JPH09315953A

JPH09315953A - 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物

Info

Publication number: JPH09315953A
Application number: JP8154774A
Authority: JP
Inventors: Akira Yanagawa; 明柳川
Original assignee: DOT KK
Current assignee: DOT KK
Priority date: 1996-05-28
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 1997-12-09

Abstract

(57)【要約】【課題】鼻腔内投与（経鼻投与）に際し、組成物中に
含有される有効成分である生理活性ペプチドの生体内吸
収性に優れた経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物を提供
する。【解決手段】生理活性ペプチド、例えば、ペプチドホ
ルモン、生理活性タンパク、酵素タンパクの有効投与量
を、平均粒子径２５０μｍ以下に微粉砕したトルマリン
であるキャリヤに均一に分散、付着させてなる経鼻吸収
用生理活性ペプチド組成物とする。生理活性ペプチドと
して、なかでもインシュリン、カルシトニン、副甲状腺
ホルモン、ヒト成長ホルモン等のペルチドを用い、その
有効投与量を、平均粒子径２５０μｍ以下に微粉砕した
トルマリンに均一に分散、付着させた経鼻吸収用生理活
性ペプチド組成物とするのがよい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経鼻吸収用生理活性ペ
プチド組成物に関し、詳細にはペプチドホルモン、生理
活性タンパク、酵素タンパク等の生理活性ペプチドを鼻
腔内投与（経鼻投与）するに際し、製剤的安定性に優
れ、かつ体内吸収性に優れた経鼻吸収用生理活性ペプチ
ド組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルシトニン、インシュリン等をはじめ
とする生理活性ペプチドは、その特異的生理活性を示す
ゆえ、種々の医薬用途として治療の現場で使用されてい
る高分子化合物である。しかしながらこれら生理活性ペ
プチドは、消化管内のプロテアーゼにより分解を受けた
り、高分子量で極性が高いため、そのままでは腸管粘膜
からはほとんど吸収されず、したがって経口投与が困難
であり、これら薬物の投与方法としては注射投与に限ら
れている。ところで、このような投与方法は、患者にと
って注射部位での疼痛を与え、好ましいものではなく、
また通常の間隔で投与を行なう場合には患者に著しい苦
痛を与える。したがって、安全、かつ頻回に投与するた
めには簡便であり、自己投与可能な非注射的投与方法の
開発が望まれている。かかる投与方法のひとつとして、
例えば、カルシトニンについては、フッ化炭化水素を噴
射剤とする粉末懸濁剤の鼻吸入用エアゾール剤が開発さ
れている。さらには、経鼻投与方法として鼻内投与液剤
として鼻内スプレー剤の開発も検討され、カルシトニン
に吸収促進剤としての界面活性剤を配合した製剤も提案
されている。また最近に至り、カルシトニンを多糖類セ
ルロースに吸着させて、吸収性を向上させた経鼻投与型
粉末剤のいくつかも提案されている。このように最近積
極的に検討が加えられている経鼻投与方法を考えた場
合、投与部位である鼻腔の鼻粘膜固有層には静脈叢が発
達しており、薬物はこの鼻粘膜をとおして吸収され、全
身循環系に入ることより、経口投与が困難な薬物である
生理活性ペプチドの投与方法として優れたものであり、
種々の製剤適用例が提案されてはいるものの、これまで
の製剤例では、薬物の吸収性あるいは局所刺激性の点で
十分なものとはいえず、いまだ実用化に至ったものはな
い。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点】本発明者は、これま
で経口投与が困難であった生理活性ペプチドについて、
吸収性が良く、また刺激性のない経鼻投与製剤を開発す
べく検討を加えた。すなわち本発明は、これまでに提案
されている経鼻投与製剤に比較し、生体利用能（バイオ
アベイラビリティ）の点で優れた鼻腔内投与組成物を提
供することを課題とする。本発明者は、かかる課題を解
決すべく鋭意検討した結果、カルシトニン、インシュリ
ン等の生理活性ペプチドを、これまで経鼻投与製剤のキ
ャリヤとして検討されていなかった特定のキャリヤに均
一に分散、付着結合させた組成物を、経鼻ルートで投与
すること、すなわち鼻粘膜に適用することにより、有効
な臨床的治療が可能であることを見いだした。すなわ
ち、本発明者は、本発明が提案する特殊なキャリヤにカ
ルシトニン、インシュリン等の生理活性ペプチドを分
散、付着結合させる技術により、標準的注射投与で得ら
れるのと同等以上のバイオアベイラビリティが得られる
ことを見いだし本発明を完成させるに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】しかして本発明は、生理
活性ペプチドの有効投与量を、平均粒子径２５０μｍ以
下に微粉砕したトルマリンであるキャリヤに均一に分
散、付着させた経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物の提
供にある。

【０００５】本発明における、生理活性ペプチドを均一
に分散、付着させるキャリヤとしてのトルマリンは、電
気石ともいわれるものであり、複雑な組成のケイ酸塩物
であり、その化学的組成は、一般に次式：Ｎａ（Ｍｇ，
Ｆｅ，Ｌｉ，Ａｌ）₃ Ａｌ₆Ｓｉ₆ Ｏ₁₈（ＢＯ₃ ）₃
（ＯＨ，Ｆ）₄ で示され、ホウ素を含むことを特徴とす
る。その産地は広く世界中に分布し、ブラジル、旧ソ連
のウラル、中国の雲南省、ナミビア、ジンバブエ、タン
ザニア、ケニア、モザンビーク、マダカスカル、スリラ
ンカなどが主な産地である。日本においても福島県の石
川、山梨県の黒平、鳥取県の広瀬鉱山等に産するもので
あり、熱すると電気を帯びるピロ電気性が有るがゆえ
に、細胞賦活、腐食防止、水質調整、洗浄、空気浄化、
殺菌などの目的に使用されているものでもある。このよ
うにトルマリンは、種々の目的に使用されてきているも
のではあるが、経鼻投与製剤のキャリヤとしての適用は
これまでなんら検討されていなかった。今回、本発明者
らによってはじめて経鼻ルートでの製剤投与キャリヤと
なり得ることが見いだされた。すなわち、トルマリンを
微粉砕して、その平均粒子径を２５０μｍ以下の微粉砕
状物とした場合の多孔質性を利用し、キャリヤとしてそ
こに生理活性ペプタイドを封じ込めることにより経鼻製
剤とし、鼻腔内に投与すれば、鼻粘膜よりこれら生理活
性ペプチドが効率よく吸収されることを見いだした。従
来検討されている鼻腔内投与製剤におけるキャリヤは、
有効成分の生体内吸収性のためには水溶性のキャリヤが
よいと考えられ検討されてはいるものの、本発明者の知
見によれば、必ずしも水溶性のキャリヤが良いものとは
認められず、本発明のキャリヤであるトルマリンの如く
水に全く溶解しないキャリヤに有効成分を均一に分散、
付着合させ、経鼻投与しても良好な結果が得られること
が判明した。

【０００６】

【作用】一方、上記のキャリヤに均一に分散、付着させ
る本発明の有効成分である生理活性ペプチドとしては、
ペプチドホルモン、生理活性タンパク、酵素タンパクで
ある。かかる使用可能な生理活性ペプチドとしては、例
えば、ペプチドホルモン、例えば副甲状腺ホルモン（Ｐ
ＴＨ）、カルシトニン、インシュリン、アンギオテンシ
ン、グルカゴン、ガストリン、セクレチリン、成長ホル
モン（ＧＨ）、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、プロラク
チン（黄体刺激ホルモン）、ゴナドトロピン（性腺刺激
ホルモン）、サイロトロピックホルモン、副腎皮質刺激
ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、バソプレシン、
オキシトシン、プロチレリン、黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン、コルチコトロピン、ソマトロピン、チロトロピ
ン（甲状腺刺激ホルモン）、ソマトスタチン（成長ホル
モン刺激因子）、視床下部ホルモン（ＧｎＲＨ）、Ｇ−
ＣＳＦ、エリスロポエチン、スーパーオキサイドジスム
ターゼ（ＳＯＤ）等である。また、インターフェロン、
インターロイキン、ウロキナーゼ、リゾチーム、ワクチ
ン等もあげることができる。これら生理活性ペプチド
は、上記したものに限定されず、経鼻投与可能なもので
あれば本発明の組成物とすることができることはいうま
でもない。

【０００７】上述の生理活性ペプチドのなかでも、ペプ
チドホルモンが特に好ましく、これらのペプチドホルモ
ンのなかでは、カルシトニン、インシュリン、ソマトス
タチンが望ましく、インシュリン、カルシトニンがとり
わけ好ましい。カルシトニンとしては、サケカルシトニ
ン、ヒトカルシトニン、サケヒトキメラカルシトニン、
ブタカルシトニン、ニワトリカルシトニン、ウシカルシ
トニン、エル（ウナギ）カルシトニン等があげられ、こ
れらのカルシトニンはいずれも天然に存在する、抽出可
能なものであり、市販されている。これらカルシトニン
にあっては、その安定性がエルカルシトニン−ヒトカル
シトニン−サケカルシトニンの順であるといわれている
が、比較的安定性の悪いといわれているサケカルシトニ
ンについてさえも、本発明の特殊なキャリヤに分散、付
着結合させ本発明の組成物とすることにより、例えばバ
イオアベイラビリティおよび血中有効濃度が極めて良好
であることが判明した。したがって、いわゆる市販のカ
ルシトニンは、本発明で使用する生理活性ペプチドとし
て最も適したものである。

【０００８】したがって、本発明の最も好ましい具体的
態様としては、カルシトニン、インシュリン、副甲状腺
ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、視
床下部ホルモン（ＧｎＲＨ）またはその誘導体から選択
されるペプチドホルモンの有効投与量を、平均粒子径２
５０μｍ以下に微粉砕したトルマリンであるキャリヤに
均一に分散、付着させた経鼻吸収用組成物を提供するこ
とにある。

【０００９】本発明の組成物に含有される生理活性ペプ
チドの有効投与量としての使用量は、選択すべき個々の
活性物質（例えば、カルシトニンであれば、その相対活
性力価、インシュリンであればインシュリン単位）、処
置すべき対象疾患、所望の投与回数、必要とする個々の
治療効果等によって異なる。本発明の組成物を鼻腔内投
与により使用する場合には、例えば、該活性物質を含有
している製剤の治療効果を既知の他の製剤とのバイオア
ベイラビリティとの比較において決定することができ
る。例えばインシュリンを例にとってみれば、糖尿病に
使用する場合には、初期には１回４〜２０インシュリン
単位を皮下注射し、維持量としては通常１日４〜１００
単位を使用し、極量としては１日８００単位とされてい
る。したがって、本発明による組成物を鼻腔投与による
場合には、４〜１００単位のインシュリンを用いればよ
い。

【００１０】またカルシトニンの場合には、従来カルシ
トニン、例えばサケカルシトニンによる治療を筋肉内注
射により行なう場合、約５０ないし１００ＭＲＣ（Ｉ
Ｕ）単位の個別用量が約１回×日ないし約３回×週の割
合で適用されている。したがって、本発明による組成物
を鼻腔投与による場合には、約５０ないし約４００ＭＲ
Ｃ単位、更に好ましくは約１００ないし約２００ＭＲＣ
単位の用量を約１回×日ないし約３回×週の割合で投与
して治療するのが適当である。上記用量は１回の適用で
投与すること、すなわち、約５０ないし約４００ＭＲＣ
単位、好ましくは約１００ないし約２００ＭＲＣ単位の
カルシトニンからなる１回鼻腔内用量の投与で治療を行
なうのが便利である。したがって、本発明の組成物を製
造させる場合において、生理活性ペプチドの含有量は、
たとえば製剤重量１００％あたり０．００５〜３０％、
好ましくは０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜
５．０％配合させるのが良い。また、本発明の組成物を
構成するキャリヤである平均粒子径２５０μｍ以下のト
ルマリンの配合量は、たとえば製剤重量１００％あたり
７０〜９９．９９５％、好ましくは８０〜９９．９９
％、より好ましくは９５〜９９．９％配合させることに
より、良好な経鼻吸収が得られることが判明した。

【００１１】本発明の生理活性ペプチド粉末組成物を得
るには、キャリヤである平均粒子径２５０μｍ以下に微
粉砕したトルマリンと生理活性ペプチドとを混合するこ
とにより得ることができる。例えばこの混合は、乳鉢に
よる混合のように、圧力や剪断力を加えながら行なう。
本発明の組成物の製造において使用するキャリヤである
トルマリンの平均粒子径２５０μｍ以下、すなわち２０
〜２５０μｍ、好ましくは、３０〜６０μｍであるのが
よい。一方、生理活性ペプチドはできるだけ微粉末であ
ることが好ましく、その平均粒子径は、通常２０μｍ以
下、好ましくは１０μｍ以下である。

【００１２】かかる本発明の組成物を用いて鼻腔内投与
生理活性ペプチド組成物とするには、例えば以下のよう
にして製造することができる。すなわち、生理活性ペプ
チドとしてサケカルシトニンあるいはエルカルシトニン
を使用した場合、カルシトニンの有効量を、カルシトニ
ンの安定化剤としてゼラチンを例えば１％、およびアス
パラギン酸を例えば０．１〜０．５％、好ましくは０．
３８％程度含有するｐＨ４．５〜５．５の水溶液と混合
しこの混合液を凍結乾燥する。次いで、この凍結乾燥粉
末を、本発明のキャリヤである平均粒子径２５０μｍ以
下に微粉砕したトルマリンとを順次２ないし３回程度に
分けて、練合湿度５５％程度にて練合し、目的とするキ
ャリヤに生理活性ペプチドが均質に付着結合した微粉末
（鼻腔内投与組成物）を得る。かくして得られた鼻腔内
投与組成物は、使用前（例えば、鼻腔内への投与前）の
活性物質の損失を防止するため、ゼラチンまたはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）タイプのカ
プセルに充填をした後、適当な包装、好ましくは密閉包
装とする。かかる密閉包装としては、ブリスター包装−
アルミニウム包装を組み合わせるのが良い。なお、他の
生理活性ペプチド（例えばインシュリン）についても同
様の処理を行なうことによりそれぞれ目的とする組成物
とすることができる。

【００１３】以下に、本発明の経鼻吸収用組成物の特異
的効果を試験例にて示す。

【試験例】

試験例１：生理活性ペプチドとしてインシュリンを選
び、キャリヤとしてトルマリンを微粉砕し、その粒子径
が４０〜４５μｍのものを用いた。インシュリンの含有
量としては２．４ｍｇ／動物（５インシュリン単位（Ｉ
Ｕ）／動物）の組成物となる本発明の鼻腔内投与組成物
を調製した。雄性ニュージーランドラビットを１群６羽
用い、上記の組成物を経鼻投与（単回）し、投与後０時
間、１５、３０、６０、１２０および１８０分における
平均血糖値の低下を測定した。投与後０時間の血糖値を
１００％とし、各測定時における血糖値の低下を百分率
で求めた。なお対象群として、インシュリン２ＩＵ／動
物量の皮下注射を行い、投与後０時間、１、２、４、６
時間後の血糖値の低下を同様測定した。その結果を表１
にまとめた。

【００１４】

【表１】

【００１５】表中の結果から、キャリヤとしてのトルマ
リンの使用は、経鼻吸収によりインシュリンの血中への
吸収性に優れ、その結果有意に血中グルコース（血糖
値）を低下させていることが判明する。

【００１６】試験例２：生理活性ペプチドとしてサケカ
ルシトニンを選び、本発明の経鼻吸収用組成物を用い
た。サケカルシトニンの含有量としては２００ＭＲＣ
（ＩＵ）／２５ｍｇ）の組成物となるように本発明の鼻
腔内投与組成物を調製した。なお、キャリヤとしてのト
ルマリンは、微粉砕化し、その平均粒子径が４０〜４５
μｍのものを用いた。正常人男性２名を対象として、上
記の組成物を経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５ｍ
ｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３０、４５、
６０、９０、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間
ごとに採血し、標準ＲＩＡキットを使用してサケカルシ
トニンの血中濃度の測定を行なった。その結果を表２に
まとめた。

【００１７】

【表２】

【００１８】表中の結果からも明らかなように、キャリ
ヤとしてのトルマリンの使用は、経鼻吸収によりサケカ
ルシトニンの血中への吸収が優れていることが判明す
る。

【００１９】試験例３：生理活性ペプチドとして副甲状
腺ホルモンであるＰＴＨ（１−３４）を選び、本発明の
経鼻吸収用組成物を用いた。ＰＴＨ（１−３４）の含有
量としては６０μｇ／３０ｍｇの組成物となるように本
発明の鼻腔内投与組成物を調製した。なお、キャリヤと
してのトルマリンは、微粉砕化し、その平均粒子径が４
０〜４５μｍのものを用いた。正常人男性２名を対象と
して、上記の組成物を経鼻投与（単回）し、血液資料を
２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３
０、４５、６０、９０、２時間、３時間、４時間ごとに
採血し、ＥＬＩＳＡ１−３４ＰＴＨ２抗体法を用いてＰ
ＴＨ（１−３４）の血中濃度の測定を行なった。その結
果得られた平均血中濃度を、表３にまとめた。

【００２０】

【表３】

【００２１】表中の結果からも明らかなように、キャリ
ヤとしてのトルマリンの微粉砕物の使用は、経鼻吸収に
よりＰＴＨ（１−３４）の血中への吸収が優れているこ
とが判明する。

【００２２】以下に本発明の組成物の例を示す。粉末組成物１：サケカルシトニン（エルカルシトニンも
同様に製造される）３ｍｇ／３，０００〜３，５００Ｍ
ＲＣを１％ゼラチンおよび安定化剤として０．３８％の
アスパラギン酸を含有するｐＨ４．５〜５．５の水溶液
に溶解し、凍結乾燥する。ついで、得られた凍結乾燥粉
末品を、メノウ乳鉢を用いて、トルマリン２００ｍｇと
１０分間混合する。この混合物にトルマリン３００ｍｇ
を加えて、湿度５５％にて２０分間混合し、さらにトル
マリン４９７ｍｇを加えて、湿度５５％にて３０分間混
合し、本発明の粉末組成物１，０００ｍｇを得た。な
お、トルマリンはその平均粒子径は５０μｍの微粉砕物
を用いた。

【００２３】粉末組成物２：インシュリンを２００単位
とし、メノウ乳鉢を用いて、トルマリン２００ｍｇと１
０分間混合する。この混合物に更にトルマリン３００ｍ
ｇを加えて、湿度５５％にて２０分間混合し、さらにト
ルマリン４９７ｍｇを加えて、湿度５５％にて３０分間
混合し、本発明の粉末組成物１，０００ｍｇを得た。こ
の場合のトルマリンも、微粉砕したものでありその平均
粒子径は５０μｍである。

【００２４】

【発明の効果】以上のように、本発明によれば、これま
で経口投与が困難であった生理活性ペプチドについて、
経鼻投与により吸収性が良く、また刺激性のない製剤と
なる経鼻吸収薬物用組成物が提供される。特に、カルシ
トニン、インシュリン等の生理活性ペプチドを、特定な
キャリヤである平均粒子径２５０μｍ以下に微粉砕した
トルマリンに分散させた本発明の粉末組成物は、経鼻ル
ートで投与すること、すなわち鼻粘膜に適用することに
より、そのペプチド性体内吸収性が良く、有効な臨床的
治療が可能であることが示唆される。したがって、その
医療効果は多大なものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 38/27 Ａ６１Ｋ 37/26 47/02 37/30 // Ａ６１Ｋ 38/11 37/36 38/24 37/34 38/04 37/38 38/45 37/43 38/46 37/52 38/21 37/54 39/00 37/66 Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】生理活性ペプチドの有効投与量を、平均
粒子径２５０μｍ以下に微粉砕したトルマリンに均一に
分散、付着させた経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物。
【請求項２】生理活性ペプチドが、ペプチドホルモ
ン、生理活性タンパク、酵素タンパクである、請求項１
記載の経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物。
【請求項３】ペプチドホルモンが、カルシトニン、イ
ンシュリン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト成長ホ
ルモン（ＨＧＨ）、視床下部ホルモン（ＧｎＲＨ）また
はその誘導体である、請求項１記載の鼻吸収用生理活性
ペプチド組成物。
【請求項４】カルシトニン、インシュリン、副甲状腺
ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、視
床下部ホルモン（ＧｎＲＨ）またはその誘導体から選択
されるペプチドホルモンの有効投与量を、平均粒子径２
５０μｍ以下に微粉砕したトルマリンであるキャリヤに
均一に分散、付着させた経鼻吸収用組成物。