JPH09323928A - 神経分化誘導剤 - Google Patents
神経分化誘導剤Info
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- JPH09323928A JPH09323928A JP9046824A JP4682497A JPH09323928A JP H09323928 A JPH09323928 A JP H09323928A JP 9046824 A JP9046824 A JP 9046824A JP 4682497 A JP4682497 A JP 4682497A JP H09323928 A JPH09323928 A JP H09323928A
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- Japan
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、新規の神経分化誘導剤の提供を目
的とする。 【解決手段】 式 【化１】 （式中、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基またはＲ2と一
緒になってメチリデン基を示し、Ｒ2は水酸基、炭素数
１〜２０のアルコキシ基またはニトロオキシ基もしくは
フェニル基で置換された炭素数１〜１０のアルコキシ基
を示し、Ｒ3は水素原子または炭素数１〜２０のアルキ
ル基を示し、Ｒ4はシアノ基、炭素数１〜３のアルコキ
シカルボニル基、炭素数２〜１０のアルカノイル基また
は水酸基により置換された炭素数２〜１０のアルカノイ
ル基を示す。）で示されるピロリドン誘導体を有効成分
とする神経分化誘導剤。
的とする。 【解決手段】 式 【化１】 （式中、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基またはＲ2と一
緒になってメチリデン基を示し、Ｒ2は水酸基、炭素数
１〜２０のアルコキシ基またはニトロオキシ基もしくは
フェニル基で置換された炭素数１〜１０のアルコキシ基
を示し、Ｒ3は水素原子または炭素数１〜２０のアルキ
ル基を示し、Ｒ4はシアノ基、炭素数１〜３のアルコキ
シカルボニル基、炭素数２〜１０のアルカノイル基また
は水酸基により置換された炭素数２〜１０のアルカノイ
ル基を示す。）で示されるピロリドン誘導体を有効成分
とする神経分化誘導剤。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、ピロリドン誘導体
を有効成分とする神経分化誘導剤に関する。
を有効成分とする神経分化誘導剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、抗腫瘍剤はその多くがＤＮＡの構
造や機能に作用する核酸合成系を阻害するものであり、
生体の中でも骨髄細胞など増殖の盛んな正常細胞に対す
る副作用が問題となっている。
造や機能に作用する核酸合成系を阻害するものであり、
生体の中でも骨髄細胞など増殖の盛んな正常細胞に対す
る副作用が問題となっている。
【０００３】人体を構成する細胞は、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ
２期、Ｍ期という一連の過程からなる細胞周期を回転す
ることにより分裂、増殖を繰り返すことが知られてい
る。この細胞周期の制御機構に異常が起こると恒常性に
乱れが生じ、腫瘍や免疫疾患が発生する。最近では、細
胞周期の調節が分子レベルで解明されつつあり、細胞周
期を調節することにより抗腫瘍作用、免疫抑制作用など
を示すことが解っている。
２期、Ｍ期という一連の過程からなる細胞周期を回転す
ることにより分裂、増殖を繰り返すことが知られてい
る。この細胞周期の制御機構に異常が起こると恒常性に
乱れが生じ、腫瘍や免疫疾患が発生する。最近では、細
胞周期の調節が分子レベルで解明されつつあり、細胞周
期を調節することにより抗腫瘍作用、免疫抑制作用など
を示すことが解っている。
【０００４】一方、癌細胞を分化誘導すると細胞周期進
行が停止し、増殖性を喪失し、アポトーシス（細胞死）
が誘発されるとともに、移植性や造腫瘍性が喪失するこ
となどが明らかになりつつある。そこで、腫瘍細胞に対
して特異的に分化を誘導させる化合物は、従来にはない
新しい制癌剤になることが考えられる。現在まで、血球
系の腫瘍に対する分化誘導療法の検討は数多くなされて
いるが、神経系の腫瘍に対する分化誘導療法については
報告されていない。
行が停止し、増殖性を喪失し、アポトーシス（細胞死）
が誘発されるとともに、移植性や造腫瘍性が喪失するこ
となどが明らかになりつつある。そこで、腫瘍細胞に対
して特異的に分化を誘導させる化合物は、従来にはない
新しい制癌剤になることが考えられる。現在まで、血球
系の腫瘍に対する分化誘導療法の検討は数多くなされて
いるが、神経系の腫瘍に対する分化誘導療法については
報告されていない。
【０００５】また、近年の老人人口の増加に伴って老人
性痴呆症などの脳疾患における有効な治療法の確立が急
務である。ここで近年、神経分化を誘導することが脳疾
患の治療に有効であると提唱されている。しかしなが
ら、現在まで有効な神経分化誘導剤は、知られていない
のが現状である。
性痴呆症などの脳疾患における有効な治療法の確立が急
務である。ここで近年、神経分化を誘導することが脳疾
患の治療に有効であると提唱されている。しかしなが
ら、現在まで有効な神経分化誘導剤は、知られていない
のが現状である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
の神経分化誘導剤の提供を目的とする。
の神経分化誘導剤の提供を目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題の
解決のために鋭意検討した結果、ある種のピロリドン誘
導体が神経分化誘導作用を有することを見出し本発明を
完成した。
解決のために鋭意検討した結果、ある種のピロリドン誘
導体が神経分化誘導作用を有することを見出し本発明を
完成した。
【０００８】すなわち本発明は、式
【０００９】
【化２】
【００１０】（式中、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基
またはＲ2と一緒になってメチリデン基を示し、Ｒ2は水
酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基またはニトロオキ
シ基もしくはフェニル基で置換された炭素数１〜１０の
アルコキシ基を示し、Ｒ3は水素原子または炭素数１〜
２０のアルキル基を示し、Ｒ4はシアノ基、炭素数１〜
３のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアルカ
ノイル基または水酸基により置換された炭素数２〜１０
のアルカノイル基を示す。）で示されるピロリドン誘導
体を有効成分とする神経分化誘導剤である。
またはＲ2と一緒になってメチリデン基を示し、Ｒ2は水
酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基またはニトロオキ
シ基もしくはフェニル基で置換された炭素数１〜１０の
アルコキシ基を示し、Ｒ3は水素原子または炭素数１〜
２０のアルキル基を示し、Ｒ4はシアノ基、炭素数１〜
３のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアルカ
ノイル基または水酸基により置換された炭素数２〜１０
のアルカノイル基を示す。）で示されるピロリドン誘導
体を有効成分とする神経分化誘導剤である。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の神経分化誘導剤の有効成
分であるピロリドン誘導体の一部は、特開平２−２４７
１６６号公報に血小板凝集阻害作用を有する化合物とし
て記載されている化合物であり、同公報記載の方法に準
じて製造することができる。また別の一部の化合物はジ
ャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
ティ［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第８１巻、第４３
５５頁（１９５９年）］に記載の方法に準じて、２，３
−ジオキソブタンと式
分であるピロリドン誘導体の一部は、特開平２−２４７
１６６号公報に血小板凝集阻害作用を有する化合物とし
て記載されている化合物であり、同公報記載の方法に準
じて製造することができる。また別の一部の化合物はジ
ャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
ティ［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第８１巻、第４３
５５頁（１９５９年）］に記載の方法に準じて、２，３
−ジオキソブタンと式
【００１２】
【化３】Ｒ4ＣＨ2ＣＯＮＨＲ3 （式中Ｒ3およびＲ4は前述と同義である。）で示される
化合物を縮合させて得られる化合物を、酸で処理するこ
とによって合成することができる。
化合物を縮合させて得られる化合物を、酸で処理するこ
とによって合成することができる。
【００１３】酸処理に使う酸としては塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、１０−カンファースルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの
有機酸などを使用することができる。また、溶媒を用い
てもよく、好ましいものとしてジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、
アセトン、トルエン、ベンゼンなどをあげることができ
る。
酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、１０−カンファースルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの
有機酸などを使用することができる。また、溶媒を用い
てもよく、好ましいものとしてジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、
アセトン、トルエン、ベンゼンなどをあげることができ
る。
【００１４】本発明において炭素数１〜３のアルキル基
とは直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基など
である。
とは直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基など
である。
【００１５】炭素数１〜２０のアルコキシ基とは直鎖状
または分岐鎖状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキ
シ基、オクタデシルオキシ基などである。
または分岐鎖状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキ
シ基、オクタデシルオキシ基などである。
【００１６】ニトロオキシ基もしくはフェニル基で置換
された炭素数１〜１０のアルコキシ基とは、例えばベン
ジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−ニトロオキシ
プロポキシ基などである。
された炭素数１〜１０のアルコキシ基とは、例えばベン
ジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−ニトロオキシ
プロポキシ基などである。
【００１７】炭素数２〜１０のアルカノイル基とは例え
ばアセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニ
ル基などである。
ばアセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニ
ル基などである。
【００１８】水酸基により置換された炭素数２〜１０の
アルカノイル基とは、２−ヒドロキシ，２−メチル ヘ
プチルカルボニル基などである。
アルカノイル基とは、２−ヒドロキシ，２−メチル ヘ
プチルカルボニル基などである。
【００１９】本発明化合物を神経分化誘導剤として用い
るには、化合物をそのまま、または常法に従い製剤化す
ることにより、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、液
剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製し、経口的または
非経口的に投与することができる。
るには、化合物をそのまま、または常法に従い製剤化す
ることにより、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、液
剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製し、経口的または
非経口的に投与することができる。
【００２０】投与量は、成人の患者に対して、通常経口
投与の場合、１〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合、
０．０１〜１００ｍｇを１日１回〜数回に分けて投与す
ることができる。この投与量は疾病の種類、患者の年
齢、体重、症状などにより適宜増減することができる。
投与の場合、１〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合、
０．０１〜１００ｍｇを１日１回〜数回に分けて投与す
ることができる。この投与量は疾病の種類、患者の年
齢、体重、症状などにより適宜増減することができる。
【００２１】
【発明の効果】本発明の神経分化誘導剤は神経系の疾
患、特に抗腫瘍剤、抗痴呆剤、免疫抑制剤、細胞死抑制
剤、手術後などの組織の回復剤などとして有用である。
患、特に抗腫瘍剤、抗痴呆剤、免疫抑制剤、細胞死抑制
剤、手術後などの組織の回復剤などとして有用である。
【００２２】
【実施例】以下、製造例および実施例により本発明をさ
らに詳細に説明する。
らに詳細に説明する。
【００２３】製造例１３−アセチル−１−ヘキサデシル−４−メチル−５−ビ
ニリデン−２−ピロリドン （１）２，３−ジオキソブタン（４．３ｇ）、Ｎ−ヘキ
サデシルアセトアセトアミド（１６．２ｇ）、水（６ｍ
ｌ）、エタノール（５０ｍｌ）とクロロホルム（１０ｍ
ｌ）の混合物に１０％水酸化ナトリウム液（０．２５ｍ
ｌ）を加え反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合
物に飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を１０％水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開液：クロロホルム）に付した後エーテルで再結晶して
３−アセチル−１−ヘキサデシル−５−ヒドロキシ−
４，５−ジメチル−２−ピロリドン（融点８３．５〜８
５℃）を得た。
ニリデン−２−ピロリドン （１）２，３−ジオキソブタン（４．３ｇ）、Ｎ−ヘキ
サデシルアセトアセトアミド（１６．２ｇ）、水（６ｍ
ｌ）、エタノール（５０ｍｌ）とクロロホルム（１０ｍ
ｌ）の混合物に１０％水酸化ナトリウム液（０．２５ｍ
ｌ）を加え反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合
物に飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を１０％水酸化ナトリウム液、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開液：クロロホルム）に付した後エーテルで再結晶して
３−アセチル−１−ヘキサデシル−５−ヒドロキシ−
４，５−ジメチル−２−ピロリドン（融点８３．５〜８
５℃）を得た。
【００２４】（２）（１）で得られた化合物（１．０
ｇ）および１０−カンフルスルホン酸（０．０７ｇ）を
塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し室温で１６時間撹拌
した。反応混合物に水を加え分離した塩化メチレン層を
飽和炭酸水素ナトリウム液、続いて飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液クロロホ
ルム：メタノール＝９５：５）に付して３−アセチル−
１−ヘキサデシル−４−メチル−５−ビニリデン−２−
ピロリドン（化合物３）を得た。
ｇ）および１０−カンフルスルホン酸（０．０７ｇ）を
塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し室温で１６時間撹拌
した。反応混合物に水を加え分離した塩化メチレン層を
飽和炭酸水素ナトリウム液、続いて飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液クロロホ
ルム：メタノール＝９５：５）に付して３−アセチル−
１−ヘキサデシル−４−メチル−５−ビニリデン−２−
ピロリドン（化合物３）を得た。
【００２５】融点６６〜６７℃。
【００２６】製造例１と同様にして得られた化合物を表
１に示した。
１に示した。
【００２７】
【表１】
【００２８】実施例１（神経分化誘導能試験） マウス神経芽腫細胞Ｎｅｕｒｏ２Ａは、神経分化誘導剤
により神経分化特有の樹状突起を形成することが知られ
ている（J.Antibiotics,44,113,1991）。一方、ヒト神
経芽腫細胞ＳＨ−ＳＹ５ＹおよびＰＣ１２においても公
知の神経分化誘導剤により神経分化特有の樹状突起を形
成した。そこで、表１に示した化合物について、化合物
１〜６についてはＳＨ−ＳＹ５Ｙ、化合物７および８に
ついてはＰＣ１２を用い、神経芽種細胞に対する樹状突
起形成能を測定した。
により神経分化特有の樹状突起を形成することが知られ
ている（J.Antibiotics,44,113,1991）。一方、ヒト神
経芽腫細胞ＳＨ−ＳＹ５ＹおよびＰＣ１２においても公
知の神経分化誘導剤により神経分化特有の樹状突起を形
成した。そこで、表１に示した化合物について、化合物
１〜６についてはＳＨ−ＳＹ５Ｙ、化合物７および８に
ついてはＰＣ１２を用い、神経芽種細胞に対する樹状突
起形成能を測定した。
【００２９】神経芽種細胞３０００個が１００μＬ中に
懸濁している懸濁液を、コラーゲン塗布した９６穴プレ
ートにいれ、細胞を３７℃で２４時間培養した。被験化
合物を表２に示した濃度になるようにＤＭＳＯ溶液とし
て１０％加え、２日間培養した後の樹状突起の成長を顕
微鏡で観測した。樹状突起した細胞の数が全体の細胞数
に対して５〜２０％のものを＋、２０〜４０％のものを
＋＋、４０％以上のものを＋＋＋として評価した結果を
表２に示した。
懸濁している懸濁液を、コラーゲン塗布した９６穴プレ
ートにいれ、細胞を３７℃で２４時間培養した。被験化
合物を表２に示した濃度になるようにＤＭＳＯ溶液とし
て１０％加え、２日間培養した後の樹状突起の成長を顕
微鏡で観測した。樹状突起した細胞の数が全体の細胞数
に対して５〜２０％のものを＋、２０〜４０％のものを
＋＋、４０％以上のものを＋＋＋として評価した結果を
表２に示した。
【００３０】
【表２】
【００３１】試験例２（細胞周期阻害活性） 細胞周期調節蛋白質であるｐ３４ｃｄｃ２キナーゼが温
度感受性に変異したマウス乳癌細胞ｔｓＦＴ２１０細胞
を用いた。ｔｓＦＴ２１０細胞は、３２℃でランダム培
養すると約１４時間サイクルで細胞周期が一回転づつ進
行する。そこで、ｔｓＦＴ２１０細胞に被験化合物を表
３に示した濃度で添加し、３２℃で１７時間培養し、細
胞周期のどの段階で停止するかをフローサイトメーター
を用いて検討した（方法１）。
度感受性に変異したマウス乳癌細胞ｔｓＦＴ２１０細胞
を用いた。ｔｓＦＴ２１０細胞は、３２℃でランダム培
養すると約１４時間サイクルで細胞周期が一回転づつ進
行する。そこで、ｔｓＦＴ２１０細胞に被験化合物を表
３に示した濃度で添加し、３２℃で１７時間培養し、細
胞周期のどの段階で停止するかをフローサイトメーター
を用いて検討した（方法１）。
【００３２】また、ｔｓＦＴ２１０細胞は、３９℃で培
養すると細胞周期がＧ２期で停止し、これをシフトダウ
ンすると再び細胞分裂期を経てＧ１期に移行する。シフ
トダウンと同時に被験化合物を添加して、フローサイト
メーターと顕微鏡観察により細胞周期の進行を解析した
（方法２）。これらの結果を表３にまとめて示した。
養すると細胞周期がＧ２期で停止し、これをシフトダウ
ンすると再び細胞分裂期を経てＧ１期に移行する。シフ
トダウンと同時に被験化合物を添加して、フローサイト
メーターと顕微鏡観察により細胞周期の進行を解析した
（方法２）。これらの結果を表３にまとめて示した。
【００３３】
【表３】
【００３４】表３の結果から明らかなように、被験化合
物が細胞分化発現の条件である細胞増殖停止作用を有す
ることが明らかとなった。
物が細胞分化発現の条件である細胞増殖停止作用を有す
ることが明らかとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/38 Ｃ０７Ｄ 207/38 207/44 207/44 (72)発明者 掛谷 秀昭 埼玉県和光市広沢２番１号 理化学研究所 内 (72)発明者 長田 裕之 埼玉県和光市広沢２番１号 理化学研究所 内
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基またはＲ2と一
緒になってメチリデン基を示し、Ｒ2は水酸基、炭素数
１〜２０のアルコキシ基またはニトロオキシ基もしくは
フェニル基で置換された炭素数１〜１０のアルコキシ基
を示し、Ｒ3は水素原子または炭素数１〜２０のアルキ
ル基を示し、Ｒ4はシアノ基、炭素数１〜３のアルコキ
シカルボニル基、炭素数２〜１０のアルカノイル基また
は水酸基により置換された炭素数２〜１０のアルカノイ
ル基を示す。）で示されるピロリドン誘導体を有効成分
とする神経分化誘導剤。 - 【請求項２】 ３−アセチル−１−ヘキサデシル−４−
メチル−５−ビニリデン−２−ピロリドンを有効成分と
する医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04682497A JP3990477B2 (ja) | 1996-03-04 | 1997-03-03 | 神経分化誘導剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-45261 | 1996-03-04 | ||
| JP4526196 | 1996-03-04 | ||
| JP04682497A JP3990477B2 (ja) | 1996-03-04 | 1997-03-03 | 神経分化誘導剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09323928A true JPH09323928A (ja) | 1997-12-16 |
| JP3990477B2 JP3990477B2 (ja) | 2007-10-10 |
Family
ID=26385234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04682497A Expired - Fee Related JP3990477B2 (ja) | 1996-03-04 | 1997-03-03 | 神経分化誘導剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3990477B2 (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002265441A (ja) * | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Japan Science & Technology Corp | ピロリノン誘導体及びその製造方法 |
| US7893031B2 (en) | 2005-10-05 | 2011-02-22 | Toagosei Co., Ltd. | Neuronal differentiation inhibitor peptide and use thereof |
| US8603967B2 (en) | 2009-07-29 | 2013-12-10 | Toagosei Co., Ltd. | Carrier peptide fragment and use thereof |
| US8673846B2 (en) | 2009-11-02 | 2014-03-18 | Toagosei Co. Ltd. | Cell proliferation-promoting peptide and use thereof |
| US8673845B2 (en) | 2009-07-29 | 2014-03-18 | Toagosei Co., Ltd. | Carrier peptide fragment and use thereof |
| US8710005B2 (en) | 2009-04-10 | 2014-04-29 | Toagosei Co., Ltd. | Neuronal differentiation-inducing peptide and use thereof |
| US8822408B2 (en) | 2010-06-04 | 2014-09-02 | Toagosei Co., Ltd. | Cell growth-promoting peptide and use thereof |
| US9238796B2 (en) | 2010-06-04 | 2016-01-19 | Toagosei Co. Ltd. | Cell growth-promoting peptide and use thereof |
| US9370182B2 (en) | 2012-05-28 | 2016-06-21 | Toagosei Co., Ltd. | Antimicrobial peptide and use thereof |
| US9480727B2 (en) | 2012-10-18 | 2016-11-01 | Toagosei Co. Ltd. | Synthetic peptide for inhibiting expression of type 2 TNF receptor and use thereof |
-
1997
- 1997-03-03 JP JP04682497A patent/JP3990477B2/ja not_active Expired - Fee Related
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