JPH09309898A - 新規なトランス−２−アシルアミノシクロヘキシルオキシアシルジペプチド、その製造方法及びこれを含む医薬組成物。 - Google Patents

新規なトランス−２−アシルアミノシクロヘキシルオキシアシルジペプチド、その製造方法及びこれを含む医薬組成物。

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JPH09309898A
JPH09309898A JP3223576A JP22357691A JPH09309898A JP H09309898 A JPH09309898 A JP H09309898A JP 3223576 A JP3223576 A JP 3223576A JP 22357691 A JP22357691 A JP 22357691A JP H09309898 A JPH09309898 A JP H09309898A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規なトランス−２−アシルアミノシクロヘ
キシルオキシアシルジペプチド、その製造方法及びこれ
を含む医薬組成物を提供する。 【構成】 式Ｉ： ［式中、Ｒ１は−ＣＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ７又は （式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキル基又はＣ１−Ｃ
１８アルコキシ基、Ｒ７Ｃ１−Ｃ１８アルキル基或いは
置換されていてもよいフェニル基、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ又は
＝ＮＨ）を表す；Ｒ２及びＲ３は同一であり、−Ｈ又は
Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を表す；Ｒ４は−ＯＲ８又は−
ＮＨＲ９（Ｒ８は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はベン
ジル基；Ｒ９は−Ｈ、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１８
アルキル基又はベンジル基）を表す；Ｒ５は−ＯＲ９又
は−ＮＨＲ９を表す。］の新規なトランス−２−アシル
アミノシクロヘキシロキシアシルジペプチド、その製造
方法及びこれを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、製薬産業の分野に属
し、かつジアステレオマーの混合物の状態及び純粋なジ
アステレオマー状態の新規なトランス−２−アシルアミ
ノシクロヘキシルオキシアシルジペプチド、その製造方
法及びこれを含む医薬組成物に関する。該新規なペプチ
ドは免疫調節活性(immunomodulatory)及び制癌活性を有
している。
【０００２】
【技術上の問題点】強力な免疫調節活性及び制癌活性を
有しかつ出来るだけ副作用の少ない新規な医薬が依然と
して要望されている。近年、生物学的活性を有している
ペプチドが、この分野で大きな意義を有する様になって
きている。同一化合物の鏡像異性体又はジアステレオマ
ーが、多くの場合異なる生物学的活性を有していること
が知られている。そしてこれらの鏡像異性体又はジアス
テレオマーの一方の活性は、他方のものの活性よりも実
質的に大きいものであり得る。従って、新しい治療用の
活性物質が、純粋な鏡像異性体又はジアステレオマーの
形態で提供されるべき傾向が高まってきている。
【０００３】
【従来技術】ムラミルペプチド(muramyl peptide)[Med.
Res.Rev.(1984)、4、2111におけるA.Adam and E.Lederer;
Tetrahedron(1989)、22、6331におけるG.Baschang]は免
疫学的系統についての治療的に興味のある効果を有する
微生物細胞の壁の成分である。ムラミルペプチドの合成
は、非常に厳密性が要求され、多数の工程を必要としか
つ費用を要するものである[Fortschr.Chemie Org.Natur
stoffe(1981)、40、1におけるP.Lefrancier and E.Ledere
r]。Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミン（ムラミルジペプトド、ＮＤＰ）は、免疫調節
活性を有している微生物細胞壁の最小の必須構成要素で
ある。しかしながら、ＭＤＰは、幾つかの副作用、例え
ば、著しい発熱性及び傾眠(somogenous)活性も有してお
り；かつＭＤＰは急性の間接炎及びアナフィラキシー
（過敏性）反応を生じることもある。日本の学者[岐阜
大学 長久保研究報告(1979)、42、169(Chem.Abstr.,(198
0)93、239878)におけるＡ．長谷川、Ｈ．奥村及びＭ．木
曽］は、シクロヘキサノール、或は２，６−ジヒドロキ
シアミノシクロヘキサンで置換されたＮ−アセチルグル
コサミン系を有するムラミルジペプチド誘導体及びそれ
らの生物学的活性を報告している。ドイツ特許ＤＥ３６
３４０１３号明細書及びJ.Org.Chem.(1989)54、3764にお
けるD.H.R.Barton等による論文中には、ムラミルジペプ
チドのＮ−アセチル−グルコサミン部分が、５−Ｏ−置
換２，４，５，６−テトラヒドロキシ−Ｎ−アセチルシ
クロヘキシルアミンで置換されたムラミルジペプチドの
合成と免疫刺激活性とが報告されている。
【０００４】
【実施例による上記従来技術の解決】本発明は、免疫調
節活性及び制癌活性を有している式Ｉ： ［式中、Ｒ１は−ＣＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ７又は （式中、Ｒ６は直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１８アルキ
ル基又はＣ１−Ｃ１８アルコキシ基、Ｒ７は直鎖又は分
岐鎖状のＣ１−Ｃ１８アルキル基、フェニル基又は直鎖
又は分岐鎖状の低級Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲン
で置換されたフェニル基、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨで
ある）を表す；Ｒ２及びＲ３は同一であり、−Ｈ又は直
鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表す；Ｒ４
は−ＯＲ８又は−ＮＨＲ９（Ｒ８は−Ｈ、直鎖又は分岐
鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基又はベンジル基を表す；Ｒ
９は−Ｈ、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１８アルキル基
又はベンジル基を表す）を表す］の新規なトランス−２
−アシルアミノシクロヘキシルオキシアシルジペプチド
及び製薬上許容されるそれらのアルカリ塩、及びそれら
を含む医薬組成物に関する。更に本発明は、免疫調節活
性及び制癌活性を有している式Ｉａ： の新規な（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−アシルアミノ
シクロヘキシルオキシアセチルジペプチド、及び免疫調
節活性及び制癌活性を有している式Ｉｂ：
【０００５】 の新規な（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アシルアミノ
シクロヘキシルオキシアセチルジペプチド［上記の式
中、Ｒ１は−ＣＯ−Ｒ６（Ｒ６は直鎖又は分岐鎖状のＣ
１−Ｃ１８アルキル基である）を表す；Ｒ２は水素原子
を表す；Ｒ３は、−Ｈ又は直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ
１２アルキル基を表す；Ｒ４は−ＯＲ８又は−ＮＨＲ９
（Ｒ８は−Ｈ、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル
基又はベンジル基を表す；Ｒ９は−Ｈ、直鎖又は分岐鎖
状のＣ１−Ｃ１８アルキル基又はベンジル基を表す）を
表す；Ｒ５は−ＯＲ９又は−ＮＨＲ９を表す］及び製薬
上許容されるそれらのアルカリ塩、及びそれらを含む医
薬組成物に関する。又、本発明は、文献に記載の厳密性
を要求されるムラミルジペプチドの合成と比較した場
合、著しく短い工程で、簡単でかつより経済的である式
（Ｉ）のトランス−２−アシルアミノシクロヘキシルオ
キシジペプチドの製造方法に関する。
【０００６】式（Ｉ）の新規な化合物は、式ＩＩ： （式中、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）におけると同一の意味
を有している）のトランス−２−（２’−アシルアミノ
シクロヘキシルオキシ）カルボン酸と、式ＩＩＩ： （Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）におけると同一の意味
を有している）のジペプドと反応させることによって調
製される。Ｒ４及び／又はＲ５が−ＯＣＨ２Ｐｈである
場合には、これらの基は保護基としての意味を有してお
り、これらの基は水素添加によって除去することが出来
る。水素添加はメタノールやカルボン酸の如き極性溶剤
中で常圧又は加圧下で室温で、触媒としてＰｄ／Ｃを用
いて行われる。
【０００７】式ＩＩのトランス−２−（２’−アシルア
ミノシクロヘキシルオキシ）カルボン酸と式ＩＩＩのジ
ペプチドとを反応させて、式（Ｉ）のトランス−２−ア
シルアミノシクロヘキシルオキシジペプチドにする反応
は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は
１，４−ジオキサンの如き極性中性溶剤中で、−１０〜
２５℃の温度で、ジフェニルホスホリルアジド、クロロ
ホルメート又はジシクロヘキシルカルボジイミドの如き
ペプチド結合の形成に普通に使用されている薬剤を用い
て行われる。式Ｉの化合物は、ジアステレオマーの混合
物として得られ、これらの混合物は後述する如きカラム
クロマトグラグィーによって分離することが出来る。
【０００８】出発原料である式ＩＩのトランス−２−
（２’−アシルアミノシクロヘキシルオキシ）カルボン
酸は次の反応工程図； （式中、Ｒ１及びＲ２は式Ｉにおけると同一の意味を有
する）に示した方法で、式ＩＶのモルホリン−３−オン
から調製される。式（ＩＶ）のモルホリン−３−オンは
公知の化合物であり、この化合物は文献に記載されてい
る。その製造方法は、Synth.Commum.(1989)、19、2665中
でM.Gruevski等によって記載されている。これらの化合
物はまた、ＥＰ６１８９９号明細書及びJ.Med.Chem.(19
86)、29、259におけるNicoloides等による文献に記載の一
般的製造方法によって、トランス−２−アミノシクロヘ
キサノールからも調製することが出来る。
【０００９】次に、モルホリン−３−オンは、酸加水分
解によって、例えば、ＨＣｌ水溶液を用いて還流温度
で、式Ｖのトランス−２−（２’−アシルアミノシクロ
ヘキシルオキシ）カルボン酸の塩酸塩に変換され、次い
で公知の方法に従って式ＩＩのトランス−２−（２’−
アシルアミノシクロヘキシルオキシ）カルボン酸に変換
される。又、本発明は式Ｉａの（１Ｒ，２Ｒ）−トラン
スー２−アシルアミノシクロヘキシルオキシアセチルジ
ペプチド及び式Ｉｂの（１Ｓ，２Ｓ）−トランスー２−
アシルアミノシクロヘキシルオキシアセチルジペプチド
の製造方法をも提供する。式Ｉａ及びＩｂの新規な化合
物は夫々、式ＩＩａ： の（１’Ｒ，２’Ｒ）−トランス−２−（２’−アシル
アミノシクロヘキシルオキシ）酢酸又は式ＩＩｂ：
【００１０】 の（１’Ｓ，２’Ｓ）−トランス−２−（２’−アシル
アミノシクロヘキシルオキシ）酢酸（式中、Ｒ１は式Ｉ
ａ及びＩｂにおけると同一の意味を有している）を、式
ＩＩＩ： （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記式Ｉａ及びＩｂにお
けると同一の意味を有している）のジペプチドと反応さ
せることによって調製される。但し、Ｒ４及び／又はＲ
５が−ＯＣＨ２Ｐｈ基である場合には、これらの基は保
護基としての意味を有しており、これらの基は水素添加
によって除去することが出来る。水素添加はメタノール
や酢酸の如き極性溶剤中で常圧又は加圧下で室温で、触
媒としてＰｄ／Ｃを用いて行われる。
【００１１】式ＩＩａの（１’Ｒ，２’Ｒ）−トランス
−２−（２’−アシルアミノシクロヘキシルオキシ）酢
酸と式ＩＩｂの（１’Ｓ，２’Ｓ）−トランス−２−
（２’−アシルアミノシクロヘキシルオキシ）酢酸の夫
々と式ＩＩＩのジペプチドと反応させて、式Ｉａの（１
Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−アシルアミノシクロヘキシ
ルオキシアセチルジペプチド及び式Ｉｂの（１Ｓ，２
Ｓ）−トランス−２−アシルアミノシクロヘキシルオキ
シアセチルジペプチドを夫々形成させる反応は、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオ
キサンの如き極性中性溶剤中で、−１０〜２５℃の温度
で、ジフェニルホスホリルアジド、クロロホルメート又
はジシクロヘキシルカルボジイミドの如きペプチド結合
の形成に普通に使用されている薬剤を用いて行われる。
【００１２】式ＩＩＩのジペプチドはいずれも公知の化
合物であり、これらの化合物は、文献［例えば、Bull.S
oc.Chim.Biol.49、1257(1967)におけるE.Lefrancier等、
Bull.Chem.Soc.Jap.49、553(1976)におけるＳ．楠本等］
に記載されており、又、公知の同様な方法に従って調製
することが出来る。式ＩＩａの（１’Ｒ，２’Ｒ）−ト
ランス−２−（２’−アシルアミノシクロヘキシルオキ
シ）酢酸は、式ＶＩＩａの（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−
２−アミノシクロヘキサノールから、反応工程図１（Ｒ
１＝ＣＯＣＨ３、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＮＨ２、ＯＨ又
はＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ５＝ＯＨ又はＯＣＨ２Ｐｈの場合）
に示した方法で調製される。式Ｖａの（１Ｒ，２Ｒ）−
トランス−２−カルボキシメトキシシクロヘキシルアン
モニウムクロリドのアシル化は、適当なカルボン酸無水
物又はカルボン酸塩化物を用いて公知の方法に従って行
われる。
【００１３】式ＩＩｂの（１’Ｓ，２’Ｓ）−トランス
−２−（２’−アシルアミノシクロヘキシルオキシ）酢
酸は式ＶＩＩｂの（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミ
ノシクロヘキサノールから、反応工程図２（Ｒ１＝ＣＯ
ＣＨ３、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＮＨ２、ＯＨ又はＯＣＨ
２Ｐｈ、Ｒ５＝ＯＨ又はＯＣＨ２Ｐｈの場合）に示した
方法で調製される。式Ｖｂの（１Ｓ，２Ｓ）−トランス
−２−カルボキシメトキシシクロヘキシルアンモニウム
クロリドのアシル化は、適当なカルボン酸無水物又はカ
ルボン酸塩化物を用いて公知の方法に従って行われる。
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノ
ール及び（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロ
ヘキサノールは公知の化合物であり、それらの調製は、
Tetrahedron Lett.29、1903(1988)においてH.Hoenigによ
って記載されている。
【００１４】Ｉａ及びＩｂのペプチドは夫々、１個又は
それ以上のベンジル基で保護されている、式ＶＩ： のジペプチドのジアステレオマー混合物（Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉａ及びＩｂにおけると同一の
意味を有している。但し基Ｒ４又はＲ５の少なくとも１
個は１個の−ＯＣＨ２Ｐｈ基を含有しているものとす
る）のシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー分離
によって調製される。
【００１５】低級アルコールとハロゲン化炭化水素、例
えば、クロロホルム、ジクロロメタン又は四塩化炭素と
の混合物を移動相(mobile phase)として使用することが
出来る。ジアステレオマーをクロマトグラフィーで分離
後に、ベンジル基を上記の水素添加によって除去し、か
くして、式Ｉａの（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−アシ
ルアミノシクロヘキシルオキシアセチルジペプチド及び
式Ｉｂの（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アシルアミノ
シクロヘキシルオキシアセチルジペプチドが夫々得られ
る。反応工程図１及び２は、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物
の合成反応順序を示しており、これらの調製は実施例で
説明されている。反応工程図１は、Ｒ，Ｒ構造を有する
化合物を調製する反応工程を示し、かつ反応工程図２
は、シクロヘキサン環の非対称中心においてＳ，Ｓ構造
を有している化合物を調製する反応工程を示している。
【００１６】生物学的研究 次の試験を行った： １．免疫学的試験 １．１ リンパ球Ｂ及びリンパ球Ｔの数の測定 １．２ 大食細胞の数の測定 １．３ ミトゲン(mithogen)によるリンパ球の芽細胞(b
last)変形(transformation) １．４ 腹膜大食細胞の活性性 １．５ リンパ球Ｂの成熟を評価する為の溶血性プラー
ク(haemolytic plaque)の測定 ２．制癌活性 ３．発熱活性(pyrogeneous activity) ４．毒性
【００１７】免疫学的研究を生後３〜４週間の雌の体重
１７〜２０ｇのＨＡＭ−ＮｍＲＩ系統(strain)マウスに
対して行った。 試験１．１〜１．５においては、最初にマウスにｉ．
ｐ．注射によってBrewerチオグリコレート媒体を投与
し、次いで６時間後に夫々２５μｇ、２．５μｇ及び
０．２５μｇのＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミン（ムラミルジペプチド、ＭＤＰ）
又はＮ−［トランス−２−（２’−アセチルアミノシク
ロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−グ
ルタミン酸（化合物１、実施例１２Ｂ）を含む０．５ｍ
ｌの溶液を注射した。同一投与量を２日目及び３日目に
上記マウスに投与した。４日目にマウスを殺しそして脾
及び腹膜の大食細胞を分離した。
【００１８】１．１ リンパ球Ｂ及びリンパ球Ｔの数の
測定 分離した脾リンパ球に夫々蛍光イソチオシアネートで標
識付けたアンチマウス(antimouse)抗体（リンパ球Ｂの
測定用）及びアンチ−Ｔｈｙ１モノクロナール抗体（リ
ンパ球Ｔの測定用）を添加した。培養を行い次いでＲＰ
ＭＩ１６４０（Gibco、英国）で濯いだ後リンパ球数を
蛍光顕微鏡で数えた。脾リンパ球Ｂの数もリンパ球Ｔの
数も、ムラミルジペプチド又は化合物１のいずれによっ
て統計学的には有意の程度には変化しなかった。
【００１９】１．２ 大食細胞の数の測定 腹膜腔洗浄液中の大食細胞の数を、Brewerチオグリコレ
ート媒体で刺激してから３日後に測定した。これらの細
胞を氷冷ＲＰＭＩ１６４０媒体中に懸濁させ、これにト
リファンブルーを添加しかつNeubauer室内で数えた。腹
膜大食細胞の数は、ムラミルジペプチドによっても或は
化合物１によってもいずれも統計学的に有意の変化はな
かった。
【００２０】１．２ ミトゲンによるリンパ球の芽細胞
変形 分離した脾リンパ球を、ＲＰＭＩ１６４０媒体中で１×
１０６／ｍｌの濃度に調整し、これに完全媒体(complet
e medium)１００ｍｌ当た、１０％の牛胎児血清（ＦＣ
Ｓ）（Sera-Lab、英国）、１ｍｌの２００ｍＭＬ−グル
タミン溶液及び１ｍｌの抗体溶液（１００Ｕ／ｍｌのペ
ニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）
を加えた。マイクロ滴定板(microtitration plate)（グ
レードＴ、Nunc、デンマーク）の夫々の平な底の窪み(w
ell)に、１００μｌの細胞懸濁液を分配した。この細胞
を試験管内でコンカナバリンＡ（conＡ）（Pharmacia、
スエーデン）を加えることによって、１６、８及び４μ
ｇ／ｍｌの夫々の濃度で刺激した。対照のリンパ球培養
物は基底(basal)媒体においてのみ成長した。次に細胞
を３７℃、５％ＣＯ２及び９５％湿度で２日間培養し、
続いてトリチウムで標識付けたチミヂンを添加した。１
６時間後に、サンプルをβ−カウンター中で測定する為
に調整した。その結果を共試マウスの対照群に対する融
合指数（incorporation index)として表した。
【００２１】芽細胞変形能力に対するコンカナバリンＡ
の影響の検討から、ムラミルジペプチドはリンパ球Ｔの
芽細胞活性に影響せず、一方、化合物１は２５μｇの投
与において、この活性を約１５０％（Ｐ＜０．０５）向
上させることが示された。この試験結果は効果が投与量
に依存することを示した。 表１：試験管中でコンカナバリンＡによって刺激された
リンパ球の芽細胞変形能力に対する、ムラミルジペプチ
ド（ＭＤＰ）と化合物１の生体内免疫調節活性効果
【表１】 ＊上記投与量を連続３日間マウスに投与した。 ＭＤＰと比較すると、化合物１は２５μｇの投与量においてリンパ球に統計学 的により大きい免疫調節活性効果（ｐ＜０．０５）を示した。
【００２２】１．４ 腹膜大食細胞の活性化 マウスの腹膜腔を４ｍｌの氷冷ＲＰＭＩ１６４０媒体で
濯いだ。赤血球の細胞崩壊は０．２％のＮａＣｌで行っ
た。残っている細胞を冷却遠心分離機内で４℃で１５０
０ｒｐｍで５分間氷冷ＲＰＭＩ１６４０媒体で２回洗浄
した。この細胞を再懸濁させ、その濃度を１．５×１０
６ ／ｍｌに調整した。細胞懸濁液をミクロ滴定板（グ
レードＴ、Nunc、デンマーク）の平な底のウエルに分配
した。３７℃、５％ＣＯ２及び９５％湿度で２時間培養
後、ウエルを暖かいＲＰＭＩ１６４０媒体で濯ぎ、付着
している大食細胞を試験に使用した。大食細胞をフェノ
ールレッドの入っていないＨＢＳＳ(Hank's Balanced S
altSolution)中の１００μｌの１６０μＭフェリシトク
ローム溶液で、或は２００ｎＭフォ−ボール(phorbol)
ミリステートアセテート（ＰＭＡ、Sigma、セントルイ
ス、米国）溶液中の１００μｌのフェリシトクローム、
或は１００μｌのフェリシトクロームＣ、ＰＭＡ及び３
４０単位／ｍｌのスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯ
Ｄ、Sigma、セントルイス、米国）でカバーした：これ
らは、夫々、特にスーパーオキシドイオン（ブランク）
によるシトクロームＣの減少を防止する。３７℃、５％
ＣＯ２及び９５％湿度で９０分間培養後、吸光度(absor
bance)を５７０ｎｍの波長で測定した。結果を、細胞蛋
白質１ｍｇに対して計算した試験サンプルとブランクの
吸光度の差として表２に示した。
【００２３】大食細胞活性化の研究では、ムラミルジペ
プチドが３回の投与の全てにおいて約１２０％（ｐ＜
０．００１）まで活性度を高めたことが示された。一
方、化合物１は２．５μｇの投与において５５％（ｐ＜
０．０６）まで活性度を向上させまた２５μｇの投与で
７０％（ｐ＜０．０５）までその活性度を向上させるこ
とが示された。化合物１においては、その効果は投与量
に依存していた。表３に示す様に、ＰＭＡにより更に別
の大食細胞を活性化した後においても同様な結果が認め
られた。この場合には、ムラミルジペプチドが全ての投
与量において約１５０％（ｐ＜０．００１％）まで活性
度を向上させ、化合物１は２．５μｇの投与で５０％
（ｐ＜０．０５）まで活性度を向上させ、２５μｇの投
与では７０％まで向上させた。この場合においても結果
は同様に投与量に依存していた。２５μｇの投与におけ
るいずれかの試験では、ムラミルジペプチドと化合物１
によって達成された夫々の大食細胞活性化の間には統計
学的に有意の差（ｐ＝０．０５）は存在しなかった。 表２：フォーボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）
による試験管内での追加の刺激を行わない場合の、大食
細胞活性化に及ぼすムラミルジペプチド（ＭＤＰ）と化
合物１の生体内免疫調節活性効果
【表２】 表３：フォーボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）
による試験管内の追加の刺激を行った場合の、大食細胞
活性化に及ぼすムラミルジペプチド（ＭＤＰ）と化合物
１の生体内免疫調節活性効果
【表３】 ＊上記投与量を連続３日間マウスに投与した。
【００２４】１．５ リンパ球Ｂの成熟を評価する為の
溶血性プラークの測定 生理食塩水中の羊赤血球の１％懸濁液(微生物学研究所、
医学部、Ljubljana、ユーゴスラビア）を免疫感作に使用
した。先ず最初に、各々のマウスにｉ．ｐ．注射によっ
て０．２ｍｌのこの懸濁液を投与し、続いて次の日に
０．１ｍｌ（１μｇ／マウス）の試験物質を投与した。
免疫感作は、羊赤血球の投与の５日後に完了し、次いで
このマウスを殺した。マウスの脾を取り出しアミノ酸、
ストレプトマイシン及び炭酸ナトリウムを添加したパー
カー１９９媒体中（Torlak、ベオグラード、ユーゴスラ
ビア）中で均質化した。このリンパ球をFicol分離媒体
(Ficol Separation Medium)(Pharmacia、Uppsala、スェ
ーデン）上で分離した。パーカー１９９媒体で繰り返し
濯いだ後、その細胞を１０％の牛胎児血清とストレプト
マイシンを加えたＲＰＭＩ１６４０栄養媒体中に懸濁さ
せた。この細胞懸濁液の５０μｌに４５０μｌのトリパ
ンブルーを添加し次いで細胞をNubauer室内で数えた。
細胞懸濁液１ｍｌ当たりのリンパ球の数を計算した。希
釈した上記細胞懸濁液１００μｌに２００μｌのＲＰＭ
Ｉ１６４０栄養媒体、羊赤血球の１０％懸濁液５０μｌ
及び５０μｌのモルモットコンプレメント(complement)
(微生物学研究所、医学部、Ljubljana、ユーゴスラビア）
を加えた。反応混合物（ＰＭ）をスライド上の調整室内
に挿入し、該室を白色ワックスで密封し、３７℃で６０
分間培養した。培養完了後プラークを顕微鏡下で数え
た。
【００２５】１×１０６個の細胞当たりのプラークの数
を次の式： に従って計算した。１μｇ／１マウスの投与量におい
て、本発明の物質はプラークの数を１３６．２±１７．
０（ｎ＝１２）から３３１．６±２５．３（ｎ＝１３）
へと有意な量で増加させた（Ｐ＜０．００１）。この値
はＸ±ｓ．ｅ．ｍ（ｎ＝サンプル数）として報告され
た。
【００２６】２． 制癌活性 この研究はＡ／Ｊ系統マウス(Institute Rudjer Boskov
ic、Zagreb、ユーゴスラビア）について８〜１０週間行
った。この同一の実験で使用した全てのマウスは同一性
別及び同一年令のものであった。Fibrosarcoma ＳＡ−
１を実験的腫瘍モデルとして使用した。腫瘍細胞は有性
生殖Ａ／Ｊマウスの腹水症型のＳＡ−１腫瘍から得た。
これらの細胞を５×１０５個の腫瘍細胞のｓ．ｃ．注射
によってマウスに脊髄側面に接種した。試験は腫瘍が３
５ｍｍ3 の容量に成長した後に始めた。試験物質は５日
間連続して２．５又は２５μｇの投与量でｉ．ｐ．注射
した。腫瘍の成長は腫瘍の直径と厚みを測定して観察し
た。腫瘍の容積は、式０．５２３×ａ×ｂ×ｃ（ａ、ｂ
及びｃは腫瘍の直径である）に従って計算した。各々の
個々の腫瘍の成長の遅れは、腫瘍の成長が１５０ｍｍ3
に達するのに必要な時間から、対照群における腫瘍の成
長に対応する時間を差し引くことによって得た。対照と
比較すると、化合物１の制癌活性はかなりなものであ
り、２５μｇの投与量で統計学的に有意（ｐ＜０．００
２）であった。しかしながら、それより高い投与量及び
それより低い投与量の間では、統計学的に有意の差は認
められなかった。
【００２７】腫瘍成長の遅れの増大は、化合物１（２．
５μｇ）と組み換え体腫瘍壊死要素(recombinant tumor
e necrosis factor)αＮ▽３（５×１０5 Ｕ）と混合し
たときにも得られた。化合物１はその腫瘍壊死要素の副
作用を低下させた。 表４：腫瘍が１５０ｍ３ に成長するに要する時間及び
腫瘍の成長の遅延
【表４】 ｎ＝実験の数 ＊一日当たりの投与量；マウスは５投与量を受けた。
【００２８】３．発熱活性 発熱活性はＵＳＰＸＸＩＩの方法に従って測定した。Ｍ
ＤＰとは対照的に、化合物１はいずれも発熱活性を示さ
なかった。 ４．毒性 雄のマウスにける化合物１のｉ．ｖ．適用における平均
の致死投与量（ＬＤ50）は＞５００ｍｇ／Ｋｇであっ
た。化合物１の評価 化合物１は免疫調節性であり、この化合物はリンパ球の
血漿細胞への成熟を強化し、かつリンパ球Ｂ及びリンパ
球Ｔの活性を向上させ、大食細胞の活性を向上させる
が、免疫学的にコンピテント(competent)な細胞の数を
変化させない。試験を行った範囲において、その効果は
投与量に依存している。免疫調節剤としては、この化合
物は制癌活性をも示す；腫瘍壊死要素と併用すると、該
化合物はその活性を高め、かつ後者の副作用を低下させ
る。種々の免疫学的にコンピテントな細胞に対して同様
に作用するムラミルジペプチドとは対照的に、化合物１
は発熱性も強い毒性もない。
【００２９】医薬組成物 本発明の医薬組成物は粘膜上で使用されるべき被覆ピ
ル、タブレット、カプセル、アンプル又はエアロゾルの
形態であり得る。皮下使用に適した組成物はリポゾーム
からなってもよい。本発明の医薬組成物は薬理学的に活
性な化合物単独でもよいし、或は使用方法に関して選択
された製薬的に許容される坦体と共に使用することが出
来る。医薬組成物はそれ自体公知の方法に従って製造す
ることが出来る。投与量、使用頻度及び投薬方法は使用
目的（例えば、一次又は二次免疫不全症の処置や、各種
のタイプの感染或は制癌活性を高める目的等）の各種の
要因によって変化するであろう。成人に対する適当な投
与量は、０．１〜２５０ｍｇ／日であろう。正確な投与
量、使用頻度及び使用方法、特定の化合物の活性や薬品
動力学的性質及びその様なタイプの医薬の効果に影響す
る他の要因及び症状の軽重度、患者の年令、体重、性別
及び薬物治療に対する反応等の要因に従って選択される
であろう。
【００３０】実施例 凍結乾燥注射 化合物１ １ｍｇ マニトール ５ｍｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸（ｐＨ調整用） 適当量 注射用水 １ｍｌ 次に、本発明を限定しない実施例によって説明する。
【００３１】実施例式Ｉの化合物の調製 出発物質実施例１ トランス−２−カルボメトキシ−シクロヘキシルアンモ
ニウムクロリド１８％塩酸水溶液（２４０ｍｌ）中のト
ランス−オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンツオキサジ
ン−３−オン（７．７５ｇ、５０ミリモル）の溶液を４
時間還流し、真空中で蒸発させて白色の固体を得た。こ
の固体をエタノールとジエチルエーテルとの混合物から
再結晶した。かくして、９．８５ｇ（９４％）の標記の
化合物（融点１９４〜１９６℃）を得た。 Ｃ8 Ｈ16ＣｌＮＯ3 としての分析値 計算値： ４５．８３％Ｃ ７．６９％Ｈ ６．６８％Ｎ 実測値： ４５．６２％Ｃ ７．８５％Ｈ ６．７３％Ｎ ＩＲ（ＫＢｒ）： ３５００−２４５０ｂｒ．，１７
４５（ＣＯ）ｃｍ-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ):δ＝１．２−２．
５５（ｍ, ８Ｈ, ４ＣＨ２ ），２．９−３．９（ｍ，
２Ｈ，１−Ｈ，２−Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ２）ｐｐｍ．
【００３２】実施例２ トランス−２−（１’−カルボキシエトキシ）−シクロ
ヘキシルアンモニウムクロリド この化合物は実施例１に記載の方法と同様の方法によ
り、トランス−２−メチル−オクタヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンツオキサジン−３−オンから調製した。 収率： 理論値の９８％ 融点： １９８〜２００℃ Ｃ9 Ｈ18ＣｌＮＯ3 としての分析値 計算値： ４８．３２％Ｃ ８．１１％Ｈ ６．２６％Ｎ 実測値： ４８．４６％Ｃ ８．４６％Ｈ ６．０５％Ｎ1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．１０−１．２６（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．３４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３），１．５２−
１．７３（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．９４−２．１４
（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），２．８０−２．９６（ｍ，１
Ｈ，２’−Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，１Ｈ，１’
−Ｈ），４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｃ
Ｈ）；８．１１（ｓ，３Ｈ，ＮＨ３ +），１２．５６
（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【００３３】実施例３ トランス−（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキ
シ）酢酸 ２ＮのＮａＯＨ（５ｍｌ）中のトランス−２−カルボメ
トキシ−シクロヘキシルアンモニウムクロリドの冷却し
た溶液に、撹拌しながら最初に１ＮのＮａＯＨ（１ｍ
ｌ）を、次いで無水酢酸（０．１０２ｇ、１ミリモル）
を加えた。無水物の反応が完了し、均質な溶液が得られ
た後、同一量の１Ｎ ＮａＯＨと無水酢酸を上記の如く
して４回加えた。最後の量を加えた後、反応混合物を３
０分間撹拌し、該溶液をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル
（５×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4
により乾燥し、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に蒸発さ
せた。乾燥残留物をクロロホルム／ｎ−ヘキサンの混合
物から再結晶した、かくして、０．６０ｇ（５６％）の
標記の化合物（融点１４１〜１４３℃）が得られた。
【００３４】 Ｃ10Ｈ17ＮＯ4 としての分析値 計算値： ５５．８０％Ｃ ７．９６％Ｈ ６．５１％Ｎ 実測値： ５５．７６％Ｃ ８．２５％Ｈ ６．７５％Ｎ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０５（ＮＨ），１７５０（ＣＯＯ
Ｈ），１６４５，１５６０（ＣＯＮＨ）ｃｍ-1； ＭＳ：計算値２１５．２５，分析値２１５（Ｍ+ ）；1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３ ): δ＝０．８
５−２．６５（ｍ, ８Ｈ, ４ＣＨ２），２．０７（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ３），２．８−３．７（ｍ，２Ｈ，１’−
Ｈ，２’−Ｈ），４．１（ＡＢ−系，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ，ＯＣＨ２），８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
１０．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【００３５】実施例４ トランス−（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキ
シ）プロピオン酸 この化合物は実施例３に記載の方法と同様の方法によ
り、トランス−２−（１’−カルボメトキシ）−シクロ
ヘキシルアンモニウムクロリドから調製した。 収率： 理論値の７６％ 融点： １６６〜１６９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．００−１．２２（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．１５
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３），１．４９−
１．６３（ｍ，３Ｈ，３Ｈeq），１．７６（ｓ，３Ｈ，
ＯＨ３ ＣＯ），１．９４−１．９８（ｍ，１Ｈ，１Ｈ
eq），３．００−３．０６（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），
３．５０−３．５３（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ），４．０３
（ｑ，１Ｈ，ＣＨ），７．６９（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），１２．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐ
ｍ．
【００３６】実施例５ トランス−２−（２’−トルエンスルホンアミドシクロ
ヘキシルオキシ）酢酸１ＮのＮａＯＨ（１５ｍｌ）中の
トランス−２−カルボメトキシ−シクロヘキシルアンモ
ニウムクロリドの溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍ
ｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０４８
ｇ、５．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２
０時間激しく撹拌した。水相を分離し、ジエチルエーテ
ル（２０ｍｌ）で洗浄し、ＨＣｌ１８％でｐＨ２に酸性
化し、ジエチルエーテル（５×２０ｍｌ）で抽出した。
有機抽出物をＭｇＳＯ４により乾燥し、乾燥剤を濾別
し、濾液を真空下に蒸発させた。乾燥残留物をジイソプ
ロピルエーテルから再結晶した。かくして、１．０９ｇ
（６７％）の白色結晶状態の標記の化合物（融点５６〜
５８℃）が得られた。
【００３７】 Ｃ15Ｈ21ＮＯ5 Ｓとしての分析値： 計算値： ５５．０３％Ｃ ６．４７％Ｈ ４．２８％Ｎ 実測値： ５５．１５％Ｃ ６．６１％Ｈ ４．０３％Ｎ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４０（ＮＨ），１７２０（ＣＯＯ
Ｈ），１３４５，１１７０，１１６０（ＳＯ２ ＮＨ）
ｃｍ-1； ＭＳ：計算値３２７．４０，実測値３２７（Ｍ+)；1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ＝
０．９５−１．２０（ｍ,４Ｈ, ３’，４’，５’，
６’−Ｈax），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ，４’，
５’−Ｈeq），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ，３’，
６’−Ｈeq），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ），２．
７５−２．８５（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），２．９８−
３．０８（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ），３．４（ｂｒ．ｓ，
ＮＨ＋ＣＯＯＨ＋Ｈ２Ｏ），３．９２（ＡＢ−系，２
Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２），７．３４（ｄ，２
Ｈ，２”−Ｈ，６”−Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，３”
−Ｈ，５”−Ｈ）ｐｐｍ．
【００３８】実施例６ トランス−２−（２’−ｐ−トルエンスルホンアミドシ
クロヘキシルオキシ）プロピオン酸 この化合物は実施例５に記載の方法と同様の方法によ
り、トランス−２−（１’−カルボメトキシ）−シクロ
ヘキシルアンモニウムクロリドから調製した。 融点： １４３〜１４５℃ Ｃ16Ｈ23ＮＯ5 Ｓとしての分析値： 計算値： ５６．２９％Ｃ ６．７９％Ｈ ４．１０％Ｎ 実測値： ５６．４８％Ｃ ６．９８％Ｈ ３．８２％Ｎ
【００３９】実施例７ トランス−２−（２’−メチルスルホニルアミドシクロ
ヘキシルオキシ）酢酸この化合物は実施例５に記載の方
法と同様の方法により、トランス−２−カルボメトキシ
−シクロヘキシルアンモニウムクロリド（１．０４８
ｇ、５ミリモル）から調製した。かくして、０．３８ｇ
（３０％）の標記の化合物（融点１１９〜１２１℃）が
得られた。 Ｃ9 Ｈ17ＮＯ5 Ｓとしての分析値： 計算値： ４３．０１％Ｃ ６．８２％Ｈ ５．５７％Ｎ 実測値： ４８．２８％Ｃ ６．９５％Ｈ ５．４１％Ｎ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５０（ＮＨ），１７３５（ＣＯＯ
Ｈ），１３５５，１１７０，１１５５（ＳＯ２ＮＨ）ｃ
ｍ-1； ＭＳ：計算値２５１．３０，分析値２５１（Ｍ+ ）；1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３): δ＝０．８３
−２．４３（ｍ, ８Ｈ,４ＣＨ２），２．６７−３．４
３（ｍ，２Ｈ，１’−Ｈ，２’−Ｈ），３．０（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３），４．１３（ＡＢ−系，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ，ＯＣＨ２），６．５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＯ
ＯＨ）ｐｐｍ．
【００４０】実施例８ トランス−２−（２’−エチルスルホニルアミドシクロ
ヘキシルオキシ）酢酸この化合物は実施例５に記載の方
法と同様の方法により、トランス−２−カルボメトキシ
−シクロヘキシルアンモニウムクロリド（０．９６４
ｇ、７．５ミリモル）から調製した。かくして、０．５
６ｇ（４２％）の標記の化合物（融点１２０〜１２２
℃）が得られた。 Ｃ10Ｈ19ＮＯ5 Ｓとしての分析値： 計算値： ４５．２７％Ｃ ７．２２％Ｈ ５．２８％Ｎ 実測値： ４５．６５％Ｃ ７．４７％Ｈ ５．１６％Ｎ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０（ＮＨ），１７４０（ＣＯＯ
Ｈ），１３３０，１３０５，１１４０（ＳＯ２ＮＨ）ｃ
ｍ-1； ＭＳ：計算値２６５．３３，分析値２６５（Ｍ+ ）；1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３): δ＝０．８７
−２．４（ｍ, ８Ｈ,４ＣＨ２），１．３０（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３），２．６７−３．２３（ｍ，
４Ｈ，ＳＯ２ＣＨ２ ，１’−Ｈ，２’−Ｈ），４．０
３（ＡＢ−系，２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，ＯＣＨ２），５．
８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９５（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【００４１】実施例９ トランス−２−［２’−（Ｎ−フェニルウレイド）シク
ロヘキシルオキシ］酢酸２ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）中
のトランス−２−カルボメトキシ−シクロヘキシルアン
モニウムクロリド（０．４１９ｇ、２ミリモル）の溶液
に、撹拌しながらフェニルイソシアネート（０．４７６
ｇ、４ミリモル）を加えた。１時間後この溶液をジエチ
ルエーテル（１０ｍｌ）で抽出し、水相をＨＣｌ１８％
でｐＨ３に酸性化した。白色結晶状態で得られた標記の
化合物を濾過し、Ｐ2 Ｏ5 上で乾燥した。かくして、
０．２３ｇ（４０％）の標記の化合物（融点１６６〜１
６８℃）が得られた。
【００４２】 Ｃ15Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 としての分析値： 計算値： ６１．６３％Ｃ ６．９０％Ｈ ９．５８％Ｎ 実測値： ６１．３６％Ｃ ６．９６％Ｈ ９．４３％Ｎ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，３３００（ＮＨ），１７４
０（ＣＯＯＨ），１６４０，１５６５（ＣＯＮＨ）ｃｍ
-1；1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．１−２．０（ｍ, ８Ｈ, ４ＣＨ２），３．１５−
３．２５（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．４−３．５５
（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ）；４．０５（ＡＢ−系，２Ｈ，
ＯＣＨ２），６．３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，ＮＨ），６．８
５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ．），６．９５（ｍ，２
Ｈ，２Ｈ−ａｒｏｍ．），７．１５（ｍ，２Ｈ，２Ｈ−
ａｒｏｍ．）８．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．
４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ． ＭＳ：計算値２９２．３４，分析値２９２（Ｍ+ ）．
【００４３】実施例１０ トランス−２−［２’−（Ｎ−フェニルチオウレイド）
シクロヘキシルオキシ］酢酸 Ｎａ（０．０４６ｇ、２ミリモル）とエタノール（１０
ｍｌ）から調製したナトリウムエトキシドの溶液に、ト
ランス−２−カルボメトキシ−シクロヘキシルアンモニ
ウムクロリド（０．４１９ｇ、２ミリモル）及びフェニ
ルイソチオシアネート（０．２７０ｇ、２ミリモル）を
加えた。この混合物を１時間還流させ、蒸発させかつ蒸
発残留物を１ＮのＮａＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解した。
この溶液をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出
し、水相をＨＣｌ１８％でｐＨ２に酸性化し、ジエチル
エーテル（３×２０ｍｌ）で再抽出した。有機相をＭｇ
ＳＯ ４で乾燥し、乾燥剤を濾過し、濾液を真空下で蒸発
させた。蒸発残留物をエタノール／エーテルの混合物か
ら再結晶した。かくして、白色結晶状態の０．１８５ｇ
（３０％）の標記の化合物（融点１４７〜１４９℃）が
得られた。 Ｃ15Ｈ20Ｎ2 Ｏ3 Ｓとしての分析値： 計算値： ５８．４２％Ｃ ６．５４％Ｈ ９．０８％Ｎ 実測値： ５８．６３％Ｃ ６．８１％Ｈ ９．４２％Ｎ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，３２５０（ＮＨ），１７５
０（ＣＯＯＨ），１５４５，１５１５ｃｍ-1；
【００４４】ＭＳ：計算値３０８．４，分析値３０９
（Ｍ+ ＋１）；1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．０５−１．４０（ｍ,４Ｈ, ３’，４’，５’，
６’−Ｈax），１．５０−１．７５（ｍ，２Ｈ，４’，
５’−Ｈeq），２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ，３’，
６’−Ｈeq），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ，２’−
Ｈ），４．０−４．１（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ２，１’−
Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ．），７．２
９（ｍ，２Ｈ，２Ｈ−ａｒｏｍ．），７．３９（ｍ，２
Ｈ，Ｈ−ａｒｏｍ．），７．８１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），９．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．６５
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【００４５】実施例１１ トランス−２−（２’−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノシクロヘキシルオキシ）酢酸 乾燥ジオキサン中のトランス−２−カルボメトキシ−シ
クロヘキシルアンモニウムクロリド（０．４２ｇ、２ミ
リモル）の溶液中にトリエチルアミン（０．６１ｇ、６
ミリモル）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
（０．５２ｇ、２．４ミリモル）を加えた。この混合物
を５０℃の温度で６時間撹拌し、次いで真空下で蒸発さ
せた。蒸発残留物を水（５ｍｌ）に溶解し、この溶液を
１０％クエン酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×
１０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、
乾燥剤を濾過し、濾液を蒸発させた。かくして、０．３
６ｇ（６６％）の標記の化合物（融点２０５〜２０７
℃）が得られた。
【００４６】 Ｃ13Ｈ23ＮＯ5 としての分析値： 計算値： ５７．１３％Ｃ ８．４８％Ｈ ５．１２％Ｎ 実測値： ５７．３７％Ｃ ８．７１％Ｈ ４．９３％Ｎ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０（ＮＨ），１７５０（ＣＯＯ
Ｈ），１６８５，１５４０（ＮＨＣＯＯ）ｃｍ-1； ＭＳ：計算値２７３．３３，分析値２７３（Ｍ+ ）；1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３): δ＝０．８７
−２．３（ｍ, ８Ｈ,４ＣＨ２），１．４７（ｓ，９
Ｈ，３ＣＨ３），２．８−３．６３（ｍ，２Ｈ，１’−
Ｈ，２’−Ｈ）；４．０６（ＡＢ−系，２Ｈ，Ｊ＝１８
Ｈｚ，ＯＣＨ２），５．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【００４７】本発明の化合物実施例１２ Ａ ジベンジルＮ−［トランス−２−（２’−アセチルアミ
ノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−
Ｄ−グルタメート 乾燥ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）中のジベンジルＬ
−アラニル−Ｄ−グルタメート塩酸塩（８６９ｍｇ、２
ミルモル）とトランス−２−（２’−アセチルアミノシ
クロヘキシルオキシ）酢酸（４３０ｍｇ、２ミリモル）
の溶液中に、氷浴上で撹拌しながら、ジフェニルホスホ
リルアジド（５５０ｍｇ、２ミリモル）を加え、続いて
トリエチルアミン（０．５６ｍｌ、４ミリモル）を加え
た。氷浴上で更に１時間及び室温で６０時間撹拌を継続
した。そこに酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、該混合物
を１０％のクエン酸（３×５ｍｌ）、蒸留水（３×５ｍ
ｌ）、飽和食塩溶液（３×５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３
溶液（３×５ｍｌ）、蒸留水（３×５ｍｌ）及び飽和食
塩溶液（３×５ｍｌ）で連続的に抽出した。この混合物
を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過し、酢酸エ
チルを蒸留によって濾液から除去し、かくして、１．０
ｇ（８４％）の淡黄色油状の標記の化合物が得られた。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＣ
ｌ３):δ＝１．０−１．３８（ｍ，４Ｈ，４Ｈax），
１．３８（１．３９）（ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ
Ｈ３-Ａｌａ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ，２Ｈ
eq），１．９０−２．１５（ｍ，４Ｈ，２Ｈeq，ＣＨ２
−βＧｌｕ），１．９５（１．９６）（ｓ，３Ｈ，ＣＯ
ＣＨ３），２．４１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−γＧｌｕ），
３．００-３．１０（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．７０-
３．９０（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ）３．９（３．９９）
（ＡＢ−系，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，ＯＣＨ２），
４．４０-４．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ-Ｇｌｕ，ＣＨ-Ａ
ｌａ），５．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−ベンジル），
５．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−ベンジル），６．１５
（６．６２）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ），
７．２０-７．４４（ｍ，１２Ｈ，１０Ｈ-arom.，２Ｎ
Ｈ）ｐｐｍ．
【００４９】Ｂ Ｎ−［トランス−２−（２’−アセチルアミノシクロヘ
キシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタ
ミン酸 ジベンジルＮ−［トランス−２−（２’−アセチルアミ
ノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−
Ｄ−グルタメート（１１８０ｍｇ、１．９８ミルモル）
をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、該溶液に窒素を
吹き込み、１６０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、該
混合物を常圧で１時間水素添加した。触媒を除去しかつ
溶剤を蒸発させて、８２０ｍｇ（９９％）の白色無定形
泡状態の標記の化合物が得られた。
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ):δ＝１．０２−１．２４（ｍ,４Ｈ，４Ｈax），
１．１９（ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌ
ａ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．
７０−１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−βＧｌｕ），１．
８１（１．８３），（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．９
５-２．１５（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），２．２４（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２−γＧｌｕ），３．１０-
３．２０（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．５０-３．７０
（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ），３．９３（３．８７）（ＡＢ
−系，２Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．１８
-４．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-Ｇｌｕ），４．３５-４．
４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-Ａｌａ），７．５４（７．５
６）（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），８．３３（８．３５）（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），１
２．４（ｓ，２Ｈ，２ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【００５１】実施例１３ Ａ ジベンジルＮ−［トランス−２−（２’−アセチルアミ
ノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミネート 乾燥ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）中のジベンジルＬ
−アラニル−Ｄ−グルタミネート塩酸塩（６４７ｍｇ、
２ミルモル）とトランス−２−（２’−アセチルアミノ
シクロヘキシルオキシ）酢酸（４３０ｍｇ、２ミリモ
ル）の溶液中に、氷浴上で撹拌しながら、ジフェニルホ
スホリルアジド（５５０ｍｇ、２ミリモル）を加え、続
いてトリエチルアミン（０．５６ｍｌ、４ミリモル）を
加えた。氷浴上で更に１時間及び室温で６０時間撹拌を
継続した。そこに酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、該混
合物を１０％のクエン酸（３×５ｍｌ）、蒸留水（３×
５ｍｌ）及び飽和食塩溶液（３×５ｍｌ）で連続的に抽
出した。全ての３回の水相を集め、食塩で飽和させ、酢
酸エチル（５×２０ｍｌ）で抽出した。全ての６回の酢
酸エチル相を纏め、かつ飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１
５ｍｌ）、蒸留水（３×１５ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ
３溶液（３×１５ｍｌ）で連続的に洗浄した。この混合
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過し、酢酸
エチルを真空蒸留によって濾液から除去した。かくし
て、５６０ｍｇ（３７％）の標記の化合物（融点１８３
〜１８５℃）が得られた。
【００５２】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ):δ＝１．０５−１．３５（ｍ,４Ｈ，４Ｈax），
１．２３（ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌ
ａ），１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．
７０−１．８５（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ２−βｉＧｌｎ），
１．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．９５-２．１
０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq）２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，ＣＨ２−γｉＧｌｎ），３．０５-３．１８
（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．５０-３．６２（ｍ，１
Ｈ，１’−Ｈ），３．８２（ＡＢ−系，２Ｈ，Ｊ＝１
５．１Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．１４-４．２５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ-ｉＧｌｎ），４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，ＣＨ-Ａｌａ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２
−ベンジル），７．１３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２
-７．４５（ｍ，６Ｈ，５Ｈ-ａｒｏｍ．（ベンジル），
ＮＨ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，Ｎ
Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，Ｎ
Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＮＨ）ｐ
ｐｍ．
【００５３】Ｂ Ｎ−［トランス−２−（２’−アセチルアミノシクロヘ
キシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミン この化合物は実施例１２Ｂに記載の方法で、ジベンジル
Ｎ−［トランス−２−（２’−アセチルアミノシクロヘ
キシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミネートから調製した。 収率： 理論値の９８％ 融点： ２００〜２０３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．０４−１．３２（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．２４-
１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌ
ａ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．
６７-１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２-βｉＧｌｎ），１．
８１（１．８４）（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．９０
−２．０８（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），２．２１（２．２
３）（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２−γｉＧｌ
ｎ），３．０６-３．２０（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），
３．５０-３．６４（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ）３．９１
（３．９２）（ＡＢ-系，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，Ｏ
ＣＨ２），４．１２-４．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-ｉＧｌ
ｎ），４．３１（４．３３）（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，ＣＨ-Ａｌａ），７．１１（７．１３）（ｓ，１
Ｈ，ＮＨ），７．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５８
（７．６１）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＮＨ），
７．８９（７．９２）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｎ
Ｈ），８．２０（８．２７）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，ＮＨ），１２．１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【００５４】実施例１４ Ａ ベンジルＮ−［トランス−２−（２’−アセチルアミノ
シクロヘキシルオキシ）プロピオニル］−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミネート この化合物は実施例１３Ａに記載の方法に従って、トラ
ンス−２−（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキ
シ）プロピオン酸から調製した。 収率： 理論値の４７％ 融点： １４０℃以上で分解 Ｃ26Ｈ３8Ｎ4 Ｏ7 Ｓとしてとしての分析値： 計算値： ６０．２１％Ｃ ７．３９％Ｈ １０．８０％Ｎ 実測値： ６０．４０％Ｃ ７．５８％Ｈ １０．６１％Ｎ1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．０６−１．４２（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．１６
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３-），１．１９
（１．２１）（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ３-Ａ
ｌａ），１．４３-１．８８（ｍ，４Ｈ，２Ｈeq，ＣＨ
２-βｉＧｌｎ），１．７９（１．８０）（ｓ，３Ｈ，
ＣＯＣＨ３），１．８８−２．１２（ｍ，２Ｈ，２
Ｈeq），２．３４（２．３５）（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，ＣＨ２−γｉＧｌｎ），３．０２-３．２１
（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．５２-３．６７（ｍ，１
Ｈ，１’−Ｈ）３．８７-３．９９（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ），４．０９-４．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-ｉＧｌ
ｎ），４．２４-４．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-Ａｌａ），
５．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−ベンジル），７．１３
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２４-７．５０（ｍ，６Ｈ，
５Ｈ-arom．，ＮＨ），７．６０（７．６６）（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＮＨ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，ＮＨ），８．１３（８．１８）（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＮＨ）ｐｐｍ．
【００５５】Ｂ Ｎ−［トランス−２−（２’−アセチルアミノシクロヘ
キシルオキシ）プロピオニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミン この化合物は実施例１２Ｂに記載の方法で、Ｎ−［トラ
ンス−２−（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキ
シ）プロピオニル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ネートから調製した。 収率： 理論値の６７％． 融点： １０９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．０８−１．３５（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．１５
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３），１．２２
（１．２４）（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ３-Ａ
ｌａ），１．４３-１．８０（ｍ，４Ｈ，２Ｈeq，ＣＨ
２-βｉＧｌｎ），１．８０（１．８１）（ｓ，３Ｈ，
ＣＯＣＨ３），１．８８−２．０９（ｍ，２Ｈ，２
Ｈeq），２．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２
−γｉＧｌｎ），３．００-３．２２（ｍ，１Ｈ，２’
−Ｈ），３．５２-３．７０（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ）
３．８８-４．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０９-４．
２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-ｉＧｌｎ），４．２４-４．３８
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-Ａｌａ）， ７．１３（ｓ，１Ｈ，
ＮＨ），７．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６２（７．
６５）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＮＨ），７．７７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＨ），８．１４（８．
１９）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＮＨ），１２．３
（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【００５６】実施例１５ Ａ ベンジルＮ−［トランス−２−（２’−ｐ−トルエンス
ルホンアミドシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミネート この化合物は実施例１３Ａに記載の方法に従って、トラ
ンス−２−（２’−ｐ−トルエンスルホンアミドシクロ
ヘキシルオキシ）酢酸から調製した。かくして、白色無
定形固体泡状のものが得られた（収率：理論値の９７
％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．００−１．３５（ｍ,４Ｈ，４Ｈax），１．４５
（１．４８）（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３-Ａ
ｌａ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），
１．９５−２．６０（ｍ，６Ｈ，２Ｈeq，２ＣＨ２−ｉ
Ｇｌｎ），２．３８（２．３９）（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ３），２．９０-３．１５（ｍ，２Ｈ，１’−Ｈ），
４．１７（ＡＢ−系，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＯＣＨ
２），４．３６（４．５８）（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，
ＣＨ-Ａｌａ），４．４２-４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-
ｉＧｌｎ），５．０９（５．１０）（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２
−ベンジル），６．１０（６．１５）（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），６．３１（７．８２）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，ＮＨ），６．７５（８．０３）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，ＮＨ），７．０８（７．１３）（ｓ，１
Ｈ，ＮＨ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
２Ｈ-ａｒｏｍ．），７．３２（７．３３）（ｓ，５
Ｈ，５Ｈ-ａｒｏｍ．（ベンジル）），７．５１（７．
６０）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＮＨ），７．７４
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ-ａｒｏｍ．）ｐ
ｐｍ．
【００５７】Ｂ Ｎ−［トランス−２−（２’−ｐ−トルエンスルホンア
ミドシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミン この化合物は実施例１２Ｂに記載の方法に従って、ベン
ジルＮ−［トランス−２−（２’−ｐ−トルエンスルホ
ンアミドシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−グルタミネートから調製した。かくして、白
色無定形固体泡状のものが得られた（収率：理論値の９
９％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．００-１．２５（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．２７
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌａ），１．
４０-１．６０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．６０-２．１
０（ｍ，４Ｈ，２Ｈeq，ＣＨ２-βｉＧｌｎ），２．１
８−２．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−γｉＧｌｎ），２．
３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３-トシル），２．８０-３．００
（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．００-３．１５（ｍ，１
Ｈ，１’−Ｈ），３．８４（３．８６）（ＡＢ-系，２
Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．１５-４．２
８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-ｉＧｌｎ），４．３６（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ-Ａｌａ），７．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．３５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ-ａｒｏ
ｍ．），７．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ
-ａｒｏｍ．），７．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８
０-７．９２（ｍ，２Ｈ，２ＮＨ），８．２２（８．２
６）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ），１２２
（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【００５８】実施例１６ Ａ ベンジルＮ−［トランス−２−（２’−ｐ−トルエンス
ルホンアミドシクロヘキシルオキシ）プロピオニル］−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミネート この化合物は実施例１３Ａに記載の方法に従って、トラ
ンス−２−（２’−ｐ−トルエンスルホンアミドシクロ
ヘキシルオキシ）プロピオン酸から調製した。かくし
て、白色無定形固体泡状のものが得られた（収率：理論
値の７０％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
０．９５-１．２５（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．０６
（１．０９）（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３），
１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌ
ａ），１．４０-１．６０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．
７０-２．１０（ｍ，４Ｈ，２Ｈeq，ＣＨ２-βｉＧｌ
ｎ），２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−γｉＧ
ｌｎ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．９２-
３．１０（ｍ，２Ｈ，１’−Ｈ，２’−Ｈ），３．８８
-４．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１５-４．３５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ-Ａｌａ，ＣＨ-ｉＧｌｎ），５．０８
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ-ベンジル），７．１５（ｓ，１Ｈ，
ＮＨ），７．２５-７．５０（ｍ，９Ｈ，２Ｈ-ａｒｏ
ｍ．（トシル），５Ｈ-ａｒｏｍ．（ベンジル），２Ｎ
Ｈ），７．５５-７．６２（ｍ，２Ｈ，２ＮＨ），７．
７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ-ａｒｏ
ｍ．），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＮＨ）
ｐｐｍ．
【００５９】Ｂ Ｎ−［トランス−２−（２’−ｐ−トルエンスルホンア
ミドシクロヘキシルオキシ）プロピオニル］−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミン この化合物は実施例１２Ｂに記載の方法に従って、ベン
ジルＮ−［トランス−２−（２’−ｐ−トルエンスルホ
ンアミドシクロヘキシルオキシ）プロピオニル］−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミネートから調製した。かく
して、白色無定形固体泡状のものが得られた（収率６２
％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
０．９５-１．３０（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．０８
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨ３），１．２３
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌａ），１．
４０-１．６０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．６２-２．０
５（ｍ，４Ｈ，２Ｈeq，ＣＨ２-βｉＧｌｎ），２．２
１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２−γｉＧｌ
ｎ），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．９０-３．
１０（ｍ，２Ｈ，１’−Ｈ，２’−Ｈ），３．８８-
４．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１５-４．３５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ-Ａｌａ，ＣＨ-ｉＧｌｎ），７．１３
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３２-７．４４（ｍ，３Ｈ，
２Ｈ-ａｒｏｍ．ＮＨ），７．５２-７．６４（ｍ，２
Ｈ，２ＮＨ），７．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ-ａｒｏｍ．），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，ＮＨ），１２．１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
ｐｐｍ．
【００６０】実施例１７ Ａ ベンジルＮ−［トランス−２−（２’−（Ｎ’−フェニ
ルウレイド）シクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミネート この化合物は実施例１３Ａに記載の方法に従って、トラ
ンス−２−［２’−（Ｎ−フェニルウレイド）シクロヘ
キシルオキシ）酢酸から調製した。 収率：理論値の７１％ 融点：１６３〜１６５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．１０-１．４０（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．１５
（１．１７）（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３-Ａ
ｌａ），１．５０-１．７５（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），
１．７５-２．１０（ｍ，４Ｈ，２Ｈeq，ＣＨ２-βｉＧ
ｌｎ），２．３６（２．３８）（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，ＣＨ２−γｉＧｌｎ），３．１５-３．２８
（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．５０-３．６２（ｍ，１
Ｈ，１’−Ｈ），３．９５（３．９４）（ＡＢ-系，２
Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．１２-４．３
０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-ｉＧｌｎ），４．２８（４．３
７）（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ-Ａｌａ），
５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−ベンジル），６．２３
（６．２５）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ），
６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ-ａｒｏｍ．），７．１０-
７．２５（ｍ，３Ｈ，２Ｈ，-ａｒｏｍ．ＮＨ），７．
２５-７．５０（ｍ，８Ｈ，５Ｈ-ａｒｏｍ．（ベンジ
ル），２Ｈ-ａｒｏｍ．，ＮＨ），７．５９（７．６
６）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＮＨ），８．２２
（８，３７）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ），
８．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ．
【００６１】Ｂ Ｎ−［トランス−２−（２’−（Ｎ−フェニルウレイ
ド）シクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミン この化合物は実施例１２Ｂに記載の方法に従って、ベン
ジルＮ−［トランス−２−（２’−（Ｎ’−フェニルウ
レイド）シクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−グルタミネートから調製した。 収率： 理論値の７２％ 融点： １９６〜１９８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．０５−１．４０（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．１６
（１．１８）（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３-Ａ
ｌａ），１．５０-２．０８（ｍ，６Ｈ，４Ｈeq，ＣＨ
２-βｉＧｌｎ），２．２０（２．２３）（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２−γｉＧｌｎ），３．１５-
３．２８（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．５０-３．６５
（ｍ，１Ｈ，１’−Ｈ），３．９４（３．９５）（ＡＢ
-系，２Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．１０-
４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-ｉＧｌｎ），４．２９
（４．４０）（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ-Ａｌ
ａ），６．２８（６．２９）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，ＮＨ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ-ａｒｏ
ｍ．），７．０５-７．５０（ｍ，６Ｈ，４Ｈ-ａｒｏ
ｍ．，ＣＯＮＨ２），７．５８（７．６６）（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＮＨ），８．２０（８，３５）
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＮＨ），８．４１（ｓ，
１Ｈ，ＮＨ），１２．１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐ
ｍ．
【００６２】実施例１８ Ａ ベンジルＮ−［トランス−２−（２’−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノシクロヘキシルオキシ）アセチル］
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミネート この化合物は実施例１３Ａに記載の方法に従って、トラ
ンス−２−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシク
ロヘキシルオキシ）酢酸から調製した。かくして、固体
の白色無定形泡が得られた（収率：理論値の８６％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．００-１．５０（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．２３
（１．２４）（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３-Ａ
ｌａ），１．３６（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３ ），
１．５０-１．６８（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．７０-
１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２-βｉＧｌｎ），１．９０-
２．１０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），２．３６（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２−γｉＧｌｎ），３．００-
３．３２（ｍ，２Ｈ，１’−Ｈ，２’−Ｈ），３．９３
（ＡＢ-系，２Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，ＯＣＨ２），
４．１５-４．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-ｉＧｌｎ），４．
２８-４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-Ａｌａ），５．０８
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−ベンジル），６．８５（６．９
３）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ），７．１３
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２-７．５０（ｍ，６Ｈ，
５Ｈ−ａｒｏｍ．，ＮＨ），７．５５（７．６１）
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨ），８．２３（８．
２７）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＮＨ）ｐｐｍ．
【００６３】Ｂ Ｎ−［トランス−２−（２’−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミン この化合物は実施例１２Ｂに記載の方法に従って、Ｎ−
［トランス−２−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミネートから調製した。かくして、固体
の白色無定形泡が得られた（収率：理論値の９８％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．００-１．４２（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．２３
（１．２４）（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３-Ａ
ｌａ），１．３６（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）3 ），１．
４８-１．６４（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．６４-１．８
７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２-βｉＧｌｎ），１．８７-２．０
８（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，ＣＨ２−γｉＧｌｎ），３．０８-３．３
５（ｍ，２Ｈ，１’−Ｈ，２’−Ｈ），３．９２（ＡＢ
-系，２Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．０８-
４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-ｉＧｌｎ），４．２５-４．
４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-Ａｌａ），６．８４（６，９
２）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＨ），７．０９
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），
７．５３（７，５８）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｎ
Ｈ），８．１９（８，２１）（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，ＮＨ），１２．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐ
ｍ． 式Ｉａの化合物及び式Ｉｂの化合物の調製
【００６４】実施例１９ （１’Ｓ，２’Ｓ）−トランス−Ｎ−（２’−ヒドロキ
シシクロヘキシル）−２−クロロアセトアミド アセトン（２０ｍｌ）と水（７ｍｌ）の混合物中の（１
Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノクロヘキサノール
（１．１５ｇ、１０ミリモル）の溶液に、酢酸ナトリウ
ム（１．６４ｇ、２０ミリモル）を加え、続いてクロロ
アセチルクロリド（１．１３ｇ、１０ミリモル）を５℃
の温度で撹拌しながら５分間以内に滴下して加えた。室
温で４時間撹拌後、該混合物を蒸発乾固させ、それにク
ロロホルム（５０ｍｌ）を加えた。この有機相を水（２
０ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和食塩溶液（２０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、クロロホ
ルムを蒸発させた。かくして、酢酸エチルから再結晶し
た１．５４ｇ（８１％）の標記の化合物が得られた。 融点：１３７〜１３９℃ ［α］20 D ＝＋４６．７（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０８、２９４４、２８５６、１６
４５、１５４８、１４５６、１４０９、１２６４、１０
６０、１０４６、９７４、７７２ｃｍ-1．1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):δ＝
１．００−１．３０（ｍ,４Ｈ, ４Ｈax），１．４２−
１．７０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．７０−１．９０
（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），３．１８-３．３０（ｍ，１
Ｈ，１’-Ｈ），３．３０-３．４２（ｍ，１Ｈ，２’-
Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ），４．５８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，ＯＨ），７．９６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，ＮＨ）ｐｐｍ．13 Ｃ-ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6 ）：δ
＝２３．２、２３．５、３０．２、３３．５、４２．
４、５４．２、７０．３、１６４．８ｐｐｍ．
【００６５】実施例２０ （１’Ｒ，２’Ｒ）−トランス−Ｎ−（２’−ヒドロキ
シシクロヘキシル）−２−クロロアセトアミド この化合物は実施例１９に記載の方法と同様の方法で、
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノ
ール（１．１５ｇ、１０ミリモル）から調製した。かく
して、１．３４ｇ（７０％）の標記の化合物が得られ
た。 融点：１３８〜１４０℃ ［α］20 D ＝−３９．６（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：スペクトルは実施例１９のＩＲスペク
トルと同一である。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):スペク
トルは実施例１９の 1Ｈ−ＮＭＲと同一であった。13 Ｃ-ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6 ）：ス
ペクトルは実施例１９の13Ｃ-ＮＭＲと同一であった。
【００６６】実施例２１ （４ａＲ，８ａＲ）−トランス−オクタヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンツオキサジン−３−オン （１’Ｒ，２’Ｒ）−トランス−Ｎ−（２’−ヒドロキ
シシクロヘキシル）−２−クロロアセトアミド（１．７
８３ｇ、９．３モル）を無水テトラヒドロフラン（２５
ｍｌ）中に懸濁させ、＋２℃の温度で、これに撹拌しな
がらＮａＨ（０．２６８ｇ、１１．１６ミリモル）を加
えた。氷浴中で更に１時間、次いで室温で１４時間撹拌
を継続した。水（６ｍｌ）を添加後、反応混合物を２０
分間撹拌し、続いて蒸発乾固させかつクロロホルム（５
０ｍｌ）を加えた。水（２０ｍｌ）と飽和食塩溶液（２
０ｍｌ）で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、クロロホルムを濾別した。かくして、酢酸
エチルから再結晶した１．３６ｇ（９４％）の標記の化
合物が得られた。 融点：１６５〜１６７℃ ［α］20 D ＝−４６．１（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８２、３０７９、２９３８、２８
６３、１７００、１６４６、１４１５、１３７９、１３
６０、１３０６、１１０９、７９３、４９０ｃｍ-1．1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３):δ＝１．１
８−１．４５（ｍ, ４Ｈ，４Ｈax），１．６５-２．０
５（ｍ，４Ｈ，４Ｈax），３．１０-３．２６（ｍ，２
Ｈ，４ａ-Ｈ，８ａ-Ｈ），４．２４（ＡＢ-系，２Ｈ，
Ｊ＝１６．８５Ｈｚ，ＯＣＨ２），７．８０（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ．13 Ｃ-ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝
２３．３、２４．１、２９．７、３０．６、５５．７、
６７．８、７７．８、１６９．８ｐｐｍ．
【００６７】実施例２２ （４ａＳ，８ａＳ）−トランス−オクタヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンツオキサジン−３−オン この化合物は実施例２１に記載の方法と同様の方法で、
（１’Ｓ，２’Ｓ）−トランス−Ｎ−（２’−ヒドロキ
シシクロヘキシル）−２−クロロアセトアミド（１．９
２ｇ、１０ミリモル）から調製した。かくして、１．４
４ｇ（９１％）の標記の化合物が得られた。 融点：１６５〜１６７℃ ［α］20 D ＝＋４５．２（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：スペクトルは実施例２１のＩＲスペク
トルと同一であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ):スペクトル
は実施例２１の 1Ｈ−ＮＭＲと同一であった。13 Ｃ-ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）：スペ
クトルは実施例２１の13Ｃ-ＮＭＲと同一であった。
【００６８】実施例２３ （１Ｒ、２Ｒ）−トランス−２−カルボキシメトキシ−
シクロヘキシルアンモニウムクロリド ３７％塩酸（２１ｍｌ）と水（２１ｍｌ）の混合物中の
（４ａＲ，８ａＲ）−トランス−オクタヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンツオキサジン−３−オン（１．２０ｇ、
７．７３ミリモル）を還流温度で４時間加熱し、反応混
合物を真空蒸発乾固し、固体の残留物をエタノール／エ
ーテルから再結晶した。かくして、１．４７ｇ（９１
％）の白色結晶状態の標記の化合物が得られた。 融点：２１７〜２２０℃ ［α］20 D ＝−９４．５（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３６５０−２４００、１７３５、１６
００，１５８２、１４８４、１４１２、１２１９、１１
２９、１０３６、１００８、８２３、６８５ｃｍ-1．1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-d6 ):δ＝１．
０５−１．３２（ｍ, ３Ｈ，３Ｈax），１．３５-１．
５５（ｍ，１Ｈ，１Ｈax），１．５８-１．７５（ｍ，
２Ｈ，２Ｈeq），１．９５-２．０５（ｍ，１Ｈ，１Ｈ
eq），２．０５-２．２０（ｍ，１Ｈ，１Ｈeq），２８
０-２．９５（ｍ，１Ｈ，１-Ｈ），３．３０-３．４２
（ｍ，１Ｈ，２-Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ２），８．２５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，ＮＨ３ +），１
２．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．13 Ｃ-ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6 ）：δ
＝２３．２、２３．３、２８．６、２９．５、５３．
７、６５．６、７９．２、１７２．６ｐｐｍ．
【００６９】実施例２４ （１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−カルボキシメトキシ−
シクロヘキシルアンモニウムクロリド この化合物は実施例２３に記載の方法と同様の方法で、
（４ａＳ，８ａＳ）−トランス−オクタヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンツオキサジン−３−オン（０．８３ｇ、
５．３５ミリモル）から調製した。かくして、８６４ｍ
ｇ（７７％）の標記の化合物が得られた。 融点：２１８〜２２０℃ ［α］20 D ＝＋９２．４（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：スペクトルは実施例２３のＩＲスペク
トルと同一である。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ):スペク
トルは実施例２３の 1Ｈ−ＮＭＲと同一であった。13 Ｃ-ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6 ）：ス
ペクトルは実施例２３の13Ｃ-ＮＭＲと同一であった。
【００７０】実施例２５ （１’Ｒ，２’Ｒ）−トランス−２−（２’−アセチル
アミノシクロヘキシルオキシ）酢酸 ０〜＋５℃に冷却した２ＮのＭａＯＨ水溶液（６．３９
ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−カルボメト
キシ−シクロヘキシルアンモニウムクロリド（１．３４
ｇ、６．３９ミリモル）に、撹拌しながら最初に１Ｎの
ＮａＯＨ（１．２８ｍｌ）を、続いて無水酢酸（０．１
３０ｇ、１．２８ミリモル）を加えた。無水酢酸の反応
が完了し、均質な溶液が得られた後、上記と同一量の１
ＮのＮａＯＨと無水酢酸を４回加えた。最初の一部を添
加後に、反応混合物を３０分間撹拌し、溶液をｐＨ２に
調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過しかつ濾液を真空蒸発させた。蒸発残留物
をクロロホルム／酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合物か
ら再結晶した。かくして、白色無定形結晶状態の１．１
４ｇ（８３％）の標記の化合物を得た。 融点：１３０〜１３２℃ ［α］20 D ＝−４４．２（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１、２９４０、２８６７、１７
２５、１６１３、１５５５、１４３６、１３７２、１２
１２、１１２５、８９４、６８２、６６０ｃｍ-1．
【００７１】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３):δ＝０．９５−１．１０（ｍ, １Ｈ，１Ｈax），
１．１０-１．４０（ｍ，３Ｈ，３Ｈax），１．６０-
１．７０（ｍ，１Ｈ，１Ｈeq），１．７０-１．８５
（ｍ，１Ｈ，１Ｈeq），２．００-２．２０（ｍ，１
Ｈ，１Ｈeq），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４
５-２．６０（ｍ，１Ｈ，１Ｈeq），３．１０-３．２５
（ｍ，１Ｈ，２’-Ｈ），３．４０-３．５５（ｍ，１
Ｈ，１’-Ｈ），４．１４（ＡＢ-系，２Ｈ，Ｊ＝１７．
６３Ｈｚ，ＯＣＨ２），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
９６Ｈｚ，ＮＨ），１２．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＣＯ
ＯＨ）ｐｐｍ．13 Ｃ-ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝
２２．３、２３．４、２３．８、２９．５、３０．４、
５４．４、６４．４、７９．９、１７２．３、１７４．
２ｐｐｍ．
【００７２】実施例２６ （１’Ｓ，２’Ｓ）−トランス−２−（２’−アセチル
アミノシクロヘキシルオキシ）酢酸 この化合物は実施例２５に記載の方法と同様の方法で、
（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−カルボキシメトキシ−
シクロヘキシルアンモニウムクロリド（０．６７ｇ、
３．２０ミリモル）から調製した。かくして、０．５０
ｇ（７２％）の標記の化合物が得られた。 融点：１３０〜１３２℃ ［α］20 D ＝＋４３．５（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：スペクトルは実施例２５のＩＲスペク
トルと同一であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ):スペクトル
は実施例２５の 1Ｈ−ＮＭＲと同一であった。13 Ｃ-ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）：スペ
クトルは実施例２５の13Ｃ-ＮＭＲと同一であった。
【００７３】実施例２７ （１’Ｒ、２’Ｒ）−ジベンジル−Ｎ−［トランス−２
−（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセ
チル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタメート 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のジ
ベンジル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタメート塩酸塩（８
６９ｍｇ、２ミルモル）と（１’Ｒ、２’Ｒ）−トラン
ス−２−（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキ
シ）酢酸（４３０ｍｇ、２ミリモル）の溶液中に、＋２
℃で撹拌しながら、ジフェニルホスホリルアジド（５５
０ｍｇ、２ミリモル）を加え、続いてトリエチルアミン
（０．５６ｍｌ、４ミリモル）を加えた。＋２℃で１時
間及び室温で６０時間撹拌を継続した。そこに酢酸エチ
ル（４０ｍｌ）を加え、該反応混合物を１０％のクエン
酸（３×５ｍｌ）、蒸留水（３×５ｍｌ）及び飽和食塩
溶液（３×５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５ｍ
ｌ）、蒸留水（３×５ｍｌ）及び飽和食塩溶液（３×５
ｍｌ）で連続的に抽出した。この有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、酢酸エチルを蒸留除去し、カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール＝９／１）で精製した１．１９ｇ（１００％）
の淡黄色油状の標記の化合物が得られた。 ［α］20 D ＝−１０．０（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８７、３０６６、２９３４、２８
５８、１７４４、１６４９、１５４８、１４４６、１３
７４、１２７１、１１６９、９６６、７５３、６９６、
５７８ｃｍ-1．
【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ
6 ):δ＝１．００−１．３０（ｍ,４Ｈ，４Ｈax），
１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌ
ａ），１．５０-１．７０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．
８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．８０-２．１２
（ｍ，４Ｈ，２Ｈeq，ＣＨ２-βＧｌｕ），２．４６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，ＣＨ２-γＧｌｕ），
３．０６-３．１８（ｍ，１Ｈ，２’-Ｈ），３．５０-
３．６２（ｍ，１Ｈ，１’-Ｈ），３．９１（ＡＢ-系，
２Ｈ，Ｊ＝１５．１４Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．３０-
４．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ-Ｇｌｕ，ＣＨ-Ａｌａ），
５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２-ベンジル），５．１１
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２-ベンジル），７．３０-７．４０
（ｍ，１０Ｈ，１０Ｈ-ａｒｏｍ. ），７．５６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，ＮＨ），７．８９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，ＮＨ），８．５３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．７８Ｈｚ，ＮＨ）ｐｐｍ．13 Ｃ-ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6 ）：δ
＝１８．９、２２．８、２３．４、２３．７、２５．
９、２９．７、２９．９、３１．０、４７．３、５１．
２、５１．８、６５．５、６６．０、６７．３、８０．
５、１２７．７、１２７．８、１２７．９、１２８．
０、１２８．４、１３５．８、１３６．０、１６８．
９、１６９．２、１７１．２、１７１．９、１７２．３
ｐｐｍ．
【００７５】実施例２８ （１’Ｓ、２’Ｓ）−ジベンジル−Ｎ−［トランス−２
−（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセ
チル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタメート この化合物は実施例２７に記載の方法と同様の方法で、
ジベンジル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタメート塩酸塩
（８６９ｍｇ、２ミリモル）と（１’Ｓ、２’Ｓ）−ト
ランス−２−（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオ
キシ）酢酸（４３０ｍｇ、２ミリモル）から調製した。
かくして、淡黄色粘稠油状の１．０２５ｇ（８６％）の
標記の化合物が得られた。 ［α］20 D ＝＋１９．６（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９１、３０６６、２９３５、２８
５９、１７４０、１６５４、１５４２、１４５３、１３
７５、１２６１、１１６６、１１１３、９６７、７３
９、６９８、５７９ｃｍ-1．1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6 ):δ＝１．
００−１．３０（ｍ,４Ｈ，４Ｈax），１．２３（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌａ），１．５０-
１．７０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．８０（ｓ，３Ｈ，
ＣＯＣＨ３），１．８０-２．１２（ｍ，４Ｈ，２
Ｈeq，ＣＨ２-βＧｌｕ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．６３Ｈｚ，ＣＨ２-γＧｌｕ），３．０６-３．１８
（ｍ，１Ｈ，２’-Ｈ），３．５０-３．６２（ｍ，１
Ｈ，１’-Ｈ），３．９３（ＡＢ-系，２Ｈ，Ｊ＝１５．
２９Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．３０-４．４２（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ-Ｇｌｕ，ＣＨ-Ａｌａ），５．０８（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ２-ベンジル），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２-
ベンジル），７．３０-７．４０（ｍ，１０Ｈ，１０Ｈ-
arom .），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，Ｎ
Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，Ｎ
Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，ＮＨ）
ｐｐｍ．13 Ｃ-ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6 ）：δ
＝１８．８、２２．８、２３．４、２３．７、２５．
９、２９．６、２９．９、３０．９、４７．４、５１．
１、５１．８、６５．４、６５．９、６７．５、８０．
７、１２７．７、１２７．８、１２７．９、１２８．
３、１３５．７、１３５．９、１６８．８、１６９．
２、１７１．２、１７１．８、１７２．１ｐｐｍ．
【００７６】実施例２９ （１’Ｒ、２’Ｒ）−ベンジル−Ｎ−［トランス−２−
（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセチ
ル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミネート 乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のジベンジル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミネート塩酸塩（６８
７ｍｇ、２ミルモル）と（１’Ｒ、２’Ｒ）−トランス
−２−（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキシ）
酢酸（４３０ｍｇ、２ミリモル）の溶液中に、＋２℃で
撹拌しながら、ジフェニルホスホリルアジド（５５０ｍ
ｇ、２ミリモル）を加え、続いて５分後にトリエチルア
ミン（０．５６ｍｌ、４ミリモル）を加えた。＋２℃で
１時間及び室温で６０時間撹拌を継続した。そこに酢酸
エチル（４０ｍｌ）を加え、該反応混合物を１０％のク
エン酸（３×５ｍｌ）、蒸留水（３×５ｍｌ）及び飽和
食塩溶液（３×５ｍｌ）で抽出した。全ての３回の水相
を纏め、食塩で飽和させかつ酢酸エチル（５×２０ｍ
ｌ）で抽出した。全ての６回の酢酸エチル相を合せ、飽
和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍｌ）、蒸留水（３×１
５ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５ｍｌ）で
連続的に洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、酢酸エチルを真空蒸留除去し、かくし
て、酢酸エチル／メタノールから再結晶した５９０ｍｇ
（５８％）の標記の化合物が得られた。融点：１７３〜
１７５℃
【００７７】［α］20 D ＝−２０．０（ｃ＝０．１；メ
タノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９０、３０８９、２９３８、２８
５９、１７３５、１６４８、１５５３、１４５０、１３
７６、１３１８、１２３８、１１７１、１１２７、１１
０１、９６５、７４５、６９５、６０８ｃｍ-1．1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-d6 ):δ＝１．
０５−１．３５（ｍ, ４Ｈ，４Ｈax），１．２３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌａ），１．５５-
１．７０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．７０-１．８５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−βｉＧｌｎ），１．８０（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．９５-２．１０（ｍ，２Ｈ，２
Ｈeq），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，ＣＨ
２−γｉＧｌｎ），３．０５-３．１８（ｍ，１Ｈ，
２’-Ｈ），３．５０-３．６０（ｍ，１Ｈ，１’-
Ｈ），３．９２（ＡＢ-系，２Ｈ，Ｊ＝１５．１４Ｈ
ｚ，ＯＣＨ２），４．１５-４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-
ｉＧｌｎ），４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-Ａｌａ），
５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−ベンジル），７．１３
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２-７．４５（ｍ，６Ｈ，
５Ｈ-arom.,ＮＨ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０
８Ｈｚ，ＮＨ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈ
ｚ，ＮＨ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，
ＮＨ）ｐｐｍ．
【００７８】実施例３０ （１’Ｓ、２’Ｓ）−ベンジル−Ｎ−［トランス−２−
（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセチ
ル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミネート この化合物は実施例２９に記載の方法と同様な方法で、
ベンジル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミネート塩酸
塩（６８７ｍｇ、２ミリモル）と（１’Ｓ、２’Ｓ）−
トランス−２−（２’−アセチルアミノシクロヘキシル
オキシ）酢酸から調製した。かくして、５４０ｍｇ（４
３％）の標記の化合物が得られた。 融点：１９９〜２０２℃ ［α］20 D ＝＋１３．９（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０、３３５３、３２７７、３１
８０、３０７５、２９４６、２８５９、１７２９、１６
５５、１５５５、１４５２、１３６９、１２７１、１１
７４、１１０１、９６４、９１８、８５４、７５０、６
９４、６１０ｃｍ-1．
【００７９】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-d6
):δ＝１．０５−１．３５（ｍ, ４Ｈ，４Ｈax），
１．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌ
ａ），１．５５-１．６５（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．
７０-１．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−βｉＧｌｎ），
１．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．９５-２．１
０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．６２Ｈｚ，ＣＨ２−γｉＧｌｎ），３．０５-３．
１８（ｍ，１Ｈ，２’-Ｈ），３．５０-３．６０（ｍ，
１Ｈ，１’-Ｈ），３．９０（ＡＢ-系，２Ｈ，Ｊ＝１
５．３８Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．１５-４．２５（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ-ｉＧｌｎ），４．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-Ａ
ｌａ），５．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−ベンジル），
７．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２-７．４５
（ｍ，６Ｈ，５Ｈ-arom.,ＮＨ），７．５７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，ＮＨ），７．８７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．８２Ｈｚ，ＮＨ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．３０Ｈｚ，ＮＨ）ｐｐｍ．
【００８０】実施例３１ （１’Ｒ、２’Ｒ）−Ｎ−［トランス−２−（２’−ア
セチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−
アラニル−Ｄ−グルタミン酸 （１’Ｒ、２’Ｒ）−ジベンジル−Ｎ−［トランス−２
−（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセ
チル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタメート（５９６ｍ
ｇ、１ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
窒素を吹き込み、９０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加
え、該溶液を常圧で１時間水素添加した。触媒を濾別
し、メタノールを真空蒸発させた。かくして、４１１ｍ
ｇ（９９％）の固体白色無定形泡状の標記の化合物が得
られた。 ［α］20 D ＝−２７．５９（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０、３０９６、２９３９、２９
００-２５００sirok ，１７３４、１６５４、１５４
２、１４４９、１３７８、１２１３、１１１６、９６
９、８５６、６６８、５９０ｃｍ-1．
【００８１】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-d6
):δ＝１．０５−１．２５（ｍ, ４Ｈ，４Ｈax），
１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌ
ａ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．
７０-１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−βＧｌｕ），１．
８２（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．９５−２．１０
（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），２．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，ＣＨ２−γＧｌｕ），３．１０-３．２０
（ｍ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，１
Ｈ，１’−Ｈ），３．９１（ＡＢ−系，２Ｈ，Ｊ＝１
５．２６Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．１８−４．３０（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ−Ｇｌｕ），４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，ＣＨ−Ａｌａ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．７８Ｈｚ，ＮＨ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
７５Ｈｚ，ＮＨ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９３
Ｈｚ，ＮＨ），１２．４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，２ＣＯＯ
Ｈ）ｐｐｍ．13 Ｃ−ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-d6 ):δ＝
１９．１、２２．９、２３．５、２３．８、２６．４、
２９．９、２９．９、３１．１、４７．３、５１．１、
５１．８、６７．４、８０．５、１６９．１、１６９．
２、１７２．１、１７３．０、１７３．６ｐｐｍ． Ｃ18Ｈ29Ｎ3 Ｏ8 ｘ０．５Ｈ２Ｏとしての分析値 計算値： ５０．９３％Ｃ ７．１２％Ｈ ９．９０％Ｎ 実測値： ５０．９３％Ｃ ７．４７％Ｈ ９．８２％Ｎ
【００８２】実施例３２ （１’Ｓ、２’Ｓ）−Ｎ−［トランス−２−（２’−ア
セチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−
アラニル−Ｄ−グルタミン酸 この化合物は実施例３１の如き同様な方法で、（１’
Ｓ、２’Ｓ）−ジベンジル−Ｎ−［トランス−２−
（２’−アセチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセチ
ル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタメート（５９６ｍｇ、
１ミリモル）を水素添加することにより調製した。かく
して、４０７ｍｇ（９８％）の固体白色無定形泡状の標
記の化合物が得られた。 ［α］20 D ＝＋１４．３（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８、３０８３、２９３８、２９
００-２３００broad ，１７３４、１６５４、１５４
３、１４４９、１３７７、１２１１、１１１５、９６
９、８５７、６６８、５９０ｃｍ-1．
【００８３】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-d6
):δ＝１．０５−１．２５（ｍ, ４Ｈ，４Ｈax），
１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌ
ａ），１．５５-１．７０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．
７０-１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−βＧｌｕ），１．
８１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．９０-２．１０
（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），２．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，ＣＨ２−γＧｌｕ），３．１０-３．２０
（ｍ，１Ｈ，２’-Ｈ），３．５０-３．６０（ｍ，１
Ｈ，１’-Ｈ），３．９３（ＡＢ-系，２Ｈ，Ｊ＝１５．
２６Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．１８-４．２５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ-Ｇｌｕ），４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，ＣＨ−Ａｌａ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
７８Ｈｚ，ＮＨ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７２
Ｈｚ，ＮＨ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈ
ｚ，ＮＨ），１２．０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，２ＣＯＯＨ）
ｐｐｍ．13 Ｃ−ＮＭＲ（７５．４４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-d6 ):δ＝
１９．１、２２．９、２３．４、２３．７、２６．４、
２９．９、３０．１、３１．０、４７．５、５１．０、
５１．９、６７．７、８０．７、１６８．９、１６９．
２、１７１．９、１７３．０、１７３．６ｐｐｍ． Ｃ18Ｈ29Ｎ3 Ｏ8 ｘ０．５Ｈ２Ｏとしての分析値 計算値： ５０．９３％Ｃ ７．１２％Ｈ ９．９０％Ｎ 実測値： ５１．３８％Ｃ ７．５７％Ｈ ９．７２％Ｎ
【００８４】実施例３３ （１’Ｒ、２’Ｒ）−Ｎ−［トランス−２−（２’−ア
セチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミン この化合物は実施例３１に記載の如き方法で、（１’
Ｒ、２’Ｒ）−ベンジル−Ｎ−［トランス−２−（２’
−アセチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミネート（５０５ｍｇ、
１ミリモル）を水素添加することにより調製した。かく
して、３８５ｍｇ（９３％）の標記の化合物が得られ
た。 融点：２１６〜２１８℃
【００８５】［α］20 D ＝−２５．４（ｃ＝０．１；メ
タノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９１、３０８４、２９３８、２８
６１、１７３１、１６４７、１５５４、１１４９、１３
７３、１２４７、１１２２、１０３６、９７１、９３
５、８４５、５７８ｃｍ-1．1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-d6 ):δ＝１．
０４−１．３４（ｍ, ４Ｈ，４Ｈax），１．２４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌａ），１．５０-
１．７０（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．６７-１．８２
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−βｉＧｌｎ），１．８４（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．９０-２．０８（ｍ，２Ｈ，２
Ｈeq），２．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，ＣＨ
２−γｉＧｌｎ），３．０５-３．２０（ｍ，１Ｈ，
２’-Ｈ），３．５０-３．６４（ｍ，１Ｈ，１’-
Ｈ），３．９１（ＡＢ-系，２Ｈ，Ｊ＝１５．１０Ｈ
ｚ，ＯＣＨ２），４．１２-４．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ-
ｉＧｌｎ），４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ
Ｈ-Ａｌａ），７．１３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３５
（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８
９Ｈｚ，ＮＨ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈ
ｚ，ＮＨ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，
ＮＨ），１２．１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐ
ｍ．
【００８６】実施例３４ （１’Ｓ、２’Ｓ）−Ｎ−［トランス−２−（２’−ア
セチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミン この化合物は実施例３１に記載の如き方法で、（１’
Ｓ、２’Ｓ）−ベンジル−Ｎ−［トランス−２−（２’
−アセチルアミノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミネート（５０５ｍｇ、
１ミリモル）を水素添加することにより調製した。かく
して、固体白色無定形泡状の３８５ｍｇ（９３％）の標
記の化合物が得られた。 ［α］20 D ＝＋１８．６（ｃ＝０．１；メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９３、３０９５、２９３８、２８
６２、１７３１、１６５４、１５４６、１４４９、１３
７７、１２４７、１１１７、１０３７、９７３、９３
８、８６１、５７７ｃｍ-1．
【００８７】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-d6
):δ＝１．０４−１．３０（ｍ, ４Ｈ，４Ｈax），
１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，ＣＨ３-Ａｌ
ａ），１．５４-１．６８（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），１．
６８-１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−βｉＧｌｎ），
１．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．９０-２．０
６（ｍ，２Ｈ，２Ｈeq），２．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．５５Ｈｚ，ＣＨ２−γｉＧｌｎ），３．０６-３．
１８（ｍ，１Ｈ，２’-Ｈ），３．５０-３．６２（ｍ，
１Ｈ，１’-Ｈ），３．９２（ＡＢ-系，２Ｈ，Ｊ＝１
５．１４Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．１２-４．２４（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ-ｉＧｌｎ），４．３３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝
７．０３Ｈｚ，ＣＨ-Ａｌａ），７．１３（ｓ，１Ｈ，
ＮＨ），７．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．５８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，ＮＨ），７．８９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，ＮＨ），８．２０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．３０Ｈｚ，ＮＨ），１２．１（ｂｒ，ｓ，１
Ｈ，ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
【００８８】実施例３５ ベンジル−Ｎ−［トランス−２−（２’−アセチルアミ
ノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミネートのジアステレオマー混合物の分
離 ベンジル−Ｎ−［トランス−２−（２’−アセチルアミ
ノシクロヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミネートのジアステレオマー混合物（１
ｇ）を、カラム（シリカゲル、０．０６３〜０．２ｍ
ｍ；クロロホルム／メタノール＝９／１）で分離した。
かくして、融点、特定回転並びにＩＲ、1Ｈ及び13Ｃ−
ＮＭＲスペクトルが実施例２９の生成物のそれらと同一
である４７０ｍｇの（１’Ｒ、２’Ｒ）−ベンジル−Ｎ
−［トランス−２−（２’−アセチルアミノシクロヘキ
シルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミネートと、融点、特定回転並びにＩＲ、1 Ｈ及び13
Ｃ−ＮＭＲスペクトルが実施例３０の生成物のそれらと
同一である３６０ｍｇの（１’Ｓ、２’Ｓ）−ベンジル
−Ｎ−［トランス−２−（２’−アセチルアミノシクロ
ヘキシルオキシ）アセチル］−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミネートが得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 1/02 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＢ 1/16 ＡＤＵ (71)出願人 591193934 レツク，ドバルナ・フアルマセブトスキ ー・イン・ケミクニー・イジエルコブ．デ イ．デイ. スロヴエニア共和国．エスアイ−61000・ リユブリヤナ．ベロブスコバ．57 (72)発明者 スラヴコ・ペカル ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61230・ドムザル．ヴエリカ・ヴラホ ヴイカ．２／デイ (72)発明者 ダニエル・キケリ ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61000・リユブリヤナ．トルク・オク トブルスク・レボルシエ．２ (72)発明者 ウロス・ウルレブ ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61000・リユブリヤナ．ヘルベルステ イノヴア．18 (72)発明者 マリア・ソルナー ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61353・ボロニカ．セスタ・ポド・ゴ ロ．16 (72)発明者 ガスパー・マルク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−65271・ヴイパヴア．ポド・グラドム. ６ (72)発明者 アレス・クルバシツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61000・リユブリヤナ．クリストフオ ヴア．８ (72)発明者 ヴラド・コトニツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61000・リユブリヤナ．ヴラホヴイセ ヴア．５ (72)発明者 ブランカ・ヴラバー−ヘルゾク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61000・リユブリヤナ．ザロスカ．１ (72)発明者 ササ・シムシツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61000・リユブリヤナ．オブ・ゼルニ シ．１ (72)発明者 アロイツ・イハン ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61000・リユブリヤナ．スポドニ・ル ドニイク．１／37 (72)発明者 リデイア・クラムフアー ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61000・リユブリヤナ．ブラトゼヴ ア・プロスカド，33 (72)発明者 ルツカ・ポヴシツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61000・リユブリヤナ．トルク・オク トブルスク．レボルシエ．２ (72)発明者 ツドラヴコ・コピタル ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61234・メンゲス．ムルヤヴア．７ (72)発明者 アントン・スタルク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ユ ー−61000・リユブリヤナ．ラシスカ．５

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： ［式中、Ｒ１は−ＣＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ７又は （Ｒ６は直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１８アルキル基又
    はＣ１−Ｃ１８アルコキシ基、Ｒ７は直鎖又は分岐鎖状
    のＣ１−Ｃ１８アルキル基、フェニル基又は直鎖又は分
    岐鎖状の低級Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲンで置換
    されたフェニル基、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨである）
    を表す；Ｒ２及びＲ３は同一であり、−Ｈ又は直鎖又は
    分岐鎖状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表す；Ｒ４は−Ｏ
    Ｒ８又は−ＮＨＲ９（Ｒ８は−Ｈ、直鎖又は分岐鎖状の
    Ｃ１−Ｃ８アルキル基又はベンジル基を表す；Ｒ９は−
    Ｈ、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１８アルキル基又はベ
    ンジル基を表す）を表す；Ｒ５は−ＯＲ９又は−ＮＨＲ
    ９を表す］のトランス−２−アシルアミノシクロヘキシ
    ルオキシアシルジペプチド及び製薬上許容されるそれら
    のアルカリ塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉａ： ［式中、Ｒ１は−ＣＯ−Ｒ６（Ｒ６は直鎖又は分岐鎖状
    のＣ１−Ｃ１８アルキル基を表す）を表す；Ｒ２は水素
    原子を表す；Ｒ３は、−Ｈ又は直鎖又は分岐鎖状のＣ１
    −Ｃ１２アルキル基を表す；Ｒ４は−ＯＲ８又は−ＮＨ
    Ｒ９（Ｒ８は−Ｈ、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ８アル
    キル基又はベンジル基を表す；Ｒ９は−Ｈ、直鎖又は分
    岐鎖状のＣ１−Ｃ１８アルキル基又はベンジル基を表
    す）を表す；Ｒ５は−ＯＲ９又は−ＮＨＲ９を表す］の
    （１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−アシルアミノシクロヘ
    キシルオキシアセチルジペプチド及び製薬上許容される
    それらのアルカリ塩。
  3. 【請求項３】 式Ｉｂ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉａにお
    けると同一の意味を有する）の（１Ｓ，２Ｓ）−トラン
    ス−２−アシルアミノシクロヘキシルオキシアセチルジ
    ペプチド及び製薬上許容されるそれらのアルカリ塩。
  4. 【請求項４】 式ＩＩ： ［式中、Ｒ１は−ＣＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ７又は （式中、Ｒ６は直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１８アルキ
    ル基又はＣ１−Ｃ１８アルコキシ基、Ｒ７は直鎖又は分
    岐鎖状のＣ１−Ｃ１８アルキル基、フェニル基又は直鎖
    又は分岐鎖状の低級Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲン
    で置換されたフェニル基、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨで
    ある）を表す；Ｒ２は、−Ｈ又は直鎖又は分岐鎖状のＣ
    １−Ｃ１２アルキル基を表す］のトランス−２−（２’
    −アシルアミノシクロヘキシルオキシ）カルボン酸と、
    式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ３は、−Ｈ又は直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ
    １２アルキル基を表す；Ｒ４は−ＯＲ８又は−ＮＨＲ９
    （Ｒ８は−Ｈ、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル
    基又はベンジル基を表す；Ｒ９は−Ｈ、直鎖又は分岐鎖
    状のＣ１−Ｃ１８アルキル基又はベンジル基を表す）を
    表す；Ｒ５は−ＯＲ９、−ＮＨＲ９又はＯＣＨ２Ｐｈを
    表す］のジペプチドとを、ジメチルホルムアミド、テト
    ラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンの如き極性中性
    溶剤中で、−１０〜２５℃の温度で、ジフェニルホスホ
    リルアジド、クロロホルメート又はジシクロヘキシルカ
    ルボジイミドの如きペプチド結合の形成に普通に用いら
    れる薬剤を用いて反応させることを特徴とする式Ｉ： ［式中、Ｒ１は−ＣＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ７又は （Ｒ６は直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１８アルキル基又
    はＣ１−Ｃ１８アルコキシ基、Ｒ７は直鎖又は分岐鎖状
    のＣ１−Ｃ１８アルキル基、フェニル基又は直鎖又は分
    岐鎖状の低級Ｃ１−Ｃ１８アルキル基又はハロゲンで置
    換されたフェニル基、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであ
    る）を表す；Ｒ２及びＲ３は同一であり、−Ｈ又は直鎖
    又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を表す；Ｒ４は
    −ＯＲ８又は−ＮＨＲ９（Ｒ８は−Ｈ、直鎖又は分岐鎖
    状のＣ１−Ｃ８アルキル基又はベンジル基を表す；Ｒ９
    は−Ｈ、直鎖又は分岐鎖状のＣ１−Ｃ１８アルキル基又
    はベンジル基を表す）を表す；Ｒ５ は−ＯＲ９又は−
    ＮＨＲ９を表す］のトランス−２−アシルアミノシクロ
    ヘキシルオキシアシルジペプチドの製造方法。
  5. 【請求項５】 １個又はそれ以上のベンジル基で保護さ
    れている、式ＶＩ： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記式Ｉａ
    及びＩｂにおけると同一の意味を有している。但し基Ｒ
    ４又はＲ５の少なくとも一個は−ＯＣＨ２Ｐｈ基を有し
    ているものとする）のジペプチドのジアステレオマー混
    合物を、シリカゲルカラム上で、移行相として低級アル
    コールとハロゲン化炭化水素との混合物を用いてグロマ
    トグラフィーで分離し、次いでジアステレオマーのクロ
    マトグラフィーによる分離後に、ベンジル基を水素添加
    によって除去することを特徴とする式Ｉａ及びＩｂのペ
    プチドの製造方法。
  6. 【請求項６】 式ＩＩａ： ［式中、Ｒ１は−ＣＯ−Ｒ６（Ｒ６は直鎖又は分岐鎖状
    のＣ１−Ｃ１８アルキル基である）を表す］の（１’
    Ｒ，２’Ｒ）−トランス−２−（２’−アシルアミノシ
    クロヘキシルオキシ）酢酸。
  7. 【請求項７】 式ＩＩｂ： ［式中、Ｒ１は−ＣＯ−Ｒ６（Ｒ６は直鎖又は分岐鎖状
    のＣ１−Ｃ１８アルキル基である）を表す］の（１’
    Ｓ，２’Ｓ）−トランス−２−（２’−アシルアミノシ
    クロヘキシルオキシ）酢酸。
  8. 【請求項８】 （１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−アミノ
    シクロヘキサノールを、アセトン／水混合物中で塩化ク
    ロルアセチルと反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス
    −Ｎ−（２’−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−クロ
    ロアセトアミドとし、次いでこれを極性中性溶剤中で塩
    基の存在下で環化して（４ａＲ，８ａＲ）−トランス−
    オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンツオキザジン−３−
    オンを形成させ、これを還流温度での酸加水分解によっ
    て、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−カルボキシメトキ
    シシクロヘキシルアンモニウムクロリドに変換させ、次
    いでこれを１〜１８個の炭素原子を有しているカルボン
    酸無水物或はカルボン酸塩化物によってアシル化するこ
    とを特徴とする、式ＩＩａ： ［式中、Ｒ１は−ＣＯ−Ｒ６（Ｒ６は直鎖又は分岐鎖状
    のＣ１−Ｃ１８アルキル基である）を表す］の（１’
    Ｒ，２’Ｒ）−トランス−２−（２’−アシルアミノシ
    クロヘキシルオキシ）酢酸の製造方法。
  9. 【請求項９】 （１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノ
    シクロヘキサノールを、アセトン／水混合物中で塩化ク
    ロルアセチルと反応させて、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス
    −Ｎ−（２’−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−クロ
    ロアセトアミドとし、次いでこれを極性中性溶剤中で塩
    基の存在下で環化して、（４ａＳ，８ａＳ）−トランス
    −オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンツオキザジン−３
    −オンを形成させ、これを還流温度での酸加水分解によ
    って、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−カルボキシメト
    キシシクロヘキシルアンモニウムクロリドに変換させ、
    次いでこれを１〜１８個の炭素原子を有しているカルボ
    ン酸無水物或はカルボン酸塩化物によってアシル化する
    ことを特徴とする、式ＩＩａ： ［式中、Ｒ１は−ＣＯ−Ｒ６（Ｒ６は直鎖又は分岐鎖状
    のＣ１−Ｃ１８アルキル基である）を表す］の（１’
    Ｓ，２’Ｓ）−トランス−２−（２’−アシルアミノシ
    クロヘキシルオキシ）酢酸の製造方法。
  10. 【請求項１０】 治療上有効な量の請求項１に記載のト
    ランス−２−アシルアミノシクロヘキシルオキシアシル
    ジペプチドを活性成分とし、これと普通の製薬上許容さ
    れる担体又は補薬とからなることを特徴とする医薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】 治療上有効な量の請求項２に記載の
    （１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−アシルアミノシクロヘ
    キシルオキシアセチルジペプチドを活性成分とし、これ
    と普通の製薬上許容される担体又は補薬とからなること
    を特徴とする医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 治療上有効な量の請求項３に記載の
    （１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アシルアミノシクロヘ
    キシルオキシアセチルジペプチドを活性成分とし、これ
    と普通の製薬上許容される担体又は補薬とからなること
    を特徴とする医薬組成物。
JP3223576A 1990-08-09 1991-08-09 新規なトランス−２−アシルアミノシクロヘキシルオキシアシルジペプチド、その製造方法及びこれを含む医薬組成物。 Pending JPH09309898A (ja)

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