JPH09328430A

JPH09328430A - 骨粗鬆症治療のための組み合わせ療法

Info

Publication number: JPH09328430A
Application number: JP9045288A
Authority: JP
Inventors: David B Maclean; デーヴィッド・ビー・マクリーン; David D Thompson; デーヴィッド・ディー・トンプソン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1997-02-28
Publication date: 1997-12-22
Also published as: AU1497897A; CA2198580A1; US5861438A; CA2198580C; MX9701526A; EP0792639A1; ZA971711B; KR970061249A; CN1166316A; US5773477A; AU718242B2; IL120270A0

Abstract

(57)【要約】【課題】骨粗鬆症を治療および予防する方法を開発す
る。【解決手段】有効量の式Ｉ化合物【化１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は、Ｒ¹とＲ²が同じ場合それぞれ
がメチルまたはエチル基であり、またＲ¹とＲ²が異なる
場合、それらの一方がメチルまたはエチル基であり他方
が水素またはベンジル基であると言う条件で、同じまた
は異なって良い）またはその医薬として適当な塩を、骨吸収を抑制するポ
リホスホン酸塩と共に、または副甲状腺ホルモンと組み
合わせて投与することにより、骨粗鬆症を治療または予
防する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】骨粗鬆症は、様々な原因によ
り発生するが、骨の単位容量当たりの質量の実損を特徴
とする病群を言う。この骨質量の損失の結果、身体を支
える適切な構造を提供する骨格フレームが欠損し、結果
として、骨折が起こる。骨粗鬆症に最も共通する型の一
つは、閉経後すぐの婦人に起こる。大多数の婦人は、月
経停止後３−６年以内に骨の小柱区分内の骨質量の２０
−６０％を失う。このような急速な骨質量の損失は、一
般的に、骨の吸収および形成の両方が増加することと関
連する。吸収サイクルがより優勢であり、結果として、
骨質量が実質的に失われる。

【０００２】このように、骨粗鬆症は、閉経後の婦人達
にとって、共通かつ深刻な病気である。米国のみで、概
算して２５００万人の婦人がこの病気にかかっている。
この病気は、結果として、個人的にも経済的にもその両
方に有害である。大きな経済的損失は、その慢性的な本
質および病気の結果起こる広範かつ長期間の援助（入院
およびナーシングホームケア）の必要性から生ずる。損
失は、より高齢の患者で、特に大きい。さらに、骨粗鬆
症は、一般的には、生命を威嚇する状態とは考えられて
いないが、より高齢の婦人では、股関節骨折に関連した
死亡率は、２０−３０％である。この高い死亡率（％）
は、閉経後の骨粗鬆症と直接関連付けることができる。

【０００３】閉経後骨粗鬆症の影響で最も傷つけられや
すい骨の組織は、小柱骨（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒｂｏ
ｎｅ）である。時として、この組織は、海綿質（ｓｐｏ
ｎｇｙまたはｃａｎｃｅｌｌｏｕｓｂｏｎｅ）と呼ば
れ、特に骨の末端付近、関節近く、および脊椎の椎骨中
に集中している。小柱組織は、互いにまたより固く相互
に連結した小さな類骨、ならびに骨の外側表面および中
心幹を構成する不透明な皮質組織を特徴とする。この小
柱の十字模様の網様構造は、外側の皮質構造を側面から
支え、全体構造の生体力学的強度に重要である。閉経後
の骨粗鬆症では、骨の欠損および骨折を誘発する小柱の
実質的な吸収および損失が主である。閉経後の婦人達で
は小柱が損失することと考え合わせると、最も共通する
骨折が、小柱による支えに大きく依存する骨［例えば、
椎骨、体重を支える骨（大腿骨）および前腕骨の頸］に
関連する骨折であることは、驚くべきことではない。実
際に、股関節部骨折、コリーズ（ｃｏｌｌｅｓ’）骨折
および椎骨挫傷骨折は、確実に閉経後の骨粗鬆症によ
る。

【０００４】閉経後骨粗鬆症の治療および研究に非常に
重要な概念は、骨折（を起こすか起こさないか）の境界
の概念である。骨折を起こす境界は、骨密度（即ち、骨
の強度）が、骨折を起こす可能性の高い値に減少するポ
イントである。このポイントは、すべての婦人にとって
特定な値ではなく、各個人についての相対的値であり、
体重、生活様式または骨折を起こす可能性の一因となる
であろうその他の危険性のような、数多くの因子に依存
する。

【０００５】一般的に、大多数の閉経後の婦人達は、骨
折を起こす境界より高い骨密度を有しており、骨折が起
こるであろう可能性は低い。婦人達の閉経後の骨密度お
よび閉経期後の骨損失率は、婦人がいつ骨折を起こす境
界線を越えるか、または骨折を起こす危険性があるかを
決定するであろう。骨粗鬆症による骨折がある婦人達に
とって、理想的な治療は、骨折を起こす境界線より上の
値に骨密度（強度）を上げることであろう。また、骨密
度がまだ境界線より上にある婦人達にとっても、それよ
り上に骨密度を保つことは好都合である。

【０００６】

【従来の技術】今日、閉経後の骨粗鬆症に対して用いう
る唯一の有効な治療は、ホルモン補充治療、具体的に
は、閉経後の婦人達ではエストロゲンが不足するので、
エストロゲンを補充することである。骨粗鬆症治療にお
けるエストロゲンの作用機構は、良く理解されていない
が、一般的には、エストロゲンが骨吸収を抑制すること
が認められている。エストロゲン補充治療（ＥＲＴ）
（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｈｅ
ｒａｐｙ）の実質的な効果は、婦人の骨密度を治療を始
めたレベルに保つことである；即ち、ＥＲＴは骨密度を
維持する。もし、ＥＲＴを開始した時点で婦人が骨折境
界線より高い状態にあり、かつＥＲＴを継続するなら
ば、境界線より上の状態が保たれ、骨折の危険性は低い
であろう。この事実は、月経停止時またはそのすぐ後
に、ＥＲＴを婦人達に施すことを支持するであろう。

【０００７】しかしながら、骨密度が既に骨折境界線を
下回っている婦人達にとっては、ＥＲＴは、単に、骨密
度を治療を始めた時点のレベルに維持するのみであろ
う。それ故、このような婦人達は境界線より下のままで
あり、さらに骨折する危険性があるであろう。ＥＲＴ
は、これらの婦人達にとっては、悪くなってからの状態
をさらに悪化させずに維持するため、なお適当である。
だが、骨密度を骨折の境界線の上に、より正常なレベル
に押し上げ、その後もその状態を維持するような治療法
があれば、明らかに好都合であろう。現在のところ、骨
密度をそのようなレベルに高める可能性のある確認され
た効果的な治療法はない。

【０００８】特記するように、ＥＲＴは、今でも、閉経
後の骨粗鬆症の唯一の効果的な確認された治療法であ
る。子宮を持たない婦人達には、エストロゲン（通常エ
ストロンの複合型で与えられる）それのみを与えること
ができる。しかしながら、子宮を持つ大多数の閉経後の
婦人達にとって、エストロゲンそれのみを与えること
は、子宮内膜癌の危険性を増加させる。それ故、時に
は、プロゲスチンもまた、危険性を減少させるために組
み合わせてまたは循環療法のいずれかで、投与される。

【０００９】「抗エストロゲン」は、エストロゲンの作
用を阻害または修飾するいくつかの異なる型の化合物に
より広く適用される言葉である。プロゲスチンおよびア
ンドロゲンは、”抗エストロゲン性”（Ｇｏｏｄｍａｎ
およびＧｉｌｍａｎ、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ，第６版、１４３１頁）として記載されている。加え
て、タモキシフェン、クロミフェン、ドロロキシフェン
およびナフォキシジンのような、ある種の合成化合物も
また、抗エステロゲンと呼ばれ、いくつかのエストロゲ
ンの効果を阻止することが実験および医療の両面から示
された。合成”抗エストロゲン”は、主にエストロゲン
依存性乳癌の治療のために開発された。これらの化合物
は、いくつかのエステロゲン性活性を示す従来から用い
られているアゴニスト／アンタゴニスト混合物である。
例えば、タモキシフェンは、最も広く用いられている抗
エストロゲンであり、ヒトがエストロゲンによる影響を
受けていることを明らかにした。

【００１０】ある種の３−ベンゾイル−ベンゾチオフェ
ンおよびプロゲスチンを組み合わせると、骨の損失の防
御に効果的であることが見いだされた（ＥＰ６６５．０
１５Ａ２）。

【００１１】欧州特許ＥＰ０３８１２９６Ａ１は、骨粗
鬆症を治療または予防するために、骨吸収を抑制するポ
リホスホン酸塩と組み合わせて、骨細胞活性化化合物を
用いることについて記載している。

【００１２】Ａｄａｍｓら、米国特許第５，１１８，６
６７号は、骨の形成を促進するために、一つの組成物中
で同時にまたは順々にのいずれかで、骨吸収抑制剤と組
み合わせて骨成長因子を用いることについて開示してい
る。

【００１３】米国特許第５，２５４，５９４号は、ドロ
ロキシフェンおよび関連物質を用いて、骨の損失を防ぐ
ことを、請求している。

【００１４】Ｓｌｏｖｉｋら（Ｊ．Ｂｏｎｅ＆Ｍｉｎ．
Ｒｅｓ．１：３７７−３８１，１９８６）は、副甲状腺
ホルモン（ＰＴＨ）（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒ
ｍｏｎｅ）によって骨の成長が刺激されることを報告し
ている。

【００１５】ラロキシフェンは、米国特許第４，４１
８，０６８号、ＥＰ−Ａ−５８４９５２に記載されてお
り、この中で、ラロキシフェンは、骨の損失の抑制また
は予防に有効であり、ＥＰ−Ａ１−６３５２７０では、
骨の損失を予防するために副甲状腺ホルモンと組み合わ
せると有効であると開示している。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、有効量の式
Ｉ化合物

【化３】（式中、Ｒ¹およびＲ²は、Ｒ¹とＲ²が同じ場合それぞれ
がメチルまたはエチル基であり、またＲ¹とＲ²が異なる
場合それらの一方がメチルまたはエチル基であり他方が
水素またはベンジル基であると言う条件で、同じまたは
異なって良い）またはその医薬として適当な塩を、骨吸
収を抑制するポリホスホン酸塩と共に、そのような治療
を必要とする哺乳動物に投与することからなる、骨粗鬆
症を治療または予防する方法に関する。望ましい式Ｉ化
合物は、Ｒ¹およびＲ²がメチルである化合物である。望
ましい塩はクエン酸塩である。アレンドロン酸塩は望ま
しいポリホスホン酸塩である。

【００１７】他の態様では、本発明は、有効量の式Ｉ化
合物（式中、Ｒ¹およびＲ²は、Ｒ¹とＲ²が同じ場合それ
ぞれがメチルまたはエチル基であり、またＲ¹とＲ²が異
なる場合それらの一方がメチルまたはエチル基であり他
方がベンジル基であると言う条件で、同じまたは異なっ
て良い）またはその医薬として適当な塩を、副甲状腺ホ
ルモンと共にあるいは組み合わせて、そのような治療を
必要とする哺乳動物に投与することからなる、骨粗鬆症
および骨が低質量であるその他の状態を治療または予防
する方法に関する。望ましい式Ｉ化合物は、Ｒ¹および
Ｒ²がメチルである化合物である。望ましい塩はクエン
酸塩である。

【００１８】この方法の望ましい態様では、骨の低質量
状態は骨粗鬆症である。

【００１９】この方法の他の望ましい態様では、式Ｉ化
合物および副甲状腺ホルモンは実質的に同時投与され
る。

【００２０】この方法の他の望ましい態様では、副甲状
腺ホルモンは約３ヶ月から約３年の期間投与される。

【００２１】所望により、副甲状腺ホルモンの投与に次
いで、式Ｉ化合物を、約３ヶ月から約３年の第二の期間
を通して副甲状腺ホルモンを投与することなしに、約３
ヶ月から約３年の期間投与される。

【００２２】代わりに、副甲状腺ホルモンを投与した
後、約３年より長い期間副甲状腺ホルモンを投与するこ
となしに、式Ｉ化合物を約３年より長い期間投与する。

【００２３】他の態様では、本発明は、第一ユニットの
投薬型の中に治療上有効量の式Ｉ化合物および医薬とし
て適当な担体；第二ユニットの投薬型の中に治療上有効
量の副甲状腺ホルモンおよび医薬として適当な担体；お
よび前記の第一および第二の投薬型を含むための容器：
からなる、骨の低質量状態を治療するためのキットに関
する。

【００２４】

【課題を解決するための手段】本発明は、骨粗鬆症の治
療および予防を含む、骨の損失を抑制する方法に関す
る。「抑制する」という言葉は、一つまたはそれより多
くのこれらの疾病状態の発生を予防するために患者を予
防的に治療すること、そのような疾病状態の徴候を食い
止めることおよび／またはそのような徴候を治療するこ
とを含む、一般的に受け入れられるその意味を含むと定
義される。このように、本発明の方法は、医療的治療お
よび／または予防的治療の両方を適時包含する。

【００２５】本発明の方法は、有効量の式Ｉ化合物

【化４】（式中、Ｒ¹およびＲ²は、Ｒ¹とＲ²が同じ場合それぞれ
がメチルまたはエチル基であり、またＲ¹とＲ²が異なる
場合それらの一方がメチルまたはエチル基であり他方が
水素またはベンジル基であると言う条件で、同じまたは
異なって良い）またはその医薬として適当な塩を、骨吸
収を抑制するポリホスホン酸塩と共に；または副甲状腺
ホルモンと組み合わせて、治療を必要とする個体に投与
するによって、実行される。

【００２６】化合物Ｉは、この技術分野で知られてお
り、実質的には、米国特許第５，０４７，４３１号に記
載の方法によって合成され、ここに参照として取り入れ
られる。

【００２７】望ましい式Ｉ化合物は、Ｒ¹およびＲ²がそ
れぞれメチルである化合物である。この望ましい化合物
は、ドロロキシフェン（Ｒ¹およびＲ²がメチルである式
Ｉ化合物）として知られているが、この化合物は、従
来、抗エストロゲン剤として記載されており、ホルモン
依存性乳癌の治療（米国特許第５，０４７，４３１
号）、およびエストロゲンまたはその類似物の欠乏を原
因とする骨の疾病の軽減（米国特許第５，２５４，５９
４号）に有効である。さらに、ドロロキシフェンは、タ
モキシフェンのようなその他の抗エストロゲン化合物よ
り子宮栄養障害の影響が少ないことが知られている。

【００２８】遊離塩基型の式Ｉ化合物を本発明の方法に
用いることもできるが、医薬として適当な塩の形を合成
し用いることが望ましい。それ故、本発明の方法に用い
られる化合物は、広範囲の無機酸および望ましくは有機
酸と、医薬として適当な酸および塩基の付加塩を形成
し、従って、製薬化学でしばしば用いられる生理学的に
受け入れうる塩をも含む。そのような塩もまた、本発明
の一部である。そのような塩を形成させるために用いら
れる典型的な無機塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸鉛、リン酸塩、次亜リン酸
塩、およびその類似塩などが含まれる。脂肪族一カルボ
ン酸および二カルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、
ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸、芳香
族酸、脂肪族および芳香族硫酸のような、有機酸から誘
導した塩もまた用いることができる。それ故、そのよう
な医薬として適当な塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸
塩、安息香酸塩、塩化安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン
−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸
塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエー
ト、ヘキシン−１，４−ジオエート、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シ
ュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リ
ン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリ
ン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプ
ロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜
硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン
−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒
石酸塩、及びその類似物などが含まれる。望ましい塩
は、クエン酸塩である。

【００２９】医薬として適当な酸付加塩は、典型的に
は、式Ｉ化合物を当モルまたは過剰量の酸と反応させる
ことによって、形成される。反応物は、一般に、ジエチ
ルエーテルまたはベンゼンのような共通溶媒内で化合さ
せる。塩は、標準的には、約１時間から１０日の内に溶
液外に沈殿し、塩をろ過によって単離するか、または溶
媒を慣用法で取り除くことができる。

【００３０】式Ｉ化合物の医薬として適当な塩は、一般
的に、それから誘導された化合物と比較して、溶解特性
が強められており、それ故、時には、液体または乳濁液
として調合物によりなじみやすい。

【００３１】ここで用いられる「骨吸収を抑制するポリ
ホスホン酸」とは、米国特許第３，６８３，０８０号
（１９７２年８月８日付与され、その開示は、ここに参
照として取り入れる）に開示された型のポリホスホン酸
を意味する。望ましいポリホスホン酸塩は、ジホスホン
酸塩（ビスホスホン酸塩とも言う）である。ポリホスホ
ン酸塩は、酸、または可溶性アルカリ金属塩あるいはア
ルカリ土類金属の形で投与することができる。加水分解
できるポリホスホン酸塩のエステルもまた、同様に含ま
れる。具体的な例としては、エタン−１−ヒドロキシ
１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン
−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジク
ロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エ
タン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２
−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミ
ノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−
１，１−ジホスホン酸塩、プロパン−３，３−ジメチル
−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン
酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエ
チル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ
−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−
５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、
ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホ
スホン酸ならびにその医薬として適当なエステルおよび
塩が含まれる。

【００３２】用いられるポリホスホン酸の量は、全体的
に、骨吸収抑制剤としてのその力価によって決定され
る。この力価は、ここに記載した甲状腺上皮小体を切除
された（ｔｈｙｒｏｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｅｃｔｏｍ
ｉｚｅｄ）（ＴＰＴＸ）ラットモデルを用いて決定さ
れ、化合物の最低有効投与量（ｌｏｗｅｓｔｅｆｆｅ
ｃｔｉｖｅｄｏｓｅ）（ＬＥＤ）で表され、ＴＰＴＸ
ラットモデルにおいて、ＰＴＨの誘導する血清カルシウ
ムレベルの上昇も抑制する、皮下に与えられるポリホス
ホン酸塩の最低投薬量（Ｐｍｇ／ｋｇ体重）と定義され
る。投与されるポリホスホン酸塩の量は、化合物の骨吸
収抑制力価に依存するので、投与される量は、便宜上、
ＬＥＤの倍数で表される。ＴＰＴＸラットモデルからヒ
トへのポリホスホン酸塩投薬量の外挿法は、ヒトの経口
投薬量が、ＴＰＴＸラットモデルでのポリホスホン酸塩
のＬＥＤｓと比例的な関連を有するという結果を基に可
能である。それ故、骨粗鬆症にかかったまたはその危険
性のある患者に投与されるポリホスホン酸塩の適当量
は、約０．２５ｘＬＥＤから約３．３ｘＬＥＤである
が、約０．２５ｘＬＥＤから約２．５ｘＬＥＤの量が望
ましく、０．５０ｘＬＥＤから２．０ｘＬＥＤの量が最
も望ましいことがわかった。

【００３３】骨粗鬆症に罹ったまたはかかる危険性のあ
る患者へ毎日投与するいくつかのポリホスホン酸塩の範
囲は：エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸
では、約０．２５ｍｇＰ／ｋｇから約３．３ｍｇＰ／ｋ
ｇ、望ましくは約０．２５ｍｇＰ／ｋｇから約２．５ｍ
ｇＰ／ｋｇであり；クロロメタンジホスホン酸では、約
０．１２ｍｇＰ／ｋｇから約１．６７ｍｇＰ／ｋｇ、望
ましくは約０．１２ｍｇＰ／ｋｇから約１．２５ｍｇＰ
／ｋｇであり；プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ
−１，１−ジホスホン酸では、約０．０２５ｍｇＰ／ｋ
ｇから約０．３３ｍｇＰ／ｋｇ、望ましくは、約０．０
２５ｍｇＰ／ｋｇから約０．２５ｍｇＰ／ｋｇであり；
ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホス
ホン酸では、約０．００２５ｍｇＰ／ｋｇから約０．０
３３ｍｇＰ／ｋｇ、望ましくは約０．００２５ｍｇＰ／
ｋｇから約０．０２５ｍｇＰ／ｋｇであり；また、ヘキ
サン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホ
ン酸では、約０．０２５ｍｇＰ／ｋｇから約０．３３ｍ
ｇＰ／ｋｇ、望ましくは約０．０２５ｍｇＰ／ｋｇから
約０．２５ｍｇＰ／ｋｇである。

【００３４】それ故、本発明に用いる上記のポリホスホ
ン酸塩の毎日の投薬量の範囲は、（骨粗鬆症に罹ったま
たはかかる危険性のある患者の大多数の体重が、約１０
ｋｇから約１００ｋｇであると仮定すると、）エタン−
１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸では、約２．５
ｍｇＰから約３３０ｍｇＰ、望ましくは約２．５ｍｇＰ
から約２５０ｍｇＰ、より望ましくは約１５ｍｇＰから
約２００ｍｇＰ、最も望ましくは約１５ｍｇＰから約１
５０ｍｇＰであり；ジクロロメタンジホスホン酸塩で
は、約１．２ｍｇＰから約１６７ｍｇＰ、望ましくは約
１．２ｍｇＰから約１２５ｍｇＰ、より望ましくは約７
ｍｇＰから約１００ｍｇＰ、最も望ましくは約７ｍｇＰ
から約７５ｍｇＰであり；プロパン−３−アミノ−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸では、約０．２５ｍ
ｇＰから約３３ｍｇＰ、望ましくは約０．２５ｍｇＰか
ら約２５ｍｇＰ、より望ましくは約１．５ｍｇＰから約
２０ｍｇＰ、最も望ましくは約１．５ｍｇＰから約１５
ｍｇＰであり；ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−
１，１−ジホスホン酸では、；約０．０２５ｍｇＰから
約３．３ｍｇＰ、望ましくは０．０２５ｍｇＰから約
２．５ｍｇＰ、より望ましくは約０．１５ｍｇＰから約
２．０ｍｇＰ、最も望ましくは約０．１５ｍｇＰから約
１．５ｍｇＰであり；また、ヘキサン−６−アミノ−１
−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸では、約０．２５
ｍｇＰから約３３ｍｇＰ、望ましくは約０．２５ｍｇＰ
から約２５ｍｇＰ、より望ましくは約１．５ｍｇＰから
約２０ｍｇＰ、最も望ましくは約１，５ｍｇＰから約１
５ｍｇＰである。

【００３５】製造された遊離塩基または塩の型の式Ｉ化
合物は、骨吸収を抑制するポリホスホン酸と共に、ここ
に記載された方法で治療を必要とする個体に投与するこ
とができる。以下の試験例は、本発明の方法を説明する
ためのものであって、制限するためのものではない。

【００３６】本発明の方法では、式Ｉ化合物を、連続し
てまたは毎日１から４回、骨吸収を抑制するポリホスホ
ン酸と共に、投与する。

【００３７】ここに記載した「有効量」という言葉は、
ここに記載した病的な状態の徴候を防御する能力を持つ
本発明の方法の化合物の量を意味する。本発明に従って
投与される化合物の具体的な投薬量は、もちろん、例え
ば、投与される化合物、投与経路、患者の状態、治療さ
れる病的状態の程度、を含む患者を取り巻く個々の環境
によって決定される。式Ｉ化合物とポリホスホン酸との
組み合わせでは、本発明の化合物の典型的な毎日の投薬
量は、毒性を示さないレベルの投薬量で、約０．２５ｍ
ｇから約１００ｍｇ／日であろう。望ましい毎日の投薬
量は、一般的に、約１ｍｇから約４０ｍｇ／日であろ
う。

【００３８】式Ｉの化合物とＰＴＨとの組み合わせで
は、典型的な毎日の投薬量は、式Ｉ化合物を約０．２５
ｍｇから約１００ｍｇ／日、ＰＴＨを約０．０１ｍｇか
ら約７０ｍｇの毒性を示さない投薬量レベルであろう。
望ましい毎日の投薬量は、一般的には、式Ｉ化合物を約
１ｍｇから約４０ｍｇ／日、ＰＴＨを１から４０ｍｇで
あろう。

【００３９】本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む、様々な経路に
よって投与することができる。望ましくは、これらの化
合物は、投与の前に調合され、その選択は、かかってい
る医者によって決定されるであろう。典型的には、式Ｉ
化合物またはその医薬として適当な塩および骨吸収を抑
制するホスホン酸塩を、医薬として適当な坦体、希釈剤
または補助剤と混ぜ合わせて、医薬調合物に成形する。

【００４０】そのような調合物中の全活性成分は、調合
物重量の０．１％から９９．９％からなる。「医薬とし
て適当な」という言葉は、坦体、希釈剤、補助剤および
／または塩は、調合物の他の成分と適合しなくてはなら
ず、かつそれを受容する個体にとっても有害であっては
ならない。

【００４１】式Ｉ化合物および骨吸収を抑制するポリホ
スホン酸を含む医薬調合物は、熟知された容易に入手で
きる成分を用いて、この技術分野で既知の方法によって
製造できる。例えば、式Ｉ化合物は、共通の補助剤、希
釈剤または坦体と調合し、さらに、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末およびその類似物などに成形することができ
る。そのような調合物に適当な補助剤、希釈剤および坦
体の例としては、澱粉、糖、マンニトール、および、シ
リカ誘導体結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース
および他のセルロース誘導体；アルギン酸塩、ゼラチ
ン、ならびにポリビニル−ピロリドンのような増量剤な
らびに増容剤；グリセロールのような加湿剤；炭酸カル
シウムおよび重炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフ
ィンのような溶解遅延剤；第四級アンモニウム化合物の
ような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロール一
ステアリン酸のような表面活性化剤；カオリンおよびベ
ントナイトのような吸着性坦体；タルク、ステアリン酸
カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムならびに固
体のポリエチルグリコールのような潤滑剤：が含まれ
る。

【００４２】また、化合物を、簡要な経口投与用のエリ
キシルあるいは溶液として、または、例えば、筋肉内、
皮下あるいは静脈内経路による、非経口投与に適当な溶
液として、調合することもできる。

【００４３】さらに、化合物は、放出持続性投薬形およ
びその類似物として調合するのに非常に適している。活
性成分を、望ましくは特定の生理的位置のみに、期間放
出することができるような調合物を構築することも可能
である。コーティング、膜および保護マトリックスは、
例えば重合性物質またはワックスから作ることができ
る。

【００４４】一般的に、式Ｉ化合物は、簡便な調合物と
して投与されるであろう。

【００４５】

【実施例】以下の調合物の例は、本発明の範囲を説明す
るためのものであって、制限するためのものではない。

【００４６】以下の調合物中、「活性成分」とは、式Ｉ
化合物またはその塩およびポリホスホン酸塩または副甲
状腺ホルモンを意味する。

【００４７】硬ゼラチンカプセルは、以下の成分を用い
て調製される。

【表１】

【００４８】錠剤調合物は、以下の成分を用いて調製さ
れる。

【表２】

【００４９】成分は、混合し圧縮して、錠剤にする。代
わりの方法としては、それぞれ０．２５−１００ｍｇの
活性成分を含む錠剤を以下の表に従って作成する。

【表３】

【００５０】活性成分、澱粉、およびセルロースは、Ｎ
ｏ．４５メッシュ（米国規格）のふるいを通し、充分に
混合される。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた
粉末と混合し、次にＮｏ．１４メッシュ（米国規格）の
ふるいを通す。そのようにして作成した粒剤を５０#C−
６０#Cで乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ（米国規格）のふ
るいを通した。前もってＮｏ．６０（米国規格）ふるい
を通しておいたカルボキシメチルナトリウム澱粉、ステ
アリン酸マグネシウムおよびタルクを、粒剤に加え、混
合した後、錠剤製造機で圧縮すると、錠剤が得られる。

【００５１】それぞれ５ｍｌ投薬量あたり０．２５−１
００ｍｇの薬剤を含む懸濁液は、以下のようにして作成
される。

【表４】

【００５２】薬剤は、Ｎｏ．４５メッシュ（米国規格）
のふるいを通し、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムおよびシロップと混合すると、なめらかなペーストが
形成される。安息香酸溶液、フレーバー、および着色剤
をある程度の水で希釈し、かき混ぜながら加える。次
に、十分な水を加え、必要容量にする。

【００５３】以下の成分を含むアエロゾル溶液を調製す
る。

【表５】

【００５４】活性成分をエタノールと混合し、混合物を
プロペラント２２の一部に加え、３０゜Ｃに冷却し、充
填装置に移す。次いで、必要量をステンレススチール容
器に供給し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、
バルブユニットを容器に取り付ける。

【００５５】座薬は、以下のように調製する。

【表６】

【００５６】活性成分は、Ｎｏ．６０メッシュ（米国規
格）のふるいを通し、前もって最小必要加熱で溶解した
飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を、
２ｇ容量の座薬の型の中に注ぎ入れ、冷却する。

【００５７】静脈注射用調合物は、以下のように調製す
る。

【表７】

【００５８】上記成分の溶液は、約１ｍｌ／分の速度で
患者の静脈内に投与される。

【００５９】式Ｉ化合物という場合、それはその塩およ
び溶媒化合物を含むと理解される。ＰＴＨと言う場合、
それは、ヒトの完全なホルモンを含むだけでなく、ＰＴ
Ｈ１−３４のような骨の成長促進に効果のあるホルモン
の部分、およびアミノ酸配列がわずかに修飾されている
が骨成長促進性を残しているＰＴＨ−ＲＰのような類似
体を含む部分も含む。

【００６０】「骨吸収の抑制」と言う言葉は、骨の損失
の予防、特に、破骨細胞の形成または代謝が直接的また
は間接的に変化することにより、無機層および／または
有機マトリックス層のいずれかから現存する骨が取り除
かれることを抑制することをさす。それ故、ここで用い
られる「骨吸収の抑制剤」と言う言葉は、破骨細胞の形
成または代謝が直接的または間接的に変化することによ
る骨の損失を予防する薬剤をさす。

【００６１】「骨形成に効果的」と言う言葉は、骨の形
成および分化に影響する量を意味する。ここに用いられ
ているように、骨形成に有効な投薬量は、また「医薬と
して有効」でもある。

【００６２】ここに用いられているように「患者」と言
う言葉は、治療を必要とする、即ち骨の修復または再配
置を必要とする、哺乳動物または鳥類のような、命ある
脊椎のある動物をさす。そのような必要性は、骨の骨
折、癒着不能、欠損、補綴移植、およびそれに類似した
場合に、局部的に発生する。また、そのような必要性
は、骨粗鬆症、変形性関節症、パジェット病、骨軟化
症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫およびその他の型の
癌、ならびに加齢に関連する骨質量の損失のような、全
身に及ぶ骨の病気の場合に起こる。

【００６３】ここに用いられている「治療」と言う言葉
は、（１）予防的に作用するに十分な量の物質を患者に
提供して、弱ったおよび／または不健康な状態の進行を
防ぐこと；または（２）十分量の物質を患者に提供し、
その結果病気の状態および／またはその徴候、ならびに
弱ったおよび／または不健康な状態を緩和するまたは除
去すること；を意味するであろう。

【００６４】任意の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を、本
発明の第二の化合物として用いることができる。副甲状
腺ホルモンと言う言葉は、骨の形成を刺激し、骨の質量
を増加させることのできる副甲状腺ホルモン、そのフラ
グメントまたは代謝物およびその構造的類似体をさす。
そのような機能活性は、標準アッセイ（例えば、下文に
記載したＡｎａｂｏｌｉｃＡｇｅｎｔＰｒｏｔｏｃ
ｏｌおよびＥｒｉｋｓｅｎＥ．Ｆ．ら、ＢｏｎｅＨ
ｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ、ＲａｖｅｎＰｒｅｓ
ｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４，１−７４頁；Ｇｒｉ
ｅｒＳ．Ｊ．ら、ＴｈｅＵｓｅｏｆＤｕａｌ−
ＥｎｅｒｇｙＸ−ＲａｙＡｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔ
ｒｙｉｎＡｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏ
ｌ．，１９９６、３１（１）：５０−６２；Ｗａｈｎｅ
ｒＨ．Ｗ．およびＦｏｇｅｌｍａｎＩ．，Ｔｈｅ
ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉ
ｓ：ＤｕａｌＥｎｅｒｇｙＸ−ＲａｙＡｂｓｏｒ
ｐｔｉｏｍｅｔｒｙｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃ
ｔｉｃｅ．，ＭａｒｔｉｎＤｕｎｉｔｚＬｔｄ．，
Ｌｏｎｄｏｎ１９９４，１−２９６頁を参照のこと）
に従って、当業者によって容易に定量される。様々なこ
れらの化合物を以下に記載し引用するが、その他の副甲
状腺ホルモンも、当業者には既知であろう。典型的な副
甲状腺ホルモンは、以下の参考文献に開示されている。

【００６５】”ＨｕｍａｎＰａｒａｔｈｙｒｏｉｄ
ＰｅｐｔｉｄｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＶｅｒｔ
ｅｂｒａｌＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ”、Ｏｓｔｅｏ
ｐｏｒｏｓｉｓＩｎｔ．，３，（増補第一版）：１９
９−２０３．”ＰＴＨ１−３４Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｗｉｔｈＡｄｄｅｄ
ＨｏｒｍｏｎｅＲｅｐｌａｃｅｍｅｎｔＴｈｅｒ
ａｐｙ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｋｉｎｅｔｉｃａ
ｎｄＨｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｐｏｎｓｅ
ｓ”ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＩｎｔ１：１６２−
１７０。

【００６６】ＰＴＨ１−３４は、Ｂａｃｈｅｍｏｆ
Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより購入でき
る。

【００６７】骨の損失を予防する、および／または損失
した骨を元に戻すおよび／または骨の質量を増加させる
薬剤は、卵巣を摘出したラットで評価することができ
る。この動物モデルは、この技術分野で十分に確立され
ている（例えば、Ｗｒｏｎｓｋｉら、１９８５、Ｃａｌ
ｃｉｆ．ＴｉｓｓｕｅＩｎｔ．３７：３２４−３２
８；Ｋｉｍｍｅｌら、１９９０、ＣａｌｃｉｆＴｉｓ
ｓｕｅＩｎｔ．４６：１０１−１１０；およびＤｕｒ
ｂｒｉｄｇｅら、１９９０、Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕ
ｅＩｎｔ．４７：３８３−３８７；これらの参考文献
は、ここにそれらの全体を取り入れる）。Ｗｒｏｎｓｋ
ｉら、１９８５、Ｃａｌｃｉｆ．ＴｉｓｓｕｅＩｎ
ｔ．４３：１７９−１８３、は、卵巣摘出したラットで
の骨の損失と骨の代謝回転との関連について記載してい
る。また、Ｈｏｃｋらは、未成熟なラットの使用につい
て記載している（１９８８，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ、第１２２巻、２８９９−２９０４頁）。

【００６８】ＰＴＨおよび式Ｉ化合物は、順番に、共
に、または単一組成物として同時に、患者に投与するこ
とができる。順番に投与する場合、ＰＴＨおよび式Ｉ化
合物を投与する間隔は、典型的には１週間から１年であ
り、１週間から６ヶ月が最適であろう。望ましい投与ス
キームでは、患者は、まず式Ｉ化合物と共にまたは単独
でＰＴＨを投与され、ＰＴＨの投与を停止した後に式Ｉ
化合物を投与されるであろう。

【００６９】ＰＴＨおよび／または式Ｉ化合物を含む投
与用の本発明の医薬調合物は、一般的には、医薬として
適当な補助剤の他に、骨の成長を促進する骨の成長に有
効な量の骨成長因子を含むであろう。適当な補助剤に
は、水、塩類溶液、リンガー溶液、ハンクス溶液、なら
びにグルコース、ラクトース、デキストロース、エタノ
ール、グリセロール、アルブミンおよびその類似物の溶
液を含む、非経口投与を是認する大多数の坦体が含まれ
る。これらの組成物は、所望により、安定剤、抗酸化
剤、抗微生物剤、防腐剤、バッファー化剤、界面活性
剤、およびその他の補助的添加物を含むことができる。
ＰＴＨおよび／またはラロキシフェンを、イオントフォ
レシスパッチに配達することもできる。非経口投与に適
当なベヒクルの徹底的考察は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉ
ｎ、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｒｅｓ”（ＭａｃｋＰｕｂ．
Ｃｏ．，現行版）（賦形剤、ベヒクルおよび調合に関す
る項を、それらについて開示した参考文献としてここに
取り入れる）に見いだすことができる。そのような調合
物は、一般的に当業者に既知であり、全身を治療するた
めに全身的に投与される。

【００７０】単一の組成物として組み合わせて投与する
ならば、PＴＨ：式Ｉ化合物のモル比は、約１０：１か
ら１：１０、望ましくは５：１から１：５、最適には
１：１であろう。さらに、単一の組成物として投与する
場合、それを組成物中の別々の成分に分けることも、ま
たはそれらを互いを混合することもできる。

【００７１】正確な必要投薬量は、年齢、体格、性別、
および患者の状態、治療される病気の性質および程度、
およびそれに類似する事柄で変わるであろう；それ故、
正確な有効量を、あらかじめ具体的に記すことはでき
ず、医療供与者によって決定されるであろう。しかしな
がら、適当な量は、動物モデルを用いた日常的な実験に
よって決定することができる。一般的に言えば、全身治
療するためのＴＰＨの有効投薬量は、１日あたり約０．
００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であ
ろう。式Ｉ化合物の有効投薬量は、約１０ｍｇから４０
ｍｇ／日である。

【００７２】本発明の方法および組成物は、骨の骨折、
欠損、骨粗鬆症、変形性関節症、パジェット病、骨軟化
症、骨石灰脱失症のような、結果として骨が軟弱になる
疾病、多発性骨髄腫およびその他の型の癌の結果起こる
骨の損失、他の医学的治療（ステロイドのような）の副
作用の結果起こる骨の損失、ならびに加齢に関連する骨
質量の損失、の治療に有効である。

【００７３】用いられる一つの方法に従って、ＰＴＨお
よび式Ｉ化合物は、全身的に、経口でおよび／または皮
下または静脈内注射を含む非経口で、および／または鼻
腔内に投与することができる。

【００７４】用いられる他の方法に従って、ＰＴＨは、
骨の成長または修復を必要とする特定の区域へ、ラロキ
シフェンのその部位への付随投与または分離ベヒクル内
の式Ｉ化合物の投与と共に、局所投与されるか、また
は、分離ベヒクル内のＰＴＨの投与と共に、局所的に提
供されて良い。このように、ＰＴＨおよび／または式Ｉ
化合物は、例えば、注射または外科的埋め込みによっ
て、治療される部位に直接埋め込むことができる。適当
な坦体には、ヒドロゲル、制御−または持続−放出装置
（例えば、Ａｌｚｅｔ^R ミニポンプ）、ポリ酢酸、およ
びコラーゲンマトリックスが含まれる。現在のところ、
望ましい坦体は、ヒドロキシアパタイトリン酸三カルシ
ウム（ＨＡ−ＴＣＰ、ＺｉｍｍｅｒＩｎｃ．Ｗａｒｓ
ａｗ，Ｉｎｃ．より入手できる）と、同族または異種移
植の原繊維性アテロペプチドコラーゲン（例えば、Ｚｙ
ｄｅｒｍ^R ＣｏｌｌａｇｅｎＩｍｐｌａｎｔ、Ｃｏｌ
ｌａｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＰａｌｏＡｌ
ｔｏ，Ｃａｌｉｆ．から入手できる）の組み合わせのよ
うな、粒子からなるリン酸カルシウム無機成分を含むア
テロペプチドコラーゲンの調合物である。

【００７５】歯科および整形外科のインプラントを、ラ
ロキシフェンと組み合わせてＰＴＨでコートすると、イ
ンプラント装置の骨への付着を高めることができる。代
わりに、ＰＴＨを用いてインプラントをコートし、さら
に分離ベヒクル中のラロキシフェンを同時にまたは順番
に投与することができる。その逆もまた可能である。

【００７６】一般的に、インプラント装置は、以下に記
載の方法に従って、ＰＴＨおよび／または式Ｉ化合物で
コートすることができる。ＰＴＨ（および所望であれ
ば、式Ｉ化合物）を、２ｍｇ／ｍｌの血清アルブミンを
含むリン酸緩衝液化塩類溶液（ＰＢＳ）（ｐｈｏｓｐｈ
ａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ）中に、０．
０１ｍｇ／ｍｌから２００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で溶
解する。インプラントの多孔性末端を溶液内に浸し、空
気乾燥（または凍結乾燥）するか、またはすぐに骨質部
位に埋め込む。コーティング溶液の粘性は、必要であれ
ば、ヒアルロン酸を、最終濃度が０．１ｍｇ／ｍｌから
１００ｍｇ／ｍｌになるように加えることによって、ま
たは、その他の医薬として適当な補助剤を加えることに
よって、増加させる。代わりに、ＰＴＨ（および所望で
あれば式Ｉ化合物）を含む溶液を、コラーゲンゲルまた
はヒトコラーゲン（例えば、Ｚｙｄｅｒｍ^R Ｃｏｌｌａ
ｇｅｎＩｍｐｌａｎｔ，ＣｏｌｌａｇｅｎＣｏｒ
ｐ．，ＰａｌｏＡｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．）と共に、最
終コラーゲン濃度が２ｍｇ／ｍｌから１００ｍｇ／ｍｌ
になるように混合すると、ペーストまたはゲルが形成さ
れ、次いでこれを用いてインプラント装置の多孔性末端
をコートする。コートしたインプラント装置は、すぐに
骨質部位に埋め込むか、または、インプラント内の新規
の骨形成を最大にするがインプラント部位内への柔組織
の内への成長を最小にする目的で、埋め込む前に空気乾
燥しＰＢＳで再び水和される。

【００７７】実施例１本実施例では、閉経後骨粗鬆症のモデルを用い、大腿骨
密度による異なる治療の効果を測定する。

【００７８】７５日齢の年老いた雌のスプラグドーリ
ー（ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ）ラット（体重の範
囲２２５から２７５ｇ）を、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅ
ｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）
より入手する。それらは３グループに分けられ、任意
に、食物（カルシウム含有量おおよそ１％）および水に
接近できる。最低相対湿度４０％で、室温を、２２．２
±１．７゜Ｃに維持する。部屋の光周期は、１２時間を
明るく、１２時間を暗くする。

【００７９】到着１週間後、ラットに麻酔をかけ［４４
ｍｇ／ｋｇのケタミンおよび５ｍｇ／ｋｇのキシラジン
（Ｂｕｔｌｅｒ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を
筋肉内投与した］、両側の卵巣を摘出する。ベヒクルま
たは試験組成物での治療は、手術後、麻酔から回復した
日、または手術後３５日のいずれかから開始する。

【００８０】経口服用は、０．５ｍｌの１％カルボキシ
メチルセルロース（ＣＭＣ）中の栄養食事療法による。

【００８１】体重は、手術時および研究中毎週測定し、
投薬量を体重の変化で調製する。ベヒクル処理した卵巣
摘出（ｏｖｅｘ）ラットおよび卵巣摘出を行っていない
（完全な）ラットは、それぞれの実験グループで平行し
て評価し、負および正の対照として提供される。

【００８２】ラットを、３５日間（治療グループあたり
６匹のラット）毎日処置し、３６日目に断首により犠牲
にする。３５日の期間は、以下に記載の方法に従って測
定した時、骨密度を最大限減少させるに十分である。犠
牲にした時点で、子宮を除去し、付着した組織を除くた
めに切開し、液体含有物を除去してから、完璧な卵巣摘
出に関連したエストロゲンの欠乏を確認するため、湿潤
重量を測定する。子宮重量は、卵巣摘出に応答して、通
常約７５％減少する。次いで、子宮は、次に行う組織学
的分析を可能にするために、１０％の中性緩衝化ホルマ
リン内に置く。

【００８３】右大腿骨を取り出し、単光子吸収測定器で
膝蓋骨の溝から１ｍｍの骨幹端末端をスキャニングす
る。デンシトメーターによる測定の結果から、骨の無機
含有物及び骨の幅の関数として、骨密度が計算される。

【００８４】実施例２ラットを週齢４週間で卵巣摘出（ＯＶＸ）し、ｓｃベヒ
クル（ｖ）あるいはｈＰＴＨ１−３４（Ｐ）（８ｍｇ／
１００ｇ／ｄ）を単独でまたは式Ｉのｓｃ化合物（Ｃ）
（０．３ｍｇ／１００ｇ／ｄ）と組み合わせて、以下の
ように皮下に与える：Ｖ２４ｄ；Ｃ２４ｄ；Ｐ２４ｄ；
Ｐ＆Ｃ２４ｄ；Ｐ１２ｄ次いでＶ１２ｄ；Ｐ１２ｄ次い
でＣ１２ｄ；Ｖ１２ｄ次いでＣ１２ｄ。ラットを２４日
目に殺し、血液、大腿骨、腰椎及び腎臓を収集する。骨
質量を大腿骨の末端半分のＣａ重量および乾燥重量（Ｄ
Ｗ）として測定し；腰椎を組織形態計測に用いた。

【００８５】データは、１００ｇ体重当たりに補正す
る。大腿骨の末端半分のＣａおよびＤＷは、模擬ラット
に比べてＯＶＸでは減少する。骨質量は、式Ｉ化合物お
よびＰＴＨによって増加する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者デーヴィッド・ディー・トンプソンアメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲールズ・フェリー，ビタースウィート・ドライブ 37

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効量の式Ｉ化合物【化１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は、Ｒ¹とＲ²が同じ場合それぞれ
がメチルまたはエチル基であり、またＲ¹とＲ²が異なる
場合それらの一方がメチルまたはエチル基であり他方が
水素またはベンジル基であると言う条件で、同じまたは
異なって良い）またはその医薬として適当な塩を、骨吸
収を抑制するポリホスホン酸塩と共に、そのような治療
を必要とする哺乳動物に投与することからなる、骨粗鬆
症を治療または予防する方法。
【請求項２】式Ｉ化合物が、Ｒ¹およびＲ²のそれぞれ
がメチルである化合物またはその医薬として適当な塩で
ある、請求項１記載の方法。
【請求項３】医薬として適当な塩がクエン酸塩であ
る、請求項２記載の方法。
【請求項４】前記の骨吸収を阻害するポリホスホン酸
塩がアレンドロン酸塩（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）であ
る、請求項３記載の方法。
【請求項５】有効量の式Ｉ化合物【化２】（式中、Ｒ¹およびＲ²は、Ｒ¹とＲ²が同じ場合それぞれ
がメチルまたはエチル基であり、またＲ¹とＲ²が異なる
場合それらの一方がメチルまたはエチル基であり他方が
水素またはベンジル基であると言う条件で、同じまたは
異なって良い）またはその医薬として適当な塩を、副甲
状腺ホルモンと共にまたは組み合わせて、骨の低質量状
態を抑制する必要のある哺乳動物に投与することからな
る、骨の低質量状態を抑制する方法。
【請求項６】式Ｉ化合物が、Ｒ¹およびＲ²のそれぞれ
がメチルである化合物またはその医薬として適当な塩で
ある、請求項５記載の方法。
【請求項７】医薬として適当な塩がクエン酸塩であ
る、請求項６記載の方法。
【請求項８】骨の低質量状態が骨粗鬆症である、請求
項５記載の方法。
【請求項９】式Ｉ化合物および副甲状腺ホルモンを実
質上同時に投与する、請求項５記載の方法。
【請求項１０】副甲状腺ホルモンを約３ヶ月から約３
年の期間投与する、請求項５記載の方法。
【請求項１１】請求項１０記載の方法に次いで、約３
ヶ月から約３年の期間、副甲状腺ホルモンを投与するこ
となしに、式Ｉ化合物を投与する方法。
【請求項１２】請求項１０記載の方法に次いで、約３
年の期間より長い間、副甲状腺ホルモンを投与すること
なしに、式Ｉ化合物を投与する方法。
【請求項１３】式Ｉ化合物および副甲状腺ホルモンを
含む、医薬組成物。
【請求項１４】第一ユニットの投薬型の中に治療上有
効量の式Ｉ化合物および医薬として適当な担体；第二ユ
ニットの投薬型の中に治療上有効量の副甲状腺ホルモン
および医薬として適当な担体；および前記の第一および
第二の投薬型を含むための容器：からなる、骨の低質量
状態を治療するためのキット。