JPH0925238A - 経鼻投与用製剤 - Google Patents

経鼻投与用製剤

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JPH0925238A JP7197919A JP19791995A JPH0925238A JP H0925238 A JPH0925238 A JP H0925238A JP 7197919 A JP7197919 A JP 7197919A JP 19791995 A JP19791995 A JP 19791995A JP H0925238 A JPH0925238 A JP H0925238A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ワクチン又は薬効を有する活性ペプチドを含
む経鼻投与用製剤を疾病の予防又は治療に対して提供す
る。 【構成】 平均粒子径が ２００μm 以下のイオン交換
樹脂の粉末に、有効投与量のワクチン又は薬効を有する
活性ペプチドを配合した懸濁液又は粉末状製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術】本発明はワクチン又はペプチドホ
ルモン、生理活性蛋白及び酵素蛋白等の薬効を有する活
性ペプチドを含む経鼻投与用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、分子生物学やペプチド合成技術の
進歩に従いワクチン用抗原物質や薬効を有する活性ペプ
チドの供給能力が高まった。
【０００３】ワクチンに関しては現在、開発途上国を対
象にジフテリア、百日咳、ポリオ、麻疹及び結核の予防
接種の拡大計画が国際的に行われている。特に子供用ワ
クチンの計画においては、注射によらないワクチンに
よる副反応（作用）の減少、容易な品質管理、粘膜免疫
の向上、一回投与を目指した徐放アジュバンドの開
発、耐熱性ワクチンによる生ワクチンの力価の保持
（４０℃、３週）及び多価ワクチンの開発が目標とな
っている。一方、先進国においても、老人医療の点から
インフルエンザワクチンの開発が望まれている。又、ワ
クチン類はその適用によって患者の年齢性別を問わず投
与される機会が多いが、その物性上、経口、経皮、直
腸、及び舌下投与による接種では十分な免疫効果が期待
できないので、現在は専ら皮下注射による接種が行われ
ている。又、コンポ−ネントワクチンの経鼻投与接種が
簡易な方法として期待されているが、従来の単純な抗原
投与では十分な免疫効果が得られていない。
【０００４】一方薬効を有する活性ペプチド、例えばイ
ンシュリン、カルシトニン、エルカトニン、サケカルシ
トニン、酢酸ブセレリン（Gn-RH 誘導体）、酢酸リュ−
プロレリン（LH-RH 誘導体）、ソマトロピン、及びグル
カゴン等は疾病の治療に不可欠な薬剤であるが、これら
はいずれも腸管粘膜、直腸粘膜、舌下及び健常皮膚から
は殆ど吸収されず、また消化管内のプロテア−ゼにより
分解され失活するので経口、経皮、直腸及び舌下投与に
よる薬効は殆ど期待できない。そのため、インシュリ
ン、酢酸ブセレリン及び酢酸リュウプロレリンは皮下、
エルカトニンやカルシトニンは筋肉内に注射投与されて
いる。
【０００５】薬剤の注射投与、特に皮下注射は患者に苦
痛を与えるとともに、薬剤によっては体内代謝が速いの
で頻回投与を余儀なくされクオリティ オブ ライフ(Qua
lityof life)が著しく損なわれる。また注射による頻回
投与は皮膚に対する侵襲、注射針由来のコンタミネ−シ
ョン及び感染の恐れもあり、可能であれば経口、点眼、
点鼻などの最も簡便な投与方法が特に低開発国ではメリ
ットが大きい。
【０００６】近年、ワクチン又は薬効を有する活性ペプ
チドについては、非注射的で、自己投与が可能であると
共に薬効が持続し得る投与方法の開発が望まれている。
そこで、一般にペプチド系の薬剤については、注射以外
の経口、経皮、直腸及び舌下投与では薬効を期待できる
バイオアベイラビリティ−を得ることは困難である、と
の認識から、鼻腔粘膜を投与部位として選択しペプチド
系の薬剤を経鼻的に投与することによってその効果を得
ようとする試みがなされて来た。その結果、液剤や散剤
の鼻腔内への噴入法による若干の製品が実用化されてい
る。しかしながら、その殆どは鼻腔内の洗浄、殺菌、鎮
痛及び消炎等の局所的な薬効を目的としたものである。
【０００７】一方、全身的な薬効を目的とした経鼻投与
方法についても種々な薬剤について検討が加えられては
いるが、殆ど実用化されるに至っていない。その理由と
しては、例えば経鼻投与では薬効の発現が十分に期待で
きない、鼻粘膜に対する局所刺激性が高い、鼻腔部内で
薬剤が不安定、薬剤の味や匂いが悪い、経鼻投与による
薬効の発現は十分に期待できる結果であるが、薬剤自体
が経口や注射投与法でも十分であり特に経鼻投与に依存
する必要がない、等が挙げられる。しかしながら、現実
には薬効を有する活性ペプチドについて未だ十分と言え
ぬまでも、既にカルシトニンについては鼻腔内スプレ−
液製剤やフロンガス噴射粉末懸濁鼻腔内スプレ−製剤
が、又酢酸ブセレリンについては点鼻液等の製品が開発
されている。これらの経鼻投与法による製品が実用化に
至った背景としては、鼻腔内の鼻粘膜固有層には静脈叢
が発達しており、腸管粘膜、直腸粘膜、舌下及び健常皮
膚からは殆ど吸収されない生理活性ペプチドが、この鼻
粘膜固有層からは吸収され、全身循環にはいることによ
り薬効が発現され得たことが挙げられる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の生理活性ペプチドの既存製品においてはなお吸収率効
果の持続性の面で十分に性能が発揮されているとは言い
難い。又、経鼻投与した時の鼻腔粘膜に対する刺激性、
噴霧製剤特有の冷感刺激、点鼻液では投与後の流失等の
欠点も克服されていない。
【０００９】そこで本発明はワクチン又は薬効を有する
活性ペプチドについて、ワクチン接種の効率をあげると
共に活性ペプチドの吸収率を改善し、臨床的効果、使用
便利性及び安全性に優れた経鼻投与用製剤を提供するこ
とを目的としている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】ワクチン又は薬効を有す
る活性ペプチドの臨床的効果を発現させるためには、ワ
クチン又は薬効を有するペプチドを鼻腔粘膜に運び、そ
こで遊離させ、血中へ移行・吸収させるための運搬体
（キャリア）が必要である。このキャリアは固体又は懸
濁液の状態でワクチン又は薬効を有するペプチドを適度
の力で付着し、鼻腔粘膜の粘膜層に到着したらこれを遊
離する性質を有することが必要である。
【００１１】そこでまず、この目的に叶う性能を備え、
生体に対し極めて不活性かつ、無害であり、余計な不純
物などを含まず、なおかつヒトへの投与前例がある粉末
担体の探索を鋭意行った。その結果、イオン交換樹脂
（有機ポリマ−）及び吸着樹脂（有機ポリマ−）を発見
した。
【００１２】さらにイオン交換樹脂のうち、特に陽イオ
ン交換樹脂はインシュリンのような酸性蛋白質を固体の
状態では物理的に付着させるが、粘液中では電気的にマ
イナスに荷電した陽イオン交換樹脂と同じくマイナスに
荷電したインシュリンのような酸性蛋白質とは互いに電
気的に反発するため、これを遊離する。従って、陽イオ
ン交換樹脂はインシュリンのような酸性蛋白質のキャリ
アとして適している。
【００１３】その結果、平均粒子径が２００μｍ以下の
イオン交換樹脂、又は吸着樹脂の粉末とワクチン類の混
合懸濁液を鼻腔内へ投与することにより十分な予防接種
効果が期待できること、及びイオン交換樹脂又は吸着樹
脂の粉末と薬効を有する活性ペプチド粉末の均一な混合
物を鼻腔内へ投与することにより、これらの薬剤の有効
な臨床的治療効果が期待できることを見出した。
【００１４】前述の目的及び効果を達成するために本発
明における懸濁液又は粉末の経鼻投与用製剤は、イオン
交換樹脂及び吸着樹脂の粉末を各々単独に又は二種以上
を併用し、これにワクチン類又は薬効を有する活性ペプ
チドを配合したことからなるものである。
【００１５】これらの粉末担体に対するワクチン又は薬
効を有する活性ペプチドの配合方法としては特に限定は
なく、両者を物理的に均一に、又安定に混合することが
できればいかなる方法でも良い。この場合、例えばワ
クチン類の水溶液又は懸濁液にイオン交換樹脂及び吸着
樹脂の粉末を加えて混合懸濁液を調製する。又は、任
意の相対湿度環境下で、ワクチン乾燥粉末又は薬効を有
する活性ペプチド粉末をイオン交換樹脂又は吸着樹脂の
粉末と単純撹拌混合、乳鉢混合又はボ−ルミル混合す
る。 の混合懸濁液を蒸発乾燥して粉末とする。
の粉末混合の際にエタノ−ル等の有機溶媒を加えて混
合均一性を高める、等の各方法が挙げられる。
【００１６】本発明の製剤を粉末状態で鼻腔内に投与す
る場合には、投与局所において異物感が少なく、噴霧投
与し易く、また飛散性が高すぎないことが必要である。
従って本発明に用いるイオン交換樹脂及び吸着樹脂の粉
末の平均粒子径は２００μｍ以下、より好ましくは１０
〜１５０μｍ、さらに好ましくは４０〜７０μｍであ
る。イオン交換樹脂は分離精製に応用される物質である
が、イオン交換樹脂の粉末としては、具体的には例えば
官能基としてスルホン酸、カルボン酸、又はこれらの塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩な
ど）を結合したポリスチレン、メタクリル樹脂、アクリ
ル樹脂、フェノ−ルホルムアルデヒド樹脂、セルロ−ス
重合体、デキストラン重合体（具体的には、日局ポリス
チレンスルホン酸ナトリウム、日局ポリスチレンスルホ
ン酸カルシウム、アンバ−ライトIRP64、アンバ−ライ
トCG-50、アンバ−ライトDP-1、ダ−ウウェックス-2 な
ど）が挙げられる。陰イオン交換樹脂としては、例えば
官能基として第四級アンモニウム又はその塩（例えば塩
化物など具体的にはコレスチラミン、アンバ−ライトIR
P67、アンバ−ライトIRA-68，ダ−ウウェックス50Wな
ど）が挙げられる。
【００１７】次に、吸着樹脂も分離精製に応用される物
質であるがその粉末としては、例えばスチレンジビニル
ベンゼン（具体的には、ダイアイオンHP10、ダイアイオ
ンHP20、セパビ−ズ207、アンバ−ライトXAD2、レワテ
ィットOC1031、ド−ライトES861など）、メタアクリル
酸エステル（具体的にはダイアイオンHP2MG、アンバ−
ライトXAD-7など）、ポリエチレン、塩化ビニル樹脂及
びスルホキシドアミノ酸などが挙げられる。
【００１８】本発明の製剤の中で、ワクチン又は薬効を
有する活性ペプチドの粉末粒子は、混合操作により担体
である水不溶性又は水難溶性高分子の粉末粒子に付着状
態で存在し、製剤の鼻腔内への投与後に、これらの薬剤
は粘膜の粘液層に製剤中から遊離し鼻腔内粘膜を経由し
て吸収される。従って、本発明で配合されるこれらの薬
剤の粉末粒子は粉末担体への付着性をより良くするため
に微細であることが望ましいが、その平均粒子径は３０
μm 以下、より好ましくは２０μm 以下である。
【００１９】ヒト鼻腔内に対する本発明の製剤の投与総
重量は粉末状で約５〜５０mg、より好ましくは１０〜３
０mg、更に好ましくは１５〜２５mg程度であり、この場
合には製剤中に有効投与量のワクチン類又は薬効を有す
る活性ペプチドを配合し、これに担体粉末を加えて全量
を投与総重量とする。又、懸濁液状では０.１〜２.５m
l、より好ましくは０.２〜２.０ml、更に好ましくは０.
３〜１.５ml程度である。この際、両者の混合重量比率
については特に限定はなく、各薬剤と担体粉末の種類の
組合せによって決定される。
【００２０】本発明の製剤に配合するワクチン類として
は例えば以下の種類とその有効投与量が挙げられる。
【００２１】 ワクチン類 一回有効投与量（担体粉末５〜５０mgに混合付着） ジフテリア ６ないし１２０Lf 百日せき ４ないし１６IU 麻 疹 ５０００ないし２００００TCID50 風 疹 １０００ないし４０００TCID50 インフルエンザ ７０ないし１３００CCA 日本脳炎 ０.２５ないし２.０ml コレラ ４ないし８０億個 おたふくかぜ ５０００ないし２００００TCID50 水 痘 １０００ないし４０００PFU Ｂ型肝炎 １０μｇないし８０μg 破傷風 ５ないし２０Lf ＢＣＧ １２ないし３２０mg その他のワクチン類としてワイル病がある。
【００２２】本発明の製剤に配合する薬効を有する活性
ペプチドとしては、局所刺激性が弱く経鼻投与可能なも
のであれば特に限定はないが、例えばインシュリン、グ
ルカゴン、カルシトニン、ガストリン、副甲状腺ホルモ
ン、アンギオテンシン、成長ホルモン、セクレチン、黄
体刺激ホルモン（プロラクチン）、サイロトロピックホ
ルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモ
ン（チロトロピン）、黄体形成ホルモン刺激ホルモン、
バソプレシン、オキシトシン、プロチレリン、コルチコ
トロピン及びソマトロピン等のペプチドホルモン、成長
ホルモン刺激因子（ソマトスタチン）、G-CSG、エリス
ロポエチン、EGF、インタ−フェロン及びインタ−ロイ
キン等の生理活性蛋白、SOD及びその誘導体、ウロキナ
−ゼ、及びリゾチ−ム等の酵素が挙げられ、また各薬剤
に対して例えば以下の有効投与量が挙げられる。
【００２３】 薬効を有する活性ペプチド、 一回有効投与量：担体粉末５〜50mgに混合付着 インシュリン ４ないし８０単位 カルシトニン １０ないし３２０単位 エルカトニン １０ないし３２０単位 サケカルシトニン １０ないし３２０単位 酢酸ブセレリン（Gn-RH誘導体） ０.１ないし０.５mg 酢酸リュ−プロレリン（LH-RH誘導体） ０.１ないし０.５mg ソマトロピン ４ないし６０IU グルカゴン ０.２５ないし５mg
【００２４】本発明の製剤中の各薬剤を安定に保持する
こと、及び薬剤の種類によってはその絶対重量が少なく
て正確な混合操作が不可能な場合は増量剤としてゼラチ
ン、コハク酸ゼラチン、分解ゼラチン及びヒト血清アル
ブミン等の蛋白質、アスパラギン酸等のアミノ酸及びマ
ンニト−ル等の糖類等を加えても良く、これらの安定化
剤又は増量剤と各薬剤との混合方法は特に限定されな
い。また、増量剤と各薬剤との混合比率も特に限定され
ない。
【００２５】また、本発明の製剤には粉末としての流動
性を高めるために０.１〜２重量パ−セント程度の滑択
剤（具体的には、タルク、ロイシン、ステアリン酸マグ
ネシウムなど）を加えても良い。
【００２６】本発明の製剤には、鼻腔内での製剤の粘膜
に対する付着固定性を高めるために、また懸濁液の分散
安定化を図るために、水溶性高分子粉末（具体的には、
平均粒子径が約 ０.５〜２００、より好ましくは２〜１
００μｍのポリアクリル酸とポリメタアクリル酸、及び
これらのナトリウム塩、カリウム塩等の金属塩類、ポリ
アクリルアミド等の水溶性アクリル高分子で、その分子
量が約３万以上、より好ましくは５万〜１０００万以上
の物、カルボキシビニルポリマ−（カルボポ−ルＲ）、
メチルセルロ−ス類、エチルセルロ−ス類、ヒドロキシ
ンメチルセルロ−ス類、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロ−ス類、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメ
チルキチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
−ル、エステルガム、ポリブテン、ヒドロキシプロピル
澱粉、カルボキシメチル澱粉、ポリビニルエ−テル、及
びポリエチレンオキシドでその平均分子量が２万〜９０
０万、より好ましくは１０万〜700万の物、更に天然高
分子としてはヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼ
ラチン、グルテン、カルボキシメチル澱粉、ヒドロキシ
プロピル澱粉、アラビアゴム、マンナン、デキストラ
ン、トラガント、アミロペクチン、ザンサンガム、ケル
ガム、ロ−カストビ−ンガム、カゼイン、ポリビニルエ
−テル、ペクチン、等の粉末など）を加えても良い。
【００２７】本発明の製剤で粉末状のものは、油脂類
（具体的には、ワセリン、プラスチベ−ス及び中鎖脂肪
酸グリセリンエステルなど）及び多価アルコ−ル類（具
体的には、グリセリンなど）等に配合し、非水性懸濁液
又は軟膏の形態にして経鼻投与する事もできる。
【００２８】更に、本発明の製剤には、矯味、矯臭の目
的で各種の香料、甘味料、糖類粉末、アミノ酸類粉末及
び有機酸等を加えても良く、生理活性ペプチドの安定化
の目的で水溶性の酸及び塩基とその塩類及びキレ−ト剤
等を加えても良い。
【００２９】
【発明の実施の形態】以下に本発明の製剤を実験例によ
って説明する。
【００３０】実験例１．本発明のインシュリン製剤のウ
サギにおける経鼻投与 （１）試料の調製 インシュリン粉末４０mgと担体粉末２００mgとをメノウ
乳鉢にとり室温・相対湿度３０〜４０％下で１０分間乳
棒で均一に混合する。更に、担体粉末２００mgを加え２
０分間同様に混合する。更に担体粉末５６０mgを加え２
０分間同様に混合しインシュリンを配合して本発明の製
剤を得る。この製剤のインシュリン２５単位相当量をゼ
ラチン硬カプセルに充填し試料とした。なお、各試料に
配合した担体粉末は以下のとおり。 試料 Ｉ ：平均粒子径４０μｍの日局ポリスチレンスル
ホン酸ナトリウム 試料 II ：平均粒子径５５μｍのポリスチレンスルホン
酸カルシウム 試料 III：平均粒子径４５μｍのスチレンジビニルベン
ゼン（ダイアイオンHP10)
【００３１】（２）実験方法 インシュリン感受性試験（速効型インシュリン１IU/kg
を皮下投与）により選抜された、１１週齢・体重２.８
０〜３.２１kgの雄性Ｓtd:NZW系ウサギ８羽を用い、ジ
アゼパム３mg/kgの皮下投与により鎮静化させた後、試
料をウサギ経鼻投与用に改造したパブライザ−（帝人株
式会社）を用いて経鼻投与した。また、比較対照として
インシュリン水溶液の３IU/匹を皮下投与した。耳介静
脈より、投与前、投与１５、３０、４５、６０、９０、
１２０、１５０、１８０、２４０、３００及び３６０分
後に採血し、血漿中インシュリン濃度を測定した。更
に、電極式簡易血糖測定器（ト−エ−コ−スパ−II、株
式会社京都第一科学／マリオン・メレル・ダウ１株式会
社製）を用いて血糖値を測定した。
【００３２】（３）結果 血漿中インシュリン濃度に関する実験結果を下記の表１
に示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】（４）考察 表１の結果から明らかなように、担体粉末として日局ポ
リスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリスチレンスルホ
ン酸カルシウム又はスチレンジビニルベンゼン（ダイア
イオン HP10）を用いた本発明の製剤を経鼻投与するこ
とにより、インシュリンは吸収されて血中に移行した。
その結果、下記の表２に示されるように、顕著に血糖値
を低下させ得ることが判明した。
【００３５】
【表２】
【００３６】実験例２．本発明インフルエンザワクチン
製剤のマウスにおける経鼻投与 （１）試料の調製 抗原液（インフルエンザ・粗HA蛋白２.１５mg/ml、注射
用精製水）１０μl及び担体（平均粒子径４０μmの日局
ポリスチレンスルホン酸ナトリウム又は平均粒子径４５
μmのポリスチレンスホン酸カルシウム粉末の各０.５g/
ml 懸濁液、注射用精製水）２０μlをそれぞれ混和、１
時間攪拌して混合水性懸濁液とする。
【００３７】（２）実験方法 各３群１０匹のＢａｌｂ/ｃ系６〜８週齢の雌性マウス
を用い、第１群には抗原液１μl、第２と第３群には各
々日局ポリスチレンスルホン酸ナトリウム又はポリスチ
レンスルホン酸カルシウム粉末を用いた混合水性懸濁液
の３μlを経鼻投与した。投与４週後に心臓採血して血
清を分離すると共に、ＰＢＳ 1ml を用いて鼻腔洗浄液を
得た。次に、各血清及び鼻腔洗浄液検体中の総免疫グロ
ブリン(IｇG，IｇM，IｇA）及び HA 蛋白特異的抗体（I
gA，IgG）を酵素抗体法（ＥＬＩＳＡ）にて定量した。
【００３８】（３）結果 HA 特異的ＩgAの定量結果を下記の表３に示す。
【００３９】
【表３】
【００４０】（４）考察 日局ポリスチレンスルホン酸ナトリウム及びポリスチレ
ンスルホン酸カルシウム等のイオン交換樹脂を担体とし
て用いたインフルエンザワクチンの経鼻投与により、高
い免疫賦活が引き起こされることが表３の結果から明ら
かである。即ち、本発明のワクチンとイオン交換樹脂か
らなる製剤は免疫賦活能を有するので、経鼻投与できる
予防接種剤として、インフルエンザのほか、麻疹、百日
咳、及びジフテリアワクチン等に有効であると期待され
る。
【００４１】
【実施例】次に、実施例により本発明の内容を具体的に
説明する。
【００４２】（実施例１）インフルエンザワクチン（抗
原液；インフルエンザ・粗 HA 蛋白２.１５mg/ml水溶
液、注射用精製水）２l 及び担体（平均粒子径４０μm
の日局ポリスチレンスルホン酸ナトリウム粉末の各０.
５g/ml 懸濁液、注射用精製水）４l をそれぞれ混和、
１時間撹拌して混合水性懸濁液とする。一回当たり、こ
の懸濁液の０.６ml をヒト鼻腔内に噴霧又は滴下投与す
る。
【００４３】（実施例２）ジフテリアワクチン（ジフテ
リアトキソイド約３０lf/ml ＋ アルミニウム塩の懸濁
液）２l に平均粒子径３０μm のポリスチレンスルホン
酸カルシウム粉末を０.５g/ml の濃度で添加し、２時間
撹拌して混合水性懸濁液とする。一回当たり、この懸濁
液の１mlをヒト鼻腔内に噴霧又は滴下投与する。
【００４４】（実施例３）乾燥弱毒性麻疹ワクチンの凍
結乾燥粉末の４×１０8TCID50 を平均粒子径４０μm の
日局ポリスチレンスルホン酸ナトリウム粉末の２００ｇ
とをメノウ製のボ−ルミル乳鉢に仕込み室温・相対湿度
２０〜３０% 下で１０分間回転撹拌し均一に混合する。
更に、この担体粉末２００g を加え２０分間同様に混合
する。更に、この担体粉末５６０g を加え２０分間同様
に混合し麻疹ワクチンを配合して本発明の製剤を得る。
この製剤の１００００TCID50 相当量の約２５mg を日局
４号ゼラチン硬カプセルに充填し、ＰＴＰ包装後、アル
ミ袋に入れて製品とする。本製品はヒトに鼻腔内に噴霧
投与する。
【００４５】（実施例４）乾燥弱毒性オタフクカゼワク
チンの凍結乾燥粉末の ２.８×１０8 TCID50を平均粒子
径４０μm のスチレンジビニルベンゼン粉末（具体的に
は、ダイアイオンHP１０)の２００ｇとをメノウ製のボ
−ルミル乳鉢に仕込み室温・相対湿度２０〜３０% 下で
１０分間回転攪拌し均一に混合する。更に、この担体粉
末２００ｇを加え２０分間同様に混合する。更に、この
担体粉末５６０ｇを加え２０分間同様に混合しジフテリ
アワクチンを配合して本発明の製剤を得る。この製剤の
７０００TCID50 相当量の約２５mgを日局４号ゼラチン
硬カプセルに充填し、ＰＴＰ包装後、アルミ袋に入れて
製品とする。
【００４６】（実施例５）コレラワクチン（稲葉型及び
小川型のＳ型コレラ菌２０億個／０.５ml 含有白濁液）
２l に平均粒子径４０μm の日局ポリスチレンスルホン
酸ナトリウム粉末を０.５g/ml の濃度で混和、１時間攪
拌して混合水性懸濁液とする。一回当たり、稲葉型及び
小川型のＳ型のコレラ菌２０億個相当量の懸濁液の０.
６ml をヒト鼻腔内に噴霧又は滴下投与する。
【００４７】（実施例６）乾燥弱毒性水痘ワクチンの乾
燥粉末の１.２×１０8PFU を平均粒子径４０μmのポリ
スチレンスルホン酸カルシウム粉末の２００ｇとをメノ
ウ製のボ−ルミル乳鉢に仕込み室温・相対湿度３０〜４
０% 下で１０分間回転攪拌し均一に混合する。更に、こ
の担体粉末２００ｇを加え２０分間同様に混合する。更
に、この担体粉末５６０ｇを加え２０分間同様に混合し
乾燥弱毒性水痘ワクチンを配合して本発明の製剤を得
る。３０００PFU 相当量の製剤約２５mgを日局４号ゼラ
チン硬カプセルに充填し、ＰＴＰ包装後、アルミ袋に入
れて製品とする。
【００４８】（実施例７）日本脳炎ワクチン（日本脳炎
ウィルスを含む白濁液 １０ml/瓶、稲葉型及び小川型の
Ｓ型コレラ菌２０億個／０.５ml 含有白濁液）２l に
(平均粒子径４０μmの日局ポリスチレンスルホン酸ナト
リウム粉末を０.５g/ml の濃度で混和、１時間攪拌して
混合水性懸濁液とする。この懸濁液の 1ml をヒト鼻腔
内に噴霧又は滴下投与する。
【００４９】（実施例８）沈降破傷風トキソイド（破傷
風トキソイド＋アルミニウム塩の懸濁液、約１０Lf/m
l）２l に平均粒子径４０μm の日局ポリスチレンスル
ホン酸ナトリウム粉末を０.５g/ml の濃度で混和、１時
間攪拌して混合水性懸濁液とする。破傷風トキソイド５
Lf 相当量を含むこの懸濁液の０.５ml をヒト鼻腔内に
噴霧又は滴下投与する。
【００５０】（実施例９）組換え沈降Ｂ型肝炎ワクチン
（組換えHBS 抗原タンパク２０μg/ml）２l に平均粒子
径４０μg の日局ポリスチレンスルホン酸ナトリウム粉
末を０.５μm/mlの濃度で混和、１時間攪拌して混合水
性懸濁液とする。組換え沈降Ｂ型肝炎ワクチン１０μg
相当量を含むこの懸濁液の０.５ml をヒト鼻腔内に噴霧
又は滴下投与する。
【００５１】（実施例１０）乾燥ＢＣＧワクチン（カル
メット・ゲラン菌）の乾燥粉末の１００ｇを平均粒子径
４０μm のポリスチレンスルホン酸カルシウム粉末の１
００ｇとをメノウ製のボ−ルミル乳鉢に仕込み室温・相
対湿度３０〜４０% 下で１０分間回転攪拌し均一に混合
する。更に、この担体粉末２００ｇを加え２０分間同様
に混合する。更に、この担体粉末２００ｇを加え２０分
間同様に混合し乾燥ＢＣＧワクチンを配合して本発明の
製剤を得る。１２mg 相当量の組成物約６０mg を日局４
号ゼラチン硬カプセルに充填し、ＰＴＰ包装後、アルミ
袋に入れて製品とする。
【００５２】（実施例１１）乾燥弱毒性風疹ワクチンの
乾燥粉末８×１０7TCID50 を平均粒子径４０μm のポリ
スチレンスルホン酸カルシウム粉末の２００ｇとをメノ
ウ製のボ−ルミル乳鉢に仕込み室温・相対湿度３０〜４
０% 下で１０分間回転攪拌し均一に混合する。更に、こ
の担体粉末２００ｇを加え２０分間同様に混合する。更
に、この担体粉末２００ｇを加え２０分間同様に混合す
る。更に、この担体粉末５６０ｇを加え２０分間同様に
混合し乾燥弱毒性風疹ワクチンを配合して本発明の製剤
を得る。２０００ TCID50相当量の組成物約２５mgを日
局４号ゼラチン硬カプセルに充填しＰＴＰ包装後、アル
ミ袋に入れて製品とする。
【００５３】（実施例１２）インシュリン粉末 ４０ｇ
と平均粒子径４０μm の日局ポリスチレンスルホン酸ナ
トリウム粉末２００ｇとをメノウ製のボ−ルミル乳鉢に
仕込み室温・相対湿度３０〜４０% 下で１０分間回転攪
拌し均一に混合する。更に、この担体粉末５６０ｇを加
え２０分間同様に混合しインシュリンを配合して本発明
の製剤を得る。この製剤のインシュリン２５単位相当量
の約２５mgを日局４号ゼラチン硬カプセルに充填し、Ｐ
ＴＰ包装後、アルミ袋に入れて製品とする。本製品はパ
ブライザ−を用いてヒトに経鼻投与する。
【００５４】（実施例１３）インシュリン粉末４０ｇと
平均粒子径３８μm のアンバ−ライトIRP64 粉末２００
ｇとをメノウ製のボ−ルミル乳鉢に仕込み室温・相対湿
度３０〜４０% 下で１０分間回転攪拌し均一に混合す
る。更に、この担体粉末２００ｇを加え２０分間同様に
混合する。更に、この担体粉末５６０ｇを加え２０分間
同様に混合しインシュリンを配合して本発明の製剤を得
る。この製剤のインシュリン２５単位相当量の約２５mg
を日局４号ゼラチン硬カプセルに充填し、ＰＴＰ包装
後、アルミ袋に入れて製品とする。本製品はパブライザ
−を用いてヒトに経鼻投与する。
【００５５】（実施例１４）酢酸ブセレリン粉末 ３０
ｇと平均粒子径３８μm のアンバ−ライト IRP64 粉末
３００ｇとをメノウ製のボ−ルミル乳鉢に仕込み室温・
相対湿度３０〜４０%下で１０分間回転攪拌し均一に混
合する。更に、この担体粉末２００ｇを加え２０分間同
様に混合する。更に、この担体粉末２５００ｇを加え２
０分間同様に混合し酢酸ブセレリンを配合して本発明の
製材を得る。この製剤の酢酸ブセレリン３００μg 相当
量の３０mg を日局４号ゼラチン硬カプセルに充填し、
ＰＴＰ 包装後、アルミ袋に入れて製品とする。
【００５６】（実施例１５）グルカゴン粉末１００ｇと
平均粒子径４０μm の日局ポリスチレンスルホン酸ナト
リウム粉末５００ｇとをメノウ製のボ−ルミル乳鉢に仕
込み室温・相対湿度４０〜５０% 下で３０分間回転攪拌
し均一に混合する。更に、この担体粉末４００gを加え
２０分間同様に混合する。更に、この担体粉末３００ｇ
を加え２０分間同様に混合しグルカゴンを配合して本発
明の製剤を得る。この製剤のグルカゴン１０００μg 相
当量の４０mg を日局４号ゼラチン硬カプセルに充填
し、ＰＴＰ 包装後、アルミ袋に入れて製品とする。
【００５７】（実施例１６）インシュリン粉末 ４０ｇ
と平均粒子径４０μm のスチレンジビニルベンゼン（ダ
イアイオンHP）粉末２００ｇとをメノウ製のボ−ルミル
乳鉢に仕込み室温・相対湿度３０〜４０% 下で１０分間
回転攪拌し均一に混合する。更に、この担体粉末２００
ｇを加え２０分間同様に混合する。更に、この担体粉末
５６０ｇを加え２０分間同様に混合しインシュリンを配
合して本発明の製剤を得る。この製剤のインシュリン２
５単位相当量の約２５mgを日局４号ゼラチン硬カプセル
に充填し、ＰＴＰ包装後、アルミ袋に入れて製品とす
る。
【００５８】（実施例１７）インシュリン粉末 ４０ｇ
と平均粒子径４０μm のスチレンジビニルベンゼン（ダ
イアイオンHP）粉末２００ｇとをメノウ製のボ−ルミル
乳鉢に仕込み室温・相対湿度３０〜４０% 下で１０分間
回転攪拌し均一に混合する。更に、これにヒドロキシプ
ロピルメチルセルロ−ス １０ｇと同上樹脂粉末１９０
ｇを加え２０分間同様に混合する。更に、同上樹脂粉末
５６０ｇを加え２０分間同様に混合しインシュリンを配
合して本発明の製剤を得る。この製剤のインシュリン２
５単位相当量の約２５mgを日局４号ゼラチン硬カプセル
に充填し、ＰＴＰ包装後、アルミ袋に入れて製品とす
る。
【００５９】（実施例１８）酢酸ブセレリン粉末 ３０
ｇと平均粒子径３８μm のアンバ−ライトIRP64 粉末３
００ｇとをメノウ製のボ−ルミル乳鉢に仕込み室温・相
対湿度３０〜４０%下で１０分間回転攪拌し均一に混合
する。更に、この担体粉末２００ｇを加え２０分間同様
に混合する。更に、この担体粉末 ２５００ｇと０.２ｇ
のメント−ルを加え２０分間同様に混合し酢酸ブセレリ
ンを配合して本発明の製剤を得る。この製剤の酢酸ブセ
レリン３００μg 相当量の３０mgを日局４号ゼラチン硬
カプセルに充填し、ＰＴＰ包装後、アルミ袋に入れて製
品とする。
【００６０】（実施例１９）インシュリン粉末４０ｇと
平均粒子径３８μm のアンバ−ライトIRP64 粉末２００
ｇとをメノウ製のボ−ルミル乳鉢に仕込み室温・相対湿
度３０〜４０% 下で１０分間回転攪拌し均一に混合す
る。更に、この担体粉末２００ｇを加え２０分間同様に
混合する。更に、この担体粉末２００ｇを加え２０分間
同様に混合する。この混合粉末に中鎖脂肪酸グリセリン
エステル３６０ｇを加え本発明の製剤を得る。この製剤
のインシュリン２５単位相当量の約２５mgを点鼻により
鼻腔内に投与する。
【００６１】（実施例２０）インシュリン粉末とゼラチ
ンの各４０ｇを水１００ml と均一に混和し、次に真空
乾燥して粉末とする。この粉末と平均粒子径３８μm の
アンバ−ライト IRP64 粉末１６０ｇとをメノウ製のボ
−ルミル乳鉢に仕込み室温・相対湿度３０〜４０% 下で
１０分間回転攪拌し均一に混合する。以後、実施例１３
と同様の操作をして本発明の製剤を得る。この製剤のイ
ンシュリン２５単位相当量の約２５mgを日局４号ゼラチ
ン硬カプセルに充填しＰＴＰ包装後、アルミ袋に入れて
製品とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/28 Ａ６１Ｋ 39/04 38/26 39/05 38/23 39/08 38/43 39/10 39/00 39/106 39/02 39/12 39/04 39/145 39/05 39/155 39/08 39/165 39/10 39/20 39/106 39/25 39/12 39/29 39/145 47/16 Ｊ 39/155 47/26 Ｊ 39/165 47/32 Ｂ 39/20 Ｅ 39/25 47/42 Ｊ 39/29 9/14 Ｌ 47/16 Ｕ 47/26 37/24 47/32 37/26 37/28 47/42 37/30 37/32 37/48 (72)発明者 檜 垣 惠 神奈川県川崎市宮前区有馬４−２−24− 305 (72)発明者 五 十 嵐 理 慧 神奈川県川崎市南生田５−８−２ (72)発明者 江 幡 徹 士 東京都国立市北町２丁目17−16

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 イオン交換樹脂又は吸着樹脂の粉末の各
    々を単独に又は２種以上併用しつつ、これにワクチン又
    は薬効を有する活性ペプチドを配合した懸濁液又は粉末
    の経鼻投与用製剤。
  2. 【請求項２】 イオン交換樹脂が陽イオン交換樹脂であ
    ることを特徴とする請求項１に記載の経鼻投与用製剤。
  3. 【請求項３】 イオン交換樹脂又は吸着樹脂粉末の平均
    粒子径が２００μm以下である請求項１又は２のいずれ
    かに記載の経鼻投与用製剤。
  4. 【請求項４】 ワクチンがジフテリア、百日咳、麻疹、
    風疹、インフルエンザ、日本脳炎、ワイル病、コレラ、
    おたふくかぜ、水痘、ウィルス性肝炎、破傷風、及びＢ
    ＣＧである請求項１に記載の経鼻投与用製剤。
  5. 【請求項５】 薬効を有する活性ペプチドがペプチドホ
    ルモン、生理活性蛋白及び酵素蛋白である請求項１に記
    載の経鼻投与用製剤。
  6. 【請求項６】 薬効を有する活性ペプチドがインシュリ
    ン、カルシトニン、エルカトニン、サケカルシトニン、
    酢酸ブセレリン（Gn-RH 誘導体）、酢酸リュ−プロレリ
    ン（LH-RH 誘導体）、ソマトロピン及びグルカゴンであ
    る請求項１に記載の経鼻投与用製剤。
  7. 【請求項７】 ワクチン又は薬効を有する活性ペプチド
    と各種塩類、蛋白質、アミノ酸、及び糖類等との混合物
    をイオン交換樹脂又は吸着樹脂粉末に配合した請求項１
    又は２のいずれかに記載の経鼻投与用製剤。
  8. 【請求項８】 請求項１又は２のいずれかに記載の経鼻
    投与用製剤に、緩衝剤、各種滑択剤、水溶性高分子粉
    末、油脂類、多価アルコ−ル類、糖類粉末、アミノ酸類
    粉末、水溶性の酸及び塩基とその塩類、香料、及びキレ
    −ト剤の各々を単独に又はこれらの二種類以上を併用し
    て加えた請求項１又は２のいずれかに記載の経鼻投与用
    製剤。
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