CH690722A5 - Dérivés gem-Difluoro du phénylacétamide et de l'acide phénylacétique et leurs utilisations pharmaceutiques. - Google Patents

Dérivés gem-Difluoro du phénylacétamide et de l'acide phénylacétique et leurs utilisations pharmaceutiques. Download PDF

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CH690722A5
CH690722A5 CH00782/96A CH78296A CH690722A5 CH 690722 A5 CH690722 A5 CH 690722A5 CH 00782/96 A CH00782/96 A CH 00782/96A CH 78296 A CH78296 A CH 78296A CH 690722 A5 CH690722 A5 CH 690722A5
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CH00782/96A
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Nubla Boechat
Pinto Angelo Da Cunha
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Fundacao Oswaldo Cruz
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Description


  
 



  La pr sente invention concerne de nouveaux d riv s fluor s de l'acide ph nylac tique et du ph nylac tamide et leurs utilisations comme anti-inflammatoire non st roÒde et comme agent antirhumatismal, pr sentant des propri t s analg siques et antipyr tiques qui sont utiles pour le traitement de tous les troubles douloureux associ s Ù des maladies inflammatoires et/ou rhumatismales. 


 Arri re-plan de l'invention 
 



  Il est bien connu que beaucoup de compos s de formule g n rale (I) ayant un squelette acide ph nylac tique qui pr sente une activit  biologique telle que anti-inflammatoire et anti-rhumatismale. Outre l'effet anti-inflammatoire, la plupart des compos s de cette classe a  galement des propri t s analg siques et antipyr tiques. Des exemples de telles substances sont le diclof naque, le flurbiprof ne et l'ibuprof ne (Roth, H.J. et Kleemann, A. "Pharmaceutical Chemistry", Vol 1, Pg. 92-93, John Wiley et Sons, Chichester 1988). 
EMI1.1
 
 



  Le brevet US-A-5 220 064 d crit des d riv s du ph nylac tamide et de l'acide ph nylac tique 4 min -hydroxy substitu  pr sentant des propri t s anti-inflammatoires et analg siques. Parmi ces compos s r pondant Ù la d finition de la formule I du brevet, certains ont la formule suivante: 
EMI2.1
 
 
 



  dans laquelle R2 peut Åtre l'hydrog ne ou un alkyl inf rieur, B peut Åtre 
EMI2.2
 
 
 



  mais X doit Åtre l'hydrog ne ou un alkyl inf rieur, c'est-Ù-dire que X ne peut pas Åtre un halog ne. En outre, X ne repr sente jamais un groupement gem-difluro. Egalement, le noyau aromatique a toujours un groupement hydroxyl en position para. 



  Le brevet FR-2 499 981 d crit une synth se d'un d riv  d'acide ph nylac tique obtenu par hydrolyse basique du 7-benzoye-m thylindol-2-one de formule g n rale suivante: 
EMI3.1
 
 
 



  dans laquelle R1 est toujours un m thyl et X un hydrog ne, mais jamais un groupement gem-difluoro. 



  D'importantes diff rences sur le plan de l'activit  biologique peuvent Åtre habituellement attendues compte tenu de la diff rence d' lectron gativit  entre le fluor et l'hydrog ne, ainsi que de la force de la liaison C-F plus  lev e par rapport Ù la force de la liaison C-H. En outre, du fait de la densit   lectronique, le fluor peut agir comme accepteur de liaison hydrog ne au niveau du site actif (Libman, J.F. Greenberg A. et Dolbier Jr. W.R. "Fluorine Contain Mol cules", VCII Publishers New York, 1988). En effet, une grande vari t  de compos s biologiquement actifs ayant la fonction dite gem-difluoro (CF2), tels que les sucres, les acides nucl iques, les prostaglandines, les st roÒdes, sont connus et ont  t  d crits dans: (i) Welch, J.T Tetrahedron, 1987, 13, 3123; (ii) Walch, J.T. et Eswarakrishan, S, "Fluorine in Bioorganic Chemistry", J. Wiley & Sons, N.

   York 1991; (iii) Borthwick, A.D. et al, J. Med. Chem. 1990, 33, 179; (iv) Kornov, A.M et al, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 199. 



  Des d riv s des acides  alpha , alpha -difluoroph nylac tique et  alpha , alpha -difluoroph nylac tamide ont  t  pr par s en repla¸ant s lectivement le groupement  alpha -oxo par des  alpha - oxoarylac tates en utilisant le DAST (le trifluorure diethylamino de soufre) comme r actif fluorant (Middleton, W. J. and Bingham, E.M., J. Org. Chem. 1980, 45, 2883-2887). Selon Middleton et Bingham, on pourrait s'attendre Ù des changements sur le plan de l'activit  biologique quand deux atomes de fluor sont introduits dans des compos s de l'acide  alpha , alpha -difluoroarylac tique. Cependant, le type et/ou l'intensit  des modifications possibles sont impr visibles comme le d montre les exemples d crits.

   L'analogue difluoro (acide  alpha , alpha -difluoro-4-isobutyl, ph nylac tique) du m dicament Ibufenac anti-inflammatoire de synth se (acide 4-isobutyl-ph nylac tique) pr par  par les auteurs a  t  a essentiellement inactif comme agent anti-inflammatatoire, alors que l'analogue difluoro (acide  alpha , alpha -difluoro- alpha -naphthylac tique) du r gulateur de la croissance (acide  alpha -naphthylac tique) a eu une activit  biologique comparable. 



  Les isatins (indol-2,3-diones) de formule g n rale (II) sont des produits de d part polyvalents pour une vari t  d'autres classes importantes de compos s h t rocycliques. Ils peuvent Åtre facilement pr par s Ù partir d'anilines disponibles et peu chers (Holt, J.S. et al, J. Chem Soc. 1958, 1217; Huntress, E.H. et al, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 745; Maginnity, P.M. et al, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3579). Les isatins ont deux groupements carbonyl diff rents, le carbonyl en C-3 ont un fort caract re c tonique et, sont ainsi appropri s pour r agir s lectivement avec le DAST (trifluorure diethylamino de soufre), un r actif sp cifique pour une addition nucl ophile aux carbonyl de c tone et d'ald hyde, pour donner des gem-difluoroindoles. 
EMI5.1
 
 



  Pour surmonter les difficult s de synth se d'anti-inflammatoires et d'agents anti-rhumatismaux avec des rendements et des activit s biologiques  lev s, la pr sente invention propose un proc d  pour synth tiser de nouveaux d riv s gem-difluoro de l'acide ph nylac tique et du ph nylac tamide par fluoration d'isatins avec du DAST, puis par r action avec des alcools, des thiols, de l'eau, des solutions d'hydroxides et des amines, avec ouverture concomitante du noyau h t rocyclique. 


 R sum  de l'invention 
 



  La pr sente invention concerne de nouveaux compos s de formule: 
EMI5.2
 
 



  dans laquelle: 



  R1 peut Åtre l'hydrog ne, un acyl ou un acyl substitu ; 



  R2 repr sente l'hydrog ne, un alkyl inf rieur, un alkyl inf rieur substitu , un nitro, un halog ne, un m thyl nedioxy, un trifluorom thyl ou OR min , 



  Y repr sente l'oxyg ne, le soufre ou NR min  min ; 



  R3 repr sente un hydrog ne, un alkyl inf rieur, un alkyl inf rieur substitu , un ph nyl, un groupement aryl substitu  ou un m tal choisi dans le groupe constitu  du sodium, du potassium, du calcium, du magn sium, du zinc ou de l'aluminium; 



  R min  et R min  min  repr sente l'hydrog ne, un alkyl inf rieur, un alkyl inf rieur substitu , un ph nyl ou un aryl substitu . 



  Les termes employ s ci-dessus ont la signification suivante: 



  - "alkyl inf rieur" signifie une chaÖne hydrocarbon e droite ou ramifi e de 1 Ù 4 atomes de carbone; 



  - "alkyl inf rieur substitu " signifie la substitution d'un ou de plusieurs atomes d'hydrog ne par un alkyl inf rieur, un alkyl inf rieur substitu , un ph nyl ou un aryl substitu ; 



  - "aryl substitu " signifie la substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrog ne par un alkyl inf rieur, un halog ne, un nitro, un trifluorom thyl ou OR min ; 



  - "halog ne" signifie fluoro, chloro ou bromo; 



  - "acyl substitu " signifie la substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrog ne par un alkyl inf rieur, un alkyl inf rieur substitu , un ph nyl ou un aryl substitu . 



  Selon l'invention, les compos s de formule IV sont pr par s en deux  tapes: la premi re  tape est la r action d'un isatin avec du DAST, et la seconde est (i) une solvolyse du produit de la premi re  tape, le d riv  gem-difluoroxindol (III), avec de l'eau, des hydroxydes m talliques, des alcools, ou (ii) une r action avec des amines. Les hydroxydes m talliques peuvent Åtre le cation utilis  dans des compos s pharmaceutiques (sodium, potassium, calcium, magn sium, zinc ou aluminium). Ces  tapes r actionnelles peuvent Åtre repr sent es de la mani re suivante: 
EMI7.1
 
 


 Description d taill e de l'invention 
 



  La fluoration s lective des isatins suivie de l'ouverture du noyau h t rocyclique est une approche  nouvelle et int ressante pour pr parer des compos s pharmaceutiques importants que sont les d riv s de l'acide  alpha - alpha  difluoroph nylac tique et de l' alpha - alpha -difluoroph nylac tamide. 



  La r action de l'isatin ou des isatins subsitut s avec du DAST est effectu e en mettant en contact directement les r actifs Ù 60 DEG C en l'absence de solvant ou, Ù temp rature ambiante en pr sence de solvants, tels que CH2Cl2 ou CCl4. Le produit est le compos  de l'indol correspondant. 



  Des isatins utilis s dans la pr sente invention ont diff rents groupements attach s Ù l'atome h t rocyclique et/ou au noyau aromatique. 



  Dans la pr sente invention, on a trouv  que la nucl ophilie du C-2 des compos s de l'indol est augment e en pr sence du groupement gem-difluoro, facilitant la r action suivante du compos  de l'indol avec Ù la fois les r actifs nucl ophiles faibles et forts avec ouverture simultan e du noyau h t rocyclique. En effet, le 1-acetyl-2-oxo-3,3 difluoro-indol r agit fortement avec des solvants nucl ophiles et, en outre, il r agit ais ment avec des amines produisant des d riv s gem-difluoro-ph nylac tamide. 



  Les exemples suivants illustrent l'invention et repr sentent des modes de r alisation pr f r s. D'autres modifications peuvent Åtre facilement apport es en faisant varier de mani re appropri e les r actions et les groupements de substitution dans les compos s. 


 Exemple 1 
 


 Fluoration des isatins avec du DAST 
 



  A 6,3 mmoles d'isatins (ou d'isatins substitu s) dissouts dans 15 ml de dichlorom thane, contenu dans un ballon Ù fond rond et Ù deux colles de 100 ml, on ajoute 3,4 ml (25,3 mmoles) de DAST. Le m lange est agit  magn tiquement Ù la temp rature ambiante pendant 6 h. On refroidit la solution et on introduit goutte Ù goutte 5 ml d'eau froide dans le ballon. On s pare la phase organique et on la lave deux fois avec 5 ml d'eau froide. La phase organique comprenant la solution de dichlorom thane est s ch e avec du sulfate de sodium et  vapor e.

   Certains des d riv s du difluoro obtenus sont d crits dans le tableau suivant: 
<tb><TABLE> Columns=5 Tableau 1: exemples de 3,3 difluor-2-oxoindols obtenus Ù partir de l'isatin avec du DAST 
<tb>Head Col 2 AL=L: Compos  
<tb>Head Col 1: F-RMN 
 CDCL3 (5) 
<tb>Head Col 2: Point de 
 fusion ( DEG C) 
<tb>Head Col 3:

   Rendement (%)
<tb><SEP>1<SEP>3,3-difluoro-2-oxindol<SEP>-112,76<SEP>137-139<CEL AL=L>85
<tb><CEL AL=L>2<SEP>1-ac tyl-3,3-difluoro-2-oxindol<SEP>-106,4<SEP>109-111<SEP>94
<tb><SEP>3<CEL AL=L>1-ac tyl-3,3-difluoro-5-m thyl-2-oxindol<SEP>-106,20<SEP>72-74<SEP>93
<tb><SEP>4 <CEL AL=L>1-benzoyl-3,3-difluoro-2-oxindol<SEP>-106,68<SEP>138-139<SEP>95 
<tb><SEP>5<SEP>1-chloroac tyl-3,3-difluoro-2-oxindol<SEP>-105,83<a><SEP>113-115<SEP>86
<tb><CEL AL=L>6<SEP>5-chloro-3,3-difluoro-2-oxindol<SEP>-112,37<SEP>183-185<SEP>90
<tb><SEP>7<CEL AL=L>3,3-difluoro-2-oxo-7-trifluorom thylindol<SEP>-112,50<a><SEP>138-139<SEP>76
<tb><SEP>8<CEL AL=L>3,3-difluoro-5-nitro-2-oxindol<SEP>-111,45<b><SEP>179-181<SEP>67
<tb><SEP>9<CEL AL=L>1-chloroac tyl-3,3-difluoro-5-m thyl-2-oxindol<SEP>-105,77<SEP>oil<SEP>70
<tb><SEP>10<CEL AL=L>2-(N-ac tamide)-3,3-difluoro-2-oxo-4-trifluorom thylindol<SEP>-106,

  25<b><SEP>oil<SEP>70
<tb><CEL CB=3 AL=L>-61,39
<tb><SEP>11<SEP>3,3-difluoro-7-m thyl-2-oxindol<SEP>-111,02<SEP>128-140<SEP>78
<tb>
 Notes: a) (CD3)2CO; b) DMSOd8
  
<tb></TABLE> 


 Exemple 2 
 


 Synth se de l'acide gem-difluoroph nylac tique, de ses sels et acides 
 



  On dissout le difluro-2-oxoindol obtenu dans les exemples pr c dents, dans une solution nucl ophile appropri e, par exemple un alcool anhydre ou un thiol  ou une solution ac tone/eau une solution aqueuse ou d'hydroxyde et on agite le m lange Ù temp rature ambiante pendant 24 h. On obtient ainsi, respectivement, l'ester, le thioester, l'acide ou le sel m tallique. 
<tb><TABLE> Columns=5 Tableau 2: 2-(N-ac tamide) alpha , alpha -difluoroph nylac tique et l'ester pr par  conform ment au proc d  de la pr sente invention 
<tb>Head Col 2 AL=L: Compos  
<tb>Head Col 1: F-RMN 
 CDCl3 
<tb>Head Col 2: Point de 
 fusion ( DEG C) 
<tb>Head Col 3:

   Rendement (%)
<tb><SEP>12<SEP>acide 2-(N-ac tamide)-( alpha ,( alpha -difluoroph nylac tique<CEL AL=L>-102,54<e><CEL AL=L>170-172<SEP>100
<tb><SEP>13<SEP>m thyl 2-(N-ac tamide)-( alpha ,( alpha -difluoroph nylac tate<CEL AL=L>-103,37<CEL AL=L>112,116<SEP>92
<tb><SEP>14<SEP>m thyl 2-(N-ac tamide)-( alpha ,( alpha -difluoro-5-m thylph nylac tate<CEL AL=L>-103,22<CEL AL=L>101-103<SEP>90
<tb><SEP>15<SEP>m thyl 2-(N-benzamide)-( alpha ,( alpha -difluoroph nylac tate<CEL AL=L>-103,59<CEL AL=L>118-120<SEP>83 
<tb><SEP>16<SEP>2-(N-chloroac tamide)-( alpha ,( alpha -difluoroph nylac tique<SEP>-102,11<SEP>120-125<CEL AL=L>94
<tb><CEL AL=L>17<SEP>m thyl 2-(N-chloroac tamide)-( alpha ,( alpha -difluoroph nylac tate<SEP>-103,39<SEP>oil<CEL AL=L>76
<tb>
 Notes: a) (CD3)2CO; b) DMSOd8
  
<tb></TABLE> 


 Exemple 3 
 


 Synth se des d riv s du gem-difluoroph nilac tamide 
 



  Dans un ballon Ù bi-colles (1) de 100 ml, on introduit 1 g (4,7 mmol) d'acyl-difluoroxindole, 20 ml de dichlorom thane et 47 mmoles de l'amine substitu  d sir e. On agite le m lange Ù la temp rature ambiante pendant 2 h, on extrait la phase organique 3 fois avec 10 ml de HCl 0,6 N suivie d'une  tape de lavage avec 3 fois 10 ml d'eau.

   On s che le produit au sulfate de sodium et on  vapore le solvant pour obtenir le compos   alpha , alpha -difluoroph nylac tamide correspondant. 
<tb><TABLE> Columns=5 Tableau 3: 2-(N-ac tamide)- alpha , alpha -difluoroph nylac tamide pr par  par le proc d  conforme Ù la pr sente invention 
<tb>Head Col 2 AL=L: Compos  
<tb>Head Col 1: RMN (CD3)2CO (8) 
<tb>Head Col 2: Point de 
 fusion ( DEG C) 
<tb>Head Col 3:

   Rendement (%)
<tb><SEP>18<SEP>isopropyl 2-(N-ac tamide)- alpha , alpha -difluoroph nylac tamide<CEL AL=L>-104,23<CEL AL=L>115-118<SEP>80
<tb><SEP>19<SEP>4-chloroph nyl-2-(N-ac tamide)- alpha , alpha -difluoroph nylac tamide<CEL AL=L>-102,08<CEL AL=L>172-173<SEP>55
<tb><SEP>20<SEP>ph nyl 2-(N-ac tamide)- alpha , alpha -difluoroph nylac tamide<CEL AL=L>-102,16<CEL AL=L>166-170<SEP>81
<tb><SEP>21<SEP>benzyl 2-(N-ac tamide)- alpha , alpha -difluoroph nylac tamide<CEL AL=L>-100,81<CEL AL=L>149-151<SEP>64
<tb><SEP>22<SEP>benzyl 2-(N-benzamide)- alpha , alpha -difluoroph nylac tamide<CEL AL=L>-102,09<CEL AL=L>151-153<SEP>71 
<tb>
 Notes: a) CDCl3
  
<tb></TABLE> 



  Des exemples d'agents anti-inflammatoires et antirhumatismaux pr sentant des activit s analg siques et antipyr tiques selon l'invention comprennent, parmi d'autres, les compos s du tableau 4. 



  Tableau 4: exemples de compos s particuliers sont les suivants: 
EMI14.1
 
 
EMI15.1
 
 
EMI16.1
 
 
EMI17.1
 
 



  Notes: M<+> = Na; K; Ca; Mg; Zn et Al. 



  R min  = hydrog ne, alkyle en C1-C4, alkyle substitu  en C1-C4, ph nyle ou aryle substitu . Quelques  exemples des compos s pr f r s sont d sign s dans le tableau 5 suivant. 
<tb><TABLE> Columns=2 Tableau 5: Quelques compos s pr f r s correspondant Ù la formule g n rale IV de la pr sente invention 
<tb>Head Col 1: Comp.

   N<o> 
<tb>Head Col 2: Nom du compos 
<tb><SEP>(1)<SEP>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tamide
<tb><CEL AL=L>(2)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-m thylph nylac tamide
<tb><SEP>(3)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-3-m thylph nylac tamide
<tb><SEP>(4)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-nitro-ph nylac tamide
<tb><SEP>(5)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-chloro-ph nylac tamide
<tb><SEP>(6)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-3,5-dibromoph nylac tamide
<tb><SEP>(7)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-6-trifluorom thylph nylac tamide
<tb><SEP>(8)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-3-trifluorom thylph nylac tamide
<tb><SEP>(9)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha ,

   alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-4,5-m thyl nedioxiph nylac tamide
<tb><SEP>(10)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-chloroac tamide)-ph nylac tamide 
<tb><SEP>(11)<SEP>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-benzoyl)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(12)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-4 min -chlorobenzoyl)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(13)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,4 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(14)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,6 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(15)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-benzoyl) 5-m thylph nylac tamide
<tb><SEP>(16)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-benzoyl)-5-nitroph nylac tamide
<tb><SEP>(17)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-4 min -chlorobenzoyl)

  -5-m thylph nylac tamide
<tb><SEP>(18)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,4 min -dichlorobenzoyl)-5-m thylph nylac tamide
<tb><SEP>(19)<CEL AL=L>N-isopropyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,6 min -dichlorobenzoyl)-5-m thylph nylac tamide
<tb><SEP>(20)<CEL AL=L>N-ph nyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(21)<CEL AL=L>N-ph nyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-m tylph nylac tamide
<tb><SEP>(22)<CEL AL=L>N-ph nyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-6-trifluorom tylph nylac tamide 
<tb><SEP>(23)<SEP>N-ph nyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,6 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tamide
<tb><CEL AL=L>(24)<CEL AL=L>N-ph nyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-4 min -chlorobenzoyl)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(25)<CEL AL=L>N-ph nyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-3,5-dibromoph nylac tamide
<tb><SEP>(26)

  <CEL AL=L>N-(4 min -chloroph nyl)- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(27)<CEL AL=L>N-(4 min -chloroph nyl)- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-m tylph nylac tamide
<tb><SEP>(28)<CEL AL=L>N-(4 min -chloroph nyl)- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-nitroph nylac tamide
<tb><SEP>(29)<CEL AL=L>N-(4 min -chloroph nyl)- alpha , alpha -difluoro-2-(N-chloroac tamide)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(30)<CEL AL=L>N-(2,4-difluoroph nyl)- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(31)<CEL AL=L>N-(2,4-difluoroph nyl)- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-m thylph nylac tamide
<tb><SEP>(32)<CEL AL=L>N-(2,4-difluoroph nyl)- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-3-trifluorom thylph nylac tamide
<tb><SEP>(33)<CEL AL=L>N-(2,4-difluoroph nyl)- alpha , alpha -difluoro-2-(N-benzoyl)-ph nylac tamide 
<tb><SEP>(34)<SEP>N-benzyl- alpha ,

   alpha -difluoro-2-(N-benzoyl)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(35)<CEL AL=L>N-benzyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(36)<CEL AL=L>N-benzyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-nitroph nylac tamide
<tb><SEP>(37)<CEL AL=L>N-benzyl- alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,6 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tamide
<tb><SEP>(38)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tique
<tb><SEP>(39)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-3-m thylph nylac tique
<tb><SEP>(40)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-chloroph nylac tique
<tb><SEP>(41)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-nitroph nylac tique
<tb><SEP>(42)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-6-trifluorom thylph nylac tique
<tb><SEP>(43)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-chloroac tamide)-3-m thylph nylac tique
<tb><SEP>(44)

  <SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-chloroac tamide)-5-chloroph nylac tique
<tb><SEP>(45)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-chloroac tamide)-5-nitroph nylac tique 
<tb><SEP>(46)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-chloroac tamide)-3,5-dibromoph nylac tique
<tb><SEP>(47)<CEL AL=L>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-benzoyl)-5-nitroph nylac tique
<tb><SEP>(48)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-benzoyl)-5-chloroph nylac tique
<tb><SEP>(49)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-benzoyl)-3-m thylph nylac tique
<tb><SEP>(50)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-benzoyl)-6-trifluorom thylph nylac tique
<tb><SEP>(51)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,4 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tique
<tb><SEP>(52)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,6 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tique
<tb><SEP>(53)<SEP>acide  alpha ,

   alpha -difluoro-2-(N-4 min -chlorobenzoyl)-ph nylac tique
<tb><SEP>(54)<SEP>acide  alpha , alpha -difluoro-2-(N-4 min -chlorobenzoyl)-5-nitroph nylac tique
<tb><SEP>(55)<SEP>M thyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tate
<tb><SEP>(56)<SEP>M thyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-m thylph nylac tate 
<tb><SEP>(58)<SEP>M thyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-nitroph nylac tate
<tb><SEP>(59)<CEL AL=L>M thyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-benzoyl)-ph nylac tate
<tb><SEP>(60)<SEP>M thyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-4 min -chlorobenzoyl)-ph nylac tate
<tb><SEP>(61)<SEP>M thyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,4 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tate
<tb><SEP>(62)<SEP>M thyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,6 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tate
<tb><SEP>(63)<SEP> thyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tate
<tb><SEP>(64)

  <SEP> thyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-4 min -chlorobenzoyl)-ph nylac tate
<tb><SEP>(65)<SEP> thyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,4 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tate
<tb><SEP>(66)<SEP>isopropyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,6 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tate
<tb><SEP>(67)<SEP>isopropyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tate
<tb><SEP>(68)<SEP>isopropyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-4 min -chlorobenzoyl)-ph nylac tate
<tb><SEP>(69)<SEP>isopropyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,4 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tate 
<tb><SEP>(70)<SEP>nbuthyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tate
<tb><SEP>(71)<SEP>nbuthyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-4 min -chlorobenzoyl)-ph nylac tate
<tb><SEP>(72)<SEP>nbuthyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-2 min ,4 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tate
<tb><SEP>(73)<SEP>nbuthyl  alpha ,

   alpha -difluoro-2-(N-2 min ,6 min -dichlorobenzoyl)-ph nylac tate
<tb><SEP>(74)<SEP>sodium  alpha , alpha -difluoro-2-amino-3-m thylph nylac tate
<tb><SEP>(75)<SEP>sodium  alpha , alpha -difluoro-2-amino-ph nylac tate
<tb><CEL AL=L>(76)<SEP>sodium  alpha , alpha -difluoro-2-amino-5-m thyl-ph nylac tate
<tb><SEP>(77)<SEP>potassium  alpha , alpha -difluoro-2-amino-5-nitroph nylac tate
<tb><SEP>(78)<SEP>potassium  alpha , alpha -difluoro-2-amino-5-chloroph nylac tate
<tb><CEL AL=L>(79)<SEP>potassium  alpha , alpha -difluoro-2-amino-6-trifluorom thyl-ph nylac tate 
<tb></TABLE> 


 Exemple 4 
 


 Essais anti-inflammatoire (migration cellulaire et infiltrations prot Òques) 
 



  44 souris mssles Swiss (20-30 g), de notre propre colonie, sont log es dans une pi ce Ù temp rature contr l e (23 +/- 2 DEG C)  t  clair e (lumi re de 7:00 Ù 19:00 h) avec un acc s libre au lieu du test et Ù la prise d'eau. 


 Induction de la pleur sie 
 



  Des souris mssles non r sistantes (20-25 g) sont trait es oralement avec 50-200 mg/kg des compos s, 1 h avant le stimulus inflammatoire. Une pleur sie est induite par la technique de Spector (1956), modifi e pour les souris telle qu'enseign e par Henriques et al. (1990). Bri vement, une aiguille adapt e (gauge 13 x 5) est soigneusement ins r e 2 mm Ù travers la pleurale pari tale dans le c t  droit de la cavit  thoracique, sous l g re anesth sie Ù l'ether, pour permettre une injection de 50  mu l de carrageenan (300 mg cavit <-><1>) ou de saline st rile dans le groupe de contr le. 



  Des animaux sont morts 4 h apr s l'injection de carrageenan. Leurs cavit s thoraciques sont lav es avec ml de PBS contenant de l'h parine (20 iu ml<-><1>) et le fluide de lavage recueilli pour l' valuation de l'agr gation des leucocytes et l' preuve au bleu de Chicago. 


 D compte des leucocytes 
 



  Le fluide de lavage pleural recueilli est dilu  40 fois dans une solution de Türk et le d compte total des leucocytes est effectu  dans des chambres Neubaeur sous microscopie Ù lumi re. 



  Les d comptes de leucocytes diff rentiels sont d termin s dans des frottis cyto centrifug s color s avec le colorant May-Grünwald-Giemsa en utilisant un objectif Ù immersion d'huile (100 x). 


 Infiltration prot Òque 
 



  Pour ces exp riences, on donne aux souris une injection intraveineuse de bleu de Chicago (25 mg kg<-><1>) 24 h avant le stimulus inflammatoire. Le fluide de lavage pleural est recueilli en mÅme temps et, comme d crit ci-dessus, centrigug  (2500 tpm pour 10 mn) et l'absorbance du supernatant libre de cellules est lue dans un spectrophotom tre (Schimadzu, Japon) Ù 600 nm. 


 Analyse statistique 
 



  Les r sultats sont pr sent s comme moyenne plus ou moins  cart type et sont  valu s stastitiquement par l'analyse de la variance conform ment au test Newman-Keuls-Student t. Le niveau de signification a  t  fix  Ù P </= 0,05. 


 R sultats: 
 



  Les leucocytes totaux ont  t  inhib s de 3,44 +/- 0,14 x 10<6> (groupement inject  au carrageenan) Ù 1,68 +/- 0,17 x 10<6> (compos : N-isopropyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tamide (MG06)), 2,3 +/- 0,56 (compos : N-ph nyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)- ph nylac tamide (MG07)), 2,43 +/- 0,35 (compos : N-4 min ph nyl  alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-phenylac tamide (MG08)). 



  Les neutrophiles ont  t  inhib s de 1,93 +/- 0,46 x 10<6> (groupe carrageenan) Ù 0,28  +/- 0,03 x 10<6> (MG06), 0,57 +/- 0,12 x 10<6> (MG07), 0,49 +/- 0,18 x 10<6> (MG08). 



  Un pr traitement avec MG06, MG07 ou MG08 a inhib  dans 63%, 43%, 45%, respectivement, l'infiltration prot Òque induite par l'injection intra-thoracique de carrageenan.

Claims (20)

1. Compos de formule: EMI28.1 dans laquelle: R1 peut Åtre l'hydrog ne, un acyl ou un acyl substitu ; R2 repr sente l'hydrog ne, un alkyl inf rieur, un alkyl inf rieur substitu , un nitro, un halog ne, un m thyl nedioxy, un trifluorom thyl ou OR min , Y repr sente l'oxyg ne, le soufre ou NR min min ; R3 repr sente un hydrog ne, un alkyl inf rieur, un alkyl inf rieur substitu , un ph nyl, un groupement aryl substitu ou un m tal choisi dans le groupe constitu du sodium, du potassium, du calcium, du magn sium, du zinc ou de l'aluminium;
R min et R min min repr sentent l'hydrog ne, un alkyl inf rieur, un alkyl inf rieur substitu , un ph nyl ou un aryl substitu . (a) dans le groupement alkyl inf rieur substitu , un ou plusieurs atomes d'hydrog ne sont substitu s par un alkyl inf rieur, d'un alkyl inf rieur substitu , un ph nyl ou un aryl substitu ; (b) dans le groupement aryl substitu , un ou plusieurs atomes d'hydrog ne sont substitu s par un alkyl inf rieur, un halog ne, un nitro, un trifluorom thyl ou OR min ; (c) dans le groupement acyl substitu , un ou plusieurs atomes et d'hydrog ne sont substitu s par un alkyl inf rieur, un alkyl inf rieur substitu , un ph nyl ou un aryl substitu .
2.
Compos selon la revendication 1, dans lequel Y est NR min min , R1 est un acyl, un acyl substitu et R2 est l'hydrog ne, un m thyl, un nitro, un trifluorom thyl, un m thyl nedioxy, un fluoro, un chloro, un bromo ou OR min avec la condition que R3 n'est pas un m tal.
3. Compos selon la revendication 1, dans lequel Y est de l'oxyg ne et R3 de l'hydrog ne avec la condition que R1 est un acyl ou un acyl substitu et R2 ne peut Åtre un 5-m thyl.
4. Compos selon la revendication 1, dans lequel Y est de l'oxyg ne avec la condition que R1 est un acyl substitu et R2 est un hydrog ne, un m thyl, un nitro, un trifluorom thyle, un m thyl nedioxy, un fluoro, un chloro ou un bromo et avec la condition que R3 n'est ni un m tal ni de l'hydrog ne.
5.
Compos selon la revendication 1, dans lequel Y est de l'oxyg ne et R3 un m tal choisi dans le groupe comprenant le sodium, le potassium, le calcium, le magn sium, le zinc ou l'aluminium avec la condition que R1 est l'hydrog ne et R2 est l'hydrog ne, un m thyl, un nitro, un m thyl nedioxy, un trifluorom thyl, un fluoro, un chloro ou bromo.
6. Compos selon la revendication 2, dans lequel R1 est un ac tyl, R2 est l'hydrog ne et R min min est l'hydrog ne et R3 est l'isopropyl.
7. Compos selon la revendication 3, dans lequel R1 est l'ac tyl et R2 est l'hydrog ne.
8. Compos selon la revendication 4, dans lequel R1 est l'ac tyl, R2 est le 5-m thyl et R3 est le m thyl.
9. Compos selon la revendication 5, dans lequel R2 est le 3-m thyl et R3 est le sodium.
10.
Proc d de pr paration d'un compos de formule: EMI30.1 dans lequel R1, R2, R3 et Y sont tels que d finis dans la revendication 1, ledit proc d comprenant les tapes consistant Ù: (a) faire r agir un indol-2,3-dione ou indol-2,3-dione ayant R1 et R2 comme substituants avec un trifluorure di thylamino de soufre pour obtenir le gem-difluoroxindol correspondant; et (b) faire r agir le produit de l' tape (a) avec un r actif nucl ophile appropri pour ouvrir le noyau h t rocyclique de mani re Ù obtenir le d riv gem- difluoro correspondant de l'acide ph nylac tique, de ses esters, de ses sels et du ph nylac tamide.
11. Proc d selon la revendication 10, dans lequel l' tape (a) est effectu e Ù 60 DEG C en l'absence de solvant.
12.
Proc d selon la revendication 10, dans lequel l' tape (a) est effectu e Ù temp rature ambiante en pr sence d'un solvant appropri .
13. Proc d selon la revendication 12, dans lequel le solvant appropri est le dichlorom thane ou le t trachlorom thane.
14. Proc d selon l'une quelconque des revendications 10 Ù 13, dans lequel le r actif nucl ophile est un alcool anhydre, un m lange d'ac tone et d'eau ou une solution aqueuse d'hydroxyde pour fabriquer un compos conforme aux revendications 3 Ù 5.
15. Proc d selon l'une quelconque des revendications 10 Ù 13, dans lequel le r actif nucl ophile est une amine ventuellement substitu e pour pr parer un compos conforme Ù la revendication 2.
16.
Composition pharmaceutique comprenant un compos selon l'une quelconque des revendications 1 Ù 9, comme principe actif, en m lange ou quivalent associ avec un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle le principe actif est le N-isopropyl alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tamide.
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle le principe actif est l'acide alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-ph nylac tique.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle le principe actif est le m thyl alpha , alpha -difluoro-2-(N-ac tamide)-5-m thyl-ph nylac tate.
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle le principe actif est le sodium alpha , alpha -difluoro-2-amino-3-m thyl-ph nylac tate.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB201916600D0 (en) * 2019-11-14 2020-01-01 Syngenta Crop Protection Ag 81991-gb-reg-org-nat-1
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895063A (en) * 1965-04-08 1975-07-15 Ciba Geigy Corp Substituted Anilino Benzyl Alcohols
US3558690A (en) * 1965-04-08 1971-01-26 Gelgy Chemical Corp Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation
IL64724A0 (en) * 1981-02-17 1982-03-31 Robins Co Inc A H 2-amino-3-(halobenzoyl)-methylphenylacetic acids and esters and salts thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5220064A (en) * 1986-11-26 1993-06-15 Warner-Lambert Company Substituted 4'-hydroxyphenylacetic acid derivatives having antiinflammatory and analgesic activity

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