ジ）（７ｉ工茄治泉ＪＪニー； 一般式（Ｉ）の化合物に補充しうる断片と縮合して、ア
ミド結合を形成しうる末端カルボキシ基を有する一般式
（１）の化合物の断片は、例えば式：　Ｒ＋　ＯＨ，、
Ｒ２ＸＩ　Ｏ）Ｉ。 Ｒ＋　ＸＩ　Ｘ２　ＯＨ１ ３ 及び場合により ３ 〔式中基Ｒ６′−ｃｏｏ旧ｊ：、Ｒｅについて記載した
ようなα−アミノ酸、ジペプチド又は１−ジペプチドの
基を表す〕の化合物、又は該化合物から誘導された活性
エステル若しくは反応性無水物、更に反応性環状アミド
である。反応性酸誘導体をその場で形成させることもＣ
きる。 活性エステルは、特に、エステル化する基の結合炭素原
ｒに不飽和結合を有するエステル、例えばビニル１ステ
ル型の不飽和エステル、例えばビニルニスデル（例えば
、対応するエステルと酢酸ビニルとのエステル交換によ
って得られる；活性化ビニルエステル法）、カルハモイ
ルビニルＪニスチル（例えば、対応する酸をイソオキサ
ゾリウム試薬で処理するごとによって得られる；１．２
−オキサシリウム法又はウノドワ−ｔ”　（Ｗｏｏｄｗ
ａｒｄ）法）又は１　低級アルコキソヒニルエステル（
例えば、対応する酸を低級アルコキシアセチレンで処理
することによって得られる：工１−キシアセチレン法）
、又はアミジノ型のエステル、例えばＮ。 Ｎ“−ジ置換アミジノエステル（例えば、対応する酸を
適当なＮ、Ｎ“−ジ置換カルポジ・イミド、例えばＮ、
Ｎ”−ジシクロへキシルカルボジイミドで処理するごと
によって得られる；カルボジイミド法）、又はＮ、Ｎ−
ジ置換アミジノエステル（例えば、対応する酸をＮ、Ｎ
−ジ置換シアナミドで処理することによって得られる；
シアナミド法）、適当なアリールエステル、特に電子吸
引性置換基で適当に置換されたフェニルエステル（例え
ば、対応する酸を縮合剤、例えばＮ、Ｎ“−シシクロヘ
キシル力ルポジイミトの存在で、適当に置換されたフェ
ノール、例えば４−二トロフェノール、４−メチルスル
ホニルフェノール、２，４゜５−トリクロロフェノール
、２．３．４，５．６−ペンタクロロフェノール又は４
−フェニルジアゾフェノールで処理することによっ°ζ
得られる；活性化アリールエステル法）、シアノメチル
エステル（例えば、り１応する酸を塩基の存在てりＩ′
Ｊロアセトニトリルで処理することによって得られるニ
ジアノメチルエステル法）、チオエステル、特に場合に
より、例えば二１・０基で置換されたフェニルチオエス
テル（例えば、対応する酸を、殊に無水物法又はカルボ
ジイミド法を用いて、場合により例えば二１・０基で置
換されたチオフェノールで処理することによって得られ
る；活性化千オールエステル法）、又は特にアミジエス
テル若しくはアミドエステル（例えば、対）応する酸を
、例えば無水物法又はカルボジイミド法により、Ｎ−ヒ
トロギシアミノ化合物又はＮ−ヒドロキシアミド化合物
、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミ
ド、１−ヒドロキシヘンシトリアゾール又は３−ヒドロ
キシ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジ
ン−４−オンで処理することによって得られる；活性化
Ｎ−ヒトじＪキシエステル法）である。 酸の無水物は、これらの酸の対称無水物又は好ましくは
混成無水物、例えば無機酸との無水物、例えば酸ハロゲ
ニド、特に酸クロリド（例えば対応する酸を塩化チオニ
ル、五塩化燐又は塩化オキサリルで処理することによっ
て得られる；酸クロリド法）、アジド（例えば、対応す
る酸エステルを対応するヒドラジドに変え、これを亜硝
酸で処理することによって得られる；アジド法）、炭酸
半エステル、例えば炭酸低級アルキル半エステルとの無
水物（例えば、対応°→る酸をりＩ」ロギ酸低級アルキ
ルエステル又は１−低級アルコキシ力ルボニル−２−１
１１＆アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリン、例えば
１−低級アルコキシカルボニルー２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリンで処理することによって得られる；
混成０〜アルキル炭酸無水物法）、又はジハロゲン化燐
酸（特にジ塩素化燐酸との無水物（例えば、対応する酸
をオキシ塩化燐で処理することによって得られる；オキ
シ塩化燐法）、他の燐酸誘導体との無水物（例えば、フ
ェニル−Ｎ−フェニル燐酸アミドクロロダートを用いて
得られるもの）又は亜燐酸誘導体との無水物、又は有機
酸との無水物、例えば有機カルボン酸との混成無水物（
例えば対応する酸を場合により置換された低級アルカン
カルホン酸ハロゲニド又はフェニル低級アルカンカルホ
ン酸ハロゲニド、例えばフェニル酢酸クロリド、ピバリ
ン酸クロリド又はトリフルオロ酢酸クロリドで処理する
ことによって得られる；混成カルボン酸無水物法）又は
有機スルボン酸との無水物（例えば対応する酸の塩、例
えばアルカリ金属塩を適当な有機スルホン酸ハロゲニド
、例えば低級アルカンスルポン酸りロリｌ−又はアリー
ルスルホン酸クロリド、例えばメタン−又はｐ−トルエ
ン−スルホン酸クロリドで処理することによって得られ
る；混成スルホン酸無水物法）並びに対称無水物（例え
ば、対１１１Ｓする酸をカルボジイミド又は１−ジエチ
ルアミツブＵピンの存在で縮合させることによって得ら
れる；対称無水物法）であってよい。 適当な環状アミドは、特に芳香族性の５員ジアザ環を自
するアミド、例えばイミダゾール類、例えばイミダゾー
ルとのアミド（例えば、対）、Ｌ、する酸をＮ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾールで処理するごとによって得ら
れる；イミダゾール法）、又はピラゾール、例えば３．
５−ジメチルピラゾールとのアミド（例えば、アセチル
アセトンで処理することによって、酸ヒドラジドを経て
得られる；ピラゾリ１−′法）である。 遊離アミノ基を自する、一般式（１）の化合物に補充し
うる断片は、例えばＲ６の定義に応じ−てアンモニア、
第−級若しくは第二級アミン、α−アミノ酸、スタチン
、遊離α−アミノ基を有するジペプチド若しくはトリペ
プチド、更に、下記の式の化合物である： 占３ 又は ３ 一般式（Ｉ）の化合物に補充しうる断片における、反応
に関与するアミノ基は、特にこれと反応するカルボキシ
基が反応性の形で存在する場合に、遊離形で存在するの
が好ましい。しかし、例えばホスファイト、例えばジエ
チルクロロボスファイト、ｌ、２−フェニレンクロロボ
スファイト、エチルジクロロボスファイト、エチレンク
ロロホスファイ１−文はテトラエチルピロホスファイト
と反応さゼるごとによって誘導体化されていてもよい。 このようなアミノ基を有する補充性断片の誘導体は、例
えばカルバミン酸ハロゲニｌ−又はイソシアネ−１・で
あり、その際反応に関与するアミン基はハロゲンカルボ
ニル、例えばクロロカルボニルによって置換されている
か、又はイソシアネート基として変性されこおり、後者
の場合、反応によって形成したアミノ基の窒素原子に水
素原子を有する・般式四）の化合物だりが得られる。 アミノ基を有する補充性断片がアンモニア自体又は低級
アルキル基若しくはアリール低級アルキル基で１個若し
くは２個置換されたアミンである場合には、対ｌｌ１Ｓ
、する尿素化合物も反応性誘導体である。例えは、等モ
ル量のこの尿素化合物及び遊離カルボキシ基を有する成
分を加熱すると、一般式（Ｉ）の対応する化合物が部分
的に良好な収率で得られる。 補充断片がジメチルアミンである場合には、ジメチルホ
ルムアミドも反応性誘導体である。 出発原料中の、反応を回避すべき官能基、特にカルボキ
シ基、アミノ基、ヒドロキシ基及びメルカプト基は、ペ
プチド化合物並びにセファロスボリン類及びペニシリン
類の合成の際に通常使用される適当な保護基（常用の保
護基）によって保護されていてよい。これらの保護基は
、前駆物質中に既に存在していてよく、該当Ｊる官能基
を不所望な副反応、例えばアシル化、エーテル化、エス
テル化、酸化、加溶媒分解等に列して保護するものであ
る。しかし、保護基は最終生成物に存在してもよい。保
護された官能基を有する一般式（１）の化合物は、遊離
官能基を有する対応する化合物より高い代謝安定性を有
する。 このような保護基による官能基の保護、保護基自体及び
それらの脱離反応は、例えば、マコーミ−（Ｍｃｏｍｉ
ｅ）著［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニ
ック・ケミストリイ　（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　
Ｊ　（ロンドン及び二７．−ｑ−りのブレナム・プレス
（門０旧１ｍＰｒｅｓｓ）　１９７３年発行）グリーン
（Ｇｒｅｅｎｅ）著、［プ（」テクティソ・グループス
・イン・オーガニック・ンンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎＬｔ
＋ｅｓｉｓ）　Ｉ　に、ｔ、−Ｆ＋−りのウィリイ　（
匈１１ｅｙ　）　１９８１年発行）［ザ・ベブタイヅ（
Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　Ｊ、３　巻（ＩＥ、　Ｇ
ｒｏｓｓ　及びＪ。 Ｍｅｉｅｎｌ＋ｏｆｃｒ出版）（ロン（ン及び−ｊ、−
ヨークのアカデミツク・プレス１９８１年発行）並びに
［メト−テン・デル・オーカニノシエン・へミー」、フ
ーベンー■フィル、４版、Ｉ　５／Ｉ＠（シュトソトガ
ルトのゲオルク・チーメ・フェルシーク１９フ４年発行
）のような標準的文献に記載されている。 カルボキシ基は、例えば、緩和な条件下で選択的に脱離
されうるエステル基として保護される。 エステル化された形で保護されたカルボキシ基は殊に、
低級アルキル基の１−位で分枝しているが又は低級アル
キル基の１−位若しくは２−位が適当な置換基で置換さ
れている低級アルキル基でエステル化されている。 低級アルキル基の１−位で分枝している低級アルキル基
でエステル化されている、保護されたカルボキシル基は
、例えばＬｅｒｔ−低級アル−１キソカルボニル基、例
えばｔｅｒレープ（・キシカルボニル基、１個又は２個
のアリール基ををするーｊ′リールメトキシカルボニル
基（アリール基は非置換フェニル基、又は例えば低級ア
ルキル基、例えばｔｅｒｔ−低級アルキル基、例えばｔ
ｅｒ　ｔ−ブチル基、低級アル５キシ爪、例えばメトキ
シ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、例えば塩素及び／又は
ニトロ基で１個、２個又は３個置換されたフェニル基で
ある）、例えばヘンシルオキシカルボニル法、前記置換
基で置換されたヘンジルオキシカルボニル基、例えば４
−ニトロヘンシルオキシカルボニル基又は４−メ１−キ
シベンジルオキシカルポニル基、ジフェニルメトキシカ
ルボニル基又は前記置換基で置換されたジフェニルメト
キシカルボニル基、例えばジー（４−メトキシフェニル
）−メトキシカルボニル基である。 低級アルキル基の１−位又は２−位で適当な置換基で置
換され“ζいる低級アルキル基でエステル化されている
、保護されたカルボキシル基は、例えばＩ−低級アルコ
キシ低級アルコキシカルボニル基、例えばノトキシメ１
キシカルボニル基、■−メ１〜キシエトキシカルボニル
基若しくはｌ−エトキシメトキシカルボニル端、■−低
級アルキルチオ低級アルコキシカルボニル基、例えばｌ
−メチルチオメトキシカルボニル基若しくはＩ−Ｉ　−
ｆ−ルチオエトキシ力ルボニル基、アロイルメトキシカ
ルボニル基、例えばフェナシルオキシカルボニルＬ２−
ハロゲン低級アルコキシカルボニル基、例えば２．　２
．　２−１−ツクｌ：Ｉ　ＩＪ工Ｉ−キシカルポール基
、２−ブ１．Ｊモエトキシ力ルボニル基若しくは２−ヨ
ードエトキンカルボニル＆及ヒ２−１−　リー低級チル
キルンリルー低級アルコキシカルボニル基、例えば２−
トリメデルシリルエトキシカルボニル基である。 カルボキシル基を有機シリルオキシカルボニル基とし２
て保護することもできる。有機シリルオキシカルボニル
基は、例えばトリ低級チルキルシリルオキシカルボニル
基、例えばトリメチルシリルオキシカルボニル基である
。シリルオキシカルボニル基の珪素原子は、２個の低級
アルキル基、例えばメチル基及び一般式（１）の第二、
の分子のカルボキシル基又はアミノ基で置換されζいて
もよい。このような保護基を有する化合物は、例えばシ
リル化剤としてジメチルクロロシランを使用して製造す
ることができる。 保護されたカルボキシル基は、好ましくばｔｅｒｔ−低
級アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒＬ−ブトキシ
カルボニル基、ペンジルオキシカルボニル基、４−二１
〜ロヘンジルオキシカルボニル基又はジフェニルメトキ
シカルボニル基である。 アミン基は、例えばアシルアミノ基、アリールメチルア
ミノ基、エーテル化メルカプトアミノ基又はシリルアミ
ノ基又はアジド基の形で保護することができる。 相応するアシルアミノ基において、アシル基は例えば炭
素原子数１８個以下の有機カル示ン酸のアシル基、特に
、場合により、例えはハロゲン若しくは了り−ル基で置
換された低級アルカンカルボン酸、又は場合により、例
えばハＩ」ケン、低級アルコキシ基若しくはニトロ基で
置換された安息香酸又は炭酸半エステルのアシル基であ
る。この種のアシル基は、例えば低級アルカノイル基、
例えばホルミル基、アセチル基、プＬ７ピオニル基又は
ビハ１Ｊイル枯、ハしｌリーン低級アルカノイル基、例
えば２−ハＩ−ｚゲンアセチル基、特に２−りし目コー
１２−フＩ」モー、２−ヨーＦ’−１２，２．２−トリ
ノルオＴＵ−又は２，２．１−トリクし２０アセチル基
、・＼ンゾイル基又は例えばハロゲン、低級アル：１キ
シ基若しくは二ｌ−ｕ基で置換されたヘンゾ・イル基、
例えばヘンゾ・イル括、４−クロロ−・ンゾ・イル基、
４−メｌキシヘンゾイル法又は４−ニ１　＋ｗ−＼ンヅ
イル基、又は低級アルキル基の１−位で分枝し７ている
か、又は１−位又は２−位で適当な置換基で置換された
低級アルコキシカルボニル基、例えばＬｅｒＬ−低級ア
ルコキシカルボニル栽、例えばＬｅｒｔ−フ薯・キシカ
ルボニル基、１個又は２個のアリール基を有するアロイ
ルメトキシカルボニル基（アリール基ば場合により、例
えば低級アルキル基、例えばｔｅｒ　を−低級アルキル
基、例えばｔｅｒ　ｔ−ブチル基、低級アルコキシ基、
例えばメトキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、例えは塩
素、及び／又はニトロ基で１個以」二置換されたフェニ
ル基である）、例えばヘンシルオキシカルボニル基、４
−ニトロヘンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメト
キシカルボニル基、又はジー（４−メトキシフェニル）
−メトキシメル基ニル基、アロイルメトキシカルボニル
基、例えばフェナシルオキシカルボニル基、２−ハロゲ
ン低級アルコキシカルボニル基、例えば２．２．　２−
１−ツクロロエ１−キシカルボニル ニル基又は２−ヨードエトキシカルボニル基、２−トリ
低級アルキルシリル低級アルコキシカルボニル基、例え
ば２−トリメチルシリル、：Ｉ−１−キシカルボニル基
又は２−トリアリールシリル低級アルコキシカルボニル
基、例えば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル
基でアル。 アリールメチルアミノ基は、例えばモノ−、シー又む、
１特に１〜リソエニルメチルアミノノｉ（　例えばヘン
シルアミノ基、シフェニルメナルアミノ基又はトリナル
アミノ基である。 エーテル化されたメルカプｌアミノ基中のエーテル化メ
ルカプト基は、特に置換されたアリールチオ基、例えば
４−ニｌーロフェニルチオ基である。 シリルアミノ基＆Ｊ、例えばトリ低級アルキルシリルア
ミノ基、例えは１〜リメチルシリルアミノ基である。シ
リル゛ｊ′ミノ基の珪素原子は、２個の低級アルキル基
、例えばメチル基及び一般式（１）の第二の分子のカル
ボキシル基又はアミノ基で置換されていてもよい。この
ような保護基を有する化合物４１、例えばシリル化剤と
してジメチルクロ１コシランを使用して製造することか
できる。 好ましいアミノ保護基は、炭酸−１′エステルのアシル
基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、場合により
置換されたヘンシルオキシカルボニル基、例えば４−ニ
１用コヘンジルオキシ力ルボニル法、ジフェニルメトキ
シカルボニル基、２−ハロゲン（ｆｌ＆アルコキシカル
ボニル基、例えば２．２．２−トリクロロコエトキシカ
ルボニル基、更にトリチル基又はホルミル基である。 ヒドロキシ基は、例えばアシル基、例えばハロゲン、例
えば塩素で置換された低級アルカノイル基、２，２−ジ
クロロアセチル基、又は特に保護されたアミノ基につい
て挙げた炭酸半エステルのアシル基で保護されていてよ
い。好ましいヒドロキシ基保護基は、例えば２．２．２
ｉリクしＩ　ｌ：１コエトキシカルボニル基、４−二ｌ
−　１：ｌヘンシルオキシカルボニル基、ジフェニルメ
トキシカルボニル基又はトリチル基である。ヒドロキシ
基は、更にトリ低級アルキルシリル基、例えば１〜リメ
チルシリル基又はジメチル−ｔｅｒ　ｔ−ブチルシリル
基、容易に脱離しうるアルキル基、例えばｔｅｒｔ−低
級アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル基、オキサ−又
はチア−脂肪族又は脂環式炭化水素基、例えば１−低級
アルコキシ低級アルキル基又は１−低級アルキルチオ低
級アルキル基、例えばメトキシメチル基、１−メトキシ
エチル基、■ー工トキキシチル基、メチルチオメチル基
、１−メチルチオエチル基、又番Ｊｌ−エチル千オニチ
ル基、又は５〜７個の環原子を有する２−オキサ−又は
２−チアシクロアルキル基、例えば２−テトラヒドロフ
リル基又は２−テトラヒドロピラニル基、又は対応する
デア類縁体、及び１−フェニル低級アルキル基、例えば
ヘンシル基、ジフェニルメチル基又はトリチル基で保護
されていてよく、前記フェニル基は例えばハロゲン、例
えば塩素、低級アル」キシ基、例えばメ１−キシ基及び
／又はニトロ基で置換されＣいてよい。 ２個の隣接したヒドロキシル基は、例えば、好ましい置
換メチレン基、例えば低級アルキリデン基、例えばイソ
プ（′Ｉビリデン基、シクロアルキリデン基、例えばシ
クロへキシリデン基、又はベンジリデン基で保護されて
いてよい。 例えばシスティンにおけるようなメルカプＩ・基は、特
に、場合により置換されたアルキル基でのＳ−アルキル
化、チオアセクール形成、Ｓ−アシル化又は非対称ジス
ルフィド基の形成によって保護されていてよい。好まし
いノルカブ１−保護基は、例えば、場合によりフェニル
基が例えば）［キシ基若しくはニトロ基で置換されたへ
ンジル基、例えば４−メトキシベンジル基、場合により
フェニル基が例えばメトキシ基で置換されたジフェニル
メチル基、例えば４．４“−ジメトキシジフェニルメチ
ル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基、ヘ
ンシルチオメチル承、テトラヒドロピラニル基、アシル
アミツメデル基、へンゾイル基、ヘンシルオキシカルボ
ニル基又は低級アルキルアミノカルボニル基、例えばエ
チルアミノカルボニル基である。 アミド結合を製造するだめの縮合は、自体公知の方法で
、例えば［ツーベン−フィル、メトーデン・デル・オル
ガニノシェン・へミー」４版、１５／■巻（シュトソト
ガルトのゲオルク・ヂーメ・フェルシーク１９フ４年発
行）、［ザ・ベプタイヅＪ　（Ｅ、Ｇｒｏｓｓ及びＪ、
　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ　）　、１及び２巻（ロンドン
及びニューヨークのアカデミツク・プレス１９７９／１
９８０年発行）又はボダンスキイ　（Ｍ。 Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）著［プリンシプルス・オブ・ペブ
タ・イド・シンセシス（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｒ　
ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｂｅｓｉｓ　）　Ｊ　（ヘルリ
ンのシュプリンガー・フェルシーク１９８４年発行）の
ような標準的文献に記載されているようにして実施する
ができる。 縮合は、；贋用の縮合剤の存在で実施することができる
。市川の縮合剤は、例えばカルボジイミド、例えばジエ
チル−、シブ［］］ピルー３Ｎ−エチルーＮ’−３−ジ
メチルアミツブ１コピル）−カルボニル基ｌ又は特にソ
シクｒ１ヘギシルカルホシ１ミド、更に適当なカルボニ
ル化合物、例えばカルボニルジ１ミダゾール、１，２−
オキサシリ−ツム化合物、例えば２　コーヂル　５−フ
ェニル−１，２−オキザヅリウム　３′−スルボネート
及び２−ｔｅｒｌ　ブチル　５−メチルイソキサゾリウ
ム過塩素ｒｖ！塩、又は適当なアシルアミノ化合物、例
えば２−１１キュ゛／−１−工トキシカルボニル−１，
２−シヒトシＩキノリン、更に活性化ホスソニー１、例
えばシソエニＪレホン、ポリフレアシト、ジコ二ナルポ
スホリルシアニｌ又はソエニルーＮ−フェニルホスホル
アミトタロリテ−１・である。 必要に応じて有機塩基、例えば高張る基を有するトリ低
級アルキルアミン、例えばエチルジイソプロピルアミン
、又はへテロ環式塩基、例えばピリジン、４−ジメヂル
アミノピリジン又は好ましくはＮ−メチルモルボリンを
添加する。 酸無水物とアミンとの縮合ば、例えば、アルカリ金属炭
酸塩又は重炭酸塩、例えばす）−リウム又はカリウムの
炭酸塩又は重炭酸塩（通禽、硫酸塩と一緒に）の存在で
行うことができる。 縮合は、不活性な、極性、非極性、好ましくは無水の溶
剤又は溶剤混合物、例えばカルボン酸アミド−１例えは
ホルムアミド若しくはジメチルボルムアミド、ハロゲン
化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素若しくは
クロロヘンセン、ケ（・ン、例えばアセトン、環状エー
テル、例えばテトラヒドロフラン、エステル、例えば酢
酸：１−チルエステル、又はニトリル、例えばアセトニ
トリル、又はこれらの混合物中で、場合により温度を低
下又は」ニ昇して、例えば約−４０°Ｃ〜約＋１００°
Ｃ１好ましくは約−１０℃〜約＋５０℃の温度範囲で、
場合により不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気下Ｇこ
実施するのが好ましい。 反応性酸誘導体をその場で形成させることもできる。例
えば、Ｍ離カルボキシ基を有する断ハとアミノ基を自ず
イ）補充断片との混合物を適当なジ置換カルボンイミド
、例えばシックＵへキシル力ルボジイミ］−の存在で反
応させることによって、Ｎ、Ｎ’−−ジ置換ア久ジジエ
ステルをその場で形成さゼることができる。更に、対応
する酸出発原料及びアミノ出発原料の混合物をジ置換カ
ルボジイミド、例えばジシクロへキシルカルボジイミド
及びＮ−ヒドロキシルアミン又はＮ−ヒトロキシテミト
−１例えばＮ−ヒ１用ニ】キシベンズ１−リアゾール、
Ｎ−ヒト１：］キシスクシンイミド若しくはＮ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド
の存在で、場合により適当な塩基、例えば４−ジメチル
アミノピリジン、Ｎ−メチルモルポリン又はエチルジイ
ソプロビルアミンの存在で反応させることによって、′
前記のような酸のアミジエステル又はアミドエステルを
アシル化ずべきアミノ成分の存在で形成させることがで
きる。 方法ｂ　（アミ　゛　へのシー’ｆｌｈ四耕見り一般式
（１）又は（ＩＶ）の出発原料において、官能基は場合
により、方法ａ）に挙げた保護基で保護されている。 一般式（ＩＩＩ）−又は（ＩＶ）の化合物を一般式日）
の化合物に変える反応は、部分的加水分解メしょリッタ
ー（Ｒｉｔｔｅｒ）反応によるが又はカルボン酸エステ
ルイミド塩を経て行うことができる。 一般式（ＩＶ）の化合物の加水分解の条件は、反応がア
ミドの段階に保持されるように選択することができる。 この目的で、一般式（ＩＶ）のニトリルを酸で加水分解
し、その際一般式（ＩＶ）の化合物中に存在する置換基
の熱に対する鋭敏性に応して特に８０％硫酸（加熱下）
、ポリ燐酸（１１０〜１５０℃）、臭化水素／氷酢酸或
いはギ酸（室温）、エーテル性溶液中の塩化水素ガス、
次に水又は塩酸水溶液、又は硼素ハロケン化物、例えば
三弗化硼素／酢酸錯体、次いで水を選択する。若干の場
合、アルカリ性加水分解を、特にラジツェフスキ４　（
Ｒａｄｚｉｓｚｅｗｓｋｉ）法により、緩和な温度、例
えば室温でアルカリ金属水酸化物の存在で過酸化水素を
用いて行うのが好ましい。 リッター反応を用いると、一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ
）のニトリルからＮ−置換アミド′を製造することがで
きる。このためには、ニトリルを強酸、例えば８５〜９
０％硫酸、又はポリ燐酸、弗化水素酸、ギ酸、三弗化硼
素又は他のルイス酸の存在で（塩化アルミニウムの存在
でなり）、酸性媒体中でカルヘニウムイオンを形成しう
る化合物、例えばオレフィン、例えばプロピレン、又は
アルコール、例えばベンジルアルコールと、多くの場合
溶剤を用いないで、又は例えば氷酢酸中で反応させる。 リッター反応の変法では、一般式（ｉｌｌ）又は（ＩＶ
　）のニトリルをオレフィン及び硝酸水銀（１１）と反
応させ、有機水銀化合物を引き続き硼水素化すトリウム
で還元して一般式（ｊ）の化合物にする。 例えば、二Ｉ−リルにアルコールを酸触媒を用いて、好
ましくは塩化水素の存在で例月させることによってカル
ボン酸エステルイミドが得られる。 こうして生成したエステルイミドから、約８０℃以上の
温度で熱転位によってアミドを得る。 一般式（Ｖ）のエチレンジアミン誘導体と一般式（Ｖｌ
）のα−置換カルボン酸誘導体との反応（方法Ｃ）又は
一般式（■）のβ−置換エチレンアミン誘導体と一般式
（■）のα−アミノカルボン酸誘導体との反応（方法ｄ
）は、例えば、ツーベン−ワイル、「メ１−一デン・デ
ル・オルガニ。 ジエン・ヘミ−１，１１７１巻２４頁（シュトノトガル
トのチーメ・フェルラーク、１９５７年Ｒ行）に記載さ
れているような、自体公知のアミンアルキル化法によっ
て実施する。 一般式（Ｖｌ）の適当なカルボン酸誘導体は、例えばα
−ハロゲンカルボン酸誘導体（ハロゲンは塩素、臭素又
は沃素である）、又は親核性基で容易に置換されうるエ
ステル化ヒドロキシ基を有ｔるα−ヒｉ’　Ｉ：Ｊキシ
カルボン酸誘導体、例えばα−４−ニトロ−・ンゾイル
オキシカルボン酸誘導体である。一般式（■）のβ−置
換エチレンアミン誘導体におい゛Ｃ，置換基Ｙはハロゲ
ン、例えば塩素、臭素若しくは沃土、スルボニルオキシ
甚、例えば低級アルカンスルホニルオキシ基、例えばメ
タンスルボニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンス
ルボニルオキソ基、又はアリールスルホニルオキシ基、
例えばヘンセンスルホニルオキシ基、ｐ−１・Ｊｌノ：
ｌ−ンスルポニルオキジ基、ｐ−プロ・モへンセンスル
ポニルオキシ貼又はｌ）−ニド１＋スルボニル」キン基
、アリールカルボニルオキシ基、例えば２．４−ジニト
ロ−、ンソ・イルオキシ基、アリールオキシ基、例えば
２，４．６−１リニ１〜ロフエノキシ基等であり、この
置換基は親核牲栽で容易に置換されることが必要である
。 反応体において、容易にアルキル化されうる官能基、例
えばアミノ基又はメルカプト基及び必要に応じて、更に
ヒドロキシ基及びカルボキシ基を方法ａ）に記載した保
護基の−っで保護する。 反応を、極性溶剤中で有機又は無機塩基の存在で、約−
２０℃〜約＋１００℃、例えば０°Ｃ〜＋５０°Ｃの温
度で実施するのか有利である。 適当な極性溶剤は、例えばチルニ１−ル、例えばエタノ
ール、イソプロパツール若しくはｔｅｒ　ｔ−ブタノー
ル、ジオール、例えばエチレングリ′：１−ル若しくは
ジエチレングリコール（モノアルキル化された形であっ
てもよい）、例えば２−メトキシエタノール若しくは２
−（２−メトキシ）−エトキシエタノール、又は極性非
プロ１ン熔剤、例えばアセトン、アセトニトリル、テｌ
−ラヒトロフラン、ジオキサン、ジメチルポルムアミ１
−１Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルボギシト、へ
キサメチル燐酸トリアミド等である。 反応を塩基を添加することな〈実施することかできるが
、このような場合、反応中に遊離されるスルボン酸又は
カルボン酸又はハロケン化水素を結合するために、過剰
のアミン成分を使用するのが有利である。しかし、非親
核性塩基、例えば無機炭酸塩、例えはアルカリ金属又は
アルカリ土類金属の炭酸塩、例えばす゛トリウム、カリ
ウム、カルシウム若し７くはマグネシウムの炭酸塩、又
はアルカリ金属の重炭酸塩、例えばナトリウム若しくは
カリウノ、の重炭酸塩、更に、立体障害のあるトリー低
級アルキルアミン、例えばエチルジイソプロピルアミン
又はアミジン塩基、例えば１．５−ジアザビシフ＋：＋
　（４，３，（１）ノン−５−エン（１〕ＢＮ）若しく
は１，８−ジアザビシフ１−Ｊ（５，／１．０）ウンデ
ク−７エン（１）ＢＵ）を添加する場合、反応は等モル
量の反応体を用いて清らかに進行する。 反応性の低い離脱性基Ｙ、例えば塩素、臭素又はスルホ
ネ−１・をその場で反応性沃素に変えるために、必要に
応じて、触媒量又は等モル蹴の無機沃化物、例えばアル
カリ金属沃化物、例えば沃化す１リウム若しくは沃化カ
リウムを反応混合物に添加することができる。 方法隻ｙ−及−び−ｆ）−（友火−ホーモソレーイし合
−物−ＱｊＬ示朋ごＬ）ノー化−卜 一般式（Ｖ）のエチレンジ′１ミン誘導体を一般式（Ｉ
Ｘ）のα−オキソカルボン酸誘導体と縮合させ、次いで
還元する（方法Ｃ）か、又は・般式（■）のα−アミノ
カルホン酸誘導体を一般式（Ｘ）の置換α−アミノチル
デヒ１と縮合さ−Ｕ、次いで還元して（方法ｆ　）一般
式（＋）の化合物を形成する方法は、例えば、ツーヘン
−ワイル、１−メ）−テン・デル・オルガニノンエン・
へミー」１１／１巻６０２頁（シュｉ・ノトカルトのチ
ーメ・フェルラーク、１９５７年発行）に記載されてい
るような、自体公知の還元性アミン化法によって実施す
る。 反応体において、反応性官能基、例えば反応に関与しな
いアミノ基を、方法ａ）に記載した保護基の一つで保護
する。 反応は、例えば１工程で実施され、その際、一般式（Ｖ
）又は（■）のアミン及び一般式（ＩＸ）又は（Ｘ）の
カルボニル化合物からそれぞれ得られる縮合生成物を、
反応混合物中に存在する還元剤とその場で反応させ、一
般式（１）の置換α−アミノカルボン酸誘導体に還元す
る。■工程法において適当な還元剤は、アルデヒド又は
ケトンの存在でＣ＝Ｎニ重結合を選択的に還元する試薬
、例えばシアノ硼水素化物である。還元性アミノ化をア
ル：１−ル中又はアルコールを含む溶剤混合物中、例え
ばメタノール、エタノール若しくはイソプロパツール、
又はこれらのアルコールとテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ツメ１−キシエタン若しくは種々の極１槽こ−ア
ル、若しくはジメチルポルムアミｊ・若しくはジメチル
アセトアミド又は必要Ｇこ応じて水との混合物中で、ｐ
Ｈ３〜８のｐＨ範囲で、約−２０°〔：〜約＋　ｌ　Ｏ
　０℃、例えば０℃〜（−５０℃の渚，度で実施するの
が好ましい。 また、還元性アミノ化を２工程で実施するごともできる
。この方法で４１、第一・工程で一般式（Ｖ）又は（■
）のアミンをそれぞれ一般式（ＩＸ）又は（Ｘ）のカル
ボニル化合物と、自体公知の方法で、不活性溶剤、例え
ば炭化水素、例えばｌ・ルエン、ハｌコゲン化炭化水素
、例えば塩化メチレン若しくはジクロロエタン、ニトリ
ル リル、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン若しくは１．２−ジメトキシエタン等中で、水結合剤
、例えばモレキュラーシーブ若しくは濃硫酸の存在で、
又は、必要に応じて触媒量の酸、例えば酸、例えば鉱酸
、例えばハロゲン水素酸若しくは硫酸、有機スルホン酸
、例えはｐ−トルエンスルホン酸、又はルイス酸、例え
は三弗化硼素エーテラートを用いるか、又は触媒量の塩
基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン若し
くはＮ−メチルモルボリンを用いて反応水を共沸蒸溜に
より除去しながら、約０°Ｃ〜約１５０°Ｃの温度で、
例えば溶剤の沸点で縮合させる。第二］工程では、縮合
生成物（イミン又はエナミン）を還元剤、例えばシアノ
硼水素化ナトリウム又は他の硼水素化物と、１工程法に
ついて記載した条件下に反応させるか、又は水素添加触
媒、例えば、場合により無機担体上に担持された不均一
触媒、例えば酸化白金、ニッケル、白金若しくはパラジ
ウム、又は均一触媒、例えばｌ：Ｊジウム若しくはイリ
ジウム錯体の存在で、場合によりキラール錯体リガンド
の存在で、約１　ｂａｒ〜約１００ｂａｒの圧力、好ま
しくは常圧又は僅かな加圧下に、不活性溶剤中でＯ　”
Ｃ〜＋１００°Ｃの温度で、好ましくはほぼ室温で、水
素と反応させる。 ヱ迎１び口１袈： Ｒ１・Ｘｌ・Ｘｌ・Ｒ２・Ｒ３・Ｒ４及びＲ５が前記の
ものを表し、Ｒ６がアミノ酸、又は末端カルボキシアミ
ド基、カルボキシ基若しくはカルボン酸エステル基を有
するジペプチド又はトリペプチドの基を表す一般式（１
）の得られた化合物において、末端カルボキシアミド基
を置換し、遊離若しくは反応性の形で存在するカルボキ
シ基をエステル化するか、又はエステル化されたカルボ
キシ基をカルホキジアミド基に変えることができる。 末端カルホキジアミド基又は他のアミン基の置換は、例
えばアルキル化によっ“ζ行う。 一般式（１）の化合物中の末端カルボキシアミド基をア
ルキル化するのに適当な試薬は、例えばジアゾ化合物、
例えばジアゾメタンである。ジアゾメタンを不活性溶剤
中で分解し、その際形成する遊離メチレンを一般式（１
）の化合物中のカルボキシアミド基と反応させる。ジア
ゾメタンの分解は、好ましくは触媒を用いて、例えば細
分された貴金属、例えば銅、又は貴金属塩、例えば塩化
銅（’Ｉ）若しくは塩化！ｌｉｔ　（Ｕ）の存在で行う
。 アルキル化剤は、更に、ドイツ連邦共和国特許出願公開
箱２，３３１，１３３号公報に挙げられているアルキル
化剤、例えばアルキルハロゲニド、スルホン酸エステル
、メールパイン塩又は１−置換−３−アリールトリアゼ
ンであり、これを、該公報に記載されている反応条件下
に末端カルボキシアミド基を有する一般式（１）の化合
物と反応させることができる。 一般式（１）の化合物中の末端カルボキシ基をエステル
化するため、遊離酸を使用するか、又は遊離酸を方法ａ
）の下に挙げた反応性誘導体に変え、アルコールと反応
させるか、又は遊離酸若しくは反応性塩、例えばセシウ
ム塩をアルコールの反応性誘導体と反応させることがで
きる。例えば、カルボン酸のセシウム塩をアルコールの
ハロゲニドと反応さ−Ｈることができる。 末端カルボキシ基のエステル化は、カルボキシアミド基
の置換について挙げたアルキル化剤を用いて同じ反応条
件下で、例えばジアゾメタン、アルキルハロゲニド、ス
ルホン酸エステル、メールパイン塩又はｌ−置換−３−
アリールトリアゼン等を用いて行うことができる。 得られた一般式（＋）の化合物におい゛Ｃ１末端のエス
テル化カルボキシ基をアンモニア又は−級若しくは二級
アミンを用いるアミツリシスによって場合により置換さ
れたカルボキシアミド基に変えることができる。 アミツリシスは、オルガニクム（Ｏｒｇａｎｆｋｕｍ　
）の最新の版（東ベルリンのＶＥＢ　Ｄｅｕｔｓｃｈｅ
ｒ　Ｖｅｒｌａｇｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅ
ｎ出版）にこのような反応に関し°ζ挙げられている反
応条件により行うことができる。 置換基が前記のものを表し、少なくとも１個の遊離ヒド
ロキシ基が存在し、残りの官能基が場合により保護され
た形で存在する一般式Ｎ）の得られた化合物において、
遊離ヒドロキシ基、例えばヒドロキシＲ４をエーテル化
又はエステル化することができる。 このヒドロキシ基のエーテル化は、前記のアルキル化剤
を用いて同し反応条件下で、例えばジアゾメタン、アル
キルハロゲニｌ、スルホン酸エステル、メールパイン塩
又は１−置換−３−アリールトリアゼン等を用いて行う
ことができる。 遊離ヒドロキシ基のエステル化は、常用のアシル化剤及
びパオルガニクム”に記載されている常用の反応条件を
用いて、例えば酢酸無水物を用いて行うことができる。 前記のアルキル化反応、エーテル化、エステル化等を、
最終生成物で行う代わりに、出発原料において対応して
実施することができる。 １個以上の官能基が保護されている一般式（１）の得ら
れた化合物において、それらの基、例えばカルボキシ基
、アミノ基、ヒドロキシ基及び／又はメルカプト基を自
体公知の方法で、加溶媒分解、アルコーリシス又はアシ
ドリシス、又は還元、特に水素添加分解、又は化学的還
元により、段階的又は同時に遊離させることができる。 保護基の脱離は、前記の「保護基」の部分に挙げた文献
に記載されている。 例えば、保護されたカルボキシ基、例えばｔｅｒ　ｔ−
低級アルコキシカルボニル基、２−位が有機シリル基で
置換されているか又は１−位が低級アルコキシ基若しく
は低級アルキルチオ基で置換された低級アルコキシカル
ボニル基、又は場合により置換されたジフェニルメトキ
シカルボニル基を、場合により親核性化合物、例えばフ
ェノール又はアニソールを添加して、例えば適当な酸、
例えばギ酸又はトリフルオロ酢酸で処理することによっ
て遊離カルボキン基に変えることができる。場合により
置換されたベンジルオキシカルボニル基を例えば水素添
加分解、即ち、金属水素添加触媒、例えばパラジウム触
媒の存在で水素で処理することによって遊離させること
ができる。更に、適当に置換されたベンジルオキシカル
ボニル基、例えば４−ニトロヘンシルオキシカルボニル
基を還元、例えばアルカリ金属面ニチオン酸塩、例えば
亜ニチオン酸ナトリウム又は還元性金属、例えば亜鉛又
は金属塩、例えばクロム（ＩＩ）塩、例えば塩化クロム
（ＩＩ）を用いて、通常、水素放出剤（金属と一緒に発
生期の水素を生成することができる）、例えば酸、特に
適当なカルボン酸、例えば場合により例えばヒドロキシ
基で置換されて低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、
ギ酸、グリコール酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、
マンデル酸、４−クロロマンデル酸、酒石酸、又はアル
コール又はチオールの存在で、その際好ましくは水を添
加して処理することによって遊離カルボキシ基に変える
ことができる。還元性金属又は金属塩で前記のように処
理することによって２−ハロゲン低級アルコキシカルボ
ニル基（場合により２−ブロモ低級アルコキシカルボニ
ル基を対応する２−ヨード低級アルコキシカルボニル基
に変えた後）又はアロイルメトキシカルボニル基を遊離
カルボキシ基に変えることができる。同様に、アロイル
メトキシカルボニル基を親核性の、好ましくは塩形成性
試薬、例えばナトリウムチオフエノラ−１−又は沃化す
１−リウムで処理することによって分解することができ
る。２−トリ低級アルキルシリル低級アルコキシカルボ
ニル基を、場合により大環状ポリエーテル（″クラウン
エーテル”）の存在で弗化水素酸の弗化物イオン生成塩
、例えばアルカリ金属弗化物、例えば弗化すトリウム又
は弗化カリウムで処理するか、又は非プロトン性極性溶
剤、例えばジメチルスルホキシド又はＮ、Ｎ−ジメチル
アセトアミドの存在で有機第四級塩基の弗化物、例えば
テトラ低級アルキルアンモニウムフルオリド又はｉ−り
低級アルキルアリールアンモニウムフルオリト−１例え
ばテトラエチルアンモニウムフルオリド又はテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドで処理するごとによっ“ζ遊
離カルボキシ基に変えることができる。有機シリル基、
例えばトリ低級アルキルシリル基、例えばトリメチルシ
リル基でエステル化されたカルボキシ基を常法で加溶媒
分解、例えば水、アルコール又は酸、又は前記のような
弗化物で処理することによツ゛（遊離させることができ
る。エステル化カルボキシ基を酵素で、例えばエステル
化されたアルギニン又はリジン、例えばリジンメチルエ
ステルをトリプシンで分解させることもできる。 保護されたアミノ基を自体公知の方法で、保護基の性質
に応じて異なる方法で、好ましくは加溶媒分解又は還元
によって遊離させる。２−ハロゲン低級アルコキシカル
ボニルアミノ基（場合により２−ブロモ低級アルコキシ
カルボニルアミノ基ヲ対応する２−ヨード低級アルコキ
シカルボニルアミノ基に変えた後）、アロイルメトキシ
カルボニルアミノ基又は４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ基を、例えば適当なカルホン酸、例えば酢
酸水溶液の存在で適当な還元剤、例えば亜鉛で処理する
ことによって分解することができる。 アロイルメトキシカルボニルアミノ基を、親核性の、好
ましくは塩形成性試薬、例えばナトリウムチオフェノラ
ートで処理することによって分解することもでき、４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ基をアルカリ金
属亜ニチオン酸塩、例えば亜二ヂオン酸ナトリウムで処
理することによって分解することもできる。場合により
置換されたジフェニルメトキシカルボニルアミノ基、ｔ
ｅｒ　を−低級アル′コキシカルポニルアミノ基又は２
−卜す低級アルギルシリル低級アルコキシカルボニルア
ミノ基を、適当な酸、例えばギ酸又はトリフルオロ酢酸
で処理することによって遊離させ、場合により置換され
たベンジルオキシカルボニルアミノ基を例えば水素添加
分解、即ち適当な水素添加触媒、例えばパラジウム触媒
の存在で水素で処理することによって遊離さ〜Ｕ、場合
により置換されたトリアリールメチルアミノ基又はホル
ミルアミノ基を、場合により水の存在で、例えば酸、例
えば鉱酸、例えば塩酸又は有機酸、例えばギ酸、酢酸又
はトリフルオロ酢酸で処理するごとによって遊離させ、
有機シリル基で保護されたアミノ基を例えば加水分解又
はアルコーリシスによって遊離させるごともできる。２
−ハロゲンアセチル基、例えば２−クロロアセチル基で
保護されたアミノ基を、塩基の存在でチオ尿素で処理す
るか、又はチオ尿素のチオレート塩、例えばアルカリ金
属チオレートで処理し、生じた縮合生成物を引き続き加
溶媒分解、例えばアルコーリシス又は加水分解によって
遊離させることができる。２−１−り低級アルキルシリ
ル低級アルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基を
、対応して保護されたカルボキシ基の遊離に関連して記
載したように、弗化水素酸の弗化物イオン生成塩で処理
することによって遊離アミノ基に変えることができる。 同様に、ヘテロ原子、例えば窒素に直接結合したシリル
基、例えばトリメチルシリル基を弗化物イオンによって
脱離させることができる。 アジド基の形で保護されたアミン基を、例えば還元、例
えば水素添加触媒、例えば酸化白金、パラジウム又はう
不一ニソケルの存在で水素で接触水素添加するか、又は
酸、例えばｌ！ｉｌｉ酸の存在で亜鉛で処理することに
よって遊離アミノ基に変えることができる。接触水素添
加は、不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、例えば
塩化メチレン又は水又は水と有機溶剤、例えばアルコー
ル若しくはジオキサンとの混合物中で約２０〜２５℃で
、又は冷却又は加熱下に実施するのが好ましい。 適当なアシル基、有機シリル基又は場合により置換され
た１−フェニル低級アルキル基で保護されたヒト１コキ
シ基又はメルカプト基を、対応して保護されたアミノ基
と同様にして遊離させる。２゜２−ジクロロアセデル基
で保護されたヒドロキシ基又はメルカプト基を、例えば
塩基性加水分解によって遊離させ、ｔｅｒｔ−低級アル
キル基又は２−オキサ−若しくは２−チア−脂肪族或い
は脂環式炭化水素基で保護されたヒドロキシ基又はメル
カプト基を、例えば鉱酸又は強カルボン酸、例えばｌ・
リフルオロ酢酸で処理することにより遊離させる。２個
のヒドロキシ基が一緒に、好ましくは置換されたメチレ
ン基、例えば低級アルキリデン基、例えばイソプロピリ
デン基、シクロアルキリデン基、例えばシクロへキシリ
デン基又はベンジリデン基で保護されている基を、特に
鉱酸又は強有機酸の存在で、酸性加溶媒分解によって遊
離させることができる。 塩形成基を有する一般式（１）の化合物の塩を自体公知
の方法で製造することができる。酸性基を有する一般式
（１）の化合物の塩を、例えば金属化合物、例えば適当
な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチル
へキサン酸のナトリウム塩、又は有機アルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属金属塩、例えば炭酸水素すトリウム
、又はアンモニア又は有機アミンで処理することによっ
て形成することができ、その際化学量論的量又は小過剰
の塩形成剤を使用するのが好ましい。一般式（１）の化
合物の酸付加塩は、審決で、例えば酸又は適当なアニオ
ン交換試薬で処理することによって得られる。例えば遊
離カルボキシ基及び遊離アミノ基を含む一般式（１）の
化合物の分子内塩は、例えば、酸付加塩のような塩を例
えば弱塩基で等電点に中和するか又はイオン交換体で処
理することによって形成することができる。 塩を常法で遊離化合物に変えることができる。 即ち、金属塩及びアンモニウム塩を例えば適当な酸で処
理することにより、また酸付加塩を例えば適当な塩基試
薬で処理することにより遊離化合物に変えることができ
る。 立体異性体混合物、特にジアステレオイソマー混合物を
自体公知の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィー
等によって個々の異性体に分割することができる。 ラセミ体を自体公知の方法で、例えば光学対掌体をジア
ステレオイソマーに変えた後、例えば光学活性酸又は塩
基と反応させることによって分割することができる。 本発明は、更に、任意の工程で中間体として得られる化
合物から出発し、不足の工程を実施するか、又はＩＮ作
を任意の」工程で中断するか、又は本発明方法によって
得られる化合物を操作条件下に製造し、その場で更Ｇこ
に処理する実施態様に関する。 一医ＪＪ−刑−： 本発明の薬学的に許容しうる化合物は、例えば、有効量
の有効成分を単独で、又は著量の無機又は有機の固体又
は液体で、医薬に許容しうる賦形剤との混合物として含
む医薬製剤の製造に使用することができる。 溢血動物（人間及び動物）に腸管内、例えば鼻内、直腸
内若しくは経口投与、又は腸管外、例えば筋肉内若しく
は静脈内投与するため、有効量の有効成分を単独で、又
は著量の医薬に許容しうる賦形剤と一緒に含む医薬製剤
が使用される。有効成分の投与量は、温血動物の種、体
重、年齢及び個人の状態、治療すべき病気並びに投与方
法に左右される。 体重約７０ｋｇの温血動物、例えば人間に投与する投与
量は、１人１日当たり約３　ｍｇ及び約３ｇ、好ましく
は約１０■〜約１ｇ、例えば約３００ｍｇであり、これ
を、例えば同量ずつの好ましくは１〜３回分に分ける。 子供には、通電、成人の半量を投与する。 新規医薬製剤は、有効成分を約１〜９５％、好ましくは
約２０％〜９０％含む。本発明による医薬製剤は、例え
ば、単位投与剤の形、例えばアンプル剤、バイアル剤、
坐剤、糖衣錠、錠剤又はカプセル剤であってよい。 本発明による医薬製剤は、自体公知の方法、例えば常用
の熔解、凍結乾燥、混合、造粒又は糖衣掛は法によって
製造される。 有効成分の溶液、更に、懸濁液及び特に等張水性溶液又
は懸濁液を使用するのが好ましく、その際例えば、有効
成分を中独又は賦形剤、例えばマンニットともに含む凍
結乾燥製剤の場合、溶液又は懸濁液を使用前に製造する
ことができる。医薬製剤は滅菌され′Ｃいてもよく、及
び／又は助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤及び／
又は乳化剤、熔解助剤、浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤
を含んでいてもよく、自体公知の方法で、例えば常用の
熔解又は凍結乾燥法により製造することができる。前記
の溶液又は懸濁液は粘度上昇性物質、例えばナトリウム
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチ
ンを含んでいてもよい。 油中の懸濁液は、油性成分として注射用に品用の植物油
、合成油又は半合底油を含む。油としては、特に、酸成
分として炭素原子数８〜２２個、特に１２〜２２個の長
鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチ
ン酸、ペンタデシル酸、バルミチン酸、マルガリン酸、
ステアリン酸、アラキン酸、ヘヘン酸又は対応する不飽
和酸、例えば油酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシシ
ン酸又はリノール酸を含む液状脂肪酸エステルが挙げら
れ葛。この脂肪酸エステルのアルコール成分は、最高６
個の炭素原子を含み、１価、２価又は３価のアルコール
、例えばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタ
ノール若しくはペンタノール又はその異性体、殊にグリ
コール又はグリセリンである。従って、脂肪酸エステル
としては、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソ
プロピル、パルミチン酸イソプロピル、“ラブラフイル
（Ｌａｂｒａｆｉｌ＞　ｊ　２７３５″　（パリのＧａ
ｔｔｅｆｏｓｓｅ社製のポリオキシエチレングリセリン
トリオレエート）、′ミグリオール（Ｍｙｇｌｙｏｌ　
）　８１２”　（西ドイツ・ジイソテン／ルールのへミ
ソシェ・ウェルう゛（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｗｅｒｋｅ
　）社の炭素原子数８〜１２の鎖長の飽和脂肪酸のｌ−
リグリセリド）、特に植物油、例えば綿実油、マンデル
油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油及び特に落
花ヰ浦が挙げられる。 注射剤の製造は、常法で滅菌条件下に行われ、アンプル
又はバイアルへの充填並びに容器の閉鎖も同様に常法で
行われる。 経口投与する医薬製剤は、有効成分を固体賦形剤と混合
し、得られた混合物を場合により造粒し、混合物又は顆
粒を必要に応じて適当な助剤の添加後に錠剤又は糖衣錠
核に加工することによって得られる。その際、有効成分
を計量して放出又は拡散させる合成担持物質中に錠剤又
は糖衣錠核を埋め込むことができる。 適当な賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖類、例えば乳
糖、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース
調製物及び燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウム若
しくは燐酸水素カルシウム、更に結合剤、例えばトウモ
ロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉又はハレイショ緻粉を使
用した澱粉糊、セラチン、トラガント、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム
カルホキジメチルセルｌコース、及び／又はポリビニル
ピロリドン、及び／又は必要に応じて、崩壊剤、例えば
前記の澱粉、更にカルボキシメチル’１８４’Ｂ、網状
化ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸若しくはそ
の塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。助剤は、特
に、流動調整剤及び滑沢剤、例えば珪酸、タルク、ステ
アリン酸若しくはその塩、例えばステアリン酸マグネシ
ウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリ
エチレングリコールである。糖衣錠核には、適当な、場
合により胃液抵抗性コーチングを施し、その際、殊に、
場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを
含む濃厚糖溶液、適当の有機溶剤若しくは溶剤混合物中
のラッカー溶液、又は胃液抵抗性コーチングを調製する
ため、適当なセルロース調製物、例えばエチルセルロー
スフクレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートを使用する。錠剤又は糖衣錠コーチングには
、例えば有効成分の異なる投与量を同定又は指示するた
め、染料又は顔料を添加することができる。 ノｊｊ溌、ｌ后Ｉ−牢斗Ｌ： 本発明は、更に、新規出発原料及び／又は中間体並びに
それらの製造方法に関する。好ましいとして挙げた化合
物に達するような出発原車１及び反応条件を選択するの
が好ましい。 方法ａ）を実施するための出発原料は、公知であるか、
又は新規である場合には、自体公知の方法で、例えば該
当するアミノ酸、ジー又はトリペプチド基から前記の方
法ａ）と同様の方法で縮合させることによって製造する
ことができる。 例えば、一般式（ＸＩ）　： 〔式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は一般式（Ｉ）の下に
挙げた定義を有する〕の化合物は、一般式％式％）： 〔式中７１はアミノ保護基を表し、ｌ≧」は一般式（１
）の下に挙げたものを表す〕の化合物又はその反応性官
能性誘導体を一般式（ＸＩＩＴ）　：１ ＨＲ４Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｚ２　（Ｘｌｌｌ）５ 〔式中Ｒ４及びＲ５は前記のものを表し、Ｚ２はカルボ
キシ保護基を表す〕の化合物と縮合させてアミド結合を
形成させ、得られた一般式（ＸＩＶ　）〔式中置換基は
前記のものを表す〕の化合物においてアミド結合のカル
ボニルを−Ｃ＋−＋２−基に還元し、得られた一般式（
ＸＶ）： 以下、＋白 の化合物において、保護基Ｚ１及びＺ２を同時に又は所
望の反応順序で脱離させ、必要に応じて、得られた異性
体混合物を個々の異性体に分離し、遊離カルボキシ基を
有する得られた化合物を導入ずべき基Ｒ６の定義に応じ
て、アミド化又はエステル化するか、又はアミノ酸、ジ
ー若しくはトリペプチド基のＣ−末端が場合によりアミ
ド化若しくはエステル化された基で置換することによっ
て製造することができる。 アミノ保護基Ｚ、は、方法ａ）に記載したような常用の
保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はヘ
ンシルオキシカルボニル基である。 カルボキシ保護基Ｚ２は、方法ａ）の下に挙げたカルボ
キシ保護基、例えば分枝鎖低級アルコキシ基、例えばｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基、又はメトキシ基若しくはエトキシ
基である。 一般式（ＸＩ）のアミノ酸誘導体と一般式（Ｘ　Ｉｎ）
のアミノ酸誘導体との反応は、方法ａ）に記載した方法
で行う。 一般式（ＸＩＶ）の化合物中のアミド結合のカルボニル
基の還元は、複数の工程で、例えばそのカルボニル基を
例えばＲ２Ｓ５を用いるか、又はロウノン（Ｌａｗｅｓ
ｓｏｎ）らによってＮｏｕｖ、　Ｊ、　Ｃｈｉｍ。 ４．４３　（１９８０）に記載された方法により、即ち
ロウノン試薬を用いてチオカルボニル基に変え、その後
、得られたチオアミド誘導体を、場合によりその場で、
塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在でハ
ロケン化アルキル、例えば沃化メチルを用いてアルキル
チオイミノエーテルに変え、最後に、アルキルチオイミ
ノエーテルを緩和な還元剤、例えばシアノ硼水素化すｌ
・リウムと反応させてアルキルメルカプト化合物を除去
するごとによって行うことができる。 Ｚ、及びＺ２の除去並びにｒｔ、の導入は、前記の方法
で実施される。 一般式（ＩＩＩ）のニトリルは、例えば自体公知の方法
により一般式（Ｖ）のエチレンジアミン誘導体をアルデ
ヒｌ”Ｒ，、−ＣＩＩＯ及びシアニド生成試薬又はシア
ノヒドリンＲ５−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＮと反応させるごと
によって製造することができる。 例えば、一般式（Ｖ）のアミンを方法ｅ）及びｆ）にお
いて２工程法に記載した条件下にアルデヒドＲ５−、Ｃ
ＨＯと縮合させ、生成したイミンをケミストリー・レタ
ース（ｆ；ｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｉ、ｅｔｔｅｒｓ　）　
１９７５．３３１に記載されている方法でトリメチルシ
リルシアニド及び沃化亜鉛と反応させることができる。 他の適当なシアニド生成試薬は、例えばシアン化水素酸
、例えばシアン化アンモニウム、アルカリ金属若しくは
アルカリ土類金属のシアン化物、例えばナトリウム若し
くはカリウムのシアン化物、又は遷移金属シアン化物、
例えばシアン化銅である。 一般式（ＩＶ）のニトリルは、適当なアミン誘導体をア
ルデヒド及びシアニド生成試薬又はシアン化水素化物と
前記の方法で反応させることによって同様の方法で得る
ことができる。 一般式（Ｖ）のエチレンジアミン誘導体を、方法ａ）に
より、例えば式Ｒ＋　ＸＩ　Ｘ２　０Ｈのカルボン酸を
式 ＮＲ２Ｎ　ＣＨＲ３−−ＣＨ２ＮＲ４Ｚｌ　（式中Ｚｌ
　はアミノ保護基を表す）のエチレンシアミンと縮合さ
せることによって製造することができる。 Ｒ３が水素であり、Ｒ２及びＲ４が同一である場合には
、式ＨＲ２Ｎ　ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４１（の未保護のエチ
レンジアミンを過剰に用いて縮合を実施することもでき
る。 一般式（ｌのα−置換カルポン酸誘導体は、公知である
か、又は新規である場合には、自体公知の方法により、
Ｙの定義に応じて、例えば対応する非置換カルボン酸誘
′導体を五ハロゲン化燐等でハロゲン化するか、又は対
応するα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を基Ｙを導入す
るアシル化剤と反応させることによって製造することが
できる。 一般式（■）の化合物は、例えば式 Ｒ＋　Ｘｌ　Ｘ２−ＯＨのカルボン酸を方法ａ）により
式ＨＲ２Ｎ−ＣＨＲ３−ＣＨ２０Ｈの２−アミノエタノ
ール誘導体と縮合させ、Ｙの定義に応じて、例えば塩化
チオニル、三塩化燐、三臭化燐、トリフェニルホスフィ
ンシバライド、メチルトリフェニルホスホニウム田−ジ
ド、又はアシル化剤、例えばスルホン酸クロリド、例え
ばメタンスルホン酸クロリド若しくはｐ−）ルエンスル
ホン酸クロリド、カルボン酸クロリド、例えばｐ−ニト
ロヘンジイルクロリド等を使用して、自体公知の方法に
より、ヒドロキシ基を離脱基Ｙで置換することによって
製造される。 一般式（■）のα−アミノカルボン酸誘導体は公知であ
るか、又は新規である場合には、自体公知の方法により
、例えば、アミノ基が保護された形で存在する対応する
αアミノカルボン酸を基Ｒ６を導入するアミンと方法ａ
）により縮合させ、次いでアミノ保護基を除去すること
によって製造することができる。 一般式（ＩＸ）のα−オギソカルボン酸誘導体は公知で
あるか、又は新規である場合には、自体公知の方法によ
り、例えば一般式（■）の対応するα−アミノカルボン
酸誘導体を例えば二酸化マンガン、過マンガン酸カリウ
ム又はｔｅｒｔ−ブチルヒポクロライドを用いて塩基の
存在で酸化するか、又は式Ｒ５，（Ｃ＝　０　）　ＣＯ
ＯＨのα−オキソカルボン酸を方法ａ）により基Ｒ６を
導入するアミンと縮合させることによって製造すること
ができる。 一般式（Ｘ）の置換α−アミノアルデヒドは、自体公知
の方法により、例えば、方／ｎ　ａ　）により得られる
対応する置換α−アミノカルボン酸又はα−アミノカル
ボン酸エステルを、例えばジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドで還元するか、又は一般式（■）の化合物の出発
原料として記載した対応する置換２−アミノエタノール
誘導体を、例えばピリジニウムクロロクロメート又はジ
メチルスルホキシド及びカルボジイミド又は塩化オキサ
リルを用いて緩和な塩基の存在で酸化するごとによって
製造される。 以下余白 害！虻例 本発明を説明するために以下の実施例を示す。 Ｒ８値は、特に断わらない限り、以下の溶媒系中、シリ
カゲル薄層プレートヒで測定する。 Ａ　クロロボルム／メタノール　９：１Ｂ　クロロホル
ム／メタノール／濃アンモニア４（１：１０：１ Ｃクロロホルム／メタノール／濃アンモニア３５０：５
０：１ Ｄ　クロロホルム／メタノール／木酢酸／水８０　：　
２０　：　３　：　３ １ミ　クロロホルム／メタノール／東酢酸／水１５０：
５４：Ｌ：ｔ。 Ｆ　クロロボルム／メタノール　９５：５Ｇ　酢酸エチ
ル／ヘキサン　ｔｉｔ ｌｒ　酢酸エチル／ヘキサン　ｌ：４ １　酢酸エチル／ヘキサン　ｌ：９ Ｊ　塩化メチレン／エーテル　４：１ Ｋ　塩化メチレン／メタノール／　：ａアンモニアＬ　
塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア４０：１０：
１ Ｍ　塩化メチレン／メタノール　１９：１Ｎ　塩化メチ
レン／エーテル　１：１ ０　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア９０：１
０：１ Ｐ　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア２８０　
：　２０　：　１ Ｑ　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア１３０：
２０：１ Ｒ塩化メチレン／メタノール　１０：１Ｓ　塩化メチレ
ン／メタノール　５：１′Ｆ　塩化メチレン／メタノー
ル／濃アンモニア６５：１０：１ Ｕ　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア１４０：
１０：１ ■　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア８０：１
０：１ Ｗ　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニアＸ　塩化
メチレン／メタノール　９：１Ｙ　酢酸エチル／ピリジ
ン／永酢酸／水６１：２１：６：１１ Ｚ　酢酸エチル／ピリジン／水　６５：２（１：１５Ｚ
、酢酸エチル／ピリジン／氷酢酸／水５０：３０：１．
０：１０ ２２１１−フタノール／ピリジン１５に酢酸／水３８　
：　２０　：　Ｇ　：２４ Ｚ、クロ１：Ｊボルム／メタノール／′東酢酸／水１４
０：８０：ｌ：２０ Ｚ４酢酸エチル／メタノール／火酢酸／水６７：１２：
１０：２３ ２５　ｎ−ブタノール／ピリジン１５に酢酸／水３８：
２４：８：３０ Ｚ、、クロロボルム／メタノール／水 ７（１：３０：５ たとえば、略号［Ｒｒ（Δ）」は系Ａ中でＲ１値を測定
したことを意味する。溶媒中の成分比は容量部で表しで
ある。 同様な略号をフラッシュクロマトグラフィー（ｆｌａ、
ｓｈ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）及び中速クロマ
トグラフィー（ｍｅｄｉｕｍ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈ
ｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）のン容離剤系を表わすのに
用いる。 アミノ酸及びアミノ酸誘導体のに１号：１卜八Ｉａ−Ｏ
ｆ（Ｌ−アラニン Ｈ−Ｇｌｙ−０１１グリシン 旧Ｇｌｙ（Ｒ）−０Ｈα−炭素原子が基Ｒで置換された
グリシン １ｌ−１１ｉｓ−０）１　Ｌ−ヒスチジン＋１−（Ｎ“
−メチル−旧５）−０ＨＮ″−メチル−し−ヒスチジン ｌｌ−１ｉｅ−ＯＨＬ−イソロイシン Ｉ卜Ｌｅｕ−ＯＨＬ−ロイシン ）１−　（Ｎ−メチル−Ｌｅｕ）−０１１Ｎ−メチル−
し　ロイシン Ｈ−Ｌ　ｙ　ｓ　−０ＨＬ−リシン Ｈ−Ｌｙｓ−（Ｒ）　−ＯＨ側鎖のアミノ基が基Ｒで置
換されたし一すジ ン ＩＩ−Ｐｈｅ−ＯＨＬ−フェニルアラニンＩＬＳａｒ−
０１１Ｎ−メチルグリノン。 ザルコシン ｌｔ−３ｔａ−０１１スタチン、　（３Ｓ、４Ｓ）　−
４−アミノ−３−ヒドロ キシ−６メチルへブタ ン酸 Ｉｔ−Ｖａ１４）Ｉｆ　Ｌ　−バリン ０１１の代］・〕りに−ＮＩ＋２：　（：、一端末（カ
ルホン酸）アミト− −０１１の代わりに一０Ｃ１＋３：　Ｃ一端末（カルホ
ン酸）メチルコニステル １、−チオロイシン；　カルホン酸のｃ＝ｏ５をＣ＝Ｓ
基に替えたし 一ロイシン −、。、−生，８蘭記載．た基，よ、（２（Ｓ）−アミ
ツー４−メチルペンチル）　−２（Ｓ）−アミノ−３−
メチル醋酸、すなわち、２（Ｓ）−アミノ−４−メチル
ペンチル−Ｌ−バリンの二価の基を表わし、下記式を有
する。 以下余白 ・　５ 同様に、−Ｌｅｕ　−”Ａ−　Ｓｅｒ−と記載した基ば
（２（Ｓ）ーアミノー４ーメチルペンチル〕−２（ｓ）
−アミノ−３−ヒドロキシプロピオニルを、〜Ｐｈｅ−
ＬＬＬＰｈｅ−と記載した基は（２（Ｓ）−アミノ−３
−フェニルプロピル）　−２（Ｓ）〜アミノー３ーフェ
ニループロピオニルを表わす。 他の略−号づ− Ａｃ−アセチル ＢＯＣ　＝ｔｅｒｔーブトキシカルキシルＴＬＣ−薄層
クロマトグラフィー（特に断わらない限り、シリカケル
上） ＤＣＣ　Ｉ−ジシクロへキシルカルホジイミトＯＣＨー
ジシクロヘキシル尿素 ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ　＝ジメチルスルホキシド ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＴＩＩＦ
ミテトラヒドロフラン Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル Ｚ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−０Ｈ　（製法：Ｇ．ロッセン（Ｌ
ｏｓｓｅｎ）　。 Ｇ．ミュラー（Ｍｊｉ＋ｌＩｅｒ）、Ｃｈｅｍ．　Ｂｅ
ｒ．９４．２７６８（１９６１）参照）　２１８Ｂ　、
ＩＩ−Ｌｅｕ　ＬＬＬＶａｌ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルへブチルアミド２０７ｍｇ及びＨｏＢｔ〔フ
ル力（Ｆｌｕｋａ）、プルム（ｐｕｒｕｍ）、１１〜１
３％の水を含む〕７７ｍｇをＤＭＦ８ｍｌ中に溶解せし
め、攪拌しなからＯｏＣに冷却する。これにＤＣＣ：Ｉ
を１３４ｍｇ加える。次いで、反応溶液を０℃で１時間
、室温で２時間攪拌する。形成されたＤＣＨ濾去し、濾
液の溶媒を高真空において除去し、残渣をメタノール／
水／火酊酸Ｃ９４：３：３　）混合物１０ｍ７！中に溶
解せしめる。この溶液を６０℃で６０分間攪拌し、蒸発
によって濃縮し、残渣を酢酸エチルに吸収させる。再び
、ＤＣＩ＋を濾去し、濾液を酢酸エチルでさらに稀釈し
、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回抽出する。有機
相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発によって
濃縮する。次いで、残渣を系Ｆ中、シリカゲル１４０ｇ
上でクロマトグラフ処理する。生成物を含有するフラク
ションを合し、蒸発によって濃縮する。高真空下で乾燥
させた後、目的化合物が無色の油の形態で得られる。Ｒ
　ｆ（Ａ）　＝　０．２。 Ｒ，（ぴπ５０及びＲ　ｒ（Ｅ）　＝　０．６７。 出発原料の製造： ａ）８−へンジルオキシ力ルポニルアミノオクタン酸 ８−アミノオクタン酸７ｇ（４４ミリモル）に２Ｎ　Ｎ
ａＯＨ溶液２溶液２誉 ５０°Ｃにおいて３０分間で、クロス蟻酸ヘンシルエス
テル（５０％，トルエン中）　１７．　１　ｇ　（５０
ミリモル）及び４Ｎ　ＮａＯＨ溶液１２．５ｍ７！（５
０ミリモル）を同時に加える。嵩高い白色の析出物が観
察される。反応混合物にエーテル１５０ｍ／及び水６０
ｍＡを加える。水性相を１−チルで抽出し、氷を加え、
１￥Ｊｆ′４’Ｌなから稀塩酸水溶液でゆっくりとｐｔ
＋２に調整する。胃られた懸濁液を酢酸エチルで２回抽
出する。角機相を合し、水及びＮａＣ１飽和水溶液で洗
浄し、硫酸す１〜リウＪ、−１で乾燥させ、真空；に発
Ｇごまって濃縮する。融点ｆｉ３へ６４℃のＥＪ的化合
物ａ）が得られる。Ｒ、（Ａ）　＝　０．５３゜ｂ）町
ｌ′全イジルオ士りカ少１１（’　：：、−ｙ８１１て
よ一！−オクターンー酉欠（ｅ［（フヲ゛−火；屋各う
ニ少オー（・クレーフ中で、硫酸１　、２ｍｇの存在下
においてソオキサン１２ｍｊ！中８　・、ンジル第１−
ジカルボニルアミノオクタンＭ２ｇをイソフチシン７．
５ｇと反応させ、室温に４８時間放置する。反応混合物
に氷及び１．８Ｎアンモニア水溶液４０ｍ１を加える。 反応混合物をさらにエーテルで抽出する。有機相を水及
びＮａＣ１飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム」―で
乾燥させ、真空濃縮する。 目的化合物ｂ）が黄色の透明な油の形態で得られる。Ｔ
ンｒ（Ｘ）”’０．４４゜ Ｃ）１二１冬ス−オノｌり」Ｌ毘切戸−ニブ力と星とデ
火 ８−ベンジルオキシカルボニルアミノオクタン酸ｉ６ｒ
　ｔ−ブチルエステル１．５ｇをメタノール１．５ｍｌ
！中に溶解せしめ、Ｐｄ−炭素（Ｐｄ　１０％）０．１
ｇを添加後、飽和するまで水素添加する。２１℃で４時
間反応させた後、理論量の水素が吸収される。反応混合
物を濾過し、残渣をメタノールで洗浄する。濾液を真空
匁発によって濃縮し、目的化合物Ｃ）を油の形態で得る
。 ｒン、（ｔｖ）−０，０８゜ Ｚ−１、ｅｕ−シロ−Ｖａｌ−０）１−８０７ｍｇ（２
，３０ミリモル）、８−アミノオクタン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル４９６ｍｇ（２，３０ミリモル）及びＨＯ
Ｂｔ　３５２ｍｇ（２，３０ミリモル）をＩＩＭＦ　２
５ｎ＋６に）容解せしめ、０°Ｃにおいて攪拌しながら
ＤＣＣＩ　６１８ｍｇ（３，０ミリモル）を加える。混
合物を０℃で２時間、次いで室温で一夜攪拌する。形成
されたＤＣＩ＋を濾去し、濾液を蒸発によって濃縮する
。然る後に、残渣をメタノール／水／面酸（９４：３：
３）混合物３Ｑｍ７！中で撹拌し、蒸発によって濃縮し
、残渣を少量の酢酸エステルに吸収させる。ｌ１１び形
成された１３ＣＩ＋を除去し、蒸発によって濃縮後、シ
リカゲルを用いて（溶媒：酢酸エチル／へキ・す・ン■
：ｌ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製する
。生成物を含有するフランクジョンを合し、蒸発によっ
て濃縮し、高真空において乾燥さセる。目的化合物ｄ）
が帯黄色の油の形態で得られる。Ｒ、（Ｆ）、＝　０．
５７゜Ｚｌ−ｅｕ　二已−シａＬ４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルへブチルアミド２７４１Ｙ１ｇを９０％メ
タノール８ｍ１２に溶解せしめ、Ｐｄ−炭素（Ｐｄ　１
．０％）５ｍｌの添加後、Ｃ０□を吸収させながら、飽
和するまで水素添加する。触媒を濾去し、濾液を濃縮す
る。 残渣をトルエンに吸収させ、濾過し、濃縮する操作を数
回操り返す。残渣を高真空で乾燥後、目的化合物ｅ）が
無色の油の形態で得られる。 Ｒｒ（Ｅ）　＝０．４８゜ ペンジルオキシ力ルボニル−ｌ、−１：＋イシン（Ｚ−
Ｌｅｕ−０１１）１８３．８ｇを無水塩化メチレン１ｐ
中に溶解せしめ、室温においてトリニーラミン９６．１
ｍρを加え、次いで室温において１０分間にわたってフ
ェニール−Ｎ−フェニル燐アミドクロリデートＣＰＰＡ
Ｃ−Ｒ，メスターズ（Ｍｅｓ　ｔｒｅｓ）　、　Ｃ、パ
ロモ（Ｐａ　Ｉｏｍｏ）　＋　シンチーシス（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）１９８２．２８８参照〕を少しずつ加えて
処理する。然る後に１５分間１児押し、次いで室温にお
いて激しく攪拌しながら３０分にわたってＬ−バリン％
ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２０ｇとトリエチルアミン
７０．１ｇとの塩化メチレン２００ｍｆｆ中混合物を流
加する。室温において４時間攪拌した後、反応混合物を
水容５００ｍｊｌ！で２回洗浄し、水相を塩化メチレン
８００ｍ６で１回抽出し、合した有機相を蒸発によって
濃縮する。得られた無色の油をシリカゲル２．５Ｋｇを
用いてフラッシュクロマトグラフィーによっ゛ζ予備精
製する。溶離剤としてへキサン／酢酸エチル（５：１）
を用いる。生成物を含有するフラクションを９ｍ４宿し
、次いでシリカゲル３．５Ｋｇでさらにりしゴマトゲラ
フ処理する。集めたフラクションば几Ｃによって純粋で
あり、これから目的化合物が非晶質固体として得る。 Ｒｒ　（Ｎ）　＝　０．２６゜ ｇ　＞　、Ｚ−１，−迂】−忍Ａ−スノ」硅」」ニコに
二−デ酉 Ｚ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｒｔ−ブチルエステル２８０
ｇ及びラウ、ｒ−フラン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（Ｓ
、Ｏ，ラウェ’７ノン９　、Ｎｏｕｖ、Ｊ、Ｃｈｉｍ、
　４−．４３（１９８０）参照）　２６９．４ｇを無水
テトラヒドロフラン２．８７！中で沸点において加熱し
、還流させながら１０分間煮沸後、透明な帯黄色の溶液
が得られる。さらに２時間加熱後、反応混合物を蒸発に
よ−って濃縮し、残渣を組み合わせフラッシュクロマト
グラフィーカラム〔下部；シリカゲルｉｇ；上部；中性
アロソクス（Ａｌｏｘ、活性４）ｌｈｌｌによって溶離
剤としてヘキサン／酢酸エチル（川：１）を用いて予備
精製する。生成物を含有するフラクション（各駒６００
ｍりを濃縮し、帯黄色の油を得る。 この粗製生成物を３等分して、それらを各々、シリカケ
ル３．５Ｋｇを用いてフランシュクロマトグラフィーに
よって前述のようにしてさらに精製する。ＴＬＣによっ
て純粋であるフラクション（各６００ｍｊ！　）を集め
、蒸発によって濃縮する。 その結果、目的化合物ｇ）が帯黄色の油の形態で得られ
る。Ｒｒ（ｕ）　＝　０．３３゜ｈ　）　Ｚ−１；ｅｕ
−Ｌｇ−Ｌ−ｖａｌ−ｔｅｒＬ−ブチルエステルＺ−Ｌ
−チオロイシン−シａｌ−ｔｅｒｔ−フ゛チルコニステ
ル２７０ｇを無水テトラヒドロフラン１．４βに溶解せ
しめ、これにヨウ化メチル４２．８ｍｆｆｉを加える。 この溶液を窒素雰囲気下において０〜３°Ｃに保持する
。激しく撹拌しながら、カリウムｔｅｒ　ｔ　−ブチラ
ード７５．６ｇの無水テトラヒドロフラン７００ｍ＃中
溶液を１５分で滴加し、０〜５℃においてさらに３０分
間攪拌し、次いで反応混合物をＡの容量に濃縮する。こ
の懸濁液を氷水ｌｐ上に注ぎかけ、塩化メチレン各１１
で２回抽出し、有機相を塩化すトリウム飽和水溶液１／
で１回洗浄し、蒸発によって完全に濃縮する。３０分間
乾燥後、黄色の油が得られる。この油をエタノール１−
５ｆｆに？容解せしめ、ブロムクレゾールグリーン２滴
を加え、溶液を１０〜１５℃に冷却する。Ｑアノ硼水素
イけ１〜リウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｃ．ｙａｎｏ−ｂｏ　
ｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）７８．５ｇを添加した後、溶液の
色が青色に変化する。然る後に、１５〜２０℃にに几）
で、反応溶液の色を少なくと・も１時間黄色に保持する
のに充分な量の５Ｎエタノール性＋＋ｃ＋　溶液（約２
００ｍ／　）を滴加する。次いで、反応溶液を蒸発によ
って完全に濃縮し、残渣を１０％炭酸水素す１〜リウム
水溶液と酢酸エチルの間で分配させる。有機相を水及び
塩化ナトリウム飽和水溶液で１回ずつ洗浄し、硫酸すト
リウム上で乾燥せしめ、蒸発によって完全に濃縮する。 その結果、帯黄色の油が得られる。この粗製生成物をシ
リカゲル２．５Ｋｇを用い、−・キサン／酢酸エチル（
６：１）を溶離剤としてフラッシュクロマトグラフィー
によって精製する。生成物を含有するフラクションを濃
縮し、乾燥させた後、目的化合物を奇談黄色の油の形態
で得る。 Ｒ　ｔ　（ｕ）　＝　０．　２７。 ｉ　）　Ｚ４ｅｕ　ＬＬ’−Ｖａｌ−０ＨＨＣＩガスで
飽和した氷酢酸６００ｍａ中に、室温においてＺ−Ｌｅ
ｕ−”−Ｖａｌ−　ｔｅｒｔ−ブチルエステル４４ｇを
溶解せしめ、室温でさらに２．５時間攪拌する。次いで
、反応混合物を蒸発によって完全に濃縮し、残渣を水３
００ｍ７！と共に攪拌する。懸濁液をＩＮ　ＮａＯＩｌ
溶液でｐＨ５．５に調整し、氷冷しながら２時間攪拌を
続ける。然る後に、綿」灯の無品質析出物を分離し、氷
水容１００ｍ１２で３回洗浄し、乾燥し、インプロパツ
ール６００ｍ＋２から再結晶させる。乾燥後、融点１７
０〜１７１’ｃの目的化合物を得る。Ｒ　ｒ（Ｂ）　＝
　０．３４。 実施例２− Ｚ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ｌｅｕ−ロＵーシａｌ−７−カ
ルポキンヘプチルアミド ＨＣＩガスで飽和した酢酸１０ｎ＋１！にＺ−Ｐｈｅ−
ｔｌｉｓ−Ｌｅｕ　□ＬＬＬＶａｌー７ーｔｅｒｔーブ
トキシカルボニルへプチルアミド（実施例１　）２５５
ｍｇを溶解せしめる。この溶液を室温で３０分間攪拌し
た後、溶媒を回転エバポレーターで除去する。残渣をト
ルエンに吸収させてから、溶媒を回転エバポレーターで
除去する操作を４回繰り返す。然る後に、粗製生成物を
シリカゲル１５０ｇを用い゛ζζ系中中フラッシュクロ
マＩ・グラフィーによって精製する。生成物を含有する
ソラクションを合し、蒸発によって濃縮する。残渣を少
量のメタノールに吸収させ、濾過し、濾液をさらに蒸発
によって濃縮する。高真空で乾燥させた後、目的化合物
が帯黄色の泡状物質の形態で得られる。Ｒｒ（ｏ）　＝
　０．２８　；　Ｒ、（１）−０，５６゜実施例３ 実施例１と同様にして、１１ＭＦＢｍｆｆ中のＺ−Ｐｔ
＋ｅ−１１ｉｓ−０１１２１８ｍｇ、　Ｈ−Ｌｅｕ　”
Ｊａｌ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヘンシルア
ミド２４３ｍｇ及びＨＯＢ　Ｌ７７ｎ＋ｇをＤＣＣ１１
３４ｍｇと反応させ、実施例１と同様な処理を行うこと
によって、目的化合物を製造する。 Ｒｆ（Ａ）　−０，３７；　Ｒｔ、（Ｅ）＝　０．７１
゜出発原料の製造： 実施例１ａ）と同様に３−アミノメチル安息香酸１７ｇ
及びクロロ＠酸へンジルエステル４３．９（］ｇから製
造し、処理する。融点１３５〜１３６°Ｃの目的化合物
ａ）を得る。Ｒｆ（Ａ）−０，２４゜実施例１ｂ）と同
様にして、ジオキサン１４ｍｎ中、硫酸１．４ｍ６の存
在下において３−ヘンシルオキシカルボニルアミノメチ
ル安息香酸２ｇ及びイソブチレンＥ１．９ｇ（１４ｎｂ
ｊ！　）から製造し、処理する。目的化合物は油の形態
で得られる。Ｒ７（Ｘ）−０，４７゜ Ｃ）３−アミソノチル−息香ｆｄ　ｔｅｒｔ−ブー］−
／ｕｆｆっステル 実施例１ｃ）と同様にして、メタノール１５ｍ４中、Ｐ
ｄ−炭素（Ｐｄ　１０％）０．１ｇの存在下において３
−ヘンシルオキシカルボニルアミノメチル安息香酸Ｌ（
εｒ（ブチルエステル１．５ｇを水素添加することによ
って得られる。Ｒｆ（Ｗ）−０，４３゜実施例１ｄ）と
同様にして、ＤＭＦ　２５ｍ７ｉ中においてＺ−Ｌｅｕ
　Ｊｌ−ＪｌｊＶａｌ−０１１１，０５１ｇ（３，０ミ
リモル）３−アミノメチル安息香酸Ｌｅｒｔ−ブチルエ
ステル０．７４６ｇ　（３，６ミリモル）　、１ｌＯＢ
ｔ　Ｏ，５５１ｇ（３，６ミリモル）及びＤＣＣＩ　Ｏ
，８０３ｇ　（３，９ミリモル）から製造し、処理する
。Ｒｒｍ　＝　０．４３゜実施例１ｅ）と同様にして、
メタノール１０ｍ／中においてＺ−Ｌｅｕ　Ｌ！−ｉν
ａｌ−３−Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニル−＼ンジルア
ミド５４０ｍｇをＰｄ−炭素（Ｐｄ１０％月００ｍｇで
水素添加することによって得られる。Ｒ，（Ｅ）　＝　
０．４５゜ フ１ＪｉＪ列１ Ｚ−Ｐｂｅ−１１ｉｓｉ、ｅｕ　二説Ｖａｌ−３−カル
ボキシベンジルアミド 実施例２と同様にして、Ｚ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　
”’　Ｖａｌ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヘン
シルアミド１４８ｇと、１１Ｃ１ガスで飽和した酢酸６
１とを反応させ、系Ｂ中でクロマトグラフィーによって
分離することによって目的化合物を得る。Ｒｒ（Ｅ）　
＝　０．５９゜ミド 実施例１と同様にして、ＤＭＦ　１２ｍ　Ｉｆ中のＺ−
Ｐｈｅ−）１ｉｓ−０１−１３６ｔｍｇ（０，８２８ミ
リモル）　、Ｉｆ−１，ｅｕ　土ＶａｌＧｌｙ−３ａｒ
−ｎ−ヘキシルアミド３６０ｍｇ　（０，８２８ミリモ
ル）及びＨＯＢｔ　１２７ｍｇをＤＣＣＩ　２２２ｍｇ
（１，０フロミリモル）と反応させ、処理することによ
って目的化合物を製造する。　Ｒ，（八）　−０，１２
；　Ｒ、（Ｅ）＝　０．６３゜出発原料の製造： ａ）サルコシンｎ−へキジルアミド サルコシンエチルエステルヒトロクロリド１．５４ｇに
ｎ−へキシルアミン１０ｍ１を加える。 混合物を８時間室温に放置し、蒸発によって濃縮し、生
成物をフラッシュクロマ１−グラフィー１Ｒｊｌ剤：ク
ロロホルム／メタノール／濃アンモニア８０：１０：１
０）によって精製する。 Ｒｒ（１＋）　＝　Ｏ，Ｃｉ７゜ Ｏｆｆ　２．舊ｇ（６，０ミリモル）、グリシンエチル
エステルヒト１−１クロリド−０，９２ｇ　（６，０ミ
リモル）、１１０ＢＬ　０．９２４＋ｇ　（６，０ミリ
モル）、塩基としてのＮ−メチルモルホリン０．６７　
ｇ　（６，６ミリモノ１））及びＤＣＣＩ　１．６１ｇ
（７，８ミリモル）を反応させ、常法に従って処理する
ごとによってＬＩ目的化合物）を得る。Ｒ１（］予で５
４゜ ｃ　）　Ｚ−１，ｅｕ　’！”　シａｔ−Ｇｌｙ−Ｏｆ
ｆメタノール３０ＩＩＩＮ及び水３０ｍ！中のＺ−１，
（Ｎｕ　二Ｖａｔ−Ｇｌｙコニチルエステル をＩＮ　ＮａＯＩｌ溶液３．４５ｍＡで加水分解する。 次いで、混合物にＩＮ　ＩＩｃＬ溶液３．４５ｍｆｆを
加え、濾過し、水洗し、エーテル及び酢酸エチルで抽出
し、蒸発によって濃縮する。Ｒ　、（Ｅ）　＝　０．３
１。 ｄ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　Ｘ−ｕ　Ｖａｌ−Ｇｌ−Ｓａｒ−
ｎ−ヘキシルアミド実施例１ｄ）と同様にして、ＤＭＦ
１０ｍｊ２中のＺ−Ｌｅｕ　止Ｖａｌ−Ｇｌｙ−０Ｈ　
４０８ｍｇ（１．０　ミリモル）、サルコシン、−ｎ−
ヘキシルアミド２０７ｍｇ（１．２ミリモル）及びｔｌ
ＯＢｔ　１５３ｍｇ（１．０ミリモル）をＤＣＣＩＣＣ
側１ｅ）と同様にして、メタノール１０ｍ中においてＺ
−Ｌｅｕ　ニエＶａｌーＧｌｙーＳａｒ−ｎ−ヘキシル
アミド４６！５ｍｇをｐｄ−炭素（ｐｄ　ＩＯＸ）５０
ｍｇで水素添加することによって目的化合物ｅ）を得る
。 Ｒ　ｆ（Ｅ）　＝　０．３９　；　Ｒ　ｆ（Ｃ）　＝　
０．０９。 実施例６ Ｚ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−！千人」Ｑリ−ｃｔ．ｙ
二ｃ上ｙ−リフ−二Ｌｅｒｔー７’チルエステル 実施例１と同様にして、ＤＭＦ　ｌＱｍ７！中のＺ−　
Ｐｈｅ−ｌ（ｉｓ−Ｏｆ（　２３６ｍｇ（０．５４　ミ
リモル）、Ｉｔ−Ｌｅｕ　シュνａ１−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｙ−　ｔ’ｅｒｔ−ブチルエステル２４０ｍｇ　
（０．５４ミリモル）及びｌＩＯＢｔ　８３ｍｇをＤＣ
ＣＩ　１４５ｍｉｒ　（０．７（］ミリモル）と反応さ
ゼ、常法に従って処理するごとによって目的化合物を製
造する。＋ｓ　ｒ　（＋；）　＝　０．６４　；Ｒ　、
　（ｌ］）　−０．　２８。 出発原料の製造： ａ）Ｚニ５−Ｖシ二二Δ下−１ｆｆｉ−ｏ．ｊｊＨ−Ｇ
ｌｙ　Ｇｌｙ−０１１　２３．３ｇ（１％．４ミリモル
）を２ＮＮａＯＨ溶液１００ｍ＃中に溶解せしめる。こ
の溶液を０℃に冷却し、４Ｎ　ＮａＯｌＩ溶液５０１及
びトルエン６７ｍｆｆ　中，７０口蟻酸ベンジルエステ
ル６８．８ｇ　（２６０．４ミリモル）を加える。０〜
５℃において１５分間攪拌し、混合物をエーテルで抽出
し、生成物を含有する水性相にｐｌ＋が約２となるまで
ｆＱ　ｏ　Ｃ　Ｊ！溶液及び氷を加える。得られた白色
懸濁液を濾過し、水から固体を再結晶させる。乾燥後、
融点１７８．５　〜１７９．５°Ｃの目的化合物ａ）が
得られる。 Ｒ　ｒ．（ｕ）　＝　０．　１５。 ｂ　）　２，ＧＩＬ旦■・ｔｅｒｔ−ブチルエステ−止
実施例１ｂ）と同様にして、ジオキサン５００ｍｊｌ中
、硫酸５８．２ｍｌ！．の存在下においてＺ−Ｇｌｙ−
Ｇｌｙ−Ｏｉｌ　７９．７ｇをイソブチＬ，ン３７８．
８ｇ（６０１．２ミリモル）と反応させることによって
Ｌ」的化合物ｂ）を製造する。Ｒ　、　（Ｇ）　＝　０
．　１４。 ｃ　）　Ｉｔ−ＧｌｙＧｌｙ−ｔｅｒｔ−ジチルエステ
ル実施例１ｃ）と同様にして、メタノール１０ｍ中ｆ中
、Ｐｄ−炭素（Ｐｄ　１０％）（１．４ｇの存在下にお
いてＺ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−４ｅｒｔ−ブチルエステル３
．７８ｇを水素添加することによって目的化合物Ｃ）を
得る。 Ｒ　ｒ（ｉｉ）　＝０．１８。 ｄ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　巴νａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｙ−　ｔｅｒｔ−　７’　＋　）Ｌｔエステル 実施例１ｄ）と同様にして、ＤＭＦ　２５ｍｊ２の２−
Ｌｅｕ　”’　Ｖａｔ−Ｇｌｙ−０１１　Ｃ製法：実施
例５ｃ）参照〕９４５ｍｇ　（２．　３２ミリモル）　
、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４８
０ｍｇ（２．５５ミリモル）及びｌｌＯＢｔ　３５５ｍ
ｇをＤＣＣＩ　６２１ｍｇ（３．０２ミリモル）と反応
させ、常法に従って処理することによって目的化合物ｄ
）を得る。Ｒｒ（Ｆ）−０．１　０ ｅ　）　Ｉｆ−Ｌｅｕ　忠Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｚ．−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例１ｅ）と同様にして、メタノール１０ｍｎ中、ｐ
ｄ−炭素（ｐｄ　１０％）５０ｍｇの存在下において７
、−１．ｅｕ　”’　Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ
−ｔｅｒＬ−ブチルエステル３４６ｍｇを水素添加する
ことによって目的化合物ｅ）を得る。Ｒ、（１１）　＝
　０．３３゜実施例７ 実施例１と同様にして、ＤＭＦ８ｍｊ！中のＺ−Ｐｈｅ
−ｔｌｉｓ−ＯＨ１９７ｍｇ（０，４５ミリモル）　、
Ｈ−１，ｅｕ　Ｌ−４Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、６−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノへキシルアミド２４
０ｍｇ（０，４５ミリモル）及び１ＩＯＢｔ　６９ｍｇ
（０，４５ミリモル）を０ｃＣ１１２４ｍｇ（０，６０
ミリモル）と反応さ・ける。常法に従って反応混合物を
処理した後、目的化合物が得られる。Ｒｔ　（＋３）　
＝　０．１９゜出発原ネ−Ｉの製造： ａ　）　Ｚ−ＧＩ２−（ｉ−ｔｅｒＬ−ブトキシカルボ
ニルレアｚｙへキシルアミド 実施例１ｄ）と同様にして、ＤＭＦ　６０ｍｊｌ！中の
７、　Ｇｌｙ　Ｏｌｌ　２．０９Ｆ、　（１０ミリモル
）　、６−ｔｅｒｔ−シトキシカルボニルアミノ−ｎ−
ヘキシルアミン２．５３　ｇ　（１０ミリモル）及び１
１０Ｂｔ　１．５３ｇ（１０ミリモル）をＮ−メチルモ
ルホリン１．０１　ｇ　（１０ミリモル）及びＤＣＣＩ
　２．６８ｇ　（１３ミリモル）と反応させ、常法に従
って処理するごとによって目的化合物ａ）を得る。Ｒｒ
（Ｔ）−０，２６゜ 実施例１ｅ）と同様にして、９０％メタノール２０ｍｊ
ｉ中、Ｐｄ−炭素（Ｐｄ　１０％Ｎ５０ｍｇの存在下に
おいてＣＯ２を吸収させなからＺ−Ｇｌｙ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノへキシルアミド１．２２
ｇを水素添加することによって目的化合物ｂ）を製造す
る。Ｒ、（Ｅ）−０，２２゜ 実施例１ｄ）と同様にしてＤＭＦ　１０ｍｊ！中のＺ〜
Ｌｅｕ　’ＡＡ　Ｖａｌ−Ｇｌｙ−０Ｈ（製法：実施例
５ｃ）参照〕４０８ｍｇ（１，０ミリモル）、グリシン
−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノへキシルア
ミド３５５ｍｇ及びｌｌ０Ｂｔ　１５３ｍｇをＤＣＣＩ
　２６８ｍｇ（１，３ミリモル）と反応させ、常法に従
って処理することによって目的化合物を得る。Ｒｒ　（
Ｆ）　＝　０．１０゜実施例１ｅ）と同様にして、Ｐｄ
−炭素（Ｐｃ１１０％）５０ｍｇの存在下においてＺ−
１，ｅｕ−！−！−Ｖａｌ−ＧｌｙＧｌｙ−ｆｉ（（Ｎ
ｒ＋−ゾトキシカルボニルアミノー＼キシルアミド３０
０ｍｇを水素添加することによって目的化合物ｄ）を製
造し、粗製物の形態でさらに処理する。 男１ｕ１８ Ｚ−”’９：’ｊｉ＝−１−ｅｕ−，”４旦　Ｖａｔ　
Ｇｊｙ二Ｇｌｙ−６−’７’　ミソ、、ｒｒ−：１Ｊ−
シル了ミド Ｚ−１’ｌ＋ｅ−Ｈｉｓ　１．ｅｕ　庄νａｌ　１ｉｌ
ｙ　Ｇｌｙ−ｔｉ−ｔｅｒｔ　フ薯−キジカルボニルア
ミノ・＼キシルアミド２１ｍｇにトリフルオロ酢酸２Ｉ
ｒｌｌを加え、室温に５分間放置する。次いで、溶媒を
蒸発せしめ、残渣を系Ｂ中でフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製する。 生成物を含有するフラクションを合し、蒸発によって濃
縮し、残渣を少量の塩化メチレンに溶解せしめ、濾過し
、濾液をさらに募発によって濃縮する。高真空で乾燥後
、目的化合物を無色の泡状物質の形態で得る。Ｒｒ（Ｂ
）−０，１９゜実施例１と同様にして、ＤＭＦ　Ｓ　ｍ
　ｅ中のＺ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−０１１１８１ｍｇ（０，
２７７ミリモル）　、Ｉｆ−Ｌｅｕ　ニ説Ｖａｌ−Ｇｌ
ｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−（ＢＯＣ）−０ＣＩｈ　１２７ｍ
ｇ（０，２９１ミリモル）及びＨＯＢｔ４５ｍｇ（０，
２９１ミリモル）にＤＣＣＩ　７５ｍｇ（０，３６０ミ
リモル）を加える。反応混合物を常法に従って処理した
後、目的化合物を得る。Ｒｒ（Ｃ）　＝　０．１０゜出
発原料の製造： ａ　）　ｌｌ−１１１」丑進堕躾１聾３−Ｚ−旧Ｓ］、
ｙｓ−（ＢＯＣ）　−０ＣＨ３ＣＳ　、　・カッ）・マ
ン（Ｇｕ−ｔｔｍａｎ）　ら、　）Ｉｅｌｖ、Ｃｈｉｍ
、八ｃｔａ　５２　．１７８９（１９６９））１．６ｇ
をメタノール３３ｍｌ１に熔解せしめ、ＩＮ　ＩＩｃ１
３ｍｌ及びＰｄ−炭素（Ｔ’ｄ　１０％）］６６０ｍを
加え、ＣＯ２を吸収させながら飽和するまで水素添加す
る。 触媒を濾去した後、濃縮し、油状残渣をＩＭＦ　２０ｍ
ｐｌ弓こ冷解已しめる。再び約１０ｍρまで濃縮した後
に溶液の形態（得られた１ｌｌｌｉｓ−Ｌｙｓ　（ＢＯ
Ｃ）−ＯＣＩＬ＋を直らにさらに処理する。 ｂ　）　、？、−１１９謬−甲　Ｖｐｊ　ＧＩｙ−Ｑｊ
Σ−１，ｙ干−（Ｂ、−ｏ廊）−μＳμｍＳμｍ側１ｄ
）と同様にして、Ｄ肝１５ｍ６中のＺ−１、ｅｕ　困Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−０Ｈ（製法；実施例５Ｃ）参照）　５５
２ｍｇ（１，３５５ミリモル）　、ＩＩ　ｌ１ｉｓ−Ｉ
、ｙｓ−（ＢＯＣ）−ＯＣｌｂ　６５１ｍｇ（１，５０
ミリモル）及び１ｌＯＢｔ　２０７ｍｇ（１，３５５ミ
リモル）をＮ−メチルモルホリン１５２ｍｇ（１，５０
ミリモル）及びＤＣＣＩ　３６３ｍｇ（１，フロミリモ
ル）と反応させ、常法に従って処理するごとによって目
的化合物を得る。 （）　川−切り苫−１ｊ県−１一つ■ン、（かヒニ〕」
１□（Ｊジ□ニ１□ｙ声二（１鳴］ｐ♂［；　）、−−
−Ｑ＜’、Ｉ＋　３実施例１ｅ）と同様にして、９０％
メタノール１０ｄ中においてｐｄ−炭素（Ｐｄ　１０％
）５０ｍｇを触媒として用いてＣ０□を吸収させなから
Ｚ−１、ｅｕ　ｒａｄＶａｌ−ＧＩｙ、１ｌｉｓ−Ｌｙ
ｓ−（８０（：）０ＣＬ　３９３ｍｇを水素添加するこ
とによっ′ζ目的化合物Ｃ）を製造する。 Ｒｔ　（Ｂ）　＝　０．２４゜ 実施例１０ Ｚ−Ｐｌ＋ｅ−１１ｉｓ−Ｌｅ（−ニリＶａｌ−１１ｅ
−ｌｌｉｓ−Ｎｌｌ。 ＤＭＦ　１５ｍ４中のＺ−４’ｈｅ−１１４ｓ−０１１
４３７ｍｇ、　ＩＩ−Ｌｅｕ　匡Ｖａｌ−１１ｅ−１１
ｉｓ、ＮＨｇ　４６６ｍｇ及び１ｌＯＢｔ　１５４ｍｇ
ならびにＤＣＣＩ　２６８ｍｇから出発し、実施例１と
同様にして目的化合物を得る。Ｒｆ（Ｃ）　＝　０．４
６　；　Ｒ、（ｌリ−０，３１゜出発原料の製造： ａ　）　ＺＬｅｕ　工Ｖａｌ−１１ｅ−Ｈ４ｓ−ＮＨｚ
Ｚ−Ｌｅｕ　」Ｖａｌ−０Ｈ３，９３ｇ、Ｈ−［１ｅｌ
ｌｉｓ−Ｎｌｌ。 ３．０ｇ及びＨＯＢｔ　１．７２ｇをＤＭＥ　９０ｍ６
に溶解せしめ、攪拌しなから０℃に冷却する。これにＤ
ＣＣＩ３．０ｇを加える。次いで、反応溶液を０°Ｃで
１時間、室温で６８時間１Ｗ拌する。形成されたＤＣＩ
Ｉを濾去し、濾液の溶媒を除去し、残渣をメタノール／
水／氷酢酸（９４：３：３　）混合物２２０ｍ／中に溶
解せしめる。この溶液を不活性ガス（Ｎ２）下において
６０℃で６０分間攪拌し、濃縮する。次いで、結晶を含
有する油状残渣をシリカゲル６００ｇを用いて系Ｑ中で
フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＴＬ
Ｃによって純粋な生成物フラクションを合し、蒸発によ
って完全に濃縮し、無色の泡状物質を高真空で一夜乾燥
させる。純粋な目的化合物ａ）を得る。 Ｒ、（Ｒ）　＝　（１，４５゜ ｂ）　ＩＩ−Ｌｅｕ　”’　Ｖａｌ−１１ｅ−１１ｉｓ
−ＮｌｌｚＺ−１、ｅｕ　困Ｖａｔ−１１ｅ−１１ｉｓ
−Ｎｌｌｚ　５．９ｇをメタノール水（９：　ｌ）　５
０ｍρに溶媒せしめ、Ｐｄ−炭素（Ｐｄ　１０％）Ｉｇ
の存在ＦにおいてＣ０□を吸収さゼながら飽和するまで
水素添加する。触媒を濾去し、濾液を蒸発によっ゛ζ濃
縮乾固し、残渣をシリカゲル２２０ｇを用いて系■７中
でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生
成物を含有するフラクションを回転エバポレーターによ
って濃１１ｉシ、高真空で乾燥させ−６無色粉末状の目
的化合物ｂ）を得る。１≧、　（Ｌ）　＝　０．３５゜
（、）　ｌｌ−１１ｅ−１１ｉｓ−０ＣＩＩ：＋Ｚ−１
１ｅ−１１ｉｓ−０ＣＩＩｚ　３．Ｏｇを５Ｎメタノー
ル性アンモニア？容液１２０ｍａ中に溶解せしめ、室温
で１６時間１Ｗ拌する。形成された無色の析出物を濾別
し、高真空で乾燥する。その結果、Ｚ−Ｉｌｅｌｌｉｓ
−Ｎｉｌ。 を得る。ｌｔ、　（ＩＥ）　＝　０．５８゜融点：　２
０４〜２０５　”Ｃ６Ｚ−１１ｅ−１１ｉｓＮｌＩｇ　
２．５ｇをメタノール／水（９：１）２５ｍＩｌ中に溶
解せしめ、ｐｄ−炭素（Ｐｄ　１０％）　４００ｍｇの
存在下において００□を吸収させながら飽和するまで水
素添加する。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固し、残渣を
シリカゲルを用いて系り中でフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製する。回転エバポレーター中で濃縮し
、高真空で乾燥させた後、生成物を含有するフラクショ
ンからｌｔ−１１ｅ−１１ｉｓ−Ｎｌｌ。 を得る。Ｒｒ（Ｅ）　＝　０．１２゜ 実施例１１ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　Ｌｕ　Ｖａｌ−１１
ｅ−Ｈｉｓ−Ｎｌｌｚｌｌ個１と同様にして、Ｂ（Ｉｃ
−Ｐｈｅ−旧５−０Ｈ（製法：米国特許第４，０２５，
４９９号明細書参照）　１７０ｍｇ、卜１、ｅｕ止Ｖａ
ｌ−１１ｅ−１１ｉｓ−ＮＨｚ　２００ｍｇ、　Ｉ＋Ｏ
Ｂｔ　６４ｍｇ及びＤＣ，ＣＩ　１１０ｍｇから目的化
合物を生成し、系り中でフラッシュクロマトグラフィー
によって精製する。 Ｒｒ（ｃ）　＝　０．４６；　Ｒｆ（Ｅ）　＝　０．３
１゜実施例１２ Ｚ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ｌｅｕ　Ｄ已１１ａｌ−１１ｅ
−１”ｈｅ−Ｎｌ１２実施例１と同様にしζ、Ｚ−Ｐｈ
ｅ−１１ｉｓ−Ｏｆｆ　１８０ｍｇ。 ＩＩ−Ｌｅｕ　ＬヱΔ　シミｌ−１１ｅ−Ｐｂｅ−Ｎｌ
ｌｚ　２００ｍｇ　、　Ｉｔ（］Ｂｔ　６４ｍｇ及びＤ
ＣＣＩ　ｌ１１ｍｇから目的化合物を生成し、系Ｏ中で
フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。Ｒｒ
（Ｌ）　＝　Ｏ，［ｉ６　：　Ｒｒ（０）　−（１，３
６゜出発原料の製造： ａ　）　Ｚ　ｌｉｅ　Ｐｂｅ−Ｎｌｌｚｌｌ上ニアカス
で飽和したメタノール６００ｍβ中のＺｌｌｅ−！’ｈ
ｅ−０ＣｌＩ３（製法：　Ｃｂｅｍ、　Ｐｂａｒｍ、　
Ｂｕｌｌ、２．７−　、３０１５（１９７９）参照）　
２８．４５ｇの溶液を室温で８時間攪拌する。数分後、
生成物が梧出し始める。 反応路ｒ後、懸濁液を）清１ｉｈ乾固し７、残渣を室温
で３０分間、塩化メチレン中で攪拌する。残渣を濾過し
、乾燥さ−ｌた後、Ｚｌｌｅ−ＰｌＩｅＮｌＩ２を無色
粉末の形態で得る。Ｒｆｏｌ）　＝＝　０．１３　；　
Ｒｒ（ｘ）　＝　０．４８゜ｂ　）ｌｌｉｌｅ−Ｐｂｅ
−ＮＨｚ メタノール／水（９５：５）３７０ｍｆｆ中Ｚ−１１ｅ
−Ｐｈｅ−ＮＨ。 ２０．５ｇをパラジウム−炭素（７）６１０％）　３．
７ｇの存在下において、室温及び常圧卜で４時間、水素
添加する。触媒の濾去後、溶媒を蒸発−ヒしぬ、得られ
た粗製生成物を中速クロマ１−グラフィーによって分離
する。 〔ツクロプレブ■（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ■）Ｓｉ　６
０　。 ２５〜４０μｍ、約２００ｍｌ１のフラクション、木離
剤：塩化メチシン／メタノール／水（５００：５０：Ｉ
）　）。 生成物を含有するフラクションを蒸発によって濃縮後、
Ｈ−＋１ｅ−Ｐｈｅ−Ｎｌｌｚを無色粉末の形態で得る
。Ｒｒ（に）ＩｚＣＩｚ／ＭｅＯＨ／１ｌｚ０５００：
５０：ｌ）　−＝　０．１５゜ｃ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　Ｌ
！ｕ　Ｖａｌ−１１ｅ−Ｐｂｅ−ＮＬ実施例１０ａ）と
同様にして、ＤＭＦ　３２ｍｆｆ中のＺ−１、ｅｕ　忠
ｖａｌ−Ｏｆｆ　１．３８ｇ、　Ｈ−１１ｅ−Ｐｈｅ−
Ｎｉｌ。１．２Ｂ及びｌｌ０Ｂｔ　６０３ｍｇと１）Ｃ
Ｃ１１，０５ｇから目的化合物Ｃ）を生成し、系Ｑ中で
フラッシュクロマ（・クラフィーによって精製する。Ｒ
ｒ　（ｐ）　＝　０．６８　。 Ｒｆ　（Ｅ）　＝　０．８７゜ ｄ　）　Ｉｔ−Ｌｅｕ　Ｌ！Ｌ−！Ｌ　Ｖａｌｌｌｅ−
Ｐｔ＋ｅ−ＮＨ２実施例１０ｂ）と同様にしてＺ−Ｌｅ
ｕ　−！−！Ｌ！！−Ｖａｌ　−１１ｅ−Ｐｂｅ−ＮＨ
ｚ　１．７ｇから出発し、Ｐｄ−炭素（Ｐｄ　１０％）
２００ｍｇの存在下において水素添加することによって
目的化合物ｄ）を生成し、系Ｑ中でフランジ７．り１．
Ｉ“イ′トクソソイ−によって精製する。 ［ぐｒ（Ｌｌ）　−０，３０；　ｌン、　（＋、）　＝
−０，（ｉ８゜実施例１ｊ） 口ＱＣｌ’ｈａ　１ｌｉｓ−１、（！ｌｌ　”’　Ｖａ
ｉｌｌｅ４’ｈｅ＋　Ｎ１Ｉ２実施例１と同様Ｇこし７
てＲＯＣ−Ｐｂｔ：１ｌｉｓＯｌｌ　１７０ｍ６．１Ｌ
４ｅｕ　！ｌ−！−Ａ　シａｔ−１１ｅ　Ｐｉｅ−Ｎｌ
ｌｚ　２００ｍｇ　、ＩＩＲＯｔ　６４ｍｇ及びＤＣＣ
Ｉ　Ｉ　ｌ　Ｏｍｇから１・１曲孔合物を生成し、系Ｉ
）中ごフラノシュラ１″１マＩ・グラフィーにま、っ−
（積！’！　ｉる。１＜　、（ｏ）　＝　（１，４２；
　Ｉマｒ　（Ｐ）−０，２８゜実施例■４ Ｚｌ’ｔ＋ｅ−１１ｉｓ１．ｃｕ　Ｘ−！Ａ　ＶａＬＩ
Ｉｅ−！１ｉｓ−０Ｃｔ１３実施例１と同様にして、Ｚ
−１’ｈｅ　ｌ１ｉｓ−０１１１３６ｍｇ、ＩＩ　ｌｅ
ｕ　土Ｖａｌ　１１ｅ−１１ｉｓ−０Ｃ１＋３１５０ｍ
ｇ、ｌｌ０ＢＬ　４７ｍｇ及びＩ）ＣＣＩ　８０ｍｇか
ら目的化合物を生成し７、系１〕中でフランシュクロマ
ク］・グツイーによって精製する。Ｒｒ（ｏ）　＝　０
．３５゜ 出発原料の製造： ａ　）　Ｚ−１，ｃｏ　、！−！−！　Ｖａｌｌｌｅ−
ｔｅｒｔ−ブチルエステルＺ−ＬｅＩＩ馬Ｖａｌ−０Ｈ
７，０２ｇ及びエチルシイツブｔ：Ｊヒルアミン３．４
ｍβを塩化メチレン（ｉ　０　ｍ　／中に溶解せしめ、
室温においてフムニルーＮ−フェニル燐アミドクロリゾ
−１−（シンチーシス（ＳｙｎＬ）＋ｅｓｉｓＨ９８２
、２８８））　５．３６ｇを加え、２０分間攪拌する。 然る後に、Ｌ−イソ「フィシンｔｃｒｔ−ブチルエステ
ルヒトｌ」クロリＦ４．９２ｇ及びエチルジイソプロピ
ルアミン７．４８ｍｊ！の塩化メチレンｌＱｍ６中溶液
を１０分間にわたって滴加する。１７時間攪拌後、反応
混合物を蒸発によって完全に濃縮し、残渣を・＼キサン
／酢酸エチル（２：ｌ）を用いたシリカゲルカラム（１
５０ｇ）で濾過することによって予備精製する。生成物
を含有′４るフラクションを蒸発によって？！Ａ１宿し
、シリカケル２３０ｇを用い、ヘキサン／エーテル／塩
化メチレン（２：１：ｌｉを？容素■剤としてフラッシ
ュクロマトグラフィーによってさらに精製する。生成物
を含有するフラクションを蒸発によって濃縮後、目的化
合物を得る。Ｒｒ　（ＩＩ）　＝　０．目；Ｒｒ（Ｇ）
−０，３５゜ ｂ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　圧Ｖａｌ−１１ｅ−０１１Ｚ−Ｌ
ｅｕ　圧Ｖａｌ−１１ｅ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６
６７ｇを、ＩＩｃＩガスで飽和した酢酸６５ｍ７！に溶
解せし７める。この溶液を室温で１時間攪拌し、次いで
、蒸発６ごよって濃縮する。残渣を氷水６５ｍρ中に懸
濁せしめ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液てρ１１５．５に
調整する。この水性：Ｕ濁液を酢酸エチル各３００ｍ７
！で数回抽出し、有機相を水２００ｄで洗浄し、濃縮し
た後、帯黄色の油を得る。この粗製生成物をシリカゲル
２４０ｇを用いて系Ｒ中でクロマトグラフィーする。生
成物を含有するフラクションを蒸発によって濃縮後、目
的化合物ｂ）を非晶質固体として１）ノる。Ｒ、（Ｃ）
　＝　０．４３　；Ｒ、（Ｅ）　＝　０．７６゜ ｃ　）　Ｚ　Ｌｅｕ　！−！ｉ−ｕ　Ｖａｌｌｌｅ−１
１ｉｓ−０Ｃｌ１３実施例１と同様にして、Ｚ−Ｌｃｕ
　止Ｖａｌ−１１ｅ−（ｌＩ＋　６９５ｍｇ、１、−ヒ
スチジンメチルエステルヒトＵクロリド４００ｍｇ　、
　ＨＯＢｌ　２３０ｍｇ、　ＤＣＣＩ　４０８ｍｇ及び
エチルジイソプロピルアミン 的化合物Ｃ）を生成し、系Ｒ中でフラクションし１マド
グラフイーによっ゛ζ精製する。 １？　ｆ（Ｒ）　＝　０．３６　；　Ｒ　ｆ（Ｅ）　＝
　０．８０。 ｄ　）Ｈ−Ｌｅｕ　”’　Ｖａｌ−１１ｅｉｌｉｓ−０
ＣＨ＊実施例１０ｂ）と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　困Ｖ
ａｌｌｌｅ−Ｉｌｉｓ−０ＣＨ３７００ｍｇをｐｄ−炭
素（Ｐｄ　１０％）　２００ｍｇの存在下において水素
添加し、系Ｉ，中でフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製後、ＬＪ的曲孔物ｄ）を得る。 Ｒ，（１、）＝０．５３ｉ１ン，　（Ｋ）　＝　０．　
１６。 実施例１と同様にして、Ｚ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−０ｆｔ
　３６０ｍ巳、Ｉｆ−Ｌｅｇ　止’Ｖａ１４１ｅ−Ｐｈ
ｅ−０ＣＩＩ：＋　４００ｍｇ，　ＨＯＢｔ　１２６ｍ
ｇ及びＤＣＣＩ　２１３ｍｇから目的化合物を生成し、
系Ｒ中でフラッシュクロマトグラフィーによって精製す
る。Ｒ　、（Ｒ）−０．３１　：　Ｒ　ｒ（Ｌ）　＝　
０．６８。 出発原料の製造： ａ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　巴Ｖａｌ−１１ｅ−Ｉ’ｈｅ−０
ＣＩＩ。 実施例１と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　ｒ′！’　Ｖａｌ
−１１ｅ−０１１〔製法：実施例１４ｂ）参照３　４６
４ｍｇ　、　Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルヒド
ロクロリド２３７ｒｎ　ｇ　、　ＨＯＢｔ　１５３ｍｇ
，　ＤＣＣＩ　２７２ｍｇ及びコニチルシイツブ

【、！
ビルアミン０．２ｍＩｌから目的化゛合物ａ）をイ１：
成し、系１マ中−ごフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製する。Ｒ　ｒ　（Ｇ）　＝　０．　２５　；）
２，（ｌυ−・（１．（ｉ５。 ｂ　）　ＩＩ　＋．（！１１　！−！Ｌ　Ｖａｌ　ｌｌ
ｃ−Ｐｈｅ０ＣｌＩＪ実施例１０ｂ）と同様にしーζ、
Ｚｌ．ｅｕ　二ＶａＬｉｌｅＩ’ｌ＋ｅ０Ｃｔｌｔ　１
．（１０　１ＴをＲ＋−炭素触媒２００ｍｇの存在ドに
衿いて水素添加し、系Ｒ中でフラッジ１り１−１マトり
；ノソイ−ζこよ一，て精製後、Ｌ１的化合物ｂ）をｉ
ｎ”ｂ６Ｒ　ｒ（Ｅ）−０．５０　；　Ｒ　ｒ（Ｌ）　
＝　０．８３。 大力桓ー例１６ Ｚ　ＰＩ＋０Ｉｌｉｓ　Ｌｅｕ　ニｖ１】ｌ　Ｉｌｅｌ
ｌｃ！２ヒ１ｒ１キシ：１ーｙールアミ］一 実施例１と同（浪にして　Ｚ　Ｐｌｏ！−１１ｉｓ叶１
　ｌｊ　８　ｍ　）；、ＩＩ　１．ｅｕ　！ーｉｉシａ
ｌ　Ｉｌｅ１’ｂｅ　２　ヒドロキシエチルアミｌ”１
７（１ｍｇ　、ＩＩｏｌｌｔ　５！〕＋１１１！及びＩ
ＩｃｃＩ　１０［）ｍｇからＩ−目的化合物を生成し、
系０中′（フラッシュクロマトグラフィーによって精製
する。Ｒ　ｒ（ｏ）　＝　０．４３。 出発原料の製造： ａ　）　ｌｌ−　Ｉｊ−ｅ４ｈｅ−？−　仲　」・′Ｌ
町ｑーー≦イ　−％−づ一ノ遍ノー、７　ｓ　ヒＺｉｌ
ｅ−Ｐｈｅ−．ｈＯＣＨ３２．０ｇ及びエタノールアミ
ン２．０１を５０℃において２０時間、メタノール２０
ｒｎｊ！中で攪拌する。次いで、混合物を濃縮し、氷水
１００ｍ６中に懸濁せしめ、塩化メチレンで数回抽出す
る。濃縮後、同伴を得る。Ｒｒ（Ｒ）＝０、４５。然る
後に、これをメタノール／水（９：１　）　４００ｍβ
に溶解せしめ、Ｐｄ−炭素（Ｐｄ１０％）５００ｍｇの
存在下において実施例１０ｂ）と同様にして水素添加し
、系Ｓ中でフラッジブークロマトグラフィーによって精
製する。Ｒ　ｒ（ｓ）　＝　０．３８　；Ｒ，（］ン）
＝０．　２７　。 ｂ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　−！ー！ー！！−　Ｖａｌ−　１
１ｅ−Ｐｈｅ−２−ヒドロキシエチル」上 実施例１ｄ）と同様にしで、Ｚｌ、ｅｕ−！ーＱーシａ
Ｌ−Ｏｌｌ　３５０ｍｇ　、旧１１ｅーＰｈｅー２ーヒ
トＩＩＩキシ１ナルアミド３５３ｍｇ　、旧月３ｔ　１
５３ｍｇ及びＤＣにＩ　２Ｇ８ｍｇから目的化合物ｂ）
を生成し、系Ｒ中でフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製する。 Ｒ　ｒ（Ｒ）−０．４４。 Ｃ）旧ｐｅｕｒｅｄ．νａ＋−１１ｅ−Ｐｈｅ−２　ピ
ドロニ）−シエチ−イｖ、＝、Ｆ、ｌ閂□−−１Ｌ Ｚ−１，ｅＩＩ−Ｉｌ−ｊｉ−■、＋１１１ｅ−Ｐｈｅ
２ヒドロキシエチルアミド４００ｍｇをＰｄ−炭素（ｐ
ｄ　１０％）触媒５０ｇの存在卜におい゛ζ水素添加し
、系に中′Ｃマフラノシュクロマトグラフイーによって
精製することによって目的化合物Ｃ）を得る。Ｒｆ（Ｋ
）　＝　０．４４；Ｒ、（Ｌ）　＝　０．６６゜ 実施例１と同様にして、Ｚ−Ｐｈｅ−ｔｌｉｓ　ＯＨ１
０６ｍｇ、１１−１．ｅｕ−！ｊｊ−ＶａＬｌＩｅ−Ｌ
ヘンシルピペリド−４−イルアミド１１０ｍＢ　、ｌｌ
０Ｂｔ　３７ｍｇ及びＤＣＣＩ　６３ｍｇ力）ら目的化
合物を生成し、系Ｒ中でフラッシュクロマトクラフィー
によって精製する。Ｒ（ＣＲ＞−０，２５゜出発原料の
製造： 実施例１ｄ）と同様にして、Ｚ−Ｌ６　ｕ−ＪｉＬνａ
ｌ−ｒｌｅ−ｏｌｌ、ｃ製法；実施例１４ｂ）参照）　
２３２ｎ＋ｇ　、４−アミノ−１−へンジルピペリシン
９６ｍｇ、１ｌＯＢｔ　７７ｍｇ及びＤＣＣ’１１３４
ｍｇから目的化合物を生成し、系Ｒ中でフランシュクロ
マトグラフィーによって精製する。Ｒｒ　（Ｒ）　＝　
０．３０゜Ｚ−Ｌｅｕ−ｒ−ｊ−ＬＶａｌ−１１ｅ−１
−ヘンシルピペリド−４−イルアミド２５０ｎｔｇをＰ
ｄ−炭素（Ｐ’ｄ１０χ）触媒５０■の存在下において
水素添加し、系Ｒ中でフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製後、目的化合物Ｃ）を得る。Ｒｆ（Ｒ）・０
．３０゜実施例１と同様にして、Ｚ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ
−０Ｈ１１７ｍｇ。 Ｈ−Ｌｅｕ　’　Ｖａｌ−１１ｅ−２−ジメチルアミノ
エチルアミド１００ｍｇ　、１ｌＯＢｔ　４１ｍｇ及び
ｌＩＣＣｌ　６ｋから目的化合物を生成し、系Ｏ中でフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製する。Ｒｒ（
ｏ）　＝　０．３４゜出発原料の製造： ａ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　Ｖａｌ−１１ｅ−２−ジメチルア
ミノエチルアミド 実施例１ｄ）と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ−ｒ−Ｉｌｉ−
Ｖａｌ−１１ｅ−０Ｈ（製法：実施例１４ｂ）参照）　
２３３ｍｇ　、ジメチルアミノエチルアミン６６μｌ　
、ｔｌＯＢｔ　７７ｍｇ及びＤＣＣＩ　１３４ｍｇから
目的化合物を里威し、系Ｏ中でフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製する。Ｒｔ　（０）　−０，３３゜ ｂ　）　Ｈ−ＬｅｕＪＪ−ＬＶａｌ−１１ｅ−２−ジメ
チルアミノエチルアミド Ｚ−Ｌｅｕ−ｒ−Ｌ！−シミｌ−１１ｅ−２−ジメチル
アミノエチルアミド２８０ 存在下において水素添加し、系Ｏ中でフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製後、目的化合物ｂ）を得る。 Ｒｆ（０）＝０．１８。 実施例１と同様にして、Ｚ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−０Ｈ　１
５２ｍｇ、１ｌ−Ｌｅｕ−”−Ｖａｌ−１１ｅ−　２−
ジメチルアミノプロピルアミド１００ｍｇ　、　ｌ１Ｏ
Ｂｔ　５３ｍｇ及びＤＣＣＩ　９０ｍｇか，ら目的化合
物を生成し、系０中でフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製する。 Ｒ　ｒ（０）−０．２４。 出発原料の製造： ａ　）　Ｚ−Ｌｅｕ−’ー’ｊーシａｌ−１１ｅ−　２
−ジメチルアミノプロピルアミド 実施例１ｄ）と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　−ＬＬＬＶａ
ｌ−１１ｅ−０’ｌｌ　［製法：実施例１４ｂ）参照）
　２１０ｍｇ　、ジメチルアミノ−ｎ−プロピルアミン
７４μｊ！　、　１ｌＯＢｔ６９＋ｎｇ及びＤ’ＣＣＩ
　１１７ｍｇから目的化合物を生成し、系０中でフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製する。Ｒｆ（０）
・０．２６。 ｂ　）　Ｉｔ−Ｌｅｕ−！ーＬーＶａｌ−　Ｉ　ｌｅ−
　２−ジメチルアミノプロピルアミド Ｚ−Ｌｅｕ−１−ＬＬＶａｌ−１１ｅ−　２−ジメチル
アミノプロピルアミド２００ｍｇをＰｄ−炭素（Ｐｄ１
０χ）触媒３０■の存在下において水素添加し、系Ｃ中
でフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、目的
化合物ｂ）を得る。Ｒｒ（ｃ）＝０。４５。 実施例２０ Ｚ−１’ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ　−ｒ−ｕ’−Ｖａｌ−
１１ｅ−１１ｉｓ−Ｎｌｌｚｌｌ個１と同様にして、Ｚ
−Ｐｔ＋ｅ−Ｇｌｙ−０１１（フル力（Ｆｌｕｋａ）八
Ｇ、フ゛ソクス（Ｂｕｃｌ−＋ｓ）、スイス）　１４５
ｍｇ、１１−１．ｅｕ−’−！Ｌ−シａ！−１１ｅｌｌ
ｉｓ−Ｎｌｌｚ　（製法：実施例１０ｈ）参照〕１°９
０ｍｇ　、ｌｌ０Ｂｔ　６２ｍｇ及びＤＣ（Ｊ１０９ｎ
＋ｇから目的化合物を住成し、系Ｑ中でフランシュクロ
マトグラフィーによって精製する。 Ｒｒ（Ｓ）＝０．２９；　Ｒｆ（ＩＥ）−０，５６゜ハ
１性叶 り工肋−牡ｔ↓鼎−芸ガ１１！ｅ−Δニ」暑りｖし４モ
チルアミド 実施例［と同様にして、Ｚ−Ｐｂｅ−Ｇｌｙ　ＯＨ１３
９ｍｇ、１１−１、ｅｕ−ｒ−！！−！−１Ｊａｌ−ｔ
ｌｅ−２−ヒドロキシエチルアミド１４５ｍｇ　、Ｉｔ
（ｌＢｔ　６０ｍｇ及びｌＩＣＣｌ　ｌ０４ｍｇから目
的化合物を生成し、系Ｒ中でフラ、シＪ−クロマトグラ
フィーによって精製する。Ｒ，（Ｒ）・０．３７゜出発
原料の製造： ａ）Ｚ−セ凹÷±シａｔ−１■ｌニ見旦暑佳Ｚ度シーｙ
ヱ）上 実施例１ｄ）と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ−ｊ−！ｊｊ−
Ｖａｌ−１１ｅ−０Ｈ（製法：実施例１４ｂ）参照）　
３１５ｍｇ　、エタノールアミン５０ｍｇ、ｆｌｏａｔ
　１０４ｍｇ及びＤＣＣＩ　１８２ｍｇから目的化合物
を生成し、系Ｒ中でフラソシコ。 クロマトグラフィーによって精製する。 Ｒ、（Ｒ）　＝　０．４２゜ ｂ　）　ｔｌ−Ｌｅｕ−ＬＬＬＶａｌ−１１ｅ−２−ヒ
ドロキシエチルアミド Ｚ−Ｌｅｕ−！−Ｌ！−Ｖａｌ−１１ｅ−２−ヒドロキ
シエチルアミド２００■をＰｄ−炭素・（ＰｄｌＯχ）
触媒３０■の存在下において水素添加し、系１、中でフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製後、目的化合
物ｂ）を得る。Ｒｆ（Ｌ）＝　０．５７゜Ｚ−Ｐｈｅ−
旧ｓ−ＬｅｕＬｇＬＶａｌ−１１ｅ−１１ｉｓ−０ＣＩ
Ｌ＋　（実施例１４）　１３０ｍｇを水２．５ｍｊ２及
びメタ物ノール２．５ｍＡ中テ１Ｎ　ＮａＯＨ溶液０．
２２＋Ｉｌ＆　Ｌ’Ｃよって力Ｕ水分解する次いで、混
合物にＩＮ　ＨＣ＋Ｃｌ０．２２ｍ６を加え、回転エバ
ポレータで蒸発によって完全にｆＩ縮し、系Ｒ中でフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製する。Ｒ、（Ｅ
）　＝　０．３２゜ アセチル−Ｌ−フェニルアラニン２３ｍｇ、ト旧５−Ｌ
ｅｕ−匹’Ｖａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ−ＮＨｚ　６０ｍｇ
及びｌ１ＯＢｔ１６ｒｌ’１ｇ＆　ＤＭＦ２ｍ　Ｉｔ中
に溶解せしめ、０℃においてＤＣＣＩ２７ｍｇを加える
。次いで溶液を０℃において２時間室温において１６時
間攪拌する。形成されたＤＣＨを濾去し、濾液の溶媒を
蒸発せしめ、残渣をメタノール／水／氷酢酸（９４：３
：３）混合物５ｌＩＩｆｆｉ中に溶解せしめる。 溶液を６０℃において６０分間攪拌後、蒸発によって濃
縮し、残渣を少量のメタノール中に懸濁せしめる。再び
形へされた尿素を濾去し、濾液を回転エバポレーターで
蒸発によって濃縮乾固する。残渣をシリカゲル３０ｇを
用いて系Ｓ中にフラッシュクロマトグラフィーによって
精製する。生成物を含有するフラクションを合し、溶媒
を除去し、残渣を少量のメタノール中に溶解せしめ、溶
液を濾過し、濾液を再び蒸発によって濃縮する。高真空
で乾燥後、目的化合物を無色粉末の形態で得る。 Ｒｒ（Ｅ）＝０．１１゜ 出発原料の製造； ａ　）　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＪｆＬ−Ｖａｌ−１１ｅ
−Ｈｉｓ−Ｎｌｌｚｌｌ個１と同様にして、ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン３７０ｍｇ　、旧Ｌ　
ｅ　ｕ　ｒ　ｅ　ｄＶａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｎ）ｌｚ
　（製法：実施例１０ｂ）参照〕６００ｍｇ　、　ＨＯ
Ｂｔ　１９６ｍｇ及びＤＣＣＩ　３４３ｍｇから目的化
合物を生成し、系Ｑ中でフランシュクロマトグラフィー
によって精製する。Ｒ、（＋１）＝０．２５　；Ｒ，（
Ｌ）工０．４６゜ ｂ　）　Ｈ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　−ＬＬＬ−Ｖａｌ−１１
ｅ−Ｈｉｓ−ＮｌｌｚＺ−旧５−ＬｅｕＪ匹Ｖａｌ−１
１ｅ−Ｈｉｓ−ＮＨｇ７４０ｍｇをＰｄ−炭素（Ｐｄ１
０χ）触媒１１００ｎの存在下において水素添加し、系
り中でフランシュクロマトグラフィーによって精製後、
目的化合物ｂ）を得る。 Ｒｔ（Ｌ）＝０．２４゜ ミド Ｚ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ｌｅｕ−ｊ−Ｌ！−Ｖａｌ−Ｇ
ｌｙ−３ａｒ−ｎ−ヘキシルアミド（実施例５参照）　
１５０Ｂのメタノール／水（９：１）１０ｍｊ２中溶液
を００□を吸収させなからＰｄ−炭素（１’ｄｌｏχ）
３０ｍｇの存在下において飽和するまで水素添加する。 触媒を濾去し、濾液を蒸発によって濃縮乾固し、残渣を
シリカケル８０ｇを用いて系Ｆ中でフラッシュクロマト
グラフィーによって精製する。ＴＬＣによって均一なフ
ラクションを合し、蒸発によって濃縮し残渣を少量のメ
タノール中に溶解せしめる。この溶液を濾過し、濾液を
再び蒸発によって濃縮し、残渣を高真空で乾燥する。目
的化合物が無色の泡状物質の形態で得られる。 Ｒｒ（Ｒ）＝　０．２３゜ 実施ｊ帆化 実施例２３と同様にして、（２Ｓ）−５−オキソピロリ
ジニル−２−カルボニル−し−フェニルアラニン５５ｍ
ｇ、ＩＩ−ｔｌｉｓ−Ｌｅｕ−！−！ＬＶａｌ−１１ｅ
−１１ｉｓ−ＮＨｚ　（実施例２３ｂ））　１００ｍｇ
　、Ｉ！ＯＢｔ　３６ｍｇ及びＤＣＣＩ　５８ｍｇから
出発し、シリカゲル６５ｇを用いて系Ｏ中でフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製後、目的化合物を得る
。Ｒｃ（ｏ）・０．３３゜ 出発原料の製造： 実施例１と同様にして、Ｌ−ピログルタミン酸３．４９
ｇ　、、Ｌ−フェルアラニンメチルエステルヒドロクロ
リド５．８２ｇ　、、ＨＯＢｔ　４．１３ｇ、　Ｎ−メ
チルモルホリン２．７３ｇ及びＤＣＣＩ　７．２３ｇが
ら出発し、系Ｆ中でフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製後、目的化合物ａ）を得る。 Ｒｒ（Ｆ）　＝　０．２９゜ （２Ｓ）　−５−オキソピロリジ、−ル−２−カルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル６、８３ｇを
メタノール／水（１　：　１）　４００ｍｊ！中に？容
解せしめ、ＩＮ　ＮａＯＨ　３５．４ｍｊ！を加え、室
温に２時間放置する。次いでＩＮ　ＩＣＩ　３５．４ｎ
Ａ！を加え、回転エバポレーターで濃縮し、残渣をジク
ロロメタン／エタノール（１０：Ｉ−）７０ｍ！！．と
共に攪拌し、析出シタＮａＣｌを濾去する。濾液を蒸発
によって濃縮して、目的化合物を得る。Ｒ　ｒ（Ｌ）＝
　０．０８。 実施例２３と同様にして、Ｌｅｒ　ｔ〜ブチルアミノカ
ルボニル−ｌ，−フェニルアラニン６６ｍｇ，　Ｈ−１
１ｉｓ−Ｌｅｕ”！−！　Ｖａｌ−１１ｅ−１１ｉｓ−
ＮＯ３（実施例２３ｂ）　３　１００ｍｇ、１１０Ｂｔ
　３Ｂｍ．ｒ：及びＤＣＣＩ　５２Ｂから出発し、シリ
ヵゲＲ　、（Ｌ）＝　０．３６。 出発原料の製造： Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリド１
．０８ｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．８６ｍｊ
！を塩化メチレン５０１１ｉ２中に溶解せしめ０℃にお
いてｔｅｒ　ｔ−ブチルイソシアネート０、６５ｍｊ＋
を加える。反応混合物を濃縮し、系Ｊ中でフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製する。Ｒ，（Ｊ）＝０．
４。 ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニン 実施例２５ｂ）と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１．
４８をＩＮ　Ｎａ０１１　７ｍ＃で加水分解することに
よって目的化合物を生成し、系Ｓ中でフランシュクロマ
トグラフィーによって精製する。 Ｒ　、（Ｓ）＝　０．２０。 実施例２７ 実施例２３と同様にして、１．１−ジメチル−２．２．
２−トリクロロエトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン６７ｍｇ，計器ｓ−Ｌｅｕ　世．Ｖａｌ−１１ｅ−
旧ｓ−ＮＨ２〔実施例２３ｂ）　）　１００ｍｇ　、　
ＨＯＢｔ　２８ｍｇ及びＤＣＣＩ４５ｍｇから出発し、
シリカゲル６５ｇを用いて系り中でフラッシュクロマト
グラフィーによって精製後、目的化合物を得る。Ｒ，（
１，）＝０．３３；　Ｒ，（０）＝０．２１゜出発原料
の製造： 「ポウヘン−バイル（）ｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、メ
ソーゲン・デア・オルカニノシェン・ヒエミー（Ｍｅｔ
−ｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈ
ｅｍｉｅ）　Ｊ　、ＸＶ／　１巻、４９ページ（第４版
、１９７４年）中の一般的指示に従ってショツテン−バ
ウマン（Ｓｃｔ＋ｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）反応に
よって１、−フェニルアラニン５．７４ｇ　、りロロ蟻
酸１．１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエステル
１０．０ｇ及び２Ｎ　Ｎａ０Ｉｌ　３８．２ｍ　ｌから
製造する。 Ｒ７（１、）＝０．２７゜ １１ｅ−旧５−Ｎｌ＋２ 実施例２３と同様にして、シクロプロピルカルボニル−
し−フェニルアラニン４０ｍｇ、計器５−Ｌｅｕ−！−
Ｌ！！−Ｖａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｎｌｌｚ　（実施例
２３ｂ））　８０ｍｇ、　ＨＯＢｔ　２６ｍｇ及び１）
ＣＣ１３６ｍｇから出発し、シリカゲル６５ｇを用いて
系Ｔ中でフラッシュクロマトグラフィーによって精製後
、目的化合物を得る。 Ｒｒ（Ｔ）＝０．２０；　Ｒｆ（０）・０．３８゜出発
原料の製造： ａ）シクロプロピルカルボニル−し−フェニルアラニン 「ホウヘン−バイル、メソーゲン・デア・オルガニソシ
ェン・ヒエミー」、χｖ／１巻、４９ページ（第４版、
１９７４年）中の一般的指示に従ってショツテン−バウ
マン反応によってＬ−フェニルアラニン５．０ｇ、シク
ロプロパンカルボン酸クロリド３．８ｇ及び２Ｎ　Ｎａ
ｏｈ　３３．２ｍ７！から製造する。 Ｒｆ（１，）−０，１６；　Ｒｆ（Ｅ）・０．５５゜実
施例２９ Ｈ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ｌｅｕ　、Ｆ−Ａ　Ｖａｌ−１
１ｅｉｌｉｓ−Ｎｌｌｚｌｌ側２４と同様にして、Ｚ−
Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ｌｅｕ　！−Ｌ！　Ｖａｌ−Ｉｌｅ
−Ｈｉｓ−ＮＨ□（実施例１０）　１５０ｍｇをＰｄ−
炭素（Ｐｄ１０χ）３０ｍｇの存在下において水素添加
し、系Ｉ、中でフラッシュクロマトグラフィーによって
精製する。 Ｒｒ　（Ｉ−）　＝　０．２６゜ 実施例２３と同様にして、２−ビロールカルホン酸１６
ｍｇ、　）Ｉ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ｌｅｕ　’−ｅ−ｄ
Ｖａｌ−Ｔｌｅ−１１ｉｓ−Ｎｌｌｚ〔実施例２９）　
１００ｍｇ　、　ｌ１ＯＢｔ　２３ｎ＋ｇ及び１）ＣＣ
１５８ｍｇから出発し、シリカゲル６５ｇ及び系りを用
いてフランシュクロマトグラフィーによって精製後、目
的化合物を得る。１マｒ（Ｌ）＝０．３９；　Ｒｒ（０
）・０．１８゜実施例１と同様にして、Ｚ−Ｐｈｅ−１
１ｉｓ−０１１１００ｍｇ、Ｉｆ−１，ｅｕ　”−’　
Ｖａ’ｌ−目ｅ−２−（４−イミダゾリル）−エチルア
ミド９０ｍｇ、　ｌｌ０Ｂｔ　３６ｍｇ及びＤＣＣＩ　
５８ｍｇから出発し、シリカゲル６５ｇ及び系０を用い
てフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、目的
化合物を得る。Ｒｒ（０）・０．１７；　Ｒ，（Ｔ）−
０，３８゜出発原料の製造： ａ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　巴Ｖａｌ−１１ｅ−２−（４−イ
ミダゾリル）実施例１と同様にして、Ｚ−Ｐｈｅ−１１
ｉｓ−Ｌｅｕ　”−Ｖａｌ−１１ｅ−０１１（実施例１
４ｂ）３２００ｍｇ　、ヒスタミン二基酸塩９ｏｍｇ、
エチルジイソプロピルアミン０．１７μｊｌ！　、　Ｈ
ＯＢｔ　６６ｍｇ及びＤＣＣＩ　１２０ｍｇから出発し
、シリカゲル６５ｇ系Ｏを用いてフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製後、目的化合物を得る。Ｒｒ（０
）＝０．３５；　Ｒ，（Ｌ）＝０．７００実施例１０ｂ
）と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　ＬｉＶａｌ−１１ｅ−２
−（４−イミダゾリル）−エチルアミド１８３ｍｇをＰ
ｄ−炭素（ＰｄｌＯχ）４０ｍｇの存在下において水素
グラフィーによって精製する。Ｒｆ（Ｔ）・０．３０゜
実施例３２ 実施例１と同様にして、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−−１１ｉｓ−
０Ｈ（米国特許第４０２５４９９号Ｈ２４ｎ＋ｇ、旧Ｌ
ｅｕ　、”−！！１Ｖａｌ−１１ｅ−３−（４−モルホ
リニル）−プロピルアミドラフイーによって精製後、目
的化合物を得る。 Ｒｆ　（ｏ）　・０．３５；　ｒマｔ　（Ｐ）　・０．
２８゜出発原料の製造； 実施例１と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　−Ｌ！−！！−Ｖ
ａｌ−１！ｅ−０１１〔実施例１４ｂ））　２６Ｏｎ＋
ｇ　、４−（３−アミツブＬ１用いてフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製後、目的化合物を得る。Ｒｒ
（１１）・０．３５；　Ｒ。 （Ｒ）　＝　０．７０゜ 実施例１０ｂ）と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　Ｌ已Ｖａｌ
−１１ｅ−３−（４−モルポリニル）−プロピルアミド
３５０ｍｇをｔａ−炭素（ＰｄｌＯＸ）　７０ｍｇの存
在下において水素フィーによって精製する。Ｒｔ　（ｏ
）・０．２６゜実施例３３ 実施例１と同様にして、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｈｉ
ｓ−０１１１７０ｍｇ　、旧Ｌｅｕ　里Ｖａｌ−１１ｅ
−２−（４−モルホリニル）−エチルアミド１７０ｍｇ
　、１ＩＯＢｔ　７１ｍｇ及びＤＣＣ１１１９ｍｇから
出発し、シリカゲル６５ｇ及び系０を用いてフランシュ
クロマトグラフィーによって才青製後、目的化合物を得
る。 Ｒｒ（０）＝　０．２９　；Ｒ、（Ｌ）＝　０．４９゜
出発原料の製造： 実施例１と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　巴Ｖａｌ−１１ｅ
−ＯＨ（実施例１４ｂ））　３７０ｍｇ　、４−　（２
−アミノエチル）−モルホリンＯ，１２ｍＪ　、ｌｌ０
Ｂｔ　１３５ｍｇ及びＤＣＣＩ　２１４ｍｇから出発し
、シリカゲル１５０ｇ及び系Ｒを用いてフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製後、目的化合物を得る。Ｒ
ｒ（Ｒ）＝０．３５；Ｒｆ（０）＝　０．５４゜ 実施例１０ｂ）と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　困Ｖａｌ−
＋１ｅ−２−（４−モルホリニル）−エチルアミド３８
０ｍｇをＰｄ−炭素（ＰｄｌＯＸ）５０ｍｇの存在下に
おいて水素部ラフイーによって精製する。Ｒｒ（０）・
０，２８゜実施例１と同様にして、Ｚ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
−Ｏｆｆ　１１２ｍｇ、１−１６　ｕ−ｒ　ｅ　ａνａ
ｌ−１１ｅ　−３−メトキシカルボニルベュクロマトグ
ラフィーによって精製後、目的化合物を得る。Ｒｃ（ｕ
）・０．２２；　Ｒｒ（Ｒ）・０．４９゜出発原料の製
造： 実施例１と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　止Ｖａｌ−１１ｅ
−ＯＨ（実施例１４ｂ））　１５０ｍｇ　、３−アミノ
メチル安息香酸メチルエステル８０ｍｇ、　ＨＯＢｔ　
７４ｍｇ及びＤＣＣ１１０７ｍｊから出発し、シリカゲ
ル６５ｇ及び系Ｎを用いてフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製後、目的化合物を得る。Ｒｒ（Ｎ）＝　
０．３６　；Ｒｆ（Ｒ）＝　０．６８゜ 実施例１０ｂ）と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　想Ｖａｌ−
Ｌｌｅ−３−メトキシカルボニルヘンシルアミド１３５
ｍｇをＰｄ−炭素（Ｐｄ１０χ）　３０ｍｇの存在下に
おいて水素グラフィーによって精製する。Ｒｒ（０）＝
　０．２８；Ｒｒ（Ｌ）＝０．６６゜ ンジルアミド 実施例１と同様にして、Ｚ−Ｐｈｅ−１１４ｓ−０Ｈ３
３ｍｇ　。 １４−Ｌｅｕ　！−ＬＬＶａｌ−１１ｅ−３−カルバモ
イルベンジルアミド３２ｎ＋ｇ、　ＨＯＢｔ　１２ｍｇ
及びＤＣ，ＣＩ　１９ｍｇから出発し、シリカゲル６５
ｇ及び系Ｏを用いてフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製後、目的化合物を得る。Ｒｆ（０）・０．２５
；　Ｒ，（Ｌ）＝０．４６゜出発原料の製造： ａ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　二Ｖａｌ−［１ｅ−３−カルバモ
イルヘンシルアミド 実施例１と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　部νａｌ−１１ｅ
−０１１〔実施例１４ｂ））　１００ｍｇ　、３−アミ
ノメチル安息香酸アミド３６ｍｇ、ＨＯ１３ｔ　３０ｍ
ｇ及びＤＣＣＩ　５８＋ｎｇから出発し、シリカゲル６
５ｇ及び系Ｒを用いてフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製後、目的化合物を得る。Ｒｆ（Ｒ）・０．３
４；　Ｒ，（Ｔ）＝０．５３゜ｂ　）　ＩＩ−Ｌｌ　ｊ
−Ｌ！−Ｖａｌ−１ｉ！Ｌ：３−カルバモイルベンジル
アミド 実施例１０ｂ）と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　ニＶａｌ−
１１ｅ−３−カルバモイルベンジルアミド９２ｍｇヲＰ
ｄ　−炭素（Ｐｄ１０χ）　２Ｏｎ＋Ｈの存在下におい
て水素添加することによって目的化合物を生成し、シリ
カゲル６５ｇ及び系Ｏを用いてフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製する。Ｒｆ（０）・０．２８；Ｒ、
（Ｌ）　＝　０．４５゜ 実施例３６ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　圧Ｖａｌ−＾１ａ−
Ｓｔａ−０ＣＩＩ：＋実施例１と同様にして、ＢＯＣ−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−０１１７４ｍｇ　。 Ｈ−Ｌｅｕ−ＪＶａｌ−八ｌａ−３ｔａ−０ＣＨ３７０
ｍｇ、　１Ｉｏ１３ｔ　３１ｍｇ及び１）ＣＣ１５１ｍ
ｇから出発し、シリカゲル６５ｇ及び系Ｒを用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製後、目的化合物
を得る。 Ｒｒ’（Ｒ）＝０．２１；　Ｒｒ（Ｓ）＝０．５５゜出
発原料の製造： ａ　）　Ｚ−Ｌｅｕ−二Ｖａｌ−Ａｌａ−ｔｒｅｔ−ブ
チルエステル実施例１と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　ニ已
Ｖａｌ−０ｔｌ〔実施例１　ｉ＞　）　７４０ｍｇ　Ｌ
−アラニンｔｒｅ　ｔ−メチルエステル・ヒドロクロリ
ド４２３ｍｇ　、エチルシイプロピルアミン０．４ｍ６
．１ｌＯＢｔ　３８８ｍｇ及びＤＣＣＩ　６１０ｍｇか
ら出発し、シリカゲル２００ｇ及び系Ｆを用いてフラッ
シュクロマトグラフィーによフて精製後、目的化合物を
得る。Ｒ，（Ｆ）・０．５３゜ｂ　）　Ｚ−Ｌｅｕ−二
Ｖａｌ−＾１ａ−０１１Ｚ−Ｌｅｕ−止Ｖａｌ−＾１ａ
−ｔｒｅｔ−ブチルエステル６００ｍｇを室温において
４時間、トリフルオロ酢酸５０ｍｎ中で攪拌する。反応
溶液を回転エバポレータで濃縮し、残渣をシリカゲル６
５ｇ及び系りを月１いてフラッシュクロ′ントグラフィ
ーによって精製する。Ｒｒ（ｔ、）・（１，３７゜ｃ）
　Ｚ−Ｌｅｕ−”’　Ｖａｔ−へＩａ−５ｔａ−０Ｃ１
＋３実施例１と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ−困シａ１−八
Ｉａ−０１１２７０＋ｎｇ、スタチンメチルエステルヒ
ドロクロリド〔ヨーロッパ特許出願箱１１１２面号に記
載された方法に従って製造、Ｒｒ（Ｅ）＝　０．３４）
　１４４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍ
７！、ｔｌＯＢｔ１１８ｍｇ及びＤＣＣＩ　１７２ｍｇ
から出発し、シリカゲル６５ｇ及び系Ｆを用いてフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製後、目的化合物を
得る。 Ｒｒ（Ｆ）＝０．２８；　Ｒｆ（Ｒ）＝０．４５゜ｄ　
）　ＩＩ−Ｌｅｕ−−ＬＬｉ　Ｖａｔ−八１ａ−３ｔａ
−０ＣＩ（３・実施例１０ｂ）と同様にして、Ｚ−Ｌｅ
ｕ　”’シ１ａ−＾１ａ−５ｔａ−０ＣＩ＋３’　１９
０ｍｇをＰｄ−炭素（Ｐｄ　１０％）　５０ｍｇの存Ｂ
Ｏｔｌ−Ｐｈｅ−ｔｌｉｓ−Ｌｅｕ−エＶａｌ−Ａｌａ
−３ｔａ−０Ｃ１ｌ＋（実施例３６）　６０ｍｇから出
発し、室温において２４時間、５Ｎメタノール性アンモ
ニア溶液５ｍＡ中でアンモノリシスを行ない、次いで高
真空で濃縮することによって目的化合物を生成し、系０
中でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 Ｒｒ（０）＝０．２５；　Ｒ，（Ｒ）＝０．１２゜太施
撚井 ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　”’シＩａ−４１ｅ
−５ｔａ−Ｎｌｌ。 実施例１と同様にして、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−ｔｌｉｓ−０
１１８１ｍｇ、ＩＩ−Ｌｅｕ　、Ｊ−ｉ−’−Ｖａｌ−
１１ｅ−３ｔａ−ＮｌＩｚ８９ｍｇ　、　ｔｌＯＢｔ　
３１ｍｇ及びＤＣＣＩ　４９ｍｇから出発し、シリカゲ
ル６５ｇ及び系０を用いてフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製後、目的化合物を得る。Ｒｆ（０）　＝
　０．２２　；Ｒｔ　（Ｌ）−０，６５゜ 出発原料の製造： ａ　）　Ｚ−３ｔａ−Ｎｌ１２ 室温において２４時間、５Ｎメタノール性アンモニア溶
液２０社中でＺ−５ｔａ−０ＣＨｓ　（ヨーｏ　７バ特
許出願第１１１．１６６号に記載された方法に従って製
造）　１．００ｇのアンモノリシスを行なう。反応溶液
を濃縮し、系Ｆを用いたフラッシュクロマトグラフィー
によって目的化合物を得る。 Ｒｒ　（Ｆ）−０，１５゜ ｂ）スタチンアミ１ 実施例１０ｂ）と同様にして、Ｚ−５ｔａ−Ｎｌｌｚ　
９００ｍｇから出発して、パラジウム−炭素（Ｐｄ１０
χ）１２０ｍｇの存在下において水素添加することによ
って目的化合物を生成し、系りを用いてフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製する。 Ｒｆ（Ｌ）　＝　０．２３゜ ｃ　）　Ｚ−１１ｅ−３ｔａ−ＮＨｚ 実施例１と同様にして、Ｚ−１１ｅ−０１１のジシクロ
ヘキシルアミン塩９８３ｇ　、スタチンアミド３４８ｍ
５．１１０Ｂｔ　３６７ｍｇ及びＤＣＣＩ　５３６ｍｇ
から出発し、シリカゲル２００ｇ及び系Ｒを用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製後、目的化合物
を得る。Ｒｆ（Ｒ）　＝　０．３７　；　Ｒ、（Ｓ）　
＝０．６３゜ｄ）旧１１ｅ−５ｔａ−ＮＨ２ 実施例１０ｂ）と同様にして、Ｐｄ＝炭素（１’ｄｌＯ
Ｘ）　１００＋ｎｇの存在下においてＺ−１１ｅ−３ｔ
ａ−Ｎ８２７００ｍｇを水素添加することによって目的
化合物を生成し、系０を用いてフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製する。Ｒｒ（０）　＝　０．２０゜
ｅ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　遍匡Ｖａｌ−１１ｅ−３ｔａ−Ｎ
ｌｌｚ実施例１と同様にして、Ｚ−Ｌｅｕ　”　Ｖａｔ
−ＯＨ〔実施例１　ｉ））　１５９ｍｇ　、旧１１ｅ−
５ｔａ−Ｎｌｌｚ、　１０８ｍｇ、ＨＯＢｔ　７５＋ｎ
ｇ及びＤＣＣＩ　１１６ｍｇから出発し、シリカゲル６
５ｇ及び系Ｒを用いてフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製後、目的化合物を得る。 Ｒ、（Ｒ）−０，２８；　Ｒ、（Ｆ）−０，１５゜ｆ　
）　Ｉｔ−Ｌｅｕ　””、Ｖａｌ−１１ｅ−３ｔａ−Ｎ
ｌｌｚｌｌ側１０ｂ）と同様にして、Ｚ−１，ｅｕｃ−
Ｌｊ！、シａｈ１１ｅ−３ｅａ−ＮＬ　１８０ｍｇをＰ
ｄ−炭素（ＰｄｌＯり３０ｍｇの存在下において水素添
加することによって目的化合物を生成し、シリカゲル６
５ｇ及び系Ｏを用いてフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製する。Ｒｔ（０”）　−０，１１；　Ｒｆ（
Ｌ）−０，３２゜実施例３９ 実施例１と同様にして、２−（２−メトキシエトキシ）
−工］・キシアセチル−し−フェニルアラニン３６ｎ＋
ｇ。 ＩＩ　−ＩＩ　ｉ　ｓ　−Ｉ、ｅｕ　！′”　Ｖａｌ−
１１ｅ−旧５−Ｎ１１ｚ　（実施例２３ｂ）　：１６０
ｍｇ、　１ｌＯＢｔ　１６ｍｇ及びＤＣＣＩ　２７ｍｇ
から出発し、シリカゲル及び系Ｖを用いてフラッシュク
ロマトゲ゛ラフイーによって精製後、目的化合物を得る
。 Ｒｒ（Ｌ）−０，４４；　Ｒ、（Ｅ）−０，１５゜出発
原料の製造： ａ）２−（メトキシエトキシ）−エトキシ酢酸メチルエ
ステル ジエチレングリコールモノメチルエーテル２４ｇ及び無
水ＴｔｌＦ　３００ｍ６に、０℃において１５分間にわ
たって水素化ナトリウム分散液（約５５％）９．１６ｇ
を少しずつ加える。２時間後、０℃においてブロモ酢酸
メチルエステル３０．６ｇのＴＨＦ１００ｍｌ中溶液を
滴加する。反応混合物を、氷／水上に注ぎ、酢酸エチル
で数回抽出する。有機相を乾燥せしめ、濃縮し、残渣を
１２９〜１３２’Ｃ／２０ミリバールにおいて蒸留した
後、目的化合物を無色の油の形態で得る。 ｂ）２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ酢酸２−
（２−メトキシエトキシ）−エトキシ酢酸メチルエステ
ル１．０ｇをメタノール２５ｍｇ及び炭酸カリウム飽和
溶液２５１中で３日間攪拌し、次いで反応混合物を濾過
する。濾液をＩＮ　１ｌｃｊ２溶液で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出する。乾燥及び蒸発後、１７０℃１０．２　
ミリバールにおいて蒸留することによって目的化合物を
奇談黄色の油の形態で得る。 実施例１と同様にして、２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシ酢酸７１３■、１、−フェニルアラニンメチル
エステル８６３＋ｎｇ、　１ｌＯＢｔ　６１２ｍｇ、４
−メチルモルポリン４０４■及びＤＣＣＩ　１．０７ｇ
から出発し、系Ｊを用いてフラッシュクロマトクラフィ
ーによって精製後、目的化合物を得る。 Ｒｔ　（Ｆ、）　＝　（１，８０゜ メタノール５ｍβ及び水１．０ｍρ中２−（２−メトキ
シエトキシ）−工トキシアセチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル ４、５ｍ／と共に攪拌し、２０分後、ＩＮ　ＩＩＣ７！
溶液４、５ｍｌを加える。この溶液を濃縮し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相の乾燥後、目的化合物を無色の油
の形態で得る。Ｒ．　ｒ　（［４）　＝　０．　４２。 実施例４０ メトキシカルボニル−１１＋ｅ−１１ｆｓ−Ｌｅｕ　１
１Ｊ−ａＶａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｎｌｌｚ 実施例１と同様にして、メトキシカルボニル−Ｌーフェ
ニルアラニン（Ｌ−フェニルアラニン及びクロロ蟻酸メ
チルエステルから実施例２７ａ）と同様にして製造）　
２５ｍｇ、ＩＩ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　出Ｖａｌ−１１ｅ−
１１ｉｓ−Ｎ）１２〔実施例２３ｂ））　６０ｍｇ，　
ＩｌＯＢｔ　１６ｍｇ及びＤＣＣＩ　２７ｍｇから出発
し、シリカゲル６５ｇ及び系Ｖを用いてフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製後、目的化合物を得る。 Ｒ　、（Ｌ）　−０．４０　；　Ｒ　ｆ（Ｅ）　＝０．
１２。 実施例４１ 実施例１と同様にして、ｌ−アダマンチルオキシカルボ
ニル−し−フェニルアラニン５３■、Ｉｔ−Ｈｉｓ−Ｌ
ｅｕＬＬｉＶａｌ−１１ｅ−旧ｓ−ＮＨｚ　（実施例２
３ｂ））　８４ｍｇ、ＨＯＢ　ｔ２２ｍｇ及びＤＣＣＩ
　３７＃から出発し、シリカケル６５ｇならびに系Ｖ及
びＥを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精
製後、目的化成物を三酢酸塩の形ａで得る。Ｒ　、（Ｌ
）　＝　０．４３　；　Ｒ　ｆ　（Ｅ）　＝　０．２０
。 出発原料の製造： ａ）１−アダマンチルオキシカルボニル＝１，−フェニ
ルアラニン １、−フェニルアラニン３．３ｇ，　ＩＮ　Ｎａ０１１
溶液２０ｍ７！、水２０ｍ＃及び炭酸ナトリウム１．０
６ｇを０℃において１５分間、エーテル２０ｍｊ！中フ
ルオロ蟻酸１−アダマンチルエステル３．９７ｇで処理
する。水性相にＩＮ　ｌｌｃｊｌ！溶液５０ｍ７＋を加
え、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発によっ
て濃縮し、乾燥させた後、目的化合物を白色泡状物質の
形態で得る。Ｒ　ｆ　（ＩＥ）　＝　０．５０。 実施例１と同様にして、ベンゾイル−１、−フェニルア
ラニン３０ｗ？、Ｉｔ−１１ｉｓ−１．ｅｕ　’−”　
Ｖａｌ−１１ｅ−１１ｉｓ−ＮｌＩ２〔実施例２３ｈ）
）　６（ｌｎｇ、ｌＩＯＢｔ　１６ｕ＋ｇ及びＤＣＣＩ
　２７＋ｎｇから出発し、シリカケル６５ｇ及び系Ｖを
用いてフラッシュクロマトクラフィーによって精製後、
目的化合物を得る。Ｒ　、（Ｌ）　＝０．４６　ｉ　Ｒ
　、（Ｅ）　＝Ｏ．１５。 出発原料の製造： ａ）ベンゾイル−し−フェニルアラニンＬーフェニルア
ラニン３．３ｇ及びＩＮ　Ｉｌａ０１＋溶液２０ｍ溶液
２０ｍ台いて３０分間、ＩＮ　ＮａＯｌＩ溶液３０溶液
３０及ｊ！ーテル３０ｍｊ！中塩化ベンゾイル３．９４
ｇｔ？同時に処理する。室温で３０分間攪拌後、水性相
にＩＮ’　ＩＩＣｊｌ！溶液５０ｍ溶液５比ルで抽出す
る。有機相を乾燥させ、９７ｇ縮する。 目的化合物をエーテル／ヘキサンがら白色粉末として結
晶させる。融点：１３９〜１４０’Ｃ。 実施例ｘと同様にして、ピバロイル−し−フェニルアラ
ニン（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．１５．　
１９４８（１９６７）に従って製造〕２８■、旧制ｓ−
Ｌｅｕ　−！ー！ー！！−　Ｖａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ−
ＮＨｚ　（実施例２３ｂ））　６０ｍｇ、ＩｌＯＢｔ　
１６ｍｇ及びＤＣＣ　Ｉ２７ｍｇから出発し、シリカゲ
ル６５ｇ及び系■を用いてフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製後、目的化合物を得る。Ｒ　ｒ（ｔ．）
　＝０．４６　；　Ｒ　、（Ｅ）−０．１７。 大施拠Ｕ ｎ　−ｑ　ｈ　／　、＜□Ｂｙ　−Ｐ、ｈ　ｅ−旧ｓ−
１，ｅｕ　Ｌ！−Ａ　Ｖａｔ−１１ｅ−）１ｉＳ−Ｎｌ
１２実施例１と同様にして、ｎ−デカノイル−し−フェ
ニルアラニン３５ｎｗ、　Ｉｆ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　ｒ−
Ｌ４ｖａｌ−１１ｅ−１１４ｓ−ＮＩ＋２　（実施例２
３ｂ））　６０ｍｇ、　ｔｌＯＢｔ　１６ｅｗ及び１）
ＣＣＩ　２７■から出発し、シリカケル６５ｇ及び系Ｖ
を用いてフランシュクロマトグラフィーによって精製後
、目的化合物を得る。Ｒ、（Ｌ）　＝０．５３　；　Ｒ
ｆ（Ｅ）−０，１９゜出発原料の製造５ ａ）ｎ−デカノイル−１，−フェニルアラニンＬ　−７
エ、ニー　）Ｉｉアラニン３．３ｇ及びＩＮ　ＮａＯＨ
溶液２０ｍｆｆを０℃において３０分間、ＩＮ　Ｎａ０
Ｈｔｌ液３０１中塩化カブリノイル５．７２ｇで同時に
処理する。 室温において３０分間攪拌後、水性相にＩＮ　ＩＩｃＩ
！溶液５０溶液５刑 る。有機相を乾燥させ、濃縮する。目的化合物をエーテ
ル／へキサンから白色粉末として結晶させる。融点＝１
０１〜１０２℃。 実施例４５ ジメチルアミノアセチル−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ｌｅｕ　
！ーｉ！Ｖａ１１１ｅー１１ｉｓ−Ｎｌｌｚ 実施例１と同様にして、ジメチルアミノアセチル−Ｌ−
フェニルアラニン２８■、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　”　Ｖ
ａｔ−１ｉｅ−Ｈｉｓ−Ｎｌ２　Ｃ実施例２３ｂ））　
６０ｅｗ、ＨＯＢｔ　１６ｅｗ及びＤＣＣＩ　２７■か
ら出発し、シリカゲル及び系■を用いてフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製後、目的化合物を得る。Ｒ
　ｆ　（Ｌ）　＝　０．４２　。 Ｒ　ｒ（Ｅ）　＝ｏ．ｏ３。 出発原料の製造： 実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシｙ　３
．０９ｇ＆ヒｌ、−フェニルアラニンメチルエステルヒ
ドロクロリド６、４７ｇに１ｌＯＢｔ　４．５９ｇ、４
−メチルモルボリン３．０３ｇおよびＤＣＣＩ　８．０
３ｇを添加し、系Ｒを用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製後、目的化合物を得る。 Ｒ　ｒ（Ｒ）　＝０．４０。 ｂ）ジメチルアミノアセチル−Ｌ−フェニルアラ三２ メタノール１０ｎ＋ｊ！及び水２０ｍ１中ジメチルアミ
ノアセチル−しーフェニル了うユンメチルエステル２．
６４ｇをＩＮ　Ｎａ０１１熔液１５１ＩＩＮによって加
水分解する。３０分後、この溶液にＩＮ　ＮＣ＃溶液１
５ｍ１を加え、濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機相
の乾燥後、目的化合物を得る。 Ｒ　ｔ　（Ｅ）　＝　０．　１２。 太苺■並 ｊ３０ｃｍＩｈＢｅ−１１ｉｓ，−Ｎヨニ，ｉ．ｑｌ　
ルーＬｅｕ　’ｌ：　Ｖａ−］−］ｊノーｅー．ｌｌ１
ｓーＮｌｌｚ実施例と同様にして、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−１
１ｉｓ−０１１　９９ｍｇ、１ｌ−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ
　”　Ｖａｌ−１１ｅ−１１ｉｓ−Ｎｌｌｚ　１１７ｕ
、１ＩＯＲｔ３７■及びｌ］ＣＣＩ　６５■から出発し
、シリカゲル及び系Ｅを用いてフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製後、目的化合物を得る。Ｒ　ｔ　（
１．）　−０．　５２　；Ｒｒ（Ｅ）　＝０．２９。 出発原料の製造−： ａ）Ｚ−Ｎ−メチルＬｅｕ　”　Ｖａｔ−０Ｃ１Ｉａメ
タノール１０ｍＡ及び水１１１１７！中Ｚ−１、ｅｔｌ
　田νａｌ−０１１　（実施例１ｉ））　７０１ｗをＣ
５２Ｃ０３溶液（２０％．水中）　２．５ｍｎでｐｌ＋
　９．５に調整し、１０分後に濃縮する。残渣をＤＭＦ
　１０ｍｇに吸収せしめ、濃縮する操作を２回繰り返す
。Ｄ肝１０ｍｐ中で攪拌しなから残渣にヨウ化メチル１
４０μｌを加え、室温において１６時間攪拌する。この
溶液を蒸発によって濃縮乾固し、水に吸収させ、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を乾燥させ、−濃縮する。 次いで、残渣を系Ｈ中でシリカゲル３５ｇを用いてクロ
マトグラフ処理する。３種の別のメチル化生成物の他に
、目的化合物を無色の油の形態で得る。Ｒ　、　（ｕ）
　＝　０．　２０。 ｂ）Ｚ−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ　”’　Ｖａｌ−０Ｈｚ−
Ｎ−メチル−Ｌｅｕ　−！ｊ’　Ｖａｌ−０Ｃｔｌｚ　
３７９ｍｇをメタノール１０ｍＮ及び水５＋ｎ４中でＩ
Ｎ　Ｎａ０旧容液１．５ｍＡによって加水分解する。８
日後、これにＩＮ　ＩＩｃβ溶液１．５ｍｊ２を加え、
蒸発によって濃縮し、乾燥させた後、目的化合物を得る
。Ｒ　ｒ（Ｂ）　−０．３２。 ｃ）Ｚ−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ！−Ｌ！νａｌｌｌｅ−１
１ｉｓ−Ｎｌ！ｚ実施例１と同様にして、Ｚ−Ｎ−メチ
ル−１ｅｕ　ｒｅａＶａｌ−０Ｈ　３９９１１１ｇ及び
旧１　］　ｅ　−　Ｈ　ｉ　ｓ　−　Ｎ　Ｈ　ｚ　（実
施例１０ｃ）　１２６８　ｍｇにｌｌ０Ｂｔ　１５３＋
ｎｇ及びＤＣＣＩ　２６ｋを添加した後、目的化合物を
生成し、系Ｂを用いてフランシュクロマトグラフィーに
よって精製する。 Ｒｒ（Ｂ）　＝０．７２゜ ｄ）ＩＩＮ−メチル−Ｌｅｕ　用Ｖａｌ−１１ｅ−Ｉ＋
１ｓ−ＮＩＩ２実施例１ｅ）と同様にし−ζ、メタノー
ル／水（９：１００ｍ６中、ｐｄ−炭素（ｐｄｌｏｚ）
５０ｉ■の存在下においてＺ−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ　ｒ
−ｉｉＶａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ−ＮＴ。 １５０ｍｇを水素添加することによって目的化合物を得
る。Ｒｒ（Ｅ）　−０，２３゜ 実施例４７ ０℃において攪拌しながら、シクロペンチルカルボニル
−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｏｌｌ　１９８ｍｇ　、　ＩＩ−Ｌ
ｅｕ　田νａｌ−＋１ｅ−２−（４−イミダゾリル）−
エチルアミド（実施例３１ｂ））１２１ｍｇ及びｔｌＯ
Ｂｔ　７０ｍｇをＤＭＦ　１５ｍ＃中に溶解せしめ、Ｄ
ＣＣＩ　１０３■を加える。反応混合物を０℃において
１時間及び室温において１６時間撹拌する。析出したＤ
　ＣＩＩを濾去し、ＤＭＦを高真空において除去する。 残渣をメタノール／水／氷酢酸（９４：３：３）混合物
２０ｍ１ｌ中で１５分間還流させながら煮沸する。溶媒
を蒸発後、残渣をセファデックス■（Ｓｅｐｈａｄｃｘ
■）ＬＨ２０＜ａ離削：メタノール）でクロマ］・クラ
フ処理する。こうして得られた生成物を９０％ジオキサ
ン中で凍結乾燥する。 Ｒｒ（Ｚｚ）　−０，６３；　Ｒｒ（Ｚ３）　−〇、’
４８゜出発原料の製造： ａ　）　ｔｌ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−０ＣＨ３ヒドロクロＩ
Ｊ　Ｆ’Ｚ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−０Ｃｔｌ＋　（製法：　
Ｈ，Ａ、デワルド（Ｄｅｗａｌｄ）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、
円１ａｒｍ、　Ｃｈｅｍ、　７　、５０　（１９６４）
参照〕１．３５ｇをメタノール５０ｍＮ及びＩＮ塩酸３
ｍ／中に溶解せしめ、これにＰｄ−炭素（ＰｄｌＯχ）
２００ｍｇを加える。この混合物をＣＯ２を吸収させな
がら飽和するまで水素添加する。触媒及び溶媒を除去し
、目的化合物を無色の油の形態で得る。これはさらに精
製することなしに次の工程で使用する。Ｒｒｍ　＝０．
２１゜ ｂ）シクロペンチルカルボニル−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−０
ＣＩＩ３Ｉｔ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−０Ｃｔ１３ヒドロクロ
リドｉ、ｏ６ｇ及びＮ−メチルモルホリン４０５ｍｇを
ＤＭＦ　１０ｍ７！中に溶解せしめ、これにシクロペン
クンカルボン酸−４−ニトロフェニルエステル１　、０
６ｇを加える。反応溶液を室温に２０時間放置する。ｌ
）ＭＰを高真空において除去し、残渣をセファデックス
■ＬＩ１２０（溶離剤：メタノール）でクロマトグラフ
処理する。こうし−ζ得られた純粋な生成物をジオキサ
ン１’Ｓｍｆｆ中に懸濁せしめ、凍結乾燥する。 Ｒ、（Ｙ）　＝Ｏ，４９：　Ｒｒ（Ｚ４）　−０，６７
゜Ｃ）シクロペンチルカルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−０
１１シクロペンチルカルボニル−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−０
Ｃｔｌ：＋　９９０■をジオキサン１２ｍｊ２及び水１
２！ｍｎ中に攪拌しながら溶解せしめ、これに１Ｎ水酸
化すトリウム溶液７．２ｍ６を加える。３分後、これに
１Ｎ塩酸３ｍβを加える。溶媒を蒸発せしめ、残渣をバ
イオゲルＰ２■（ＢＩＯＧＥＬ　Ｐｚ■）でクロマトグ
ラフ処理する。得られた物質を水３０ＩＩｌＩｌ中で凍
結乾燥する。Ｒ！（Ｚ２）　＝０．５　；Ｒｒ（Ｚ３）
　＝０．３５　；Ｉマｆ　（Ｚ４）　＝　０．３３゜ −火施忽別 シクロペンデルカルボニル−１”ｈｅ−Ｎ　メチル−１
１ｉｓ」ｉ鼎二！髭Ｘに」−頃−２−（４−イミダゾＬ
表４二毛チソにアミド Ｈ−Ｐｈｅ−Ｎ”−メチル−１ｌｉｓ−Ｌｅｕ　”ＬＡ
　Ｖａｉ−１１ｅ−２−（４−イミダゾリル）−エチル
アミド１０１ｍｇをＩＩＭＦ　２ｍβに溶解せしめ、シ
クロペンクンカルボン酸−４−二トロフェニルエステル
９５■を加える。反応溶液を室温に４時間放置する。溶
媒を高真空において除去し、残渣をセファデックス■Ｌ
Ｈ２０及びメタノールによって、次いでシリカケル及び
クロロボルム／メタノール（７：３）によってクロマト
グラフ処理する。得られた生成物を９０％ジオキサン中
で凍結乾燥する。Ｒｆ（ｚ）　−０，３１ｉ　Ｒｒ（ｚ
３）　＝０．４５゜出発原料の製造： ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−Ｎ−メチ′ルヒ
スチジン２１０■、ＩＩ−Ｌｅｕ　Ｉ−Ｊｌ’　Ｖａｌ
−１１ｅ−２−（４−イミダゾリル）−エチルアミド（
実施例３１ｂ））　２１１■及び１ｌＯＢｔ　１３５＜
をＤＭＰ　６ｍ４中に攪拌しながら溶解せしめ、これに
ＤＣＣＩ　１４５ｍｇを加える。反応溶液を室温に１５
時間放置する。ＤＭＦを高真空において除去し、残渣を
メタノール／水／氷酢酸（９４：３：３）ｒｆｆｆｆ合
物３０中ｆ中流させながら４５分間煮沸する。溶媒の除
去後、残渣をセファデックスＲ１，１＋２（］でりＩ：
Ｉマドグラフ処理する（？８離剤：メタノール）。９０
％ジオキナンからの凍結乾燥によって目的化合物を得る
。ＹにＡＺ、＞　＝０．３５　；Ｒ、（Ｚ：ｌ）＝　０
．４６゜ ｙ−鼾 ＋＜ＯＣ，Ｎ”　メチルｔｌｉｓ　ｌ（！ｕ　”Ａ　Ｖ
ｉＬ　１ｌｅ−２，（４−イミダゾリル）：１−千ルア
ミド　１３５■を４．３Ｎ　ＩＩ（ｊ！（ジオキーリ“
ン中）２１１１１２に懸濁せしめる。６０分後、反応混
合物を蒸発によって濃縮乾固し、残渣をデシケータ−中
、水酸化・ノ・トリウムベレノトトに乾燥させる。１マ
ｒ（Ｚ）　”０．０９　：　Ｒｒ（Ｚ＋）　＝０．３２
゜ヘンシルオキシカルボニル−１，〜フェニルアラニン
４−ニトロフェニルコニステル Ｎ−メチル−１１ｉｓ−Ｌｅｕ　’−”　Ｖａｌ−１１
ｅ−２−　（４−イミダゾリル）−エチルアミドヒドロ
クロリド１　２　２　ｍｇをＤＭＦ　６ｎ＋ｊ！中に溶
解せしめ、Ｎ−メチルモルホリン５００μｌの添加後、
１６時間反応させる。ＤＭＦを高真空において除去し、
残渣をセファテックス侃）Ｌ）１２０　（溶離剤：メタ
ノール）及びシリカケル〔溶離剤：クロロホルム／メタ
ノール（７：３）　）によってクロマトグラフ処理する
。こうして得られた目的生成物を９０％ジオキサン１０
ｍｆｆ中で凍結乾燥する。Ｒ　ＡＺ）　＝０．４０　；
　Ｒ　、（Ｚ３）　−０．５５。 メタノール１２ｍ６中、Ｚ−Ｉ’ｈｅ−Ｎ”−メチル−
１１ｉｓ−Ｌ．ｅｕ　′Ｊ″ー！！ーＶａｌー１１ｅー
２−　（４−イミダゾリル）−エチルアミド１５０■を
Ｐｄ−炭素触媒（Ｐｄ１１％）　３（ｌｎｖの存在下に
おいて００□を吸収させながら飽和するまで水素添加す
る。触媒を濾去し、溶媒を蒸発せしめた後、目的化合物
を無色の油の形態で得る。 Ｒ　ｒ（Ｚ）　＝Ｏ．２１　；　Ｒ　ｒ（Ｒｉ）　＝０
．３３。 実萄華ｉ９ シフし！ペンチルカルボニルＰｂｅ　ｌｌｉｓ〜（エリ
スロナー）ｙ　７□−≧−に−爪？アイ・−）二５＊ｌ
□ニへニーＮ上及−ｐ−−□（）ユｐ．−）シクロペン
デルカルボニル−し−フェニルアラニン−Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル１８０ｗ、１１Ｈｉｓ−（エ
リメロ２−アミノーｌヒ１：’　ｕキンｌ−フェニルブ
し］ピル）１〕−まプこは１，−八Ｉａ　Ｉｌｅ−２−
（４−イミタ゛ソ′リル）−コニチルアミトヒＦロク１
コリト　（ジアステレオマ一対Ａ）　１８０ｍｇ及びＬ
Ｍ　Ｎ−メチルモルボリン溶液０．５ｍ７！をＤ肝６ｍ
Ｎ中に溶解せしめ、■５時間反応させる。ＯＭＩＴを高
真空・において除去し、残渣をセファデックスＲ１、１
１２０　（溶離剤：メタノール）及びシリカケル〔溶離
剤：クロロホルム／メタノール（７：３）　）によって
クロマトグラフが処理する。 より親油性のジアステレオマーＡＩ及びより親水性のジ
アステレオマーＡＨをシリカゲルで数回クロマトグラフ
処理することによって精製し、９０％ジオキオキサで凍
結乾燥する。 ジ−１ステレオマ−八Ｉ　：　Ｒ　ｒ（Ｚ＋）　＝０．
３７　；ジアステレオマーＡ　ＩＩ　：　Ｒ　ｆ（Ｚ，
）　−０．２７。 出発原料の製造： ａ）ｃｙユニーロモ−ρニブ蔭ー４ーズー！ー甲オー７
ー壬−イージーヒ１ーロブロミＦ βーフタルイミトブロピオフエしＪン〔八．フチナンド
（Ｂｕ　ｔｅｎａｎｄ　ｔ）及びＵ．シンナー（Ｒｅｎ
ｎｅｒ）　。 Ｚ．　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．　８ｊ２，　４５４（
１９６３）に従って製造〕３６ｇ（０．１２９モル）を
氷酢酸８０ｍｆｆ中に溶解せしめ、７５〜８０℃におい
て４５分間にわたって臭素２２、５ｇ（０．２８モル）
の氷酢酸１０ｍｊ！中溶液を加える。次いで、還流させ
ながら沸点において２時間加熱し、１５分間、窒素を吹
き込むこと乙こよって過剰の臭素を除去する。反応溶液
に氷酢酸をさらに５０ｍ６及び４８％臭化水素酸１００
ｍ６を加え、還流させながら１８時間加熱する。水浴中
で冷却後、析出したフタル酸を吸引濾過し、少量の水で
洗浄し、濾液を蒸発によって濃縮乾固する。 残渣を水に吸収せしめ、不溶物（フタル酸）を濾去し、
濾液を再び、蒸発によって濃縮乾固する。残渣を酢酸エ
チル／アセトンで処理することによって無色の濾過性結
晶物質に変換する。 融点：１８８〜１９０℃（分解）。 ｂ）−ｑ−入アンー上−Ｊ？　−ｔ−ｅ、ｒ　Ｌ　：ｊ
　）　ｌ＝ンｊｙフにホー、−Ｊｋアミノプロピオフェ
ノン αブ【Ｉモ　β　アミノ−プ髪」ビオフェノンヒト１−
１フロミｆ”　１５５に　（０，５モル）及びシーｔｅ
ｒ　ｔ−フチルカーポ不−Ｉ・８０ｇをＤＭＦ　５００
ｍｎ中に？容解せしめ、０〜４°Ｃにおいて攪拌しなか
ら４５分間にわたってこの溶液に水酸化ナトリウＪ、２
０ｇの氷１００ｍ、ｌ！中溶液を加える。次いで、０〜
５°Ｃにおいてアジ化すＩ・リウム３５ｇ　（０，５４
モル）を加えると、温度は１０℃に上昇する。反応混合
物を室温でさらに４時間１鳳拌し、水−ｌニに注き、エ
ーテルで抽出する。エーテル抽出物を水洗し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、蒸発によって濃縮する。油状残渣
は、エーテル／・＼キサンで摩砕すると結晶化する。融
点＝６８〜６９°Ｃ０（１）！二仝ノ之恐憚］レプルホ
ニルアミノ−β−Ｈ−Ｌｅ−ｒ−リープ１１２表四りと
ミル１−濾ム−，７’　ＬＪ−ザ木フェノン α−アジド−β−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニルアミノ
プロピオフェノン１１．６ｇ　（０，０，１モル）及び
蟻酸アンモニウム１０．１ｇ　（０，１６モル）を、窒
素下で調製したパラジウム炭素（５χ）１．２ｇのメタ
ノール２００ｍｊ中懸濁液に攪拌しなから加える。 直ちに気体を発生しながら反応が始まる。室温において
４時間攪拌し、触媒を濾去し、ン容液を０〜４℃に冷却
する。３０分間にわたってクロロφ義凸麦ヘンシルエス
テル を、次いで水１５ｍｌを加える。混合物を室温でさらに
１時間攪拌し、不溶の副生成物を濾去し、濾液を蒸発に
よって濃縮乾固し残渣を酢酸エチルに吸収せしめる。酢
酸エチル？８　？（９．を水洗し、硫酸すＩ・リウム上
で乾燥し、蒸発によって濃縮する。残渣をエーテルに吸
収せしめ、溶液を濾過によって透明にし、エーテルを蒸
発させ、反応生成物をエーテル／へキサンから結晶させ
る。 融点＝１０５〜１０６℃。 ｄ）２二仝ＺクルオキシカＪＱＬ七四−ア−）ス−３．
．−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシ力ルポニルア岑又」ニー７　
ｓ−ニル１　プロパツール ヘンジルオキソ力ルポニルアミノ−β−ＬｅｒＬブトキ
シ力ルホキシアミノ−プロピオフェニン２１　ｇ　（０
．０５２７モル）をメタノール２５０ｍ６　に？容解せ
しめ、ごの溶液に０〜３°Ｃにおいて３０分間にわたっ
て水素化硼素すトリパノム２．　Ｉ　ｇを少しずつ加え
る。混合物を１５分間１Ｗ拌し、減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルに吸収せしめ、水洗して中性にし、ン容液を硫
酸すトリウムトで乾燥させ、蒸発によって濃縮乾固する
。残渣をエーテルで摩砕すると一部分し，ｌ結晶化する
。結晶、すなわち、目的化合物のｄ，／３　ニー１７−
入１４異性体を濾過Ｇこよって分βｉｌｔする。これは
１４３〜１４５°Ｃにおいて融１１４″する。分別結晶
ａ．ｘ　、Ｊ、−ってｊｌ，＠液から王−２ノー各−町
異＋’ｌ　（＋の別のフラクシー！ンと融点７５℃〜７
８℃（７）７レオ異性体を得る。 ノーノ↓／　：：、　、１；Ｉ−Ｊり＋ニア　ＩＪ．　
ｉ−ｄ，　ｅ　−　否り２　＋ノー　２　・・、ンシル
オキソカルボニルアミノ−３−ｔｃｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−フェニル−Ｉ−プロパツール２　ｇ
　（０．００５モル）をエタノール５０ｍ／中に溶解せ
しめ、０．１Ｎ塩酸を加え、この溶液を８０℃において
６時間加熱する。 この溶液を減圧蒸発によって濃縮乾固し、トルエンを加
えて共沸蒸留することよっーＣ残留する水を除去する。 結晶残渣の形態で残った反応生成物は２０４〜２０６℃
において融解する。塩酸塩から遊離した塩基はエーテル
から結晶する。融点：１３２〜１３４℃。 ｄＪ−ｌリスロー３−アミノ−２−ヘンシルオキシカル
ボニルアミノ−１−フェニル−ｌ−プロパツール・ヒド
ロクロリｔ”　１５．８ｇ（０．０４７モル）を無水メ
タ）−）し２５０ｍρに？容解せしめ、ピルヒン酸」−
チルエステル５．５ｍｊ！　（０．０４９モル）及びシ
アノ硼水素化すＩ・リウム２ｇを加え、混合物を室温で
攪拌する。１「１後、さらにビルヒン酸エチルエステル
１ｍ１２及びシアノ硼水素化す１リウム１ｇを加え、２
＋１後も同（，１旨ごする。３．５日後、反応混合物を
２Ｎ塩酸によ−、て酸性にし、蒸発によつ−（濃６ｉ？
ｉシ、残渣を１１酸エチル及び２Ｎアンモ−ニーア溶液
と共るこ攪Ｊｉ’　４る。酉酸エチル相を分；もＩｆ　
Ｌ、　：水洗し、硫酸−Ｊ’　ｌ−１Ｊウム−ト、で乾
燥させ、蒸発によ−７て濃縮する。（１１（色の油であ
る残渣をシリカゲルでり【コマ１−グラフ処理Ｊる。ヘ
キ′す゛ン／酢酸コーチル（９：ｌ）−ζ溶離すること
によって、エーテル／ベキ・す°ンから結晶化する、反
応生成物の極性のより小さいジアステレオマーＢ（融点
ニア５〜７７℃）か最初るこ得られ、後のフラクション
はエーテル／ヘキサンから結晶止釘る、より極性のシ゛
工′ステレオマーへ（融点７３〜７５℃）を含む。 のラセミ体Δ） Ｎ−（ｄ、Ｎ−エリスロー２−ヘンシルオキシカルボニ
ルアミノ−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−
〇、Ｌ−アラニンコーチルエステル（ジアステレオマー
Ａ　＞　１．１５ｇ（２，８７ミリモル）をエタノール
１５ｍｆｆに溶解せしめ、１Ｎ水酸化ナトリウム熔液２
，９ｍｌを添加後、室温で６時間攪拌する。これを２Ｎ
塩酸２ｍ４で酸性にし、ブＬ１ピレンオキシド０．５ｍ
ｎを加え、室温で１４時間攪拌する。溶液を減圧濃縮後
、晶出した反応生成物を吸引濾過する。融点：２０２〜
２０５°Ｃ（分解）。 ｈ）Ｎ−（エリスロー２−・＼ンジルオキシカルボニ人
） Ｎ、−（ｄ、　Ｉ！−エリスロー２−ヘンシルオキシカ
ルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピ
ル）−Ｄ、Ｌ−アラニン（ジアステレオマーのラセミ体
へ）３７３■、Ｌ−イソロイシン−２−（４−イミタ゛
ソ゛リル）−エチルアミド（製法は下記参照）　２２４
呵及びｌｌ０ＢＬ　２７ｋをＤＭＦ　６ｍｊ？に？容解
せしめ、ｏｃｃ　ｒ３０９■を加える。反応混合物を室
温で２０時間１Ｗ拌する。形成されたＤＣＩ＋を濾去し
、濾液を蒸発によって濃縮乾固する。残渣を還流させな
がら６０分間、メタノール／水／氷酢酸（９４：３：３
）混合物２０ｍ　ｅ中で煮沸する。溶媒の蒸発後、残渣
をセファデックス■Ｌ１１２０　（溶離剤：メタノール
）でクロマ［グラフ処理する。生成物を９０％シオキオ
キサで凍結乾燥する。Ｒｆ　（Ｚ）　＝０．３８　；Ｒ
、（Ｚ６）＝０．５１゜ ケ＝１オーアー＝ｌＬ八） Ｎ　−（，１’Ｊ−、ｔ　Ｌｌ−２−ヘンジルオキシカ
ルボニルーｒミ７）　ｌ−ヒト１ｊキシ−１−フェニル
プロピル）−０−またＬＪ：　Ｌ−＾１ａ−１１ｅ−２
−（４−イミダゾリル）−エチルアミド２９０　ｍｇを
メタノール１０１に）容解せしめ、ｐｄ−炭素（ｐｄｌ
ｏ％）５０ｎｖを加える。混合物をＣ０２を吸収させな
がら飽和するまで水素添加する。触媒を濾去し、濾液を
濃縮乾固する。生成物はこの形態で次の工程に用いる。 Ｒｒ　（Ｚ６）　＝　０．２４゜ ＢＯＣｌｌｉｓ−０ｔｌ　１９１ｍｇ、Ｎ−（エリス町
−２−アミノー１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル
）−１〕−または−Ｌ−八Ｉａ−１１ｅ−２−（４−イ
ミダゾリル）−エチルアミド２２２ｍｇ及びＨ’ＯＢｔ
　１３５ｎｗをＤＭＦ　６ｍｔ’に溶解せしめ、ＤＣＣ
ｌ　１５５呵加える。２２時間後、析出した［）Ｃ１１
を濾去し、濾液を蒸発によって濃縮乾固する。残渣をセ
ファデックス■ＬＨ２０（溶離剤：メタノール）でクロ
マトグラフ処理し、こうして得られた生成物をジオキサ
ン１５ｍ６中で凍結乾燥する。 Ｒ、（Ｚ）　−０，３２ｉ　Ｒｆ（Ｚ３）　＝０．３７
゜−乙二Ｘ杢ユイーよ」（グユＬル］ユＩチ／Ｌ／コー
ミート進−上」ジ之豆リド（ジアステレオマ一対人） ＢＯＣ−１１４ｓ−（正リスロー２−アミノ−１−ヒド
ロキシ−１−）、ｒ−−１−ループロピル （４−イミダゾリル）−エチルアミド２０５　ｍｇを４
．３Ｎｌｌ（Ｊ　（ジオ：１−サン中）　２ｍρに懸濁
せしめ、室温で１時間反応させる。反応混合物を濃縮乾
固し、残渣をデシケータ−中で水酸化すトリウムベレッ
トの存在干において乾燥する。生成物を少量Ｑ）！１０
％ジオキザオキサ凍結乾燥する。 Ｒ　ｒ（Ｚ）　＝０．０７。 １）４，↓」−ｅ．−’＝　２　Ｉ−（４−イー引グブ
ー男）（ｙ）−王ナノ臂アー１ーＬヒスタミンニー塩酸
塩１．８ｈ及びＮ−メチルモルボリン２．０３ｇを０°
Ｃにおいて攪拌しなからＤＭＦ　３０ｍ１２に溶解せし
め、これにＺ−１１ｅ−Ｎヒドロキシスクシンイミドエ
ステル４．３５ｇを加える。 反応混合物を０℃で２時間、室温２０時間攪拌する。形
成されたＮ−メチルモルポリニウムクロリドを濾去し、
ＤＭＰを高真空で除去する。残渣をセファデックス’り
　ＬＩＩ２０　（溶離剤：メタノール）及びシリカゲル
〔溶離剤：り０ｕホルム／メタノール（８：２））によ
ってクロマトグラフ処理する。得られた生成物をメタノ
ール／酢酸エチル（１：２）から結晶させる。 Ｒ　ｒ（Ｚ）　−０．５１　；　Ｒ　ｒ（Ｙ）　＝０．
４４　；　Ｒ　ｒ（Ｌ）　−０．５４。 ｍ）Ｌ−イソロイシン−２−（４−イミダゾリル）−エ
チルアミド Ｚ−１１ｅ−　２　−　（４−イミダゾリル）−エチル
アミド３６０■をメタノール１０ｍｊ！に？容解せしめ
、ρｄ−炭素（ｐｄ１０％）５０■の添加後、Ｃ０□を
吸収させながら飽和するまで水素添加する。触媒を濾去
し、濾液を濃縮する。生成物は、得られた油状の形態で
工程ｈ）に用いる。 Ｒｃ＜ｚ＞＝ｏ．２；　Ｒｔ＜ｚ＜＞＝．１２。 実施例５０ 実施例４９と同様にして、Ｉｔ−１１ｉｓ−（エリスロ
ー２−アミノ−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル
）−Ｄ−またば−Ｌ−Ａｌａ−１１ｅ−２−（４−イミ
ダゾリル）−エチルアミド　（ジアステレオマ一対Ｂ）
１ＢＯｎ＋ｇをシクロペンチルカルボニル−１、−フェ
ニルアラニンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１
８０曙及びＩＭＮ−メチルモルホリン溶液０．５ｍｎと
反応さセるごとによって目的化合物を製造する。より親
油性のジアステレオマーＢＩ及び親水性のジアステレオ
マーＢ’ｌ＋”、！ーｔｅｒｔ〜ブタノール／トルエン
／緩衝液（水ｐ当り氷酢酸５．７ｍ７！及び酢酸アンモ
ニラ１、０．７７ｇ）４４：ｌ：５の系中でフレイブ（
Ｃｒａｉｇ）分配によって分離する。 ジアステレオマーＢＩ　：　Ｒ　ｒ（Ｚ＋）　＝０．３
９　；ジアステレオマーＴ３　１　：　Ｒ　ｒ（Ｚ＋）
　−０．３４。 ジアステレオマー系Ｂの出発原料は実施例４９ｇ）〜４
９ｈ）と同様にして製造する： Ｎ−（ｄ，　Ｉｌ−エリス町−２−ヘンシルオキシカル
ボニルアミノ−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル
）−［１，Ｌ−アラニン（ジアステレオマーのラセミ体
Ｂ）、融点：２０１〜２０５℃（分解）。 Ｎ　−　（正ＪＸ　［：す２−ヘンシルオキシカルボニ
ルアミノ−１−ヒドロキシ−■ーフェニルプロピル）−
Ｄ−または−し−＾１ａー１１ｅー２−（４−イミダゾ
リル）−エチルアミド（ジアステレオマ一対Ｂ）。 Ｒ　ｆ（Ｚ）＝０．３８　；　Ｒ　ｆ（Ｙ）＝０．２２
。 Ｎ−（五Ａジ（監−２−アミノ−ｌ　ヒｌ：’　ｍｌキ
シ−１−フェニルプロピル ダゾリル）−エチルアミド（ジアステレオマ一対Ｂ）。 Ｒ　ｆ　（Ｚ６）　＝０．２９。 ＢＯＣ−Ｈｉｓ−（Ｉ　’）ス旦ー２ーアミノー１ーヒ
トＤギシ−１＝フェニルプロピル イミダゾリル）−エチルアミド　（ジアステレオマ一対
Ｂ）　、　Ｒ，（Ｚ）・０．３１　、　Ｒ　ｆ（Ｚ３）
・０．４８。 ト旧ｓ−（エリスロー２−アミノ−１−ヒドロキシ−ｌ
−）、ｚ−ループロピル ミダゾリル）−エチルアミドヒドロクロリド　（ジアス
テレオマ一対Ｂ）　、Ｒｒ（Ｚ３）・０．１０実施例５
１ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−１（ｉｓ−Ｌｅｕ　シエＳｅｒ−１１
ｅ−）１ｉｓ−Ｎｌ１２ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−０Ｈ
　２４１ｍｇ、旧Ｌｅｕ　エリＳｅｒ−Ｔｉｅ−）１ｉ
ｓ−Ｎ８２２７２■、）ＩＯＢｔ　９２■及びＤＣＣＩ
　１６２■から出発し、反応時間を２４時間とし且つ系
Ｅを用いてクロマド処理する以外は実施例と同様にして
目的化合物を三酢酸塩の形態Ｃ得る。 Ｒｔ　（Ｅ）　＝０．１６　；　Ｒｒ　（Ｌ）・０．２
７゜出発原料の製造： ａ）３タニニ↓４髄に町□メミＳ引ｒ−ニメス１ｂ−−
分離２０Ｉ：を倉む２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４メヂルペンタナール〔製法：Ｃｈｅｍ、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２：３．３０８１　（１９
７５）参照〕３．４８　ｇの無水Ｔ肝５ＱｍＮ中溶液に
メタノール２０ｍ／中し−セリンメチルエステルヒトシ
Ｉクロリド２、１７　ｇを、次いでＮ−メチルモルホリ
ン１．５４ｍρを加える。反応混合物を窒素雰囲気ト、
室温に２０時間放置し、次いで氷冷した後、メタノール
８田ｐ中シアノ硼水素化ナトリウム１．０５ｇを加える
。この混合物を室温で４時間１Ｗ拌し、濾過し１、濾液
をｉと発Ｃ２二よって濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶
解−せしめ、この溶液を炭酸水素すトリウム飽和溶液及
びブラインで洗浄し、硫酸すｌ・リウＪ、を用いて乾燥
させ、蒸発によって濃縮する。 残渣をシクロ−・キサンから結晶化することによって目
的化合物を白色針状結晶（融点：　１０３〜１０６℃）
の形態で得る。Ｒ、（Ｋ）＝０．７８゜ｂ　）　Ｚ−Ｌ
ｅｕ　ＪＪ−ｔＳｅｒ−ＯＨｚ−Ｌｅｕ　Ｊｌ−ＪＬｊ
ＬＳｅｒ−０ＣＨ３２６４，３ｎｗをメクノール１５ｍ
／中に溶解せしめ、室温でＯ，ＩＮ水酸化す１リウム溶
液１５ｍ＋２を加え、２時間攪拌する。次いで、０．１
Ｎ塩酸を加え、混合物を水浴中で１時間攪拌する。この
白色懸濁液を濾過し、少量の水で洗浄するう高真空にお
いて乾燥後、融点２０８〜２０９°Ｃ（分解）の目的化
合物を得る。 Ｒ，（Ｅ）・０．８２　ｉ　Ｒ、（Ｌ）＝０．１７゜ｃ
　）　Ｚ−Ｌｅｕ　”　５ｅｒ−１１ｅ　Ｈｉｓ−Ｎｔ
１２Ｚ−Ｌｅｕ　、ｒ−ｇ−ｉＳｅｒ−Ｏｌｌ　４０６
．１ｍｇ、Ｈ−１１ｅ−１１ｉｓ−Ｎｌ１２３２０．８
ｍｇ、ｌ１ＯＢｔ　１８４ｍｇ及びＤＣＣＩ　３２２ｍ
ｇから出発し、反応時間を１４０時間とし且っ系Ｏを用
いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する以
外は実施例１０ａ）と同様にして目的化合物を得る。Ｒ
、（Ｌ）＝０．４１　；　Ｒｆ（Ｅ）＝０．２９゜ｄ　
）　ＩＩ−Ｌｅｕ　’−’Ｌ−Ａ　５ｅｒ−４１ｅ−Ｈ
ｉｓ−ＮｌｌｚＺ−Ｉ、ｅｕ　Ｌｕ−５ｅｒ−１１ｅ−
１１ｉｓ−ＮＨｚ　５５９．６ｍｇから出発し、実施例
１０ｂ）と同様にして’Ｐｄ−炭素（Ｔ’ｃｌ１０％）
　１０（１ｍｇの存在［−で水素添加することによって
目的化合物ｄ）を生成し、系りを用い゛ζフラッジ、ノ
、りＩ：１マドクラフィーによ、っ°ζ精製−づる。 Ｒｒ（Ｌ）−０，０５；　Ｒｒ（Ｈ）＝０．０５゜犬−
ルｌわ４ １１ｅｉｌｉｓ−ＮＨ。 実施例と同様にして、８０（ニーＰｈｅ−１１ｉｓ　Ｏ
ｆｔ　１４０．９ｍｇ、（２（Ｓ）アミノ　４メチルペ
ンチル）−２（Ｒ，Ｓ）−アミノ　４・・、シ′ンル」
二１−シソ′チリル−Ｉｌｅｌｌｉｓ−Ｎｌｌｚ　１９
５．２”ｇ、ｌｌ０Ｒ１５４ｍｇ及びＩＩｃｃＩ　！１
４ｍｇから出発し７、反応時間を２４時間とし、系０を
用いてフラノシブークＩＩマＩ・クラソイ−によって精
製後、目的化合物を？ｉする。１マ＋（１，１−（１，
５２；　Ｉン、（Ｅ）−０，４０゜出発原Ｈの製造： ａ）２−ア尤千ノ１ア−）ノ、Ａ−テ、Ｅ−ン−ｐ−！
１／−′：Ａニー”ｉＨり一毛ｉ二−ルヌー１１−ン酸
−ンーＡ≧盪！シー：！：不テ！１す１−リウＪ、、２
．３ｇを無水エタノール２５０ｍ７！中に少しずつ溶解
せしめる。これにアセチルアミノマロン酸ジエチルエス
テル２１．７ｇヲ、次いで水冷下で１５分間にわたって
ヘンシル−２−ブロモエチルエーテル〔製法：１１．ク
ラマン（Ｋｌａｍｍａｎ）　＋Ｐ６ハイヤーシタール（
ＷｅｙｅｒｓｔａｈｌＬ　１．ｉｅｂｉｇ’ｓ八ｎｎ、
　Ｃへｅｍ、、）ｌｌｑ、　５９〜７０　（＋９６７）
参照）２１．５ｇを滴加する。この溶液を２４時間煮沸
し、蒸発によって濃縮する。残渣をエーテルに吸収せし
め、水洗し、硫酸ナトリウｌ、を用いて乾燥させ、蒸発
によって濃縮する。残渣をシリカケル６５０ｇを用いて
フラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶媒
：酢酸エチル−ヘキサン（１：３）　）。 生成物を含有するフラクションを合し、蒸発によって濃
縮する。残渣をエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化する
ことによって目的化合物を融点５５〜５７℃の白色針状
結晶の形態で得る。 Ｒ，（酢酸エチル／ヘキサン２：３）＝０．２０゜２−
アセチルアミノ−２−ヘンジルオキシエチルマロン酸ジ
エ千ルエステル１３．０ｇヲ２　Ｎ　水酸化ナトリウム
ＩＩ０ｍｊ！及び水１００ｍ７！に）調温−ｕしめ、１
６時間煮沸“づる。この溶液を２ＮＩＩＣ１２１１０ｍ
６で酸性にし、１６時間煮沸し、次いで蒸発によ−っ−
ζ）屑綿する。残渣を０．ｌＮ１Ｉ（Ｊ！　１β中に溶
Ｊ’＋？せしめ、２４時間煮沸し、蒸発によって４００
　ｍりに濃縮する。 この溶液を２Ｎ水酸化す１−リウム溶液でｐｌ＋５に調
整し、Ｑ　’Ｃに冷却すると、数分後に白色の結晶が析
出し始める。母液を除去し、結晶を水から再結晶させる
。高真空中で乾燥後、目的化合物を白色板状結晶〔融点
：２３０〜２３５°Ｃ（分解）〕の形態で得る。１〜（
Ｅ）・０．２９゜−２０℃においてメタノ・−ル２０ｍ
１に塩化チオニル１．３ｍｊ！　ヲ滴ＪＪｕし、次いで
２−アミノ−４−ヘンシルオキシ酢酸３．１４ｇを加え
る。この溶液を一２０℃に１０分間、室温に１６時間放
置し、次いで蒸発によって濃縮する。残渣を高真空にお
いて乾燥させて、目的化合物を無色の油の形態で得る。 Ｒｔ　（Ｅ）・０．８■。 分子篩２０ｇを含む２　（Ｓ）　−ｂ、Ｂｒｔ−フ）・
キシカルボニルアミノー４−ペンチルペンタナール２．
４５ｇ（７）無水ＴＩＩＦ　５０ｍｐ中溶液にメタノー
ル２０ｍ１中２−アミノ−４〜ヘンシルオキシ酪酸メチ
ルエステルヒドロクロリド２．９６ｇを、次いてＮ−メ
チルモルホリン１．２５ｍｊ＋を加える。反応混合物を
窒素雰囲気下、室温に１８時間放置し、次いで氷冷し、
メタノール４ｍｆウシアノ硼水素化ナトリウム１９５■
を加える。混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、濾液
を蒸発によって濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解せし
め、この溶液を炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発によっ
て濃縮する。残渣をシリカゲル１７０ｇを用いてフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製する〔溶媒：酢酸
エチル／ヘキサン（１，：４）　）。生成物を含有する
フラクションを合し、蒸発によって濃縮する高真空で乾
燥後、目的化合物を黄色の油の形態で得る。Ｒｒ（酢酸
エチル／ヘキサン３ニア）−０，５５゜ （２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノー４
−メチルペンチル）　−２−（１７，Ｓ）−アミノ−４
−ヘンシルオキシ醋酸メチルエステル１．５ｇをメタノ
ール７５ｍ６に溶解せしめ、室温度においてこれに１Ｎ
水酸化−ノ°１〜リウム溶液５，３１及び水１０ｍ１を
加える。１１５時間後、１ＮＩＩＣｎ　５．３ｍｆを加
え、混合物を蒸発によって濃縮する。残渣をシリカゲル
１００　ｇを用いてフラッシュクロマ１〜グラフイーに
よって精製し、〔溶媒：塩化メチレン／メタノール／水
（３６０：４０：１））　、生成物を含有するフラクシ
ョンを合し、蒸発によって濃縮する。 高真空において乾燥後、目的化合物を無色粉末の形態で
得る。Ｒ、（Ｖ）　−０，１７゜ｆ　）　（２（ｓ）−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４実施例１と同
様にして、（２（Ｓ）　−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチルペンチル）　−２（Ｒ。 Ｓ）−アミノ−４−へンジルオキシ酪酸６１２．８■、
ｌｔ−１１ｅ−Ｈ４ｓ−Ｎｌｌｚ　４０１ｎｗ、）ＩＯ
Ｂｔ　２３０ｍｇ及びＤＣＣＩ４０２ｍｇから出発し、
系Ｋを用いてクラ、シクロマドグラフィーによって精製
後、目的化合物を得る。Ｒｒ（Ｋ）・０．２８　；　Ｒ
ｒ（Ｅ）・０．４４゜ＩＩ　ｉ　ｓ　−Ｎ　ｔｌ　２ （２（Ｓ）　−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−メチルペンチル）　−２（Ｒ，Ｓ）−アミノ−４
−・＼ンシルオキシブチリルー１１ｅ−１１ｉｓ−Ｎｌ
ｌｚ　４９３．４ｍｇをトリフルオロ酢酸１０ｍ１に溶
解せしめ、室温で５分間攪拌し、混合物を蒸発によって
濃１１１闇る。残渣をｎ−ブタノールに吸収せしめ、こ
の溶池を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、蒸発に
よって濃縮する。残渣をシリカケル３０ｇ及び系りを用
いてフラノシエクロマトグラフィーによって精製する。 生成物を含有するフラクションを合し、蒸発によって濃
縮する。高真空において乾燥後、目的化合物を無色わ）
末の形態で得る。 ｌマ、（Ｅ）・０．１８゜ 太−施−例支ａ １１ｉｓ−Ｎｌｌｚ １１０Ｃ−ｒ’ｈｅ−１１ｉｓ　（２（Ｓ）アミノ−４
メチルペンナル）２（ＩＩ、Ｓ）−アミノ　４−ヘンシ
ルオキシフチリル−１１ｅ−１１ｉｓ−Ｎｌｌｚ　９４
．２ｍｇをメタノール／酢５’２（９：ｌＮＯｍｎに溶
解−已しめ、パーフジラム−炭素（ｐｄ１０％）５０ｍ
ｇの存在下において６２３時間水素添加する。その際２
４時間経過毎６こ「１ｄ−炭素５０ｍｇをさらに添加す
る。触媒を濾去し、濾液を蒸発によって濃縮し、残渣を
系０を用いてフラクションし７マトグラフイーによっ゛
ζ精製Ｊる。生成物を含有するフラクションを合し、蒸
発ル、二上って？ｍ　’Ｎ’ｔ＋　１−る。高真空にお
いご乾燥後、目的化合物を無色、粉末の形態で得る。 Ｒｆ（Ｌ）＝０．３７及び０．４２　；　Ｒｒ（Ｅ）＝
０．１５及び０．２０゜実施例５４ 前記実施例と同様にして、次の化合物が得られる： ａ）　ｔｌ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ１、ｅｕ！旦Ｖａｌ−１
１ｅ−Ｐｈｅ−Ｎｔｌ。。 Ｒｆ（Ｑ）＝０．３０゜ ｂ）　ＩＩ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ｌｅｕ　ＬｉＶａｌ−
１１ｅ−Ｐｂｅ−０Ｃｌ１３＋Ｒｒ　（０）−０，５１
６ ｃ）　ＩＩ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ　二已νａ＋−１
１ｅ−１１ｉ’５−Ｎ１１ｚ。 Ｒｒ（ｃ）・０，６３゜ ｄ）　Ｚ−Ｉ’ｈｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ　シ已Ｖａｌ−１
１ｅ’１ｌｉｓ−ＮｌＩｚ＋Ｒ、（Ｓ）＝０．３７゜ ｅ）　Ｚ−Ｐｈｅ−ｔｌｉｓ−Ｌｅｕ　−’−ｔＬ　Ｖ
ａｌ−１１ｅ−旧５−２−　ヒドロキシエチルアミド、
　Ｒｒ（Ｔ）＝０．２８゜ｆ）　Ｚ−Ｐｈｅ−１ｉｉｓ
−Ｐｈｅ　−！ｊ−！Ｌ　Ｐｂｅ−１１ｅ−１１ｉｓＮ
Ｈｚ。 Ｒｒ　（Ｔ）　＝０．３８゜ ｇ）α−カルポキキシメチーβ、β−ジメチルアクリロ
イル−Ｐｈｅ−ｔｌｉｓ−Ｌｅｕ−ｒＵｉＶａｌ、１ｌ
ｅ−１１ｉｓ−ＮＨｚ。 Ｒ，（Ｌ）・０．１０゜ １＋）　ｌ　Ｐｂｔ：１ｌｉｓ　（２（Ｓ）−アミノ−
４メチルペンナル）　（２Ｒ，Ｓ）　２アミノ２−ファ
ニルアセチル−１１＋＋　１ｌｉｓＮｔｈ、　Ｒ＋（Ｔ
）＝０．２５゜夫！Ｊ鯨例５う 」１ラ−古ン？’４−’７（１− 溶液１．０ｍｆｆが以下の組成を有するように、無菌条
件卜で加温し７ながら、濾過）成菌した７、−ＰＩ＋ｅ
−１１ｉｓ−１、ｅｕ　””　ＶａＬ　１ｌｅｌｌｉｓ
−Ｎｔｌｚの水溶液を保存剤とし゛ζソ二シノール含む
無菌ゼラチン溶液と混合する：Ｚ　Ｐｈｅ−１１ｉｓ−
Ｌｅｕ−！−ｉ！！Ｖａｔ　Ｉｌｅ］１ｉｓ−Ｎｌｌｚ
　３　ｍｇセラチン　１５（１，０＋ｌＩｇ フニノール　４．７■ 蒸留水を加えて１．ｏｍｎとする。 混合物は無菌条件下においてバイアルに１．ｏｍｎずつ
充填する。 人−に例匹 −（上１１Ｍ几り制−■１袷ｌ榮」勿ｊ【Ｚ　Ｐｈｅ　
１ｌｉｓ　Ｌｅｕ　’−”　Ｖａｌ−１１ｅ−１１ｉｓ
−Ｎ！ｌｚ　５　ｍｇをマンニト−ル２０「■を含む水
溶液１ｍｊ２に熔解せしめる。 この溶液をｌ慮過）戦閑し、無菌条件下において２ｍ７
！のアンプルに充填し、深冷凍結し、凍結乾燥する。 この凍結乾燥品を使用前に藩留水１ｍ１．または７＋Ｔ
理的塩溶液１ｎ＋ｊ２に溶解させる。この溶液は筋肉内
または静脈内に適用する。この製剤はまた二室汀躬剤ア
ンプルにも充填できる。 実施例５７ ＦＩＪＩＩ入グｙ不 「マイグリオール（Ｍｙｇｌｙｏｌ）８１２ｊ　３．５
ｍ＆とヘンシルアルコール０．０８ｇとの混合物に、微
粉砕した（＜５．０μｍ）　Ｚ−Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ｌ
ｅｕ　田Ｖａｔ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｎｌｌｚ５００　ｍ
ｇを懸濁せしめる。計量弁を有する容器にこの懸濁液を
充填する。加圧下においてこの弁から容器中に［フレオ
ン（Ｆｒｅｏｎ）１２　Ｊ　５．Ｏｇを加える。 振感によって「フレオン」をマイグリオ−／−＼ンジル
アルコール混合物に熔解せしめる。このスプレィ容器は
約１００回投与量を含み、それ番よ１回で適用できる。 実施例５８ □に三Ｚｌｊ」ＩＵｌ■値 ＩＣ５ｏ値は、ヒトのレニンの存在下においてアンジオ
テンシノーケン（レニン基質）からのアン＝ｙオテンシ
ンＩの形成を５０％減少さ・ｌる濃度を示す。 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｋ
　５１０８　６４６４−４Ｈ ［相］発明者　ルドルフ　ハインリヒ　スイス国、　４
１２アンドレアツタ ０発　明　者　アントニイ　カゼリ　スイス国、４０５
−セ　６５ ０発　明　者　ウルリヒ　シノネル　スイス国、４１２
−エ　２６ ３　アルチビル、オクセンガツセ　ｎ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（百二 〔式中Ｒ１は水素又はアシル基を表し、Ｘ、はＮ−末端
   でＲ８と結合し、Ｃ−末端でＸｌと結合している、場合
   によりＮ−アルキル化された天然アミノ酸基を表し、Ｘ
   ｌはＮ−末端でＸｌと結合し、Ｃ−末端で基−ＮＲ２−
   と結合している、場合によりＮ−アルキル化された天然
   アミノ酸基を表し、Ｒ２は水素又は低級アルキル基を表
   し、Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立に水素、非置換若しく
   は置換低級アルキル基、非置換若しくは置換アリール低
   級アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ４は水素、低級
   アルキル基又はアシル基を表し、Ｒ６は置換アミノ基又
   は置換ヒドロキシ基を表す〕の置換エチレンジアミン誘
   導体（ただし、Ｒ１がアミノ酸し−プロリンの場合によ
   りＮ−アシル化された基を表すか又はＸｌとＸｌが一緒
   に−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−１−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−又は−Ｇｌ
   ｙ−Ｇｌｙ−を表す化合物を除く）及び塩形成基を有す
   る該化合物の塩。 ２、　Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立に、水素又は部分式
   Ｒ１）−Ｃ０−１Ｒａ−０−ＣＯ−４は（Ｒｂ）’　（
   Ｒｂ）Ｎ−ＣＯ−（式中Ｒａは炭素原子数１８個以下の
   非置換若しくは置換、飽和若しくは不飽和の脂肪族、脂
   環式若しくは脂環戊−脂肪族炭化水素基又は炭素原子数
   １８個以下の非置換若しくは置換芳香族、ヘテロ芳香族
   、芳香族−脂肪族若しべはへテロ芳香族−脂肪族炭化水
   素基又は非置換若しくは置換された飽和５員若しくは６
   員ヘテロ環を表し、ＲＩ）は水素を表すか、又はＲａの
   定義を有す）のアシル基を表し、Ｘ、がＮ−末端でＲ１
   と結合し、Ｃ−末端でｘｌと結合している天然アミノ酸
   基を表し、ＸｌがＮ−末端でｘｌと結合し、Ｃ−末端で
   基−Ｎ　Ｒ２−と結合している、場合によりＮ−アルキ
   ル化された天然アミノ酸基を表し、Ｒ２が水素を表し、
   Ｒ３及びＲ５がそれぞれ独立に水素、非置換若しくは置
   換低級アルキル基、非置換若しくは置換アリール低級ア
   ルキル基又はアリール基を表し、Ｒ６が１個若しくは場
   合により２個の炭素原子数１８個以下の非置換若しくは
   置換、飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基或いは炭素
   原子数１８個以下の芳香族、ヘテロ芳香族、芳香族−脂
   肪族若しくはへテロ芳香族−脂肪族炭化水素基で置換さ
   れたアミノ基、又は１個若しくは場合により２個の炭素
   原子数１８個以下の非置換若しくは置換、飽和若しくは
   不飽和脂肪族炭化水素基或いは炭素原子数１８個以下の
   芳香族、ヘテロ芳香族、芳香族−脂肪族若しくはへテロ
   芳香族−脂肪族炭化水素基で置換されたヒドロキシ基、
   又はＮ−末端で基−ＣＯ−と結合し、Ｃ−末端で場合に
   よりアミド化若しくはエステル化された天然α−アミノ
   酸基又は天然α−アミノ酸及び必要に応じてスタチンか
   ら成る、Ｎ−末端で基−ＣＯ−と結合し、Ｃ−末端で場
   合によりアミド化若しくはエステル化されたジー若しく
   はトリペプチド基を表す一般式（１）の化合物（ただし
   、Ｒ８がアミノ酸し−プロリンの場合によりＮ−アシル
   化された基を表すか、又はＸ。 とＸｌが一緒に−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−１−Ｔｒｙ−Ｇｌｙ
   −又は−Ｇｉｙ−Ｇｘｙ−を表す化合物を除（）及び塩
   形成基を有する一般式（１）の化合物の医薬に許容しう
   る塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、　Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立に、水素又は部分式
   Ｒ”−ＣＯ−１Ｒ””　−０−ＧＯ−１（Ｒ）））（Ｒ
   ｂ）Ｉｌ−ＣＯ−１（Ｒｂ）（Ｒｂ）−Ｎ−Ｃ３−１Ｒ
   ｂ−３Ｏ２−又は （Ｒｂ）　（Ｒｂ）Ｎ−３Ｏ２（式中Ｒａは炭素原子数
   １８個以下、好ましくは炭素原子数１０個以下の非置換
   若しくは置換、飽和若しくは不飽和の脂肪族、脂環式若
   しくは脂環式−脂肪族炭化水素基又は炭素原子数１８個
   以下、好ましくは炭素原子数１０個以下の非置換若しく
   は置換芳香族若しくは芳香族−脂肪族炭化水素基又は非
   置換若しくは置換５員若しくは６員へテロ環を表し、Ｒ
   ｂは水素を表すか又はＲａの定義を有す）のアシル基を
   表し、ＸｌがＮ−末端でＲ７と結合し、Ｃ−末端でｘ２
   と結合している天然アミノ酸基を表し、ｘ２がＮ−末端
   でＸｌと結合し、Ｃ−末端で基−Ｎ　Ｒ２−と結合して
   いる天然アミノ酸基を表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３及
   びＲ５がそれぞれ独立に水素、低級アルキル基、アリー
   ル低級アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ，が炭素原
   子数１８個以下、好ましくは炭素原子数１０個以下の非
   置換若しくは置換、飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素
   基或いは炭素原子数１８個以下、好ましくは炭素原子数
   １０個以下の芳香族若しくは芳香族−脂肪族炭化水素基
   で置換されたアミノ基、又は炭素原子数１８個以下、好
   ましくは炭素原子数１０個以下の非置換若しくは置換、
   飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基或いは炭素原子数
   １８個以下、好ましくは炭素原子数１０個以下の芳香族
   若しくは芳香族−脂肪族炭化水素基で置換されたヒドロ
   キシ基、又はＮ−末端で基−ＣＯ−と結合し、Ｃ−末端
   で場合によりアミド化若しくはエステル化されたアミノ
   酸基又はＮ−末端で基−００−と結合し、Ｃ−末端で場
   合によりアミド化若しくはエステル化されたジー若しく
   はトリペプチド基を表す一般式（１）の化合物（ただし
   、Ｒ２がアミノ酸し−プロリンの場合によりＮ−アシル
   化された基を表すか、又はＸ、とｘ２が一緒に−Ａｒｇ
   −Ｐｒｏ−１−　Ｔ　ｙ　ｒ　−Ｇ　ｌ　ｙ−又は−Ｇ
   ｉｙ−Ｇｉｙ−を表す化合物を除く）及び塩形成基を有
   する一般式（１）の化合物の医薬に許容しうる塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、　Ｒ１が水素、低級アルカノイル基、低級アルコキ
   シ−低級アルカノイル基、低級アルコキシ−低級アルコ
   キシ−低級アルコキシ−低級アルカノイル基、ハロゲン
   低級アルカノイル基、カルボキシ低級アルカノイル基、
   低級アルコキシカルボニル−低級アルカノイル基、ジ低
   級アルキルアミノ−低級アルカノイル基、低級アルケノ
   イル基、低級アルキノイル基、シクロアルキルカルボニ
   ル基、ベンゾイル基、又はハロゲン、低級アルコキシ基
   及び／又は二１・口塞で置換されたへンゾイル基、ピロ
   リル−２−カルボニル基、５−オキソピロリジニル−２
   −カ）５ホニル基、低級アルコキシカルボニル基、２−
   ハロゲン低級アルコキシカルボニル基、１−アダマンチ
   ルオキシカルボニル基、１個若しくは２個のアリール基
   を有するアリール−低級アルコキシカルボニル基（アリ
   ール基ハ、場合により低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ヒドロキシ基、ハロゲン及び／又はニトロ基で１個
   、２個又は３個置換されたフェニル基を表す）、又は低
   級アルキルアミノカルボニル基を表し、Ｘ。 がＮ−末端でＲ２と結合したフェニルアラニンを表し、
   ｘ２がヒスチジン、グリシン、アラニン又はフェニルア
   ラニンを表し、これらはそれぞれＮ−原子のところで低
   級アルキルで置換されていてよく、Ｎ−末端でＸｌと結
   合し、Ｃ末端で基ＮＲ２−と結合し、Ｒ２が水素又は低
   級アルキル基を表し、Ｒ３’及びＲ５がそれぞれ独立に
   、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、エーテ
   ル化ヒドロキシ−低級アルキル基、エステル化ヒドロキ
   シ−低級アルキル基、アリール−低級アルキル基、アリ
   ールヒドロキシ−低級アルキル基又はフェニル基を表し
   、Ｒ４が水素を表し、Ｒ，がアルキルアミノ基、ジ低級
   アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、
   低級アルコキシ−低級アルキルアミノ基、カルボキシア
   ルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアルキルア
   ミノ基、生理学的に分解されうるエステル化カルボキシ
   アルキルアミノ基、アミノアルキルアミノ基、ジ低級ア
   ルキルアミノ−低級アルキルアミノ基、アシルアミノ−
   低級アルキルアミノ基、カルボキシベンジルアミノ基、
   低級アルコキシカルボニルベンジルアミノ基、カルバモ
   イルヘンシルアミノ基、低級アルコキシ基、生理学的に
   分解されうるアルコキシ基、又は、場合によりＣ−末端
   でアミノ基、アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミ
   ノ基、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ基、カルボキシ
   アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル−アルキ
   ルアミノ基、生理学的に分解されうるエステル化カルボ
   キシアルキルアミノ基、アミノアルキルアミノ基、ジー
   低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ基、窒素原子
   を介して結合する５員若しくは６員の飽和へ手ロザイク
   リルー低級アルキルアミノ基、アシルアミノ−低級アル
   キルアミノ基、フェニル−低級アルキルアミノ基、カル
   ボキシベンジルアミノ基、カルバモイルベンジルアミノ
   基、ピリジル−低級アルキルアミノ基、イミダゾリル低
   級アルキルアミノ基、１−ベンジルピペリジン−２−１
   −３−若しくは−４−（／Ｌ／アミノ基、低級アルコキ
   シ基若しくは生理学的に分解されうる置換アルコキシ基
   で置換されたヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン
   又はイソロイシン、又は、更に場合によりＣ−末端がア
   ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミ
   ノ基、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ基、アミノアル
   キルアミノ基、アシルアミノアルキルアミノ基、低級ア
   ルコキシ基又は生理学的に分解されうる置換アルコキシ
   基で置換された一Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−、−１１ｅ−Ｐｈｅ
   −〜−Ａｌａ−Ｈｉｓ−１−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、−Ｇｌ
   ｙ−Ｈｉｓ−、−Ｇｌｙ−Ａｌａ−１−＾１ａ−３ｔａ
   −、−１１ｅ−３ｔａ−、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−
   、−Ｇｌｙ−旧５−Ｌｙｓ−、−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌ
   ｙ−又は−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−（アミノ酸基はＮ
   −末端で低級アルキル基で置換されていてもよ＜　、７
   Ｌｙｓ−の側鎖におけるアミノ官能基は場合により低級
   アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基又はアリ
   ール低級アルコキシカルボニル基でアシル化さ−れてぃ
   てもよい）を表す一般式（１）の化合物及び塩形成基を
   有する該化合物の医薬に許容しうる塩である特許請求の
   範囲第１項又は第２項記載の化合物。 ５、　Ｒ１が水素、低級アルカノイル基、２−（２−メ
   トキシエトキシ）−エトキシアセチル基、カルボキヅ低
   級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
   カノイル基、ジー低級アルキルアミノ−低級アルカノイ
   ル基、α−カルボキシメチル−β、β−ジメチルアクリ
   ロイル基、シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基
   、ピロリル−２−カルボニ／Ｌ４．５−オキソピロリジ
   ー　ルー２−カルボニル基、低級アルコキシカルボニル
   基、２−ハロゲン低級アルコキシカルボニル基、１−ア
   ダマンチルオキシカルボニル基、ペンジルオキシカルボ
   ニル基又は低級アルキルアミノカルボニル基を表し、Ｘ
   ｌ及びＸ２が一緒に、Ｎ−末端でＲ１と結合し、Ｃ末端
   で基−ＮＲ２−と結合した一Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−、−Ｐｈ
   ｅ＝　（Ｎ−メチル−ｔｌｉｓ）−又は−Ｐｈｅ−Ｇｌ
   ｙ−を表し、 Ｒ２が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ３がイソブチ
   ル基、ヘンシル基又はα−ヒドロキシヘンシル基を表し
   、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がメチル基、イソプリピル基
   、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシコニチル基、２
   −ヘンシルオキシエチル基、へンシル承又はフェニル基
   を表し、■マロかアルキルアミノ基、ヒドロキシ低級ア
   ルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、低級ア
   ルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシベン
   ジルアミノ基、低級アルコキシカルボニルペンシル〜ア
   ミノ基、又はＣ−末端でアミノ基、アルキルアミノ基、
   ヒドロキシ−低級アルキルアミノ基、アミノアルキルア
   ミノ基、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ
   基、モルホリン−４−イルー低級アルキルアミノ基、ベ
   ンシルアミノ基、カルボキシベンジルアミノ基、低級ア
   ルコキシカルボニルヘンシルアミノ基、カルバモイルヘ
   ンシルアミノ基、イミダゾリル低級アルキルアミノ基、
   １−ヘンシルピペリジン−２−、−３−若しくは−４−
   イルアミノ基で置換されたイソロイシン、又は、更にＣ
   −末端がアミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ−低
   級アルキルアミノ基、アミノアルキル７ミノ基、ｔｅｒ
   ｔ−ブトキシカルボニルアミノアルキルアミノ基、ヘン
   シルオキシカルボニルアミノアルキルアミノ基又は低級
   アルコキシ基で置換された一１１ｅ−１１ｉｓ−　、−
   １１ｅ−Ｐｈｅ−　、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−　、−Ｇｌｙ
   　−　（Ｎ−メチル−Ｇｌｙ）　−　、−八ｌａ−Ｓｔ
   ａ−　、−１１ｅ−Ｓｔａ−　、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇ
   ｌｙ−又は−Ｇｌｙ−ｔｌｉｓ−Ｌｙｓ　−　（−Ｌｙ
   ｓ−の側鎖におけるアミノ官能基は場合によりＬｅｒ　
   ｔ−ブトキシカルボニル基又はヘンシルオキシカルボニ
   ル基でアシル化されていてもよい）を表す一般式（１）
   の化合物及び塩形成基を有する該化合物の医薬に許容し
   うる塩である特許請求の範囲第１項、第２項又は第４項
   記載の化合物。 ６、Ｒ，が水素、低級−ｒルカノイル栽、２−（２−メ
   トキシエトキシ）−１トキシアセチル基、ジ−低級アル
   キルアミノ−低級アルカノ・イル基、αーカルポギシメ
   メチーβ，βージメチルアクリロイル基、シクロアルギ
   ルカルボニル基、ヘンジイル基、ピロリル−２−カルボ
   ニル基、５−オキソピロリジニル−２−カルボニル基、
   低級アルコキシカルボニル基、１．１−ジメチル−２，
   ２。 ２−　トリクロロコエトキシカルボニル基、ｔ−アタ′
   マンチルオキシカルボニル基、ヘンシルオキシカルボニ
   ル基又は低級アルキルアミノカルボニル基を表し、Ｘ，
   及びＸ２が一緒に、Ｎ−末端でＲ。 と結合し、Ｃ末端で基−ＮＲ２−と結合した一Ｐｈｅ−
   　Ｉｔ　ｉ　ｓ−又は−Ｐｂｅ　−　（Ｎ−メチル−１
   １ｉｓ）−を表し、１？２が水素又は低級アルキル基を
   表し、Ｒ３がイソブチル基′、ヘンシル基又はα−ヒド
   ロキシヘンシル基を表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がメ
   チル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒ
   ト１コキシエヂル基、２−ベンジルオキシエチル基、ベ
   ンジル基又はフェニル基を表し、Ｒ６がカルボキシアル
   キルアミノ基、低級アルコキシカルボニル′１ルキルア
   ミノ基、カルボキシヘンシルアミノ基、低級アルコキシ
   力ルポニルヘンジルテミノ基、又はＣ−末端で７ミノ基
   、アルキルアミノ基、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ
   基、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ基、
   モルホリン−４−イル−低級アルキルアミノ基若しくは
   カルバモイルベンシルアミノ基で置換されたイソロイシ
   ン、又は、更にＣ−末端で了ミノ基、アルキルアミノ基
   若しくはヒドロキシ−低級アルキルアミノ基で置換され
   た一１１ｅｉｌｉｓ−、−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−　、−Ｇｌ
   ｙ−Ｇｌｙ−　、−Ｇｌｙ　（Ｎ−メチルー−ＧＩｙ）
   −若しくは一Ｔｌｅ−Ｓｔａ−　、又はＣ−末端で低級
   アルコキシ基で置換された一Ａｌａ−Ｓｔａ−を表ず一
   般式（Ｉ）の化合物及び塩形成基を有する該化合物の医
   薬に許容しうる塩である特許請求の範囲第１項、第２項
   、第４項又は第５項記載の化合物。 ７、Ｒ，が水素、低級アルカノイル基、２−（２−メト
   キシエトキシ）−エトキシアセデル基、ジ−低級アルキ
   ルアミノ−低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボ
   ニル基、ヘンジイル基、５−　オキソピロリジニル−２
   −カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、■−ア
   ダマンチルＡ゛キシカルボニル基、ヘンシルオキシカル
   ボニル基又は低級アルキルアミノカルボニル基を表し、
   Ｘ。 及びＸｌが一緒に、Ｎ−末端でＲ１と結合し、Ｃ末端で
   基−Ｎ　Ｒ２−と結合した一Ｐｈｅ−１１ｉｓ−を表し
   、Ｒ２及びＲ４が水素を表し、Ｒ３がイソブチル基を表
   し、Ｒ５がイソプロピル基を表し、Ｒ６がＣ−末端でモ
   ルホリン−４−イル−低級チルキル了ミノ基若しくはカ
   ルバモイルベンジルアミド基で置換されたイソロイシン
   、又は、更にＣ−末端でアミノ基若しくはヒドロキシ−
   低級アルキルアミノ基で置換された一１１ｅ−１１ｉｓ
   −、−１ｉｅ−Ｐｈｅ−若しくは一１１ｅ−５ｔａ−、
   又多よＣ−末端で低級アルコキシ基で置換された一＾１
   ａ−５ｔａ−を表ず一般式（１）の化合物及び塩形成基
   を有する該化合物の医薬に許容しうる塩である特許請求
   の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化合物。 ８、　ベンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−１１４ｓ−
   （２（Ｓ）−アミノ−４−メチルペンチル）　−Ｖａｌ
   −１１ｅ−１１ｉｓ−Ｎｌ１２である特許請求の範囲第
   １項〜第７項のいずれか１項に記載の化合物。 ９、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉ
   ｓ−（２（Ｓ）−アミノ−４−メチルペンチル）　−Ｖ
   ａｌ−１ｉｅ−１１ｉｓ−Ｎｌ１２である特許請求の範
   囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の化合物。 １０、ベンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−旧５−（２
   （Ｓ）−アミノ−４−メチルペンチル）　−Ｖａｌ−ｌ
   １ｅ−３−カルバモイルベンジルアミドである特許請求
   の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の化合物。 １１、ベンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（
   ２（Ｓ）−アミノ−４−メチルペンチル）　−Ｖａｌ−
   Ａｌａ−５ｔａ−０ＣＨ３である特許請求の範囲第１項
   〜第７項のいずれか１項に記載の化合物。 １２、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
   −（２（Ｓ）−アミノ−４−メチルペンチル）　−Ｖａ
   ｌ−１ｉｅ−５ｔａ−Ｎｌ１２である特許請求の範囲第
   １項〜第７項のいずれか１項に記載の化合物。 １３、ピバロイル−Ｐｂｅ−１１ｉｓ−（２（Ｓ　）　
   −アミノ−４−メチルペンチル）　−Ｖａｌ−１１ｅ−
   １１ｉｓ−ＮＬである特許請求の範囲第１項〜第７項の
   いずれか１項に記載の化合物。 １４、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｐｈｅ−１１ｉ
   ｓ−（２（Ｓ）−アミノ−４−メチルペンチル）　−３
   ｅｒ−１ｉｅ−旧５−ＮＨ２である特許請求の範囲第１
   項、第２項、第４項、第５項又は第６項に記載の化合物
   。 １５、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ１は水素又はアシル基を表し、Ｘ、はＮ−末端
   でＲ７と結合し、Ｃ−末端でｘ２と結合している、場合
   によりＮ−アルキル化された天然アミノ酸基を表し、Ｘ
   ｌはＮ−末端でＸｌと結合し、Ｃ−末端で基−ＮＲ２−
   と結合している、場合によりＮ−アルキル化された天然
   アミノ酸基を表し、Ｒ２は水素又は低級アルキル基を表
   し、Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立に水素、非置換若しく
   は置換低級アルキル基、非置換若しくは置換アリール低
   級アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ４は水素、低級
   アルキル基又はアシル基を表し、ＲＩｌｉは置換アミノ
   基又は置換ヒドロキシ基を表す〕の置換エチレンジアミ
   ン誘導体（ただし、Ｒ１がアミノ酸し−プロリンの場合
   によりＮ−アシル化された基を表すか又はＸｌとＸｌが
   一緒に−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−２−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−又は−
   Ｇｔｙ−ｃｔｙ−を表ず化合物を除く）又は塩形成基を
   有する該化合物の塩を、医薬担持物質と一緒に含む医薬
   製剤。 １６、一般式（１）の化合物又は一般式（１）の化合物
   の医薬に許容しうる塩を含む、ヒト又は動物の身体の治
   療に使用する特許請求の範囲第１５項記載の医薬製剤。 １７、　一般式（１）の化合物又は一般式＜１）の化合
   物の医薬に許容しうる塩を含む、酵素レニンの作用を抑
   制する特許請求の範囲第１５項記載の医薬製剤。 １８、医薬製剤を製造する一般式（１）の化合物、その
   水和物又は医薬に許容しうる塩の用途。 １９、一般式（■）： １ ％式％（１） 〔式中Ｒ＋Ｌよ水素又はアシル基を表し、Ｘ＋　はＮ−
   末端でＲ５と結合し、Ｃ−末端でＸ２と結合している、
   場合によりＮ−アルキル化された天然アミノ酸基を表し
   、Ｘ２はＮ−末端でｘｌと結合し、Ｃ−末端で基−ＮＲ
   ２−と結合している、場合によりＮ−アルキル化された
   天然アミノ酸基を表し、Ｒ２は水素又は低級アルキル基
   を表し、Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立に水素、非置換若
   しくは置換低級アルキル基、非置換若しくは置換アリー
   ル低級アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ４は水素、
   低級アルキル基又はアシル基を表し、Ｒ６は置換アミノ
   基又は置換ヒドロキシ基を表す〕の置換エチレンジアミ
   ン誘導体（ただし、Ｒ１がアミノ酸し−プロリンの場合
   によりＮ−アシル化された基を表すか又はＸ＋　とｘ２
   が一緒に一＾ｒｇ−Ｐｒｏ−１−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−又は
   −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、−を表す化合物を除く）及び塩形成
   基を有する該化合物の塩を製造するため、 ａ）末端カルボキシ基を有する一般式（Ｉ）の化合物の
   断片又はこの断片の反応性酸誘導体を遊離アミノ基を有
   し、一般式（１）の化合物を完成しうる断片又は活性化
   アミノ基を有するその反応性誘導体と縮合させてアミド
   結合を形成させ、その際反応成分中に存在する遊離官能
   基は反応に関与する基を除いて場合により保護された形
   で１在するか、又は ｂ）Ｒ６が置換アミノ基を表ず一般式（１）の化合物を
   製造するため、一般式（ＩＩＩ）：Ｒ３（ｍ　） の化合物又は一般式（ＩＶ）： 〔式中基Ｒｅ’−ＣＮは末端−ＣＯＯＨ基が−ＣＮで置
   換された天然のα−アミノ酸、スタチン又はジー若しく
   はトリペプチドを表し、他の置換基が前記のものを表し
   、官能基は場合により保護された形で存在する〕中のン
   アノ基をＮ−置換又は場合により非置換のカルホキジア
   ミド”基に変えるか又は Ｃ）一般式（Ｖ） の化合物を一般式（Ｖｌ） 〔式中置換基は前記のものを表し、Ｙは離脱基を表し、
   遊離官能基は場合により保護された形で存在する〕のα
   −置換カルポン酸誘導体と反応させるか、又は ｄ）−一般式（■） の化合物を一般式（■）： Ｒ４Ｒ５０ １１１ Ｈ７Ｎ−−ＣＨ−ＣＲｅ　’　（■） 〔式中置換基は前記のものを表し、Ｙは離脱基を表し、
   遊離官能基は場合により保護された形で存在する〕のα
   −アミノカルボン酸誘導体と反応させるか、又は ｅ）一般式（Ｖ）の化合物を一般式（■）；〔置換基は
   前記のものを表し、遊離官能基は場合により保護された
   形で存在する〕のα−オキソカルボン酸誘導体と縮合さ
   せ、縮合生成物を還元剤で処理するか、又は ｆ）一般式（Ｘ）： の化合物を一般式（■）のα−アミノカルホン酸誘導体
   〔式中置換基は前記のものを表し、遊離官能基は場合に
   より保護された形で存在する〕と縮合させ、縮合生成物
   を還元剤で処理し、必要に応じて、得られた化合物中に
   存在する保護基を脱離させ、及び／又は必要に応じて、
   前記の方法の一つ又は一般式（Ｉ）の化合物を製造する
   他の任意の方法を実施した後得られた塩形成基を有する
   一般式（１）の化合物を塩に代えるか、又は得られた塩
   を遊離化合物又は異なる塩に変え、及び／又は得られた
   異性体混合物を場合により分離し、及び／又は一般式（
   １）の本発明による化合物を一般式（１）の本発明によ
   る他の化合物に変えることを特徴とする置換エチレンジ
   ゛ｒミン誘導体の製造方法。 ２、特許請求の範囲第１９項記載の方法により得られる
   化合物及びその塩。 Ｚｌ、一般式（ＸＩ）　： 〔式中Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立に水素、非置換若し
   くは置換低級アルキル基、非置換若しくは置換アリール
   低級アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ４は水素、低
   級アルキル基又はアシル基を表し、Ｒ６は置換アミノ基
   又は置換ヒドロキシ基を表す〕の化合物。 ２２、一般式（ＸＩ）　： 〔式中Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立に水素、非置換若し
   くは置換低級アルキル基、非置換若しくは置換アリール
   低級アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ４は水素、低
   級アルキル基又はアシル基を表し、Ｒ＠は置換アミノ基
   又は置換ヒドロキシ基を表す〕の化合物及びその塩を製
   造するため、一般式（ＸＩＩ　）　： Ｚ＋　ＨＮ　Ｃ’ＨＣ０ＯＨ（Ｘｌｌ　）３ 〔式中Ｚ、はアミノ保護基を表し、Ｒ３は前記のものを
   表す〕の化合物を一般式（ＸＩＩＩ）　：〔式中Ｒ４及
   びＲ９は前記のものを表し、Ｚｌはカルボキシ保護基を
   表す〕と縮合させてアミド′結合を形成させ、生成した
   一般弐〇ＮＶ）：０　Ｒ４０ １ｌ−ＩＩ 〔式中置換基は前記のものを表す〕の化合物中のアミド
   結合のカルボニル基を−ＣＨ２−基に還元し、生成する
   一般式（ＸＶ）： の化合物において、保護基Ｚ、及びＺｌを同時に又は所
   望の反応工程順序で脱離させ、必要に応じて、得られた
   異性体混合物を個々の異性体に分離し、遊離カルボキシ
   基を有する得られた化合物を、導入すべき基Ｒ１，の定
   義に応じて、アミド化又はエステル化するか、又はＣ−
   末端が場合によりアミド化若しくはエステル化されたア
   ミノ酸基、ジー若しくはトｉ↓−ペプチド基で置換する
   ことを特徴とする置換エチレンジアミン誘導体の製造方
   法。