JPH09309873A - メシル酸カモスタットの新規な製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 工業的に収率よく、かつ簡便に製造できるメ
シル酸カモスタットの製造方法の提供。 【解決手段】 ４−グアニジノ安息香酸またはその反応
性誘導体と、４−ヒドロキシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルメチルエステルとを、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下エステル化反応を行い、その
エステル化反応段階あるいはエステル化反応の完了した
段階で、反応系内に化学当量の理論量以上のｐ−トルエ
ンスルホン酸を添加して処理を行い、生成するカモスタ
ットをｐ−トルエンスルホン酸塩として単離したのち、
炭酸水素ナトリウム水溶液と処理し、カモスタットの炭
酸塩に変換し精製を行い、次いでメタンスルホン酸にて
処理するメシル酸カモスタットの製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、膵炎治療剤として
知られているメシル酸カモスタット［４−（４−グアニ
ジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチルエステル・メタンスルホン酸塩］を
高純度で、かつ工業的に高収率で製造する方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】メシル酸カモスタットの製造法として、
これまでいくつかの方法が提案されてきている。例え
ば、特公昭５４−４１５８３、特公昭５７−１４６７０
には、ブロモアセチルブロミドとジメチルアミンより
Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−ブロモ酢酸アミドを合成したの
ち、これを４−ヒドロキシフェニル酢酸とのエステル反
応により４−ヒドロキシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチルエステルを合成し、次いでこのエス
テル化合物に、４−グアニジノ安息香酸を塩化チオニル
と共に加熱して得た４−グアニジノベンゾイルクロリド
塩酸塩をピリジン中で反応させて、カモスタットへ誘導
したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液（以下、単に重曹
水溶液と記す場合もある）で処理し、カモスタットの炭
酸塩として単離精製してからメタンスルホン酸で弱酸性
にして、目的とするメシル酸カモスタットを製造する方
法が提案されている。しかしながら、この製造方法で
は、上記特許公報に報告されているように収率は、３
３．６％という低いものである。

【０００３】また、別な製造法として、特開昭５４−５
２０５２には、４−（４−ニトロべンゾイルオキシ）フ
ェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステ
ルのニトロ基を還元して、４−（４−アミノベンゾイル
オキシ）フェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメ
チルエステルとし、これを無機酸あるいは有機酸、例え
ば、該公報の実施例では塩酸の存在下、毒性の強いシア
ナミドを４倍モル加えて加熱することによりカモスタッ
トの塩酸塩を得て、次いで重曹水溶液にて炭酸塩に変換
して精製を行い、その後メタンスルホン酸塩を得る方法
が開示されている。しかしながらこの方法にあっても収
率は４７．５％でしかなかった。このように従来提案さ
れている方法は、いずれも工業的な製造法としては収率
の点で満足いくものではなく、またその操作においても
毒性の強い物質を使用する点で問題がある。したがっ
て、工業的により収率よく、かつ簡便に製造できるメシ
ル酸カモスタットの製造方法の開発が強く要望されてい
る現状である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、上記現状
を鑑み種々検討した結果、カモスタットを４−グアニジ
ノ安息香酸と４−ヒドロキシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルメチルエステルとのエステル化により
得る方法において、エステル化触媒としてジシクロヘキ
シルカルボジイミドを用い、更にこのエステル化段階、
あるいはエステル化を完了した段階で、反応系内に化学
当量の理論量以上のｐ−トルエンスルホン酸を添加して
処理を行い、中間に化学的に安定なカモスタットのｐ−
トルエンスルホン酸塩を経ることで、純度よくかつ収率
よくメシル酸カモスタットが得られることを新規に見い
出し、本発明を完成した。したがって本発明は、これま
で製造収率があまり良くなかったメシル酸カモスタット
を、高純度でかつ高収率で工業的に製造する方法を提供
することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】そのための手段として、
本発明は、４−グアニジノ安息香酸またはその反応性誘
導体と、４−ヒドロキシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチルエステルとを、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下エステル化反応を行い、そのエス
テル化反応段階あるいはエステル化反応の完了した段階
で、反応系内に化学当量の理論量以上のｐ−トルエンス
ルホン酸を添加して処理を行い、生成するカモスタット
をｐ−トルエンスルホン酸塩として単離したのち、炭酸
水素ナトリウム水溶液と処理し、カモスタットの炭酸塩
に変換し精製を行い、次いでメタンスルホン酸にて処理
することを特徴とするメシル酸カモスタットの製造法を
提供する。本発明のかかる製造法を化学式で示せば、以
下のように表すことができる。

【０００６】

【化１】

【０００７】更に本発明はまた別の態様として、４−グ
アニジノ安息香酸のｐ−トルエンスルホン酸塩と、４−
ヒドロキシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチルエステルとを、ジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下エステル化反応を行い、カモスタットのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩を得、炭酸水素ナトリウム水溶液と
処理し、カモスタットの炭酸塩に変換し精製を行い、次
いでメタンスルホン酸にて処理することを特徴とするメ
シル酸カモスタットの製造法を提供する。

【０００８】特に本発明は、４−グアニジノ安息香酸ま
たはその反応性誘導体と、４−ヒドロキシフェニル酢酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステルとのエス
テル化反応により得られるカモスタットを水に難溶性の
ｐ−トルエンスルホン酸塩として精製する点に特徴を有
する。このｐ−トルエンスルホン酸塩を得るためには、
エステル化反応の段階、あるいはエステル化反応が完了
した段階で、反応系内に化学当量の理論量以上のｐ−ト
ルエンスルホン酸を添加し、生成するカモスタットをｐ
−トルエンスルホン酸塩とするか、あるいは４−グアニ
ジノ安息香酸をｐ−トルエンスルホン酸塩とし、エステ
ル化反応を行うことによって実施し得るのである。この
場合使用される、出発原料となる４−グアニジノ安息香
酸は、遊離の化合物以外に塩の状態で使用することも可
能であり、そのような塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩等の種々の塩を挙げるこ
とができるが、中でも塩酸塩が特に好ましい。また、４
−グアニジノ安息香酸の反応性誘導体としては酸ハライ
ドが好ましく、その中でも特に酸クロライドが好まし
い。

【０００９】

【作用】以下に本発明の製造方法を、本発明者が行った
検討の結果を記載することで詳細に説明していく。本発
明者は上記本発明方法を提供するにあたって、まず、先
行技術における４−グアニジノベンゾイルクロライド
と、４−ヒドロキシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルメチルエステルとのエステル化反応よる方法で
は低い収率でしか目的物が得られないことに鑑みて、か
かるエステル化工程を収率よく実施しうる方法を検討し
た。その結果、４−グアニジノ安息香酸と４−ヒドロキ
シフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエ
ステルとをエステル化する段階で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣと略す）で縮合
させてエステルを形成させる方法がエステルへの転化率
が高いことを見出した。本エステル化反応は、適当な溶
媒の存在下行うことが好ましく、そのような溶媒として
は、反応に直接の影響を与えないものであればどのよう
な溶媒であってもよく、中でもピリジンを用いるのがよ
いことが判明した。

【００１０】このＤＣＣを用いるエステル化の方法につ
いては、先行技術として、例えば、 (1) ピリジン溶媒中でカルボン酸成分（例えば、安息
香酸）とアルコール成分（例えば、イソプロピルアルコ
ール）とを、エステル形成成分のモル数あたり０．０２
〜０．１０モル、すなわち触媒量の強酸、例えばｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下反応させることで、安息香酸
イソプロピルを収率９８％もの高い収率で得ている例が
ある（特公昭５６−９４９７）。 (2) 同様に、４−グアニジノ安息香酸の塩酸塩０．０
４６モルと置換フェノール０．１４〜０．２１モルと、
無水のｐ−トルエンスルホン酸０．００４６〜０．０１
８０モル（４．６〜１８．０ｍｍｏｌ）とを、０℃で無
水ピリジン３０ｍｌ中で分散させ、１５分後、乾燥ジメ
チルホルムアミド３０ｍｌ中でＤＣＣの０．１４〜０．
２１モルの溶液を添加し、２−３日間室温で反応させて
エステルを合成している。この場合の置換フェノールと
して４−ヒドロキシ安息香酸メチルを用いた場合には、
生成されたエステルは、エタノール−ヘキサンによる再
結晶後においても８１％であったとされている（J. M.
Kaminski et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2
9, 514-519(1986))。 (3) また、特公昭６１−３２３１０公報には「グアニ
ジノ安息香酸とヒドロキシピリジンを直接反応させる場
合にはＤＣＣ等の縮合剤を用いるのが好ましい。」との
記載もされている。 したがって、上記の先行技術からみても、４−グアニジ
ノ安息香酸と４−ヒドロキシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイルメチルエステルとをＤＣＣの存在下に
エステル化し、カモスタットを得る方法が特に優れてい
ることが判明する。

【００１１】しかしながら、上記の方法によりカモスタ
ットを製造した場合、カモスタットへの変換はほぼ定量
的な収率で進行するものの、反応溶液から目的とするメ
シル酸カモスタットを純度よく精製し、単離する段階で
はいまだ満足するものではなかった。例えば、乾燥ピリ
ジン７１ｍｌ中に４−グアニジノ安息香酸の塩酸塩０．
１モルと４−ヒドロキシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチルエステルを０．１モル用い、乾燥ｐ
−トルエンスルホン酸を０．１モル添加後、攪拌溶解後
冷却し、更にＤＣＣを０．１１モルを約１０℃で加え、
同温度にて２時間攪拌後、室温に昇温し、一夜攪拌させ
エステル化反応を行った。液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）で反応が完結していることを確認した後、少量
の酢酸を加えて過剰のＤＣＣを分解後、ＤＣＣが加水さ
れてできたＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素（以下、Ｄ
ＣＵと記す。）を濾過し、ピリジンで洗浄後、濾液をあ
わせて、ピリジンを軽く減圧蒸留で除いた。これを大量
の飽和重曹水に分散させ、淡赤色のカモスタット炭酸塩
を析出させた。これを濾過洗浄後（アセトン等の洗浄で
も赤色分は除けなかった）、水に分散し希メタンスルホ
ン酸水溶液でｐＨ３に調整し、溶解させた。不溶物（主
にＤＣＵである）を濾過後、冷蔵庫に数日間放置した
が、目的とするメシル酸カモスタットの結晶は析出しな
かった。そこでこの溶液をＨＰＬＣで分析したところ、
メシル酸カモスタットのピークの他に７〜８％程度の分
解物のピークが認められ、溶液中に製造工程で生成する
不純物が混入していることが判明した。

【００１２】そのため、種々製法ならびに精製方法を検
討した結果、カモスタットのｐ−トルエンスルホン酸塩
が、水にかなり難溶性の物質であること、またこのもの
は湿体でもあってもまた乾燥体であっても熱的にも化学
的に安定な化合物であることが判明した。したがって、
上記エステル化反応の結果得られるカモスタットを、製
造工程の中間において一旦ｐ−トルエンスルホン酸塩へ
誘導し、この段階でこれを精製することにより、純度を
高め、目的物のメシル酸塩への変換を行うことにより純
度よく、かつ収率よくメシル酸カモスタットを得ること
が可能となった。

【００１３】このカモスタットのｐ−トルエンスルホン
酸塩への変換は、上記した如く４−グアニジノ安息香酸
またはその反応性誘導体と、４−ヒドロキシフェニル酢
酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステルとのエ
ステル化反応工程に、化学当量の理論量以上のｐ−トル
エンスルホン酸を添加するか、あるいはエステル化反応
終了後に同様化学当量の理論量以上のｐ−トルエンスル
ホン酸を添加して行うことができるが、それに加えて４
−グアニジノ安息香酸のｐ−トルエンスルホン酸塩を用
いて反応させることにより得ることもできる。このよう
なｐ−トルエンスルホン酸塩の合成は、以下の種々方法
を挙げることができるが、これらの方法に限定されるこ
とはない。

【００１４】まず、本発明において使用するｐ−トルエ
ンスルホン酸は、無水のものであることが好ましく、こ
のものは市販の結晶のｐ−トルエンスルホン酸−水和物
を脱水することで簡単に得ることができる。例えば、市
販のｐ−トルエンスルホン酸−水和物を１００℃以上に
加熱することにより水を失い、暗褐色の融点４５℃の無
水のｐ−トルエンスルホン酸のシロップを得ることがで
きる。その他減圧下に加熱したり、デイーンスタークト
ラップを用いトルエンと共に加熱還流して水を除去する
などの方法により無水のｐ−トルエンスルホン酸を得る
ことができる。

【００１５】本発明で原料として使用する４−グニジノ
安息香酸の塩酸塩や、反応生成物として本発明のエステ
ル化工程で得られるカモスタットの塩酸塩をｐ−トルエ
ンスルホン酸塩に変換するには、例えば特開昭５５−８
９１６４に記載されているように、一旦重曹水で炭酸塩
にしてからｐ−トルエンスルホン酸を加えて該当するｐ
−トルエンスルホン酸塩にするのではなく、ピリジン溶
液中過剰のｐ−トルエンスルホン酸を加えることで収率
よく簡単に行えることが判明した。この場合に使用する
ｐ−トルエンスルホン酸の量としては、化学当量の理論
量以上、好ましくは２倍モル程度添加するのが良いこと
が判明した。本発明の具体的製造方法を記せば、例えば
以下のようであるが、これに限定されるものではない。

【００１６】まず第１の方法としては、ピリジンに２当
量相当の無水のｐ−トルエンスルホン酸を加えてｐ−ト
ルエンスルホン酸のピリジン塩溶液を作り、ここへ更に
４−グアニジノ安息香酸の塩酸塩１当量と４−ヒドロキ
シフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエ
ステル１当量を加え、この溶液中に、冷却下、好ましく
は約１５℃以下にて１当量以上のＤＣＣを加え、１〜３
時間、好ましくは２時間程度室温に昇温させた後、同温
度にて一夜攪拌し反応を行う。反応終了後、副生成した
ＤＣＵを濾過して除き、ピリジンで洗浄し、濾液と洗浄
液を合わせて減圧濃縮してシロップ状物とし、これに過
剰の水を加えて攪拌すると、水に難溶性のカモスタット
のｐ−トルエンスルホン酸塩の沈殿が析出してくる。こ
れを濾取し、大量の水で洗浄後、真空乾燥するとほぼ定
量的にカモスタットのｐ−トルエンスルホン酸塩の白色
結晶が得られる。この結晶中には極微量のＤＣＵがピリ
ジンに溶解してそのまま混入してはいるが、かかる微量
のＤＣＵは、最終工程のメシル酸塩への形成工程で容易
に取り除くことができる。

【００１７】第２の方法としては、まず４−グアニジノ
安息香酸の塩酸塩の１当量と４−ヒドロキシフェニル酢
酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステルの１当
量を、ピリジン溶液中でＤＣＣの存在下エステル化反応
を行い、その反応終了後の溶液中に無水のｐ−トルエン
スルホン酸の２当量を加え、室温下にて攪拌する。その
後は第１の方法と同様の処理、すなわち、副生成したＤ
ＣＵを濾別した後、減圧濃縮し、残留物に水を加えて攪
拌させ水に難溶性のカモスタットのｐ−トルエンスルホ
ン酸塩を沈殿させ、濾取、洗浄後、真空乾燥することに
よりほぼ定量的にカモスタットのｐ−トルエンスルホン
酸塩の白色結晶を得ることができる。

【００１８】第３の方法としては、上記の第２の方法に
おいて４−グアニジノ安息香酸の塩酸塩と４−ヒドロキ
シフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエ
ステルとのエステル化反応終了後の溶液に添加した無水
のｐ−トルエンスルホン酸に代えて、ｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物を２当量程度反応液に加えて、室温にて
一夜攪拌を行う。その後は同様の処理を行うことによ
り、目的とするカモスタットのｐ−トルエンスルホン酸
塩を白色結晶として得ることができる。第４の方法とし
ては、第１ないし第３の方法において使用した出発原料
としての４−グアニジノ安息香酸の塩酸塩を塩化チオニ
ルと共に加熱して、４−グアニジノ安息香酸の反応性誘
導体である酸クロライドとし、これと４−ヒドロキシフ
ェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステ
ルのピリジン反応溶液に、無水のｐ−トルエンスルホン
酸またはｐ−トルエンスルホン酸−水和物を過剰に加え
てｐ−トルエンスルホン酸塩とする。その後は前記第１
の方法と同様の処理を行い、目的とするカモスタットの
ｐ−トルエンスルホン酸塩を得ることができる。

【００１９】更に第５の方法としては、４−グアニジノ
安息香酸の塩酸塩の代わりに４−グアニジノ安息香酸の
ｐ−トルエンスルホン酸塩を用い、エステル化反応を行
う方法である。すなわち、４−グアニジノ安息香酸のｐ
−トルエンスルホン酸塩の１当量と、４−ヒドロキシフ
ェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステ
ルの１当量をピリジン溶液中にて、ＤＣＣ１当量以上加
えてエステル化反応を行うことによりカモスタットのｐ
−トルエンスルホン酸塩を生成させる。エステル反応終
了後の処理は第１の方法と同様の後処理を行い、定量的
に目的とするカモスタットのｐ−トルエンスルホン酸塩
を得ることができる。本発明は前記した如く、４−グア
ニジノ安息香酸またはその反応性誘導体と、４−ヒドロ
キシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル
エステルとのエステル化反応の結果得られるカモスタッ
トを、中間生成化合物としてｐ−トルエンスルホン酸塩
として精製する点に特徴があることより、その目的に応
じて上記の第１ないし第５の製造方法を適宜選択し、実
施するのがよい。

【００２０】かくして製造されたカモスタットのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩は、以下の方法により効率よく炭酸
塩に変換され、精製された後、メシル酸カモスタットに
誘導される。すなわち、カモスタットのｐ−トルエンス
ルホン酸塩の炭酸塩への変換は、例えば、ｐ−トルエン
スルホン酸塩を、重曹水溶液中で攪拌処理することによ
って、容易にカモスタットの炭酸塩に変換することがで
きる。具体的には、例えば、乾燥させたカモスタットの
ｐ−トルエンスルホン酸塩をジメチルホルムアミドある
いはジメチルスルホキシド等の溶媒に溶解させる。この
場合、溶解させた直後に凝固してくるが、この凝固物に
更に少しずつ飽和重曹水溶液を加えて練り上げ、次いで
大過剰の飽和重曹水溶液を加えてスラリーとし、好まし
くは２時間以上室温下にて均一に攪拌し、炭酸塩への変
換を完了させる。次いで精製した炭酸塩を濾取し、ＨＰ
ＬＣにてチェックしながら、炭酸塩中にｐ−トルエンス
ルホン酸が完全になくなるまで、大量の希釈重曹水溶液
（例えば、０．１％〜２％、好ましくは１％程度の重曹
水溶液）にて濾取した炭酸塩を洗浄する。また別の方法
として、カモスタットのｐ−トルエンスルホン酸塩の乾
燥前の湿体を、飽和重曹水溶液と混合し、更に機械的に
強力に混合する装置、例えばホモジナイザー等で混合し
てｐ−トルエンスルホン酸を可溶性のナトリウム塩とし
て除去することもできる。その後は、同様に濾過し、大
量の希釈重曹水溶液で洗浄して、カモスタット炭酸塩を
得ることもできる。

【００２１】カモスタット炭酸塩は、先行技術ではこれ
が安定で水や有機溶媒に難溶性のため、この段階で水に
よる洗浄と、アセトンによる洗浄等で精製しているが、
本発明者の検討の結果では、意外にもこの化合物は加水
分解されやすいものであって、先行技術による水での洗
浄は、僅かながらであっても加水分解産物をもたらすこ
とが判明した。その点からみると、最終製品の加水分解
産物の規格を満たすためには、この段階で加水分解され
ることは好ましいものではなく、この分解物の生成を回
避するべく、本発明の如く０．１％〜２％程度、好まし
くは１％程度の希釈重曹水溶液で洗浄することがよいこ
とが判明した。

【００２２】以上のようにして得られたカモスタットの
炭酸塩を、本発明の目的物であるメシル酸カモスタット
に誘導するには、具体的には以下の方法により実施する
ことができる。すなわち、炭酸塩を少量の水に分散攪拌
し、メシル酸を滴下してｐＨを２．５ないし３．５、好
ましくはｐＨを約３程度に調整すると、炭酸塩はメシル
酸塩となり、水に溶解してくる。この段階で時として不
溶物が生じるが、これはＤＣＣを用いたエステル化反応
の段階で生じたＤＣＵがピリジンに溶解し、カモスタッ
トの炭酸塩中に混在し、除去されていなかったものであ
るが、このものは水に極めて不溶性であるため、濾過等
の手段により、この段階で完全に除去することができ
る。不溶物を濾過して得た水溶液は、氷冷下でしばらく
攪拌すると、目的物であるメシル酸カモスタットが結晶
として析出してくる。これを濾取し、少量の氷水で洗浄
し、真空乾燥すると一次結晶として７３．０％の収率で
目的とするメシル酸カモスタットを得ることができる。

【００２３】なお、濾液と洗浄液中にはメシル酸カモス
タットが残存しているため、この両溶液を合わせ、ここ
へ飽和重曹水溶液を過剰に加えて、溶液中に溶存する遊
離のメシル酸カモスタットを一旦炭酸塩として沈殿させ
る。沈殿物を濾取し、希釈重曹水溶液で洗浄し、得られ
た炭酸塩を少量の水に分散させ、メシル酸を滴下してｐ
Ｈ３程度に調整することにより溶解させ、氷令して結晶
を析出させる。結晶を濾取し、洗浄後乾燥して、二次結
晶としてメシル酸カモスタットを４．０％の収率で得る
ことができた。しかして、第一次結晶と第二次結晶を合
計すると、７７．０％の高収率で目的とするメシル酸カ
モスタットを純度よく得ることができ、これは先行する
製造方法での収率３３．６％の２．３倍にも相当するも
のであり、本発明での有用性が判明する。

【００２４】

【実施例】以下に本発明を実施例にて詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

【００２５】実施例１：５００ｍｌの四つ口フラスコ
に、攪拌装置、温度計ならびに還流冷却器を付したデイ
ーンスタークトラップを備え、ｐ−トルエンスルホン酸
−水和物３８ｇ（０．２ｇ）とトルエン８０ｍｌを仕込
み、攪拌加熱する。トルエンと共沸する水をデイーンス
タークトラップに導いてフラスコから除き、更にトルエ
ンを還流して完全に水を除いた。トルエンを減圧蒸留で
除き、暗褐色の熱時シロップ状の無水のｐ−トルエンス
ルホン酸を得た。次いで攪拌冷却下、無水ピリジン１５
７ｍｌをｐ−トルエンスルホン酸に滴下し、全量を加え
て懸濁液を得た。室温下４−グアニジノ安息香酸の塩酸
塩２１．６ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えしばらく攪拌する
と、懸濁液は溶解した。次いで、特公昭５４−４１５８
３号記載の方法で合成した４−ヒドロキシフェニル酢酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル２３．７
ｇ（０．１ｍｏｌ）を加え溶解した。約１０℃に冷却し
てから、ＤＣＣ２４．８ｇ（０．１２ｍｏｌ）を加え
た。乾燥剤トラップを付して２時間同温に維持してか
ら、室温に上げ、一夜攪拌した。

【００２６】生成したＤＣＵを濾過し、これをピリジン
で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて減圧でピリジン
を留去し、黄色のシロップ状を得た。水２５１ｍｌを加
えて激しく攪拌すると、シロップは結晶化し、白色の懸
濁液となった。しばらく攪拌をしてから、濾取し、得ら
れたケーキ状物は大量の水で洗浄した。洗浄されたケー
キを一夜加熱して真空乾燥し、５６ｇのカモスタットの
ｐ−トルエンスルホン酸塩を白色結晶として得た。ＨＰ
ＬＣでほとんどカモスタットのピークと、ｐ−トルエン
スルホン酸のピークの２本のみを確認した。見かけ収率
は９８．１％であった。以上のようにして得られたカモ
スタットのｐ−トルエンスルホン酸塩５０ｇを、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１４９ｍｌに攪拌溶解させ、そ
の後凝固するものの、少しずつ飽和重曹水溶液を加えて
練り上げ、更に重曹水溶液を加えていき、全量１０５０
ｍｌを加えてカモスタットの炭酸塩の懸濁液とした。２
時間激しく攪拌を行った後、濾取し、ケーキ状物は大量
の１％の重曹水溶液で洗浄し、一部サンプリングして、
ＨＰＬＣでチェックしてｐ−トルエンスルホン酸がなく
なるまで洗浄した。

【００２７】次いで得られたカモスタットの炭酸塩の湿
体を、純水１７５ｍｌに分散させ、ｐＨメーターでチェ
ックしながら、メタンスルホン酸水溶液（１：２）を滴
下してｐＨ３に調整した。この付近で炭酸塩は溶解する
が、不溶のＤＣＵその他は少量の活性炭と共に濾過で取
り除いた。得られた水溶液は、攪拌下氷冷し、種晶を接
種後、１時間程度攪拌を続けるとカモスタットのメタン
スルホン酸塩（メシル酸カモスタット）の白色結晶が析
出した。更に２時間同温度にて攪拌した後、濾取し、少
量の氷水で洗浄し、真空乾燥した。白色のメシル酸カモ
スタットを３２．２ｇ（収率７３．０％：４−グアニジ
ノ安息香酸の塩酸塩からの収率）得た。融点１９５℃。
濾液と洗浄液を合わせて、これに飽和重曹水溶液を加え
て、カモスタットの炭酸塩に戻し、濾取し、１％重曹水
溶液で洗浄し、カモスタットの炭酸塩を得た。このもの
を同様にメタンスルホン酸水溶液でｐＨ３とし、冷却晶
析して、メシル酸カモスタットを二次結晶として１．８
ｇ（収率：４．０％）得た。

【００２８】実施例２：１００ｍｌの四つ口フラスコ
に、攪拌装置、温度計ならびに乾燥トラップを備え、こ
こに４−グアニジノ安息香酸の塩酸塩４．３１ｇ（０．
０２ｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメチルエステル４．７５ｇ（０．０
２ｍｏｌ）と乾燥ピリジン２０ｍｌを加え攪拌溶解し、
次いで１０℃に冷却した。ここへＤＣＣ５ｇ（０．０２
４ｍｏｌ）を加え同温度にて２時間攪拌し、室温に加温
し一夜攪拌した。反応が不完全であったため更にＤＣＣ
３ｇを追加した。ピリジン１０ｍｌを追加し、ｐ−トル
エンスルホン酸−水和物７．６ｇ（０．０４ｍｏｌ）を
少量ずつ加え、室温下一日攪拌した。反応液を濾過し、
濾紙上のＤＣＵをピリジンで洗浄し、濾液と洗浄液とを
合わせて減圧濃縮した。得られたシロップに水１００ｍ
ｌを加えて激しく攪拌して結晶化させた。濾取し、大量
の水で洗浄し、真空乾燥して９．１ｇ（見かけ収率：８
０．３％）のカモスタットのｐ−トルエンスルホン酸塩
を白色結晶を得た。ＨＰＬＣでほとんどカモスタットの
ピークと、ｐ−トルエンスルホン酸のピークの２本のみ
を確認した。このものは、実施例１と同様処理し、メシ
ル酸カモスタットへ変換された。

【００２９】実施例３：４−グアニジノ安息香酸の塩酸
塩を水にとかし、希釈水酸化ナトリウム水溶液で中和す
ると沈殿が析出した。濾取し、水洗後乾燥すると、４−
グアニジノ安息香酸の遊離体の淡褐色結晶が得られた。
１００ｍｌの四つ口フラスコに、攪拌装置、温度計なら
びに乾燥トラップを備え、ここに乾燥ピリジンを入れ、
攪拌下無水の固形（融点：約４５℃）のｐ−トルエンス
ルホン酸３．７９ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を少しずつ加
えた。次いで遊離の４−グアニジノ安息香酸３．５８ｇ
（０．０２ｍｏｌ）を加え、更に４−ヒドロキシフェニ
ル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル
４．７５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加えた。１０℃に冷却
後、ＤＣＣ５．２ｇ（０．０２５２ｍｏｌ）を加え、２
時間攪拌後、室温に加温し一夜攪拌した。ＨＰＬＣでチ
ェックし、まだ未反応物が残っていたので、ＤＣＣを更
に２ｇと１ｇを追加し、攪拌した。反応完結後、析出し
たＤＣＵを濾過し、ピリジンで洗浄し、濾液と洗浄液と
を合わせて減圧濃縮し、シロップを得た。水１００ｍｌ
を加えて激しく攪拌して結晶化させた。得られた結晶を
濾取し、大量の水で洗浄し、真空乾燥して９．１２ｇ
（見かけ収率：８０．０％）のカモスタットのｐ−トル
エンスルホン酸塩を白色結晶を得た。ＨＰＬＣでほとん
どカモスタットのピークと、ｐ−トルエンスルホン酸の
ピークの２本のみを確認した。このものも、実施例１と
同様処理し、メシル酸カモスタットへ変換された。

【００３０】実施例４：４−グアニジノ安息香酸塩酸塩
１０．８ｇ（０．０５ｍｏｌ）を水１５０ｍｌに溶か
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌで中和すると
沈殿が析出した。濾過し、十分水洗し、乾燥すると４−
グアニジノ安息香酸の遊離体の淡褐色結晶が８．５５ｇ
（収率：９５．４％）得られた。このうちの５ｇ（０．
０２７９ｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸−水和物
５．８ｇと水５０ｍｌの溶液に分散させ、一夜室温にて
攪拌し、濾取、水洗、乾燥すると、４−グアニジノ安息
香酸のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶８．７ｇ（収
率：８８．４％）を得た。融点は２３４℃であった。

【００３１】１００ｍｌの四つ口フラスコに、攪拌装
置、温度計ならびに乾燥トラップを備え、ここに４−グ
アニジノ安息香酸のｐ−トルエンスルホン酸塩７．０３
ｇ（０．０２ｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニル酢酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル４．７５
ｇ（０．０２ｍｏｌ）と乾燥ピリジン５０ｍｌを加え、
攪拌溶解した。１０℃に冷却後、ＤＣＣ５ｇ（０．０２
４ｍｏｌ）を加え、２時間攪拌後、室温に加温し一夜攪
拌した。ＨＰＬＣでチェックして反応完結確認後、析出
したＤＣＵを濾過し、ピリジンで洗浄し、濾液と洗浄液
とを合わせて減圧濃縮し、黄色シロップを得た。水１０
０ｍｌを加え、激しく攪拌して結晶を析出させた。析出
した結晶を濾取し、大量の水で洗浄し、真空乾燥して
９．７８ｇ（見かけ収率：８５．８％）のカモスタット
のｐ−トルエンスルホン酸塩を白色結晶を得た。ＨＰＬ
Ｃでほとんどカモスタットのピークと、ｐ−トルエンス
ルホン酸のピークの２本のみを確認した。このものも、
実施例１と同様処理し、メシル酸カモスタットへ変換さ
れた。

【００３２】

【発明の効果】以上のように本発明は、４−グアニジノ
安息香酸またはその反応性誘導体と、４−ヒドロキシフ
ェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステ
ルとのエステル化反応により得られるカモスタットを、
一旦水に難溶性のｐ−トルエンスルホン酸塩として精製
することにより、純度よくかつ収率よくメシル酸カモス
タットが得られる点で、全く新規なものであり、したが
って本発明は、これまで製造収率があまり良くなかった
メシル酸カモスタットを、高純度でかつ高収率で工業的
に製造し得る方法として特異的なものである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４−グアニジノ安息香酸またはその反応
   性誘導体と、４−ヒドロキシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−ジメ
   チルカルバモイルメチルエステルとを、ジシクロヘキシ
   ルカルボジイミドの存在下エステル化反応を行い、その
   エステル化反応段階あるいはエステル化反応の完了した
   段階で、反応系内に化学当量の理論量以上のｐ−トルエ
   ンスルホン酸を添加して処理を行い、生成するカモスタ
   ットをｐ−トルエンスルホン酸塩として単離したのち、
   炭酸水素ナトリウム水溶液と処理し、カモスタットの炭
   酸塩に変換し精製を行い、次いでメタンスルホン酸にて
   処理することを特徴とするメシル酸カモスタットの製造
   法。
2. 【請求項２】 ４−グアニジノ安息香酸の反応性誘導体
   が、４−グアニジノ安息香酸の塩または酸ハライドであ
   る請求項１記載のメシル酸カモスタットの製造法。
3. 【請求項３】 ４−グアニジノ安息香酸のｐ−トルエン
   スルホン酸塩と、４−ヒドロキシフェニル酢酸Ｎ，Ｎ−
   ジメチルカルバモイルメチルエステルとを、ジシクロヘ
   キシルカルボジイミドの存在下エステル化反応を行い、
   カモスタットのｐ−トルエンスルホン酸塩を得、炭酸水
   素ナトリウム水溶液と処理し、カモスタットの炭酸塩に
   変換し精製を行い、次いでメタンスルホン酸にて処理す
   ることを特徴とするメシル酸カモスタットの製造法。