JPH09323962A - フェニルアセトアミドおよびフェニル酢酸の新規のｇｅｍ−ジフルオロ誘導体並びにそれらの薬学的使用 - Google Patents

フェニルアセトアミドおよびフェニル酢酸の新規のｇｅｍ−ジフルオロ誘導体並びにそれらの薬学的使用

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JPH09323962A
JPH09323962A JP8058925A JP5892596A JPH09323962A JP H09323962 A JPH09323962 A JP H09323962A JP 8058925 A JP8058925 A JP 8058925A JP 5892596 A JP5892596 A JP 5892596A JP H09323962 A JPH09323962 A JP H09323962A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式１ 一般式１の化合物の具体例には２−（Ｎ−アセトアミ
ド）−α、α−ジワルオロフェニル酢酸がある。 【効果】本化合物は炎症性疾患および／またはリウマチ
病に関係した全ての痛み障害の治療に有用である。更に
該化合物をイサチンから得る新規の方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、炎症性疾患および
／またはリウマチ病に関係した全ての痛み障害の治療に
有用である鎮痛活性および解熱活性を有する新規のフッ
素化フェニル酢酸およびフェニルアセトアミド誘導体並
びに非ステロイド抗炎症薬および抗リウマチ薬としての
その使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】フェニル酢酸骨格を有する一般式（Ｉ）
を有する多数の化合物が、抗炎症薬および抗リウマチ薬
としての生物学的活性を示すことは周知である。抗炎症
作用の他に、このクラスの化合物の大部分は、鎮痛活性
および解熱活性をも有する。このような物質の幾つかの
例は、ジクロフェナク、フルルビプロフェンおよびイブ
プロフェンである（ロス（Ｒｏｔｈ），Ｈ．Ｊ．および
クレーマン（Ｋｌｅｅｍａｎｎ），Ａ．，「Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１巻，９
２〜９３頁，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙａｎｄ Ｓｏｎｓ），チチェスター，
１９８８年）。
【０００３】
【化３】
【０００４】米国特許第５，２２０，０６４号明細書
は、抗炎症活性および鎮痛活性を有する置換４′−ヒド
ロキシフェニル酢酸およびフェニルアセトアミド誘導体
を記載している。該特許の式Ｉの定義に包含される化合
物の中には、以下
【化４】 （式中、Ｒ2は水素または低級アルキルでありうるし、
Ｂは
【化５】 でありうるが、Ｘは水素または低級アルキルでなければ
ならない、すなわち、Ｘはハロゲンではあり得ない）が
ある。更に、Ｘは決してｇｅｍ−ジフルオロ基ではな
い。更に、芳香族環は常にパラ位にヒドロキシル基を有
する。
【０００５】フランス特許第２，４９９，９８１号明細
書は、以下
【化６】 （式中、Ｒ1は常にメチルであり且つＸは水素であり決
してｇｅｍ−ジフルオロ基ではない）のような一般式を
有する７−ベンゾイルメチルインドール−２−オンの塩
基性加水分解によって得られるフェニル酢酸誘導体の合
成を記載している。
【０００６】生物学的活性の大きな違いは、共通して、
フッ素と水素との電気陰性度の差並びにＣ−Ｈ結合の強
さに対するより高いＣ−Ｆ結合強さに基くと予想されう
る。更に、電子密度のために、フッ素は活性部位におけ
る水素結合受容体として働くことができる（リブマン
（Ｌｉｂｍａｎ），Ｊ．Ｆ．；グリーンバーグ（Ｇｒｅ
ｅｎｂｅｒｇ），Ａおよびドルビア・ジュニア（Ｄｏｌ
ｂｉｅｒ Ｊｒ．），Ｗ．Ｒ．，「Ｆｌｕｏｒｉｎｅ
Ｃｏｎｔａｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」，ＶＣＨパブリ
ッシャーズ（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ），ニューヨーク，
１９８８年）。実際に、いわゆるｇｅｍ−ジフルオロ基
（ＣＦ2）を有する様々な生物学的に活性な化合物、例
えば、糖、核酸、プロスタグランジン、ステロイドが知
られており、（ｉ）ウェルチ（Ｗｅｌｃｈ），Ｊ．
Ｔ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７年，４３，３
１２３；（ｉｉ）ウェルチ，Ｊ．Ｔ．およびエスワラク
リシャン（Ｅｓｗａｒａｋｒｉｓｈａｎ），Ｓ．，「Ｆ
ｌｕｏｒｉｎｅ ｉｎ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．ウィリー・アンド・サンズ，ニュ
ーヨーク，１９９１年；（ｉｉｉ）ボルトウルク（Ｂｏ
ｒｔｈｗｌｃｋ），Ａ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９０年，３３，１７９；（ｉｖ）コルノフ
（Ｋｏｒｎｏｖ），Ａ．Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５年，６，１９９に記
載された。
【０００７】多くのα，α−ジフルオロフェニル酢酸お
よびα，α−ジフルオロフェニルアセトアミド誘導体
は、フッ素化試薬としてＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルア
ミノ硫黄）を用いてα−オキソアリールアセテートから
α−オキソ基の選択的置換によって製造された（ミドル
トン（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ）Ｗ．Ｊ．およびビンガム
（Ｂｉｎｇｈａｍ），Ｅ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８０年，４５，２８８３〜２８８７）。ミド
ルトンおよびビンガムによれば、２個のフッ素原子を
α，α−ジフルオロアリール酢酸化合物中に導入した場
合、生物学的活性に若干の変化が期待されうる。しかし
ながら、可能な修飾の種類および／または強さは、提示
された実施例によって実証されたように予測できない。
著者らによって製造された合成抗炎症薬イブフェナク
（４−イソブチルフェニル酢酸）のジフルオロ類似体
（α，α−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル酢酸）
は、抗炎症薬としては本質的に不活性であったが、植物
成長調整物質（α−ナフチル酢酸）のジフルオロ類似体
（α，α−ジフルオロ−α−ナフチル酢酸）は同様の生
物学的活性を有した。
【０００８】一般式（ＩＩ）を有するイサチン（インド
ール−２，３−ジオン）は、種々の他の重要なクラスの
複素環式化合物の有用な出発物質である。それらは、安
価で且つ入手可能なアニリンから容易に製造することが
できる（ホルト（Ｈｏｌｔ），Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９５８年，１２１７；ハントレス（Ｈ
ｕｎｔｒｅｓｓ），Ｅ．Ｈ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，１９４９年，７１，７４５；マジニティ（Ｍ
ａｇｉｎｎｉｔｙ），Ｐ．Ｍ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９５１年，７３，３５７９）。イサチ
ンは二つの異なるカルボニル基を有し、Ｃ−３カルボニ
ルは、強いケトン特性を有し、したがって、ケトンおよ
びアルデヒドのカルボニルに対する求核付加に特異的な
試薬であるＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）と
選択的に反応してｇｅｍ−ジフルオロインドールを生成
するのに適当である。
【０００９】
【化７】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】高収率および高生物学
的活性を有する合成抗炎症薬および抗リウマチ薬を製造
する場合の難点を克服するために、本発明は、ＤＡＳＴ
によるイサチンのフッ素化に続いて、アルコール、チオ
ール、水、水酸化物溶液およびアミンとの反応から、複
素環式環の開環を伴って、フェニル酢酸およびフェニル
アセトアミドの新規のｇｅｍ−ジフルオロ誘導体を合成
する方法を提供する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【化８】 （式中、Ｒ1は水素、アシルまたは置換アシルであり得
るし；Ｒ2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、
ニトロ、ハロゲン、メチレンジオキシ、トリフルオロメ
チルまたはＯＲ′であり；Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ″
Ｒ′″であり；Ｒ3は水素、低級アルキル、置換低級ア
ルキル、フェニル、置換アリール基、またはナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛若しく
はアルミニウムから成る群より選択される金属であり；
Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は水素、低級アルキル、置換低
級アルキル、フェニルまたは置換アリールである）を有
する新規の化合物に関する。
【００１２】本明細書中で用いられる用語は以下の意味
を有する。 −「低級アルキル」は、１個〜４個の炭素原子を有する
直鎖または分岐状炭化水素鎖を意味し； −「置換低級アルキル」は、低級アルキル、置換低級ア
ルキル、フェニルまたは置換アリールによる１個または
それ以上の水素原子の置換を意味し； −「置換アリール」は、低級アルキル、ハロゲン、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたはＯＲ′による１個または
それ以上の水素原子の置換を意味し； −「ハロゲン」は、フルオロ、クロロまたはブロモを意
味し； −「置換アシル」は、低級アルキル、置換低級アルキ
ル、フェニルまたは置換アリールによる１個またはそれ
以上の水素原子の置換を意味する。
【００１３】本発明により、式ＩＶを有する化合物は二
段階で製造され、その第一はイサチンとＤＡＳＴとの反
応であり、そして第二は、（ｉ）第一段階の生成物であ
るｇｅｍ−ジフルオロオキシンドール誘導体（ＩＩＩ）
の、水、金属水酸化物、アルコール若しくはチオールに
よるソルボリシス、または（ｉｉ）アミンとの反応であ
る。金属水酸化物は、薬剤化合物中で用いられる陽イオ
ン（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、亜鉛またはアルミニウム）を有することができる。
これらの反応段階は以下のように示すことができる。
【００１４】
【化９】
【００１５】イサチンの選択的フッ素化に続く複素環式
環の開環は、重要な薬剤化合物α，α−ジフルオロフェ
ニル酢酸誘導体およびα，α−ジフルオロフェニルアセ
トアミド誘導体を製造する新規の且つ興味深い方法であ
る。
【００１６】イサチンまたは置換イサチンとＤＡＳＴと
の反応は、溶媒不存在下において６０℃でまたはＣＨ2
Ｃｌ2若しくはＣＣｌ4などの溶媒存在下において室温で
試薬を直接的に接触させることによって行われる。生成
物は対応するインドール化合物である。
【００１７】本発明において用いられるイサチンは、複
素環原子および／または芳香族環に結合した別々の基を
有する。
【００１８】本発明において、インドール化合物のＣ−
２の求核性は、ｇｅｍ−ジフルオロ基の存在によって増
加して、インドール化合物の強弱いずれの求核試薬との
反応も、複素環式環の開環を同時に伴って更に促進する
ことが分った。実際に、１−アセチル−２−オキソ−
３，３−ジフルオロインドールは、求核性溶媒と極めて
反応性であり、そして更に、それはアミンと容易に反応
して、ｇｅｍ−ジフルオロフェニルアセトアミド誘導体
を生成する。
【００１９】以下の実施例は、本発明を例証するもので
あり且つ好ましい実施態様を示す。他の変更は、反応お
よび化合物中の置換基の適当な変更によって容易に行う
ことができる。
【００２０】
【実施例】実施例１ ： ＤＡＳＴによるイサチンのフッ素化：ジクロロメタン１
５ｍｌ中に溶解したイサチン（または置換イサチン）
６．３ミリモルが入っている１００ｍｌの二口丸底フラ
スコに対して、ＤＡＳＴ ３．４ｍｌ（２５．３ミリモ
ル）を加えた。混合物を室温で６時間電磁撹拌した。溶
液を冷却し、そして冷水５ｍｌをフラスコ中に１滴ずつ
入れた。有機相を分離し且つ冷水５ｍｌによって２回洗
浄した。ジクロロメタン溶液から成る有機相を硫酸ナト
リウム下で乾燥させ且つ蒸発させた。得られたジフルオ
ロ誘導体のいくつかを以下の表に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】実施例２ ｇｅｍ−ジフルオロフェニル酢酸、塩およびエステル誘
導体の合成 前の実施例で得られたジフルオロ−２−オキソインドー
ルを、適当な求核性溶液、例えば、無水アルコールまた
はチオールまたはアセトン／水または水酸化物水溶液中
に溶解させ、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。
対応するエステル、チオエステルおよび酸または金属塩
がそれぞれ得られた。
【００２３】
【表２】
【００２４】実施例３： ｇｅｍ−ジフルオロフェニルアセトアミド誘導体の合成 １００ｍｌの二口丸底フラスコに対して、アシルジフル
オロオキシンドール１ｇ（４．７ミリモル）、ジクロロ
メタン２０ｍｌおよび適当な置換アミン４７ミリモルを
入れた。混合物を室温で２時間撹拌し、有機相を０．６
Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌによって３回抽出した後、水１０
ｍｌによる３回の洗浄工程を行った。生成物を硫酸ナト
リウム下で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、対応す
るα，α−ジフルオロフェニルアセトアミド化合物を生
成した。
【００２５】
【表３】
【００２６】本発明の鎮痛活性および解熱活性を有する
抗炎症薬および抗リウマチ薬の例としては、特に、表４
の化合物がある。
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】
【表６】
【００３０】好ましい化合物のいくつかの例を以下の表
５に示す。 表５：本発明の一般式ＩＶに包含されるいくつかの好ましい化合物： 化合物番号 化合物名 （１） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド） フェニルアセトアミド （２） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド） ５−メチルフェニルアセトアミド （３） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド） ３−メチルフェニルアセトアミド （４） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド） ５−ニトロフェニルアセトアミド （５） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド） ５−クロロフェニルアセトアミド （６） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド） ３，５−ジブロモフェニルアセトアミド （７） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド） ６−トリフルオロメチルフェニルアセトアミド （８） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド） ３−トリフルオロメチルフェニルアセトアミド （９） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド） ４，５−メチレンジオキシフェニルアセトアミド （１０） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−クロロアセトア ミド）フェニルアセトアミド （１１） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ベンゾイル）フ ェニルアセトアミド （１２） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−４′−クロロベ ンゾイル）フェニルアセトアミド （１３） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，４′−ジ クロロベンゾイル）フェニルアセトアミド （１４） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，６′−ジ クロロベンゾイル）フェニルアセトアミド （１５） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ベンゾイル）− ５−メチルフェニルアセトアミド （１６） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ベンゾイル）− ５−ニトロフェニルアセトアミド （１７） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−４′−クロロベ ンゾイル）−５−メチルフェニルアセトアミド （１８） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，４′−ジ クロロベンゾイル）−５−メチルフェニルアセトアミド （１９） Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，６′−ジ クロロベンゾイル）−５−メチルフェニルアセトアミド （２０） Ｎ−フェニル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェ ニルアセトアミド （２１） Ｎ−フェニル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）−５ −メチルフェニルアセトアミド （２２） Ｎ−フェニル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）−６ −トリフルオロメチルフェニルアセトアミド （２３） Ｎ−フェニル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，６′−ジクロ ロベンゾイル）フェニルアセトアミド （２４） Ｎ−フェニル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−４′−クロロベンゾ イル）フェニルアセトアミド （２５） Ｎ−フェニル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）−３ ，５−ジブロモフェニルアセトアミド （２６） Ｎ−（４′−クロロフェニル）−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ア セトアミド）フェニルアセトアミド （２７） Ｎ−（４′−クロロフェニル）−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ア セトアミド）−５−メチルフェニルアセトアミド （２８） Ｎ−（４′−クロロフェニル）−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ア セトアミド）−５−ニトロフェニルアセトアミド （２９） Ｎ−（４′−クロロフェニル）−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ク ロロアセトアミド）フェニルアセトアミド （３０） Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−α，α−ジフルオロ−２−（ Ｎ−アセトアミド）フェニルアセトアミド （３１） Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−α，α−ジフルオロ−２−（ Ｎ−アセトアミド）−５−メチルフェニルアセトアミド （３２） Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−α，α−ジフルオロ−２−（ Ｎ−アセトアミド）−３−トリフルオロメチルフェニルアセトアミド （３３） Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−α，α−ジフルオロ−２−（ Ｎ−ベンゾイル）フェニルアセトアミド （３４） Ｎ−ベンジル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ベンゾイル）フェニ ルアセトアミド （３５） Ｎ−ベンジル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェ ニルアセトアミド （３６） Ｎ−ベンジル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）−５ −ニトロフェニルアセトアミド （３７） Ｎ−ベンジル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，６′−ジクロ ロベンゾイル）フェニルアセトアミド （３８） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニル酢酸 （３９） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）−３−メチルフェニ ル酢酸 （４０） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）−５−クロロフェニ ル酢酸 （４１） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）−５−ニトロフェニ ル酢酸 （４２） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）−６−トリフルオロ メチルフェニル酢酸 （４３） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−クロロアセトアミド）−３−メチル フェニル酢酸 （４４） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−クロロアセトアミド）−５−クロロ フェニル酢酸 （４５） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−クロロアセトアミド）−５−ニトロ フェニル酢酸 （４６） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−クロロアセトアミド）−３，５−ジ ブロモフェニル酢酸 （４７） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ベンゾイル）−５−ニトロフェニル 酢酸 （４８） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ベンゾイル）−５−クロロフェニル 酢酸 （４９） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ベンゾイル）−３−メチルフェニル 酢酸 （５０） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−ベンゾイル）−６−トリフルオロメ チルフェニル酢酸 （５１） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，４′−ジクロロベンゾイル） フェニル酢酸 （５２） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，６′−ジクロロベンゾイル） フェニル酢酸 （５３） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−４′−クロロベンゾイル）フェニル 酢酸 （５４） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−４′−クロロベンゾイル）−５−ニ トロフェニル酢酸 （５５） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニル酢酸メチル （５６） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）−５−メチルフェニ ル酢酸メチル （５８） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）−５−ニトロフェニ ル酢酸メチル （５９） α，α−ジフルオロ−２−（ベンゾイル）フェニル酢酸メチル （６０） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−４′−クロロベンゾイル）フェニル 酢酸メチル （６１） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，４′−ジクロロベンゾイル） フェニル酢酸メチル （６２） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，６′−ジクロロベンゾイル） フェニル酢酸メチル （６３） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニル酢酸エチル （６４） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−４′−クロロベンゾイル）フェニル 酢酸エチル （６５） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，４′−ジクロロベンゾイル） フェニル酢酸エチル （６６） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，６′−ジクロロベンゾイル） フェニル酢酸イソプロピル （６７） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニル酢酸イソプ ロピル （６８） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−４′−クロロベンゾイル）フェニル 酢酸イソプロピル （６９） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，４′−ジクロロベンゾイル） フェニル酢酸イソプロピル （７０） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，６′−ジクロロベンゾイル） フェニル酢酸イソプロピル （７１） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニル酢酸ｎ−ブ チル （７２） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−４′−クロロベンゾイル）フェニル 酢酸ｎ−ブチル （７３） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，４′−ジクロロベンゾイル） フェニル酢酸ｎ−ブチル （７４） α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−２′，６′−ジクロロベンゾイル） フェニル酢酸ｎ−ブチル （７５） α，α−ジフルオロ−２−アミノ−３−メチルフェニル酢酸ナトリウ ム （７６） α，α−ジフルオロ−２−アミノフェニル酢酸ナトリウム （７７） α，α−ジフルオロ−２−アミノ−５−メチルフェニルアセトアミド ナトリウム （７８） α，α−ジフルオロ−２−アミノ−５−ニトロフェニル酢酸カリウム （７９） α，α−ジフルオロ−２−アミノ−５−クロロフェニル酢酸カリウム （８０） α，α−ジフルオロ−２−アミノ−６−トリフルオロメチルフェニル 酢酸カリウム ────────────────────────────────────
【００３１】実施例４： 抗炎症性検定（細胞移動およびタンパク質血管外遊
出）： 本発明者所有の群からの雄のスイス（Ｓｗｉｓｓ）マウ
ス（２０〜３０ｇ）４４匹を、調節された温度（２３±
２℃）および照明（７：００〜１９：００時に照明）の
室内に収容し、飼料（ｌａｂ ｃｈｏｗ）および水道水
の摂取を自由にした。
【００３２】胸膜炎の誘導 絶食していない雄マウス（２０〜２５ｇ）に、炎症刺激
の１時間前に化合物５０〜２００ｍｇ／ｋｇを経口処置
した。胸膜炎は、ヘンリクス（Ｈｅｎｒｉｑｕｅｓ）ら
（１９９０）によって示されたように、マウス用に修正
されたスペクター（Ｓｐｅｃｔｏｒ）の技法（１９５
６）によって誘導された。簡単にいうと、適合針（１３
Ｘ５ゲージ）を、軽いエーテル麻酔下において胸腔の右
側に壁側胸膜を介して注意深く２ｍｍ挿入して、カラゲ
ナン（３００ｍｇ／腔）かまたは対照群における滅菌食
塩水５０μｌの注射を可能にした。
【００３３】被験動物をカラゲナン注射の４時間後に屠
殺した。それらの胸腔をヘパリン（２０ｉｕ／ｍｌ）含
有ＰＢＳ １ｍｌによって洗浄し、そしてその洗浄液
を、白血球蓄積およびエバンスブルー血管外遊出につい
て評価するために採取した。
【００３４】白血球計数 採取された胸膜洗浄液をターキー（Ｔｕｒｋｉｅ）液中
で４０倍に希釈し、そして全白血球計数を光学顕微鏡下
においてノイバオアー（Ｎｅｕｂａｕｅｒ）血球計算板
中で行った。
【００３５】示差的白血球数は、メイ・グリュンワルド
・ギムザ（Ｍａｙ−Ｇｒｕｎｗａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａ）
染料によって染色された細胞遠心分離塗抹標本において
油浸系対物レンズ（１００ｘ）を用いて決定された。
【００３６】タンパク質血管外遊出 これらの実験に対しては、マウスに、炎症刺激する２４
時間前にエバンスブルー（２５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注
射した。胸膜洗浄液を上記と同じ時点で且つ同様に採取
し、遠心分離し（２，５００ｒｐｍ１０分間）、そして
細胞不含上澄みの吸光度を分光光度計（島津（Ｓｈｉｍ
ａｄｚｕ）、日本）で６００ｎｍにおいて読み取った。
【００３７】統計的分析 結果を平均±標準偏差平均として示し、そして分散分析
に続いてニューマン・ケウルス・スチューデント（Ｎｅ
ｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ−ｓｔｕｄｅｎｔ）ｔ検定によっ
て統計的に評価した。有意水準をＰ≦０．０５に設定し
た。
【００３８】結果：全白血球は、３．４４±０．１４ｘ
１０6（カラゲナン注射群）〜１．６８±０．１７ｘ１
０6（化合物：Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ
−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニルアセトアミド（Ｍ
Ｇ０６））、２．３±０．５６（化合物：Ｎ−フェニル
−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェ
ニルアセトアミド（ＭＧ０７））、２．４３±０．３５
（化合物：Ｎ−４′−フェニル−α，α−ジフルオロ−
２−（Ｎ−アセトアミド）フェニルアセトアミド（ＭＧ
０８））で阻害された。
【００３９】好中球は、１．９３±０．４６ｘ１０
6（カラゲナン群）〜０．２８±０．０３ｘ１０6（ＭＧ
０６）、０．５７±０．１２ｘ１０6（ＭＧ０７）、
０．４９±０．１８ｘ１０6（ＭＧ０８）で阻害され
た。
【００４０】ＭＧ０６、ＭＧ０７またはＭＧ０８による
前処置は、カラゲナンの胸内注射によって誘導されたタ
ンパク質血管外遊出をそれぞれ６３％、４３％、４５％
で阻害した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 231/14 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 231/14 233/54 9547−4Ｈ 233/54 233/83 9547−4Ｈ 233/83 237/20 9547−4Ｈ 237/20 237/42 9547−4Ｈ 237/42 327/22 7106−4Ｈ 327/22 (72)発明者 ヌビア・ボエシャト ブラジル国22221−080 リオ・デ・ジャネ イロ，ラランジェイラス，ルア・マルケ サ・デ・サントス 53，アパルトメント 1001 (72)発明者 アンジェロ・ダ・クンナ・ピント ブラジル国リオ・デ・ジャネイロ，レメ, ルア・リベイロ・ダ・コスタ 38，アパル トメント 908

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ1は水素、アシルまたは置換アシルであり得
    るし；Ｒ2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、
    ニトロ、ハロゲン、メチレンジオキシ、トリフルオロメ
    チルまたはＯＲ′であり；Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ″
    Ｒ′″であり；Ｒ3は水素、低級アルキル、置換低級ア
    ルキル、フェニル、置換アリール基、またはナトリウ
    ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛若しく
    はアルミニウムから成る群より選択される金属であり；
    Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は水素、低級アルキル、置換低
    級アルキル、フェニルまたは置換アリールであり；そし
    て （ａ）置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル基において、１個またはそ
    れ以上の水素原子は、低級アルキル、置換低級アルキ
    ル、フェニルまたは置換アリールによって置換されてい
    て； （ｂ）置換アリール基において、１個またはそれ以上の
    水素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフ
    ルオロメチルまたはＯＲ′によって置換されていて； （ｃ）置換アシル基において、１個またはそれ以上の水
    素原子は、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニル
    または置換アリールによって置換されている）を有する
    化合物。
  2. 【請求項２】 ＹがＮＲ″Ｒ′″であり、Ｒ1はアシ
    ル、置換アシルであり、そしてＲ2は水素、メチル、ニ
    トロ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモまたはＯＲ′である請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 ＹがＣＯＯＨであり、但し、Ｒ1はアシ
    ルまたは置換アシルでなければならないし且つＲ2は５
    −メチルではあり得ないという条件付きである請求項１
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＹがＣＯＯＲ′であり、但し、Ｒ1は置
    換アシルであり且つＲ2は水素、メチル、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、メチレンジオキシ、フルオロ、クロロ
    またはブロモであるという条件付きである請求項１に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＹがＯＭであり、Ｍはナトリウム、カリ
    ウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはアルミニ
    ウムであり、但し、Ｒ1は水素でなければならないし且
    つＲ2は水素、メチル、ニトロ、メチレンジオキシ、ト
    リフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはブロモであ
    るという条件付きである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1がアセチルであり、Ｒ2は水素であ
    り、そしてＲ″は水素であり且つＲ′″はイソプロピル
    である請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がアセチルであり且つＲ2が水素であ
    る請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がアセチルであり、Ｒ2が５−メチル
    であり、そしてＲ′はメチルである請求項４に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が３−メチルであり且つＭがナトリ
    ウムである請求項５に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは、請求項１に定義の
    通りである）を有する化合物の製造方法であって、 （ａ）インドール−２，３−ジオンまたは置換基として
    Ｒ1およびＲ2を有するインドール−２，３−ジオンを、
    三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させて、対応するｇ
    ｅｍ−ジフルオロオキシンドールを得；そして （ｂ）工程（ａ）の生成物と、複素環式環を開環する適
    当な求核試薬とを反応させて、フェニル酢酸の対応する
    ｇｅｍ−ジフルオロ誘導体、そのエステル、塩およびフ
    ェニルアセトアミドを得る工程を含む上記方法。
  11. 【請求項１１】 工程（ａ）を溶媒不存在下において６
    ０℃で行う請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 工程（ａ）を適当な溶媒存在下におい
    て室温で行う請求項１０に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 適当な溶媒がジクロロメタンまたはテ
    トラクロロメタンである請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 求核試薬が、請求項３〜５に定義の化
    合物を生成するための無水アルコール；チオール；アセ
    トンおよび水の混合物；または水酸化物水溶液である請
    求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 求核試薬が、請求項２に定義の化合物
    を生成するための場合により置換されたアミンである請
    求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 活性成分としての請求項１〜９のいず
    れか１項に記載の化合物と、薬学的に許容しうる希釈剤
    若しくは担体とを混合物として又は他の方法で一緒に含
    む薬剤組成物。
  17. 【請求項１７】 活性成分がＮ−イソプロピル−α，α
    −ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニルアセ
    トアミドである請求項１６に記載の薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】 活性成分がα，α−ジフルオロ−２−
    （Ｎ−アセトアミド）フェニル酢酸である請求項１６に
    記載の薬剤組成物。
  19. 【請求項１９】 活性成分がα，α−ジフルオロ−２−
    （Ｎ−アセトアミド）−５−メチルフェニル酢酸メチル
    である請求項１６に記載の薬剤組成物。
  20. 【請求項２０】 活性成分がα，α−ジフルオロ−２−
    アミノ−３−メチルフェニル酢酸ナトリウムである請求
    項１６に記載の薬剤組成物。
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