JPH09328466A - インドリル−置換されたフエニル酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗アテローム硬化活性を有するインドリル−
置換されたフェニル酢酸誘導体を提供すること。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｄは式 【化２】 の基を表し、ＥおよびＬが同一もしくは相異なりそして
水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシルま
たはカルボキシルを表すか、或いは各場合とも炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
シまたはアルコキシカルボニルを表す］のインドリル−
置換されたフェニル酢酸誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はインドリル−置換されたフェニル
酢酸誘導体、それらの製造方法および薬剤、特に抗アテ
ローム硬化症薬におけるそれらの使用に関する。

【０００２】複素環式置換基を有するフェニル酢酸誘導
体並びに置換されたイミダゾ[４.５−ｂ]ピリジン類お
よびベンズイミダゾール類はＤＯＳ ４２ ００ ９５４
およびＤＯＳ ４３ ０２ ９５６の公報から知られてい
る。ＰＡＦ−拮抗薬活性を有するベンズイミダゾール誘
導体も米国特許公報第５ ３１４ ８８０号に記載されて
いる。

【０００３】本発明に従う化合物はこれらの公報の意味
の範囲に一部は含まれる。

【０００４】血液の増加したトリグリセリド水準（高ト
リグリセリド血症）およびコレステロール水準（高コレ
ステロール症）が血管壁に対するアテローム硬化症的な
変化の発生および冠状心臓病と関連することは知られて
いる。

【０００５】これらの２つの危険因子が組み合わされて
起きると冠状心臓病の進行の危険性が相当増加し、それ
にはアポリポ蛋白質Ｂ−１００の過剰な生成が伴う。従
って、抗アテローム硬化症および冠状心臓病を防除する
ために活性な薬剤を提供することが非常に要望されてい
る。

【０００６】本発明は一般式（Ｉ）

【０００７】

【化５】

【０００８】［式中、Ｄは式

【０００９】

【化６】

【００１０】の基を表し、ここでＴは窒素原子または−
ＣＨ基を示し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一もしく
は相異なりそして水素、トリフルオロメチル、ハロゲン
または各場合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁸お
よびＲ⁹は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３
〜６のシクロアルキル、フェニル、炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭
素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合によりハロゲンにより置換されていても
よく、或いはＴが窒素原子を表す場合にはＲ⁵はまたベ
ンジルを示すこともでき、ＥおよびＬは同一もしくは相
異なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシルまたはカルボキシルを表すか、或いは各場合
とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ
¹は炭素数３〜１０のシクロアルキルを表すか、或いは
炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表すか、或いはフェニルを表し、それは場合によりハロ
ゲン、シアノ、ヒドロキシルまたは各場合とも炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより同一もしくは相異なる方法で２回まで置
換されていてもよく、Ｒ²は水素または炭素数が３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ³は水
素または炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、或いは炭素数３〜７のシクロアルキル
を表すか、或いはフェニルを表すか、或いはＳ、Ｎおよ
び／またはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を
有する５−〜７−員の芳香族複素環式基を表し、それら
の各々は場合によりハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒド
ロキシルによりまたは各場合とも炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによ
り同一もしくは相異なる方法で３回まで置換されていて
もよく、Ｒ⁴は水素を表すか、或いは式−ＣＨ₂−ＯＨま
たはＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²の基を表し、ここでＲ¹²は水
素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを示し、それは場合によりハロゲン、
ヒドロキシル、シアノまたは各場合とも炭素数が４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキ
シにより同一もしくは相異なる方法で３回まで置換され
ていてもよい］のインドリル−置換されたフェニル酢酸
誘導体およびそれらの塩に関する。

【００１１】本発明に従う複素環式置換基を有するフェ
ニル酢酸誘導体並びに置換されたイミダゾ[４,５−ｂ]
ピリジン類およびベンズイミダゾール類はそれらの塩形
で存在することもできる。有機もしくは無機の塩基また
は酸との塩がここでは一般的に挙げられる。

【００１２】生理的に許容可能な塩が本発明の概念では
好ましい。本発明に従う化合物の生理的に許容可能な塩
は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホ
ン酸との塩であることができる。特に好適な塩は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸
または安息香酸とのものである。

【００１３】生理的に許容可能な塩はまた遊離カルボキ
シル基を有する本発明に従う化合物の金属またはアンモ
ニウム塩であることができる。特に好適な塩は、例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシ
ウム塩、並びにアンモニアまたは有機アミン類、例えば
エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−も
しくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、
エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンから
誘導されるアンモニウム塩である。

【００１４】本発明に従う化合物は、鏡像として機能す
る（鏡像異性体）または鏡像として機能しない（ジアス
テレオマー）立体異性体形で存在することができる。本
発明は鏡像異性体またはジアステレオマー並びにそれら
の特定混合物の両者に関する。これらの鏡像異性体およ
びジアステレオマーの混合物は既知の方法で立体異性体
的に均一な成分に分離することができる。

【００１５】本発明の概念では、場合によりベンゾ−縮
合していてもよい複素環式基は一般的にはＳ、Ｎおよび
／またはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を含
有していてもよくそして窒素原子の場合にはこれを介し
て結合されていてもよい飽和もしくは不飽和の５−〜７
−員の、好適には５−もしくは６−員の、複素環式基を
表す。例として挙げられものは、インドリル、キノリ
ル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ピリジ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジル
である。キノリル、フリル、ピリジルおよびチエニルが
好ましい。

【００１６】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｄが式

【００１７】

【化７】

【００１８】の基を表し、ここでＴが窒素原子または−
ＣＨ基を示し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が同一もしく
は相異なりそして水素、トリフルオロメチル、弗素、塩
素、臭素または各場合とも炭素数が５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ
⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹が同一もしくは相異なりそして水素、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
ェニル、炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルまたは炭素数が５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により弗
素、塩素または臭素により置換されていてもよく、或い
はＴが窒素原子を表す場合にはＲ⁵はまたベンジルを示
すこともでき、ＥおよびＬが同一もしくは相異なりそし
て水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシルまたは各場合とも炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを表し、Ｒ
¹がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表すか、或いは
炭素数が７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表すか、或いはフェニルを表し、それは場合により弗
素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシルまたは各場合と
も炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ²
が水素またはメチルを表し、Ｒ³が水素または炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、シクロプ
ロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
か、或いはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリル
を表し、それらの各々は場合により弗素、塩素、臭素、
フェニル、ニトロ、ヒドロキシルによりまたは炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより同一もしくは相異なる方法で２回まで置
換されていてもよく、Ｒ⁴が水素を表すか、或いは式−
ＣＨ₂−ＯＨまたはＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²の基を表し、こ
こでＲ¹²が水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはフェニルを示し、それは場合によ
り弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシルまたは各場
合とも炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシにより同一もしくは相異なる方
法で２回まで置換されていてもよい、ものおよびそれら
の塩である。

【００１９】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｄが
式

【００２０】

【化８】

【００２１】の基を表し、ここでＴが窒素原子または−
ＣＨ基を示し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が同一もしく
は相異なりそして水素、トリフルオロメチル、塩素また
は各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁸および
Ｒ⁹が同一もしくは相異なりそして水素、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、それは場合により塩素により置換さ
れていてもよく、或いはＴが窒素原子を表す場合にはＲ
⁵はまたベンジルを示すこともでき、ＥおよびＬが同一
もしくは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素または
トリフルオロメチルを表し、Ｒ¹がシクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを
表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表すか、或いはフェニルを表し、それは
場合により弗素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、メチル
またはメトキシにより置換されていてもよく、Ｒ²が水
素またはメチルを表し、Ｒ³が水素または炭素数が３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、シクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或
いはピリジル、チエニルまたはフェニルを表し、それら
の各々は場合により弗素、塩素、臭素、ニトロ、フェニ
ル、ヒドロキシルによりまたは炭素数が３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
同一もしくは相異なる方法で２回まで置換されていても
よく、Ｒ⁴が水素を表すか、或いは式−ＣＨ₂−ＯＨまた
はＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²の基を表し、ここでＲ¹²が水
素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを示し、それは場合により弗素、塩
素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、メチルまたはメトキ
シにより同一もしくは相異なる方法で２回まで置換され
ていてもよい、ものおよびそれらの塩である。

【００２２】一般式（II）

【００２３】

【化９】

【００２４】［式中、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ¹は上記の意
味を有する］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基お
よび／または助剤の存在下で、一般式（III）

【００２５】

【化１０】

【００２６】［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記の意味
を有する］の化合物と反応させることを特徴とする、本
発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法も見いださ
れた。

【００２７】本発明に従う方法を例えば下記の反応式に
より説明することができる。

【００２８】

【化１１】

【００２９】この方法に適する溶媒は反応条件下で変化
しない不活性有機溶媒である。これらには好適には、エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテル、
または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、また
はハロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリク
ロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチ
ル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミ
ド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンが包
含される。溶媒の混合物を使用することもできる。塩化
メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムア
ミドが好適である。

【００３０】本発明に従う方法で使用できる塩基は一般
的には無機または有機塩基である。これらには、好適に
は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例
えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アル
カリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコレート類、
例えばナトリウムもしくはカリウムメタノレート、ナト
リウムもしくはカリウムエタノレートまたはカリウムｔ
ｅｒｔ−ブチレート、或いは有機アミン類（トリアルキ
ル(Ｃ₁−Ｃ₆)アミン類）、例えばトリエチルアミン、ま
たは複素環式化合物、例えば１,４−ジアザビシクロ
[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビ
シクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリ
ジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモル
ホリンが包含される。アルカリ金属、例えばナトリウ
ム、およびそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウム
を塩基として使用することもできる。水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、ＤＢＵ
またはＤＡＢＣＯが好適である。

【００３１】塩基は、１モルの一般式（II）の化合物当
たり、０.０５モル〜１０モル、好適には１モル〜２モ
ルの量で使用される。

【００３２】適宜、アミド化を活性化された状態の酸ハ
ロゲン化物または混合無水物により進めることもでき、
それらは対応する酸から塩化チオニル、三塩化燐、五塩
化燐、三臭化燐または塩化オキサリルもしくは塩化メタ
ンスルホニルとの反応により製造することができる。

【００３３】適する脱水剤は、カルボジイミド類、例え
ばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドもしくはＮ−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカル
ボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、また
は１,２−オキサゾリウム化合物、例えば３−スルホン
酸２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウ
ム、または無水プロパン燐酸またはクロロ蟻酸イソブチ
ルまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ
−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまたはホスホ
ン酸ジフェニルエステル−アミドまたは塩化メタンスル
ホニルであり、適宜例えばトリエチルアミンまたはＮ−
エチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンまたはジ
シクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシス
クシンイミドの如き塩基の存在下であってもよい。

【００３４】本発明に従う方法は一般的には−５０℃〜
＋１００℃の、好適には−３０℃〜＋６０℃の温度範囲
で実施される。

【００３５】反応は一般的には常圧下で実施される。し
かしながら、加圧または減圧下（例えば０.５〜５バー
ルの範囲）で実施することもできる。

【００３６】一般式（II）の化合物はある場合には既知
であり或いは新規でありそして例えば一般式（IV） Ｄ−Ｈ （IV） ［式中、Ｄは上記の意味を有する］の化合物を、上記の
溶媒の１種および塩基の中で、一般式（Ｖ）

【００３７】

【化１２】

【００３８】［式中、Ｅ、ＬおよびＲ¹は上記の意味を
有し、Ｘはハロゲンを示し、そしてＹは炭素数が４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す］の化合物
と反応させ、そして最後にエステル類を一般的方法によ
り加水分解することにより製造することができる。

【００３９】ジメチルホルムアミドが溶媒として好適に
使用される。

【００４０】水素化ナトリウムが塩基として好適に使用
される。

【００４１】塩基は一般的には、１モルの式（IV）の化
合物当たり、０.０５モル〜１０モル、好適には１モル
〜２モル、の量で使用される。

【００４２】本発明に従う方法は一般的には−５０℃〜
＋１００℃、好適には−３０℃〜＋６０℃の温度範囲で
実施される。

【００４３】本発明に従う方法は一般的には常圧下で行
われる。しかしながら、加圧または減圧下（例えば０.
５〜５バールの範囲）で実施することもができる。

【００４４】一般式（III）、（IV）および（Ｖ）はそ
れ自体既知であるか或いは一般的な方法により製造する
ことができる。

【００４５】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期
できなかった製薬学的な活性範囲を有する。

【００４６】それらは血管壁に対する変化を減じるため
の並びに冠状心臓病、心不全、脳機能障害、虚血性脳疾
病、卒中、循環障害、微細循環障害および血栓症の処置
のための薬剤中での活性化合物として使用することがで
きる。

【００４７】胃粘膜細胞の増殖が血管の閉塞において相
変わらず決定的な役割を演じている。本発明に従う化合
物はこの増殖の抑制に適しているためアテローム硬化症
の進行を予防するのに適する。

【００４８】本発明に従う化合物はＡｐｏＢ−１００−
関連リポ蛋白質（ＶＬＤＬおよびその分解生成物、例え
ばＬＤＬ）、ＡｐｏＢ−１００、トリグリセリド類およ
びコレステロールの減少により特徴づけられる。それら
は従って先行技術より優れた製薬学的性質を有する。

【００４９】驚くべきことに、本発明に従う化合物の活
性は主として肝細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポ
蛋白質の生成および／または放出の減少または完全な抑
制を含んでなり、それは血漿ＶＬＤＬ水準の低下をもた
らす。このＶＬＤＬの低下にはＡｐｏＢ−１００、ＬＤ
Ｌ、トリグリセリド類およびコレステロールの低下が伴
うはずであり、血管壁に対する変化に関与する上記の危
険因子のいくつかが同時に減じられる。

【００５０】従って本発明による化合物はアテローム硬
化症、肥満症、膵臓炎および便秘症の予防のために使用
することができる。

【００５１】１.ＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質の
放出抑制 肝細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質の放出
抑制の検出試験を試験管内で培養された肝細胞、好適に
はヒトＨｅｐＧ２系統の細胞、を用いて行った。これら
の細胞を標準条件下で真核細胞培養用の培地の中で、好
適には１０％胎牛血清を含むＲＰＭＩ１６４０の中で培
養する。ＨｅｐＧ２細胞がＡｐｏＢ−１００−関連リポ
蛋白質粒子を合成しそして培養上澄み液中に分泌し、そ
れらの粒子は原則的には血漿中で見られるＶＬＤＬおよ
びＬＤＬ粒子と同様に構成されている。

【００５２】これらの粒子はヒトＬＤＬに関して免疫検
定法で検出することができる。この免疫検定法は標準条
件下で兎においてヒトＬＤＬに対して誘導された抗体を
用いて行われる。抗−ＬＤＬ抗体（ｒａｂ−ａｎｔｉ−
ＬＤＬ−Ａｂ）を免疫吸収剤上でのヒトＬＤＬを用いる
親和クロマトグラフィーにより精製する。これらの精製
されたｒａｂ−ａｎｔｉ−ＬＤＬ−Ａｂをプラスチック
の表面上に吸着させる。この吸着は９６ウエルを有する
微量滴定板のプラスチック表面上で、好適にはマキシソ
ープ(MaxiSorp)板上で、簡単に行われる。ＡｐｏＢ−１
００−関連がＨｅｐ−Ｇ２細胞の上澄み液中に存在する
なら、これらは次に不溶性にされたｒａｂ−ａｎｔｉ−
ＬＤＬ−Ａｂと結合することができ、そしてプラスチッ
ク表面と結合された免疫複合体が生成する。結合されな
かった蛋白質は洗浄により除去される。プラスチック表
面上の免疫複合体は、ヒトＬＤＬに対して誘導されてお
りそして標準条件下で精製されたモノクローン抗体を用
いて検出される。これらの抗体はペルオキシダーゼ酵素
と複合化されていた。ペルオキシダーゼは無色の基質Ｔ
ＭＢをＨ₂Ｏ₂の存在下で着色生成物に転化せしめる。Ｈ
₂ＳＯ₄を用いる反応混合物の酸性化後に、特異的な光の
吸着を４５０ｎｍにおいて測定し、これが培養上澄み液
中にＨｅｐＧ２により分泌されたＡｐｏＢ−１００−関
連粒子の量の測定値である。

【００５３】驚くべきことに、本発明に従う化合物はＡ
ｐｏＢ−１００−関連粒子の放出を抑制する。ＩＣ₅₀値
は光の吸着が対照（物質なしの溶媒対照）と比較して５
０％抑制される基質の濃度を示す。

【００５４】

【表１】

【００５５】

【表２】

【００５６】

【表３】

【００５７】２.ハムスターに関する生体内ＶＬＤＬ分
泌の測定 生体内ＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の影響をハムスタ
ーに関して試験する。このためには、アトロピン（８３
ｍｇ／ｋｇ皮下）での予備薬剤処理後に、ゴールデンハ
ムスターにケタヴェット(Ketavet)（８３ｍｇ／ｋｇ皮
下）およびネムブタール（５０ｍｇ／ｋｇ皮下）で麻酔
をかける。動物の反射がなくなった時に、頸静脈を露呈
しそしてカニューレを挿入する。０.２５ｍｌ／ｋｇの
トリトン(Triton)ＷＲ−１３３９の生理的食塩水溶液中
２０％強度溶液を次に投与する。この洗剤はリポ蛋白質
であるリパーゼを抑制し、そしてその結果として分泌さ
れるＶＬＤＬ粒子の代謝がないためにトリグリセリド水
準の増加をもたらす。トリグリセリド類のこの増加はＶ
ＬＤＬ分泌速度の測定値として使用することができる。
動物から眼窩後部静脈叢の穿刺により洗剤の投与から１
時間および２時間後に採血する。凝固を完全に終了させ
るために血液を室温で２時間そして次に４℃において一
夜培養する。その後、それを１０,０００ｇで５分間遠
心する。このようにして得られた血清中のトリグリセリ
ド濃度を改変された商業的に得られる酵素試験（メルコ
テスト(Merckotest^T トリグリセリド番号１４３５４）
により測定する。１００μｌの試験試薬を１００μｌの
血清に９６−ウエルの中で加えそして板を室温で１０分
間培養する。次に光学濃度を４９２ｎｍの波長で自動板
読み取り機（ＳＬＴ−スペクトラ(Spectra)）で測定す
る。高すぎるトリグリセリド濃度を有する血清サンプル
は生理的食塩水溶液で希釈する。サンプル中に含有され
るトリグリセリド濃度を平行して測定された標準曲線を
用いて測定する。このモデルでは、試験物質は洗剤の投
与直前に静脈内にまたは麻酔開始前に経口的もしくは皮
下に投与される。

【００５８】３.生体（ラット）における腸によるトリ
グリセリド吸収の抑制 トリグリセリド吸収に対する抑制活性を試験しようとす
る物質を１７０〜２３０ｇの間の体重を有する雄のウィ
スターラットに経口的に投与する。この目的のために
は、動物を物質投与の１８時間前に６匹ずつの群にわ
け、そしてそれらの食料を次に除去する。飲料水は動物
が随時飲むことができる。対照群の動物には水性トラガ
カント懸濁液またはオリーブ油を含むトラガカント懸濁
液を与える。トラガカント−オリーブ油懸濁液はウルト
ラ−ツラックス(Ultra-Turrax)を用いて製造される。試
験しようとする物質を対応するトラガカント−オリーブ
油懸濁液の中に、ウルトラ−ツラックスと同様に、物質
の投与直前に懸濁させる。

【００５９】胃管による投与の前に、各々のラットから
基礎血清トリグリセリド含有量の測定のために眼窩後部
静脈叢の穿刺により採血する。次にトラガカント懸濁
液、物質なしのトラガカント−オリーブ油懸濁液（対照
動物）または対応するトラガカント−オリーブ油懸濁液
中に懸濁させた物質を断食中の動物に胃管を用いて投与
する。食後の血清トリグリセリド増加を測定するための
別の血液は原則として胃管による投与から１、２および
３時間後に採取される。

【００６０】血液サンプルを遠心し、そして血清の単離
後に、トリグリセリド類を光度計によりＥＰＯＳ−アナ
ライザー(Analyzer)５０６０（エッペンドルフ・ゲレテ
バウ、ネスラー・アンド・ヒンズＧｍｂｈ、ハンブル
グ）を用いて測定する。トリグリセリド類は市販のＵＶ
試験で完全に酵素方式で測定される。

【００６１】血清トリグリセリドにおける食後の増加は
各々の動物のトリグリセリド予備値を対応する食後のト
リグリセリド濃度から引算することにより測定される
（投与から１、２および３時間後）。

【００６２】群で各々の時間点（１、２および３時間）
における差の平均をとり、そして物質で処置された動物
の血清トリグリセリド類における増加（△ＴＧ）の平均
をトラガカント−油懸濁液だけを摂取した動物と比較す
る。

【００６３】トラガカントだけが与えられた対照動物に
おける血清トリグリセリド類の経過も計算する。各々の
時間点（１、２および３時間）における物質の影響は以
下のようにして測定されそして油が与えられた対照の△
％で示される。

【００６４】

【数１】

【００６５】断食中のラットの血清中へのトリグリセリ
ド投与から２時間後のトリグリセリド類の増加（△％）
に対する経口的な１０ｍｇの試験物質／ｋｇの体重の影
響。トラガカント対照動物の血清トリグリセリド水準に
基づく、脂肪が与えられた対照動物の血清トリグリセリ
ド類の増加は、１００％に相当する。ｎ＝１群当たり６
匹。

【００６６】均質性に関する変動を最初に検査した後
に、統計学的分析をスチューデントｔ−試験を用いて行
う。

【００６７】ある時点で血清トリグリセリド類の食後の
増加を、未処置対照群と比べて少なくとも３０％ほど、
統計学的に意義がある程度（ｐ＜０.０５）減少させる
物質は製薬学的に活性であるとみなされる。

【００６８】

【表４】

【００６９】４.生体（ラット）内でのＶＬＤＬ分泌の
抑制 ＶＬＤＬ分泌に関する試験物質の活性もラットで試験す
る。このためには、生理的食塩水中に溶解させたトリト
ン(Triton)ＷＲ−１３３９をラットの尾の静脈内に５０
０ｍｇ／ｋｇの体重（２.５ｍｇ／ｋｇ）の穿刺で静脈
内投与する。トリトンＷＲ−１３３９はリポ蛋白質であ
るリパーゼを抑制するため、ＶＬＤＬ代謝の抑制により
トリグリセリドおよびコレステロール水準の増加をもた
らす。これらの増加はＶＬＤＬ分泌速度の測定値として
使用することができる。

【００７０】動物から眼窩後部静脈叢の穿刺により洗剤
の投与から１時間および２時間後に採血する。血液凝固
のために室温で１時間培養しそして１０,０００ｇにお
ける２０秒間の遠心により血清を単離する。トリグリセ
リドを次に商業的に得られる対になった酵素試験（シグ
マ・ダイアゴニスティックス(Sigma Diagnostics^T Ｎ
ｏ.３３９）により５４０ｎｎの波長において光度計に
より測定する。測定を同様に対になった酵素試験（ベー
リンガー・マンハイム(Boehringe Mannheim^R)、Ｎｏ.１
４４２３５０）を用いて５４６ｎｍの波長において行
う。この方法の測定範囲を越えるトリグリセリドまたは
コレステロール濃度を有するサンプルは生理的食塩水溶
液で希釈する。特定の血清濃度を平行して測定される標
準系を用いて測定する。試験物質をトリトン注射直後に
経口的に、静脈内にまたは皮下に投与する。

【００７１】本発明はさらに家族性高脂血症、肥満症
（脂肪症）および真性糖尿病の処置のための、一般式
（Ｉ）の複素環式置換基を有するフェニル酢酸誘導体並
びに置換されたイミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン類および
ベンズイミダゾール類とグルコシダーゼおよび／または
アミラーゼ抑制剤との組み合わせにも関する。本発明に
関するグルコシダーゼおよび／またはアミラーゼ抑制剤
は、例えば、アカルボース(acarbose)、アジポシン(adi
posine)、ボグリボース(voglibose)（ＡＯ−１２８）、
ミグリトール(miglitol)、エミグリテート(emiglitat
e)、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリベース(camiglibas
e)（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミステート(temdami
state)、ＡＩ−３６８８、トレスタチン(trestatin)、
プラジミシン−Ｑ(pradimicin-Q)およびサルボスタチン
(salbostatin)である。アカルボース、ミグリトール、
エミグリテートまたはボグリボースと本発明に従う一般
式（Ｉ）の上記の化合物の１種との組み合わせが好まし
い。

【００７２】新規な活性化合物は既知の方法で、不活性
な無毒性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を使用し
て、一般的な調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、
丸剤、粒剤、エーロゾル、シロップ剤、乳剤、懸濁剤お
よび液剤にすることができる。製薬学的に活性な化合物
はここでは各場合とも合計混合物の約０.５〜９０重量
％の濃度で、すなわち上記の薬用量範囲を得るのに十分
な量で、存在すべきである。

【００７３】調合物は、例えば、適宜乳化剤および／ま
たは分散剤を用いて、活性化合物を溶媒および／または
賦形剤で延ばすことにより製造され、例えば水が希釈剤
として使用される場合には適宜補助溶媒として有機溶媒
を使用することができる。

【００７４】調合物は一般的な方法で、好適には経口的
にまたは非経口的に、特に舌下にまたは静脈内に、投与
される。

【００７５】非経口的な使用の場合には、適当な液体担
体物質を用いる活性化合物の溶液を使用することができ
る。

【００７６】一般的には、有効な結果を得るには、静脈
内投与の場合には約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好適に
は約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与する
ことが有利であると証されており、そして経口的投与の
場合には薬用量は約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好適に
は０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。

【００７７】それにもかかわらず、適宜、特に体重また
は投与方式の性質、薬剤に対する個体の反応、その調合
の性質並びに投与を行う時間または間隔の関数として、
上記の量から逸脱する必要があるかもしれない。それ
故、ある場合には上記の最少量より少なくても十分であ
るかもしれないが、他の場合には上記の上限を越えなけ
ればならない。相対的に大量投与の場合には、これらを
１日にわたり５、６回の個別投与量に分割することが推
奨される。

【００７８】使用した略語： ｂｓ ＝広い一重項 ＣＩ ＝化学的イオン化 ｃＨｅｐｔ ＝シクロヘプチル ｃＨｅｘ ＝シクロヘキシル ｃＰｅｎｔ ＝シクロペンチル ＤＣＣＩ ＝Ｎ′−(３−ジメチルアミノプロピル)−
Ｎ′−エチルカルボジイミ ド ｄ ＝二重項 ｄｉａ ＝ジアステレオマー ｄｄ ＝二重項の二重項 ＤＭＦ ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ＥＩ ＝電子衝撃イオン化 ＦＡＢ ＝高速原子衝突 ＨＯＢＴ ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール Ｈｚ ＝ヘルツ ｉＢｕ ＝イソブチル ｉＰｒ ＝イソプロピル ｍ ＝多重項 Ｍｅ ＝メチル ｎＰｒ ＝ノルマルプロピル Ｐｈ ＝フェニル ＲＴ ＝室温 ｓ ＝一重項 ｔ ＝三重項 ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ ＝トリメチルシラン 使用した溶媒混合物 石油エーテル：アセトン ＝ １：１ （Ａ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ２０：１ （Ｂ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ １０：１ （Ｃ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ５：１ （Ｄ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ３：１ （Ｅ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ４：１ （Ｆ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ ２：１ （Ｇ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ １：１ （Ｈ） 石油エーテル：酢酸エチル ＝ １：２ （Ｉ） 塩化メチレン：メタノール ＝ ５０：１ （Ｊ） 塩化メチレン：メタノール ＝ ２０：１ （Ｋ） 塩化メチレン：メタノール ＝ １０：１ （Ｌ） 塩化メチレン：酢酸エチル ＝ １：１ （Ｍ） 塩化メチレン：エタノール ＝ ５０：１ （Ｎ） 塩化メチレン（１００％） ＝ （Ｏ） 酢酸エチル：メタノール ＝ １０：１ （Ｐ） トルエン（１００％） ＝ （Ｑ） トルエン：酢酸エチル ＝ １：１ （Ｒ） トルエン：酢酸エチル ＝ ８：１ （Ｓ） トルエン：酢酸エチル ＝ ９：１ （Ｔ） シクロヘキサノール：酢酸エチル ＝ １：１ （Ｕ） シクロヘキサノール：酢酸エチル ＝ ７：３ （Ｖ） その他の情報：ＦＡＢが使用されないなら、以下の全て
の表には下記の識別記号が適用される。

【００７９】＊＝ＥＩ ＃＝ＣＩ（ＮＨ₃）

【００８０】

【実施例】

実施例Ｉ ２−(ＲおよびＳ)−フェニル−２−(４−メチル)フェニ
ル酢酸メチル

【００８１】

【化１３】

【００８２】２１.０ｇ（１００ミリモル、Apin）の２
−フェニル−１−(４−メチル)フェニル−オキソエタン
および３８.８ｇ（１２０ミリモル）の二酢酸ヨードベ
ンゼンを３００ｍｌのオルト蟻酸トリメチル中に溶解さ
せた。１９.６ｇの濃硫酸をこの溶液に添加しそして溶
液を６０℃に６時間加熱した。それを室温に冷却し、水
（１００ｍｌ）で希釈しそしてジエチルエーテルで抽出
した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して回転蒸発器上で濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。

【００８３】収量１３.１ｇ（５５％）、 Ｒ_f＝０.３３（石油エーテル：酢酸エチル、２０：
１）、 Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｏ₂に関する質量（計算値）＝２４０.３０、質
量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）２４１（２５％）、
１８１（１００％）、¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.３−７.１
０（ｍ,９Ｈ）、４.９９（ｓ,１Ｈ）、３.７３（ｓ,３
Ｈ）、２.３１（２,３Ｈ）。

【００８４】実施例II ２−シクロペンチル−２−(４−メチルフェニル)−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル

【００８５】

【化１４】

【００８６】３３.５ｇ（０.３モル）のカリウムｔｅｒ
ｔ−ブチレートを最初に１００ｍｌの無水ＤＭＦ中に０
℃において加え、そして２５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の５
１.６ｇ（０.２５モル）の４−メチルフェニル−酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルを滴下する。混合物を０℃において３０
分間撹拌し、１５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の３２.２ｍｌ
（０.３モル）の臭化シクロペンチルを５−１５℃にお
いて滴下しそして混合物を２５℃において２０時間撹拌
する。濃縮後に、残渣を水およびジエチルエーテルの間
に分配しそしてエーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
そして濃縮する。生成物が結晶化する。

【００８７】収量：６７ｇ（理論値の９７.５％）、 融点：５１−５３℃。

【００８８】実施例IIの指示と同様にして表Ｉの化合物
が製造される；

【００８９】

【表５】

【００９０】実施例Ｘ ２−(４−ブロモメチル−フェニル)−２−シクロペンチ
ル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル

【００９１】

【化１５】

【００９２】２７.４ｇ（０.１モル）の実施例IIからの
化合物を２００ｍｌの四塩化炭素中に溶解させそして溶
液を沸点に加熱する。０.８２ｇのアゾビスイソブチロ
ニトリルの添加後に、１８.７ｇ（０.１０５モル）のＮ
−ブロモスクシンイミドを一部分ずつ加え、混合物を次
に１時間還流させそして０℃に冷却し、そしてスクシン
イミドを濾別する。濾液の濃縮後に、生成物が沈澱す
る。それを石油エーテル（４０／６０）で洗浄しそして
乾燥する。

【００９３】収量：２０ｇ（理論値の５７％）、 融点：７３−７６℃。

【００９４】実施例Ｘの指示と同様にして表IIの化合物
が製造される；

【００９５】

【表６】

【００９６】実施例XVIII ４−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール

【００９７】

【化１６】

【００９８】５.００ｇ（４１ミリモル）の２,３−ジア
ミノ−トルエンおよび３.７ｍｌ（４１ミリモル）の酪
酸を４ｍｌのポリ燐酸中で１２０℃において３時間撹拌
し、そして混合物を４１０ｍｌの水中に注ぎそして固体
水素化ナトリウムを用いてｐＨ＝９にする。その後に、
炭酸ナトリウムを二酸化炭素の発生が終わるまで加え、
混合物を各回毎に１００ｍｌの酢酸エチルで５回抽出
し、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥しそして溶液を−最後は高真空下で−蒸発させる。粗
製重量：５.８９ｇ。生成物をシリカゲル６０（メルク
(Merck)／４０−６３μｍ／塩化メチレン：メタノール
＝１００：１）上でクロマトグラフィーにより精製す
る。収量：２.４５（３４％）。

【００９９】Ｒ_f＝０.１６（塩化メチレン：メチレン＝
２０：１）。

【０１００】実施例XVIIIの指示と同様にして表IIIの化
合物が製造される；

【０１０１】

【表７】

【０１０２】実施例XXIII ２−シクロヘプチル−２−[４−(２,３−ジメチルイン
ドール−１−イルメチル)フェニル]酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル

【０１０３】

【化１７】

【０１０４】１.０ｇ（６.２ミリモル）の２,３−ジメ
チルインドールを１０ｍｌのＤＭＦ中に加える。溶液を
アルゴン下で０℃に冷却する。０.３２ｇ（８.０ミリモ
ル）の水素化ナトリウム（パラフィン中６０％純度）を
一部分ずつ加える。混合物を次に０℃において３０分間
撹拌する。３.５ｇ（６.２ミリモル）のXVIの４０ｍｌ
のＤＭＦ中溶液をゆっくり滴下する。混合物を次に室温
で一夜撹拌する。ＤＭＦを高真空を使用して蒸留除去し
そして残渣を水および酢酸エチルの中に分配させる。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして回転蒸発器上で
濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ルメルク６０（０.０４０−０.０６３））により精製す
る。

【０１０５】収量：１.３ｇ（４２.３％）、 融点＝１２１−１２３℃、 Ｒ_f＝０.４２（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：
１）、 Ｃ₃₀Ｈ₃₉ＮＯ₂に関する質量（計算値）＝４４５.６５、
質量スペクトル（ＤＣＩ（ＮＨ₃）、相対強度）４４５
（１００％）、３８９（３０％）、¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.５２（ｍ,
１Ｈ）、７.２２−７.１８（ｍ,３Ｈ）、７.１５−７.
０５（ｍ,２Ｈ）、６.８９（ｄ,Ｊ＝８.２２Ｈｚ,２
Ｈ）、５.２５（ｓ,２Ｈ）、３.１２（ｄ,Ｊ＝１０.８
３Ｈｚ,１Ｈ）、２.２８（ｓ,３Ｈ）、２.２７（ｓ,３
Ｈ）、２.１２（ｍ,１Ｈ）、１.８４−１.２０（ｍ,１
１Ｈ）、１.３６（ｓ,９Ｈ）、０.９０（ｍ,１Ｈ）。

【０１０６】実施例XXIIIの指示と同様にして表IVの化
合物が製造される；

【０１０７】

【表８】

【０１０８】

【表９】

【０１０９】

【表１０】

【０１１０】

【表１１】

【０１１１】

【表１２】

【０１１２】

【表１３】

【０１１３】実施例LVIIおよびLVIII ２.３０ｇ（５.０ミリモル）の実施例LIVからの化合物
を３０ｍｌのジオキサン中に溶解させ、そして２.３ｍ
ｌの濃塩酸を溶液に加える。混合物を一夜沸騰させて還
流し、冷却し、そして３０ｍｌの冷水を加える。生成し
た沈澱を吸引濾別しそして乾燥する。

【０１１４】収量：１.６８ｇ ＮＭＲおよび質量によると２種の化合物が製造されてい
るため、これらをＨＰＬＣにより分離した。

【０１１５】シクロペンチル−[４−(２−シクロプロピ
ル−５,７−ジメチルイミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３
−イル)−フェニル]−酢酸

【０１１６】

【化１８】

【０１１７】融点＝１８０℃、 Ｒ_f＝０.２４（ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタノール＝１００：
５）、 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂に関する質量（計算値）＝４０３.５
３、質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）４０４（１０
０％）。

【０１１８】{４−[２−(３−クロロプロピル−５,７−
ジメチルイミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル]−フ
ェニル}−シクロペンチル酢酸

【０１１９】

【化１９】

【０１２０】融点＝２１４℃、 Ｒ_f＝０.２４（ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタノール＝１００：
５）、 Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₂に関する質量（計算値）＝４３９.
９９、質量スペクトル（ＦＡＢ、相対強度）４４０（７
５％）。

【０１２１】実施例LIX ２−シクロヘプチル−２−[４−(２,３−ジメチルイン
ドール−１−イルメチル)フェニル]酢酸

【０１２２】

【化２０】

【０１２３】１.３ｇ（２.９２ミリモル）の実施例XXII
Iからの化合物を１５ミリモルのジオキサン中に溶解さ
せる。１.６ｍｌの濃塩酸を加えそして混合物を６時間
にわたり沸騰させて還流した。水およびＣＨ₂Ｃｌ₂を加
えそして混合物を抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥しそして回転蒸発器上で濃縮する。残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲルメルク６０（０.０４
０−０.０６３））により精製する。

【０１２４】収量：１.０ｇ（８８.０％）、 Ｒ_f＝０.２５（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、 Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＮＯ₂に関する質量（計算値）＝３８９.５４、
質量スペクトル（ＥＩ、相対強度）３８９（１００
％）、１４９（４５％）、¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.５１（ｍ,
１Ｈ）、７.２２−７.０５（ｍ,５Ｈ）、６.８９（ｄ,
Ｊ＝８.１１Ｈｚ,２Ｈ）、５.２５（ｓ,２Ｈ）、３.２
０（ｄ,Ｊ＝１０.８８Ｈｚ,１Ｈ）、２.２７（ｓ,６
Ｈ）、２.１８（ｍ,１Ｈ）、１.８０（ｍ,１Ｈ）、１.
７０−１.１７（ｍ,１０Ｈ）、０.９５（ｍ,１Ｈ）。

【０１２５】

【表１４】

【０１２６】

【表１５】

【０１２７】

【表１６】

【０１２８】

【表１７】

【０１２９】

【表１８】

【０１３０】

【表１９】

【０１３１】

【表２０】

【０１３２】

【表２１】

【０１３３】実施例XXIIIおよびLIXの指示と同様にして
表VIに挙げられている実施例が製造される。

【０１３４】

【表２２】

【０１３５】製造実施例 実施例１ ２−(Ｒ)−および２−(Ｓ)−２−[４−(２−フェニル−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル)−フェニ
ル]−２−シクロペンチル−酢酸(２−(Ｒ)−２−フェニ
ル−グリシノール)アミド

【０１３６】

【化２１】

【０１３７】５００ｍｇ（１.２２ミリモル）の実施例L
XXXII1からの化合物および０.６８ｍｌのトリエチルア
ミンを０.１０ｍｌの塩化メシルと１５ｍｌの無水Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドの中で−３０℃において３０分
間反応させる。その後、２０１ｍｇ（１.４６ミリモ
ル）の２−(Ｒ)−２−フェニル−グリシノールおよび１
４９ｍｇ（１.２２ミリモル）の４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル
アミノ)−ピリジンの１５ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中溶液を−３０℃において加えそして混合物
を次に指示された温度において１時間撹拌する。徐々に
約２０℃に暖めながらの合計２０時間の撹拌後に、混合
物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の上に
注ぎ、相を分離しそして水溶液を酢酸エチルで２回すす
ぐ。一緒にした有機相を次に連続して水（２回）、１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液（３回）、水（１回）およびｐＨ
＝１の緩衝液（２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムを
用いて乾燥しそして−最後は高真空下で−蒸発させる。

【０１３８】収量：６４０ｍｇ（１.２ミリモル／９９
％）、 Ｒ_f＝０.４６（塩化メチレン：メタノール、１０：
１）。

【０１３９】実施例２ ２−シクロヘプチル−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−(Ｒ)
−フェニルエチル)−２−[４−(２,３−ジメチルインド
ール−１−イル−メチル)フェニル]アセトアミド

【０１４０】

【化２２】

【０１４１】５３８ｍｇ（１.３８ミリモル）の実施例L
IXからの化合物を１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中に溶解させ
る。２６５ｍｇ（１.３８ミリモル）のＲ−フェニルグ
リシノールを加える。溶液を０℃に冷却しそして２０４
ｍｇ（１.５１ミリモル）の１−ヒドロキシ−１−ベン
ゾトリアゾールおよび３０４ｍｇ（１.５８ミリモル）
のＮ′−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカ
ルボジイミド×ＨＣｌを連続して加える。２７９ｍｇ
（２.７６ミリモル）のトリエチルアミンを滴下する。
混合物を次に室温で一夜撹拌する。水およびおよびＣＨ
₂Ｃｌ₂を加えそして混合物を抽出にかける。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして回転蒸発器上で濃縮す
る。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメル
ク６０（０.００４−０.０６３））により精製する。

【０１４２】収量：６００ｍｇ（８５.４％）、 融点：１６３℃、 Ｒ_f＝０.７７（ＣＨ₂Ｃｌ₂：メタノール＝１０：１）、 Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₂＝５０８.７１、質量スペクトル（ＤＣ
Ｉ（ＮＨ₃）、相対強度）５０９（５０％）、５０８
（１００％）。

【０１４３】実施例１および２の指示と同様にして表１
に挙げられている化合物が製造される。

【０１４４】

【表２３】

【０１４５】

【表２４】

【０１４６】

【表２５】

【０１４７】

【表２６】

【０１４８】

【表２７】

【０１４９】

【表２８】

【０１５０】

【表２９】

【０１５１】

【表３０】

【０１５２】

【表３１】

【０１５３】

【表３２】

【０１５４】

【表３３】

【０１５５】

【表３４】

【０１５６】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【０１５７】１．一般式（Ｉ）

【０１５８】

【化２３】

【０１５９】［式中、Ｄは式

【０１６０】

【化２４】

【０１６１】の基を表し、ここでＴは窒素原子または−
ＣＨ基を示し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一もしく
は相異なりそして水素、トリフルオロメチル、ハロゲン
または各場合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁸お
よびＲ⁹は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３
〜６のシクロアルキル、フェニル、炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭
素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合によりハロゲンにより置換されていても
よく、或いはＴが窒素原子を表す場合にはＲ⁵はまたベ
ンジルを示すこともでき、ＥおよびＬは同一もしくは相
異なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシルまたはカルボキシルを表すか、或いは各場合
とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ
¹は炭素数３〜１０のシクロアルキルを表すか、或いは
炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表すか、或いはフェニルを表し、それは場合によりハロ
ゲン、シアノ、ヒドロキシルまたは各場合とも炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより同一もしくは相異なる方法で２回まで置
換されていてもよく、Ｒ²は水素または炭素数が３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ³は水
素または炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、或いは炭素数３〜７のシクロアルキル
を表すか、或いはフェニルを表すか、或いはＳ、Ｎおよ
び／またはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を
有する５−〜７−員の芳香族複素環式基を表し、それら
の各々は場合によりハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒド
ロキシルによりまたは各場合とも炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによ
り同一もしくは相異なる方法で３回まで置換されていて
もよく、Ｒ⁴は水素を表すか、或いは式−ＣＨ₂−ＯＨま
たはＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²の基を表し、ここでＲ¹²は水
素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを示し、それは場合によりハロゲン、
ヒドロキシル、シアノまたは各場合とも炭素数が４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキ
シにより同一もしくは相異なる方法で３回まで置換され
ていてもよい］のインドリル−置換されたフェニル酢酸
誘導体およびそれらの塩。

【０１６２】２．Ｄが式

【０１６３】

【化２５】

【０１６４】の基を表し、ここでＴが窒素原子または−
ＣＨ基を示し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が同一もしく
は相異なりそして水素、トリフルオロメチル、弗素、塩
素、臭素または各場合とも炭素数が５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ
⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹が同一もしくは相異なりそして水素、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
ェニル、炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルまたは炭素数が５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により弗
素、塩素または臭素により置換されていてもよく、或い
はＴが窒素原子を表す場合にはＲ⁵はまたベンジルを示
すこともでき、ＥおよびＬが同一もしくは相異なりそし
て水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシルまたは各場合とも炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを表し、Ｒ
¹がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表すか、或いは
炭素数が７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表すか、或いはフェニルを表し、それは場合により弗
素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシルまたは各場合と
も炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ²
が水素またはメチルを表し、Ｒ³が水素または炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、シクロプ
ロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す
か、或いはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリル
を表し、それらの各々は場合により弗素、塩素、臭素、
フェニル、ニトロ、ヒドロキシルによりまたは炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより同一もしくは相異なる方法で２回まで置
換されていてもよく、Ｒ⁴が水素を表すか、或いは式−
ＣＨ₂−ＯＨまたはＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²の基を表し、こ
こでＲ¹²が水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはフェニルを示し、それは場合によ
り弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシルまたは各場
合とも炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシにより同一もしくは相異なる方
法で２回まで置換されていてもよい、上記１に従う式の
インドリル−置換されたフェニル酢酸誘導体およびそれ
らの塩。

【０１６５】３．Ｄが式

【０１６６】

【化２６】

【０１６７】の基を表し、ここでＴが窒素原子または−
ＣＨ基を示し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が同一もしく
は相異なりそして水素、トリフルオロメチル、塩素また
は各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁸および
Ｒ⁹が同一もしくは相異なりそして水素、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、それは場合により塩素により置換さ
れていてもよく、或いはＴが窒素原子を表す場合にはＲ
⁵はまたベンジルを示すこともでき、ＥおよびＬが同一
もしくは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素または
トリフルオロメチルを表し、Ｒ¹がシクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを
表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表すか、或いはフェニルを表し、それは
場合により弗素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、メチル
またはメトキシにより置換されていてもよく、Ｒ²が水
素またはメチルを表し、Ｒ³が水素または炭素数が３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、シクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、或
いはピリジル、チエニルまたはフェニルを表し、それら
の各々は場合により弗素、塩素、臭素、ニトロ、フェニ
ル、ヒドロキシルによりまたは炭素数が３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
同一もしくは相異なる方法で２回まで置換されていても
よく、Ｒ⁴が水素を表すか、或いは式−ＣＨ₂−ＯＨまた
はＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²の基を表し、ここでＲ¹²が水
素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを示し、それは場合により弗素、塩
素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、メチルまたはメトキ
シにより同一もしくは相異なる方法で２回まで置換され
ていてもよい、上記１に従う式のインドリル−置換され
たフェニル酢酸誘導体およびそれらの塩。

【０１６８】４．治療使用のための上記１〜３のインド
リル−置換されたフェニル酢酸誘導体。

【０１６９】５．一般式（II）

【０１７０】

【化２７】

【０１７１】［式中、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ¹は上記の意
味を有する］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基お
よび／または助剤の存在下で、一般式（III）

【０１７２】

【化２８】

【０１７３】［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記の意味
を有する］の化合物と反応させることを特徴とする、上
記１〜３のインドリル−置換されたフェニル酢酸誘導体
の製造方法。

【０１７４】６．上記１〜３のインドリル−置換された
フェニル酢酸誘導体を含んでなる薬剤。

【０１７５】７．アテローム硬化症の処置のための上記
６の薬剤。

【０１７６】８．インドリル−置換されたフェニル酢酸
誘導体を、適宜一般的な助剤および賦形剤を用いて、適
当な投与形態に転化することを特徴とする、上記６およ
び７の薬剤の製造方法。

【０１７７】９．薬剤の製造のための上記１〜３のイン
ドリル−置換されたフェニル酢酸誘導体の使用。

【０１７８】１０．抗アテローム硬化症活性を有する薬
剤の製造のための上記９の使用。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/16 Ｃ０７Ｄ 235/16 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｋ (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ42111ブツペルタール・ノイアート リーベル91 (72)発明者 シユテフアン・ローマー イタリア20133ミラノ・ビアレアルゴネ26 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40721ヒルデン・ドロテア−エルク スレーベン−シユトラーセ31

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｄは式 【化２】 の基を表し、ここでＴは窒素原子または−ＣＨ基を示
   し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一もしくは相異なり
   そして水素、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは各場
   合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
   キルもしくはアルコキシを示し、Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は
   同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３〜６のシク
   ロアルキル、フェニル、炭素数が６までの直鎖状もしく
   は分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは炭素数が６ま
   での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは
   場合によりハロゲンにより置換されていてもよく、或い
   はＴが窒素原子を表す場合にはＲ⁵はまたベンジルを示
   すこともでき、ＥおよびＬは同一もしくは相異なりそし
   て水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル
   またはカルボキシルを表すか、或いは各場合とも炭素数
   が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコ
   キシまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ¹は炭素数
   ３〜１０のシクロアルキルを表すか、或いは炭素数１〜
   １０の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或
   いはフェニルを表し、それは場合によりハロゲン、シア
   ノ、ヒドロキシルまたは各場合とも炭素数が４までの直
   鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシに
   より同一もしくは相異なる方法で２回まで置換されてい
   てもよく、Ｒ²は水素または炭素数が３までの直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ³は水素または炭
   素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
   すか、或いは炭素数３〜７のシクロアルキルを表すか、
   或いはフェニルを表すか、或いはＳ、Ｎおよび／または
   Ｏよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−
   〜７−員の芳香族複素環式基を表し、それらの各々は場
   合によりハロゲン、ニトロ、フェニル、ヒドロキシルに
   よりまたは各場合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは
   分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより同一もし
   くは相異なる方法で３回まで置換されていてもよく、Ｒ
   ⁴は水素を表すか、或いは式−ＣＨ₂−ＯＨまたはＣＨ₂
   Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²の基を表し、ここでＲ¹²は水素、炭素数
   が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフ
   ェニルを示し、それは場合によりハロゲン、ヒドロキシ
   ル、シアノまたは各場合とも炭素数が４までの直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより同
   一もしくは相異なる方法で３回まで置換されていてもよ
   い］のインドリル−置換されたフェニル酢酸誘導体およ
   びそれらの塩。
2. 【請求項２】 一般式（II） 【化３】 ［式中、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ¹は上記の意味を有する］
   の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基および／または
   助剤の存在下で、一般式（III） 【化４】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記の意味を有する］の
   化合物と反応させることを特徴とする請求項１に従うイ
   ンドリル−置換されたフェニル酢酸誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１に従うインドリル−置換された
   フェニル酢酸誘導体を含んでなる薬剤。
4. 【請求項４】 インドリル−置換されたフェニル酢酸誘
   導体を、適宜一般的な助剤および賦形剤を用いて、適当
   な投与形態に転化することを特徴とする請求項３に従う
   薬剤の製造方法。