JPH1036372A - 新規なピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリアジノ−インドール類 - Google Patents

新規なピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリアジノ−インドール類

Info

Publication number
JPH1036372A
JPH1036372A JP9106814A JP10681497A JPH1036372A JP H1036372 A JPH1036372 A JP H1036372A JP 9106814 A JP9106814 A JP 9106814A JP 10681497 A JP10681497 A JP 10681497A JP H1036372 A JPH1036372 A JP H1036372A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
straight
chain
substituted
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP9106814A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Dr Mueller
ウルリヒ・ミユラー
Peter Dr Eckenberg
ペーター・エツケンベルク
Rudi Dr Gruetzmann
ルデイ・グリユツツマン
Hilmar Dr Bischoff
ヒルマー・ビシヨフ
Dirk Dr Denzer
デイルク・デンツアー
Ulrich Dr Nielsch
ウルリヒ・ニールシユ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JPH1036372A publication Critical patent/JPH1036372A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬剤として、特に抗アテローム硬化症薬とし
て有用なピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−および
トリアジノ−インドール類を提供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを結合している二重結
合を含めて、一緒になってフェニル環または５−〜８−
員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン環を
形成し、Ｒ3およびＲ4は、二重結合を含めて、一緒にな
って式 【化２】 の基を形成するか、或いはＲ1およびＲ2は、二重結合を
含めて、ピリジル環を形成し、そしてＲ3およびＲ4は、
同様に二重結合を含めて、一緒になってピリジル環を形
成する］のピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およ
びトリアジノ−インドール類。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はピリダジノ−、ピリミド−、ピラ
ジノ−およびトリアジノ−インドール類、それらの製造
方法および薬剤としての、特に抗アテローム硬化症薬と
してのそれらの使用に関する。
【０００２】高い血液水準のトリグリセリド類（高トリ
グリセリド血症）およびコレステロール（高コレステロ
ール血症）が血管壁中のアテローム硬化変化および冠状
心臓疾病の進行と関連することは知られている。
【０００３】これらの危険因子が組み合わされて生ずる
場合に冠状心臓疾病を進行させる危険性の顕著な増加が
さらに存在し、それはアポリポ蛋白質Ｂ−１００の過剰
生産と関連する。従って、アテローム硬化症および冠状
心臓疾病の調節のために利用できる有効な薬剤を提供す
るという大きな要望が依然として存在する。
【０００４】本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化５】
【０００６】［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを結合し
ている二重結合を含めて、一緒になってフェニル環また
は５−〜８−員のシクロアルケンもしくはオキソシクロ
アルケン環を形成し、それは場合によりハロゲン、トリ
フルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルにより、
各々の炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより、または一
部がヒドロキシルによりまたは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていてもよ
い炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルに
より３回まで同一もしくは相異なる方法で置換されてい
てもよく、Ｒ3およびＲ4は、二重結合を含めて、一緒に
なって式
【０００７】
【化６】
【０００８】の基を形成し、ここでＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は同一も
しくは相異なりそして水素、カルボキシル、各々の炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ア
ルキルチオ、アシルもしくはアルコキシカルボニル、ま
たは場合によりヒドロキシルにより置換されていてもよ
い炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示すか、或いはＲ1およびＲ2は、二重結合を含めて、ピ
リジル環を形成し、そしてＲ3およびＲ4は、同様に二重
結合を含めて、一緒になってピリジル環を形成し、両方
のピリジル環は場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、ヒドロキシルにより、各々の炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしく
はアルコキシカルボニルにより、または一部がヒドロキ
シルによりまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されている炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより３回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、Ａおよび
Ｄは同一もしくは相異なりそして水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシルまたは各々の炭素数が５
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシを表し、ＥおよびＬは同一もしくは相異なりそし
て水素、炭素数３〜８のシクロアルキルまたは場合によ
り炭素数３〜６のシクロアルキルにより置換されていて
もよい炭素数１０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いは場合によりハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルにより置換されていてもよいフェニルを表
すか、或いはＥおよびＬは、炭素原子と一緒になって、
４−〜８−員のシクロアルキル環を形成し、Ｒ5はフェ
ニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯからの３個までの
ヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和
複素環を表し、これらの環は場合によりニトロ、カルボ
キシル、ハロゲン、シアノにより、または各々の炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしく
はアルコキシカルボニルにより、または場合によりヒド
ロキシル、カルボキシルによりもしくは各々の炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボキシルにより置換されていてもよい炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
３回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていても
よく、および／またはこれらの環は場合により式−ＯＲ
17または−ＮＲ18Ｒ19の基により置換されていてもよ
く、ここでＲ17は水素または各々の炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを
示し、Ｒ18およびＲ19は同一もしくは相異なりそしてフ
ェニル、水素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示すか、或いは場合により式−ＮＲ20
Ｒ21の基により置換されていてもよい炭素数８までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここでＲ20およ
びＲ21は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数
８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ6
は水素、カルボキシルまたは炭素数５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシルによりまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ
22の基により置換されていてもよい炭素数６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでＲ22は場
合によりハロゲン、ヒドロキシルによりまたは炭素数５
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより３回ま
で同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよいフ
ェニルを示すか、或いは各々が場合により式−ＯＲ23の
基により置換されていてもよい各々の炭素数が２２まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
を示し、ここでＲ23は水素、ベンジル、トリフェニルメ
チルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
シルを示す］の適宜異性体形であってもよいピリダジノ
−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリアジノ−インド
ール類およびそれらの塩類に関する。
【０００９】本発明に従うピリダジノ−、ピリミド−、
ピラジノ−およびトリアジノ−インドール類はそれらの
塩類の形態であってもよい。一般的には、有機もしくは
無機の塩基類または酸類との塩類がここに挙げられる。
【００１０】本発明に関しては、生理的に許容可能な塩
類が本発明の目的に好適である。本発明に従う化合物の
生理的に許容可能な塩類は本発明に従う物質と鉱酸類、
カルボン酸類またはスルホン酸類との塩類であってよ
い。特に好適な例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸または安息香酸との塩類である。
【００１１】生理的に許容可能な塩類はまた遊離カルボ
キシル基を有する本発明に従う化合物の金属またはアン
モニウム塩類であることもできる。特に好適な例はナト
リウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩
類、並びにアンモニアまたは有機アミン類、例えば、エ
チルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もし
くはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチ
レンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンから誘導
されるアンモニウム塩類である。
【００１２】親構造の二重結合を含むシクロアルケン基
（Ｒ1／Ｒ2）は、本発明に関しては、一般的には５−〜
８−員の、好適には５−〜７−員の、炭化水素基、例え
ば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンま
たはシクロヘプテン基である。シクロペンテン、シクロ
ヘキセン、シクロオクテンおよびシクロヘプテン基が好
ましい。
【００１３】本発明に関する複素環は一般的には系Ｓ、
Ｎおよび／またはＯからの３個までのヘテロ原子を含有
してもよい飽和もしくは不飽和の５−〜７−員の、好適
には５−〜６−員の、複素環を表す。例として挙げられ
るものは、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、チ
アゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニル
またはピペリジルである。ピリジルおよびチエニルが好
ましい。
【００１４】本発明に従う化合物は像および鏡像として
行動する（鏡像異性体）または像および鏡像として行動
しない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在するこ
とができる。本発明は各場合とも鏡像異性体およびジア
ステレオマーまたはそれらの混合物に関する。鏡像異性
体およびジアステレオマーのこれらの混合物はそれ自体
は既知である方法で立体異性体的に純粋な成分に分離す
ることができる。
【００１５】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1およ
びＲ2が、それらを結合している二重結合を含めて、一
緒になってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘ
キセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシク
ロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプ
テンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、それは
場合により弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カ
ルボキシル、ヒドロキシルにより、各々の炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアル
コキシカルボニルにより、または一部がヒドロキシルに
よりまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシにより置換されていてもよい炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより２回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、Ｒ3およ
びＲ4が、二重結合を含めて、一緒になって式
【００１６】
【化７】
【００１７】の基を形成し、ここでＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16が同一も
しくは相異なりそして水素、各々の炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アルキルチオ、ア
シルもしくはアルコキシカルボニル、または場合により
ヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは
Ｒ1およびＲ2が、二重結合を含めて、ピリジル環を形成
し、そしてＲ3およびＲ4が、同様に二重結合を含めて、
一緒になってピリジル環を形成し、両方のピリジル環は
場合により弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カ
ルボキシル、ヒドロキシルにより、各々の炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアル
コキシカルボニルにより、または一部がヒドロキシルに
よりまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシにより置換されている炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルにより２回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、ＡおよびＤが同
一もしくは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシルまたは各々の炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシを表し、ＥおよびＬが同一もしくは相異なりそ
して水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ルまたは場合によりシクロプロピル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルにより置換されていてもよい炭素
数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
か、或いは場合により弗素、塩素または臭素により置換
されていてもよいフェニルを表すか、或いはＥおよびＬ
が、炭素原子と一緒になって、４−〜７−員のシクロア
ルキル環を形成し、Ｒ5がフェニル、ピリジル、フリ
ル、チエニルまたはイミダゾリルを表し、これらの各々
は場合によりニトロ、カルボキシル、弗素、塩素、臭
素、シアノにより、各々の炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカルボニ
ルにより、または場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ルによりもしくは各々の炭素数が５までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボキシ
ルにより置換されていてもよい炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルにより２回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、および／または
これらの環は場合により式−ＯＲ17または−ＮＲ18Ｒ19
の基により置換されていてもよく、ここでＲ17が水素ま
たは各々の炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルもしくはアルケニルを示し、Ｒ18およびＲ19が
同一もしくは相異なりそしてフェニル、水素または炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す
か、或いは場合により式−ＮＲ20Ｒ21の基により置換さ
れていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアシルを示し、ここでＲ20およびＲ21が同一もしくは
相異なりそして水素または炭素数６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ6が水素、カルボキシル
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルを表すか、或いは場合によりヒドロキシ
ルによりまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ22の基により置換され
ていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、ここでＲ22が場合により弗素、塩素、
臭素、ヒドロキシルによりまたは炭素数４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより３回まで同一もしく
は相異なる方法で置換されていてもよいフェニルを示す
か、或いは各々が場合により式−ＯＲ23の基により置換
されていてもよい各々の炭素数が２０までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを示し、ここ
でＲ23が水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭
素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示す、
適宜異性体形であってもよいものおよびそれらの塩類で
ある。
【００１８】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ1
およびＲ2が、それらを結合している二重結合を含め
て、一緒になってフェニル環またはシクロペンテン、シ
クロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキ
ソシクロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシク
ロヘプテンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、
それは場合により弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、ヒドロキシルにより、各々の炭素数
が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしく
はアルコキシカルボニルによりまたは一部がヒドロキシ
ル、メトキシもしくはエトキシにより置換されていても
よい炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより２回まで同一もしくは相異なる方法で置換され
ていてもよく、Ｒ3およびＲ4が、二重結合を含めて、一
緒になって式
【００１９】
【化８】
【００２０】の基を形成し、ここでＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16が同一も
しくは相異なりそして水素、各々の炭素数が３までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルキルチ
オ、または場合によりヒドロキシルにより置換されてい
てもよい炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示すか、或いはＲ1およびＲ2が、二重結合を含め
て、ピリジル環を形成し、そしてＲ3およびＲ4が、同様
に二重結合を含めて、一緒になってピリジル環を形成
し、両方のピリジル環は場合により弗素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルによ
り、各々の炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、また
は一部がヒドロキシル、メトキシもしくはエトキシによ
り置換されている炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルにより２回まで同一もしくは相異なる方法
で置換されていてもよく、ＡおよびＤが同一もしくは相
異なりそして水素、弗素、塩素、臭素またはトリフルオ
ロメチルを表し、ＥおよびＬが同一もしくは相異なりそ
して水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ルまたは場合によりシクロペンチルもしくはシクロヘキ
シルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは場合によ
り弗素、塩素または臭素により置換されていてもよいフ
ェニルを表すか、或いはＥおよびＬが、炭素原子と一緒
になって、５−〜７−員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ5がフェニル、ピリジルまたはチエニルを表し、これ
らの各々は場合によりニトロ、カルボキシル、弗素、塩
素、臭素、シアノにより、各々の炭素数が３までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカ
ルボニルにより、または場合によりヒドロキシル、カル
ボキシルによりもしくは各々の炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカル
ボキシルにより置換されていてもよい炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより２回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、および／
またはこれらの環は場合により式−ＯＲ17または−ＮＲ
18Ｒ19の基により置換されていてもよく、ここでＲ17が
水素または各々の炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、Ｒ18および
Ｒ19が同一もしくは相異なりそしてフェニル、水素また
は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示すか、或いは場合により式−ＮＲ20Ｒ21の基により置
換されていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアシルを示し、ここでＲ20およびＲ21が同一もし
くは相異なりそして水素または炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ6が水素、カルボキ
シルまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルを表すか、或いは場合によりヒドロ
キシルによりまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ22の基により置換
されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表し、ここでＲ22が場合により炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより３回ま
で同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよいフ
ェニルを示すか、或いは各々が場合により式−ＯＲ23の
基により置換されていてもよい各々の炭素数が１９まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
を示し、ここでＲ23が水素、ベンジル、トリフェニルメ
チルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
シルを示す、適宜異性体形であってもよいものおよびそ
れらの塩類である。
【００２１】一般式（Ｉ）の非常に特に好適な化合物
は、ＡおよびＤが水素を表すものである。
【００２２】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造
方法も見いだされ、そしてそれは一般式（II）
【００２３】
【化９】
【００２４】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
およびＲ4は上記の意味を有し、そしてＲ24はヒドロキ
シルまたは活性化基、好適には塩素、を表す］のラセミ
体またはすでに鏡像異性体的に純粋なカルボン酸類もし
くはそれらの活性化された誘導体を、不活性溶媒中で、
適宜塩基および／または助剤の存在下で、一般式（II
I）
【００２５】
【化１０】
【００２６】［式中、Ｒ5およびＲ6は上記の意味を有す
る］の化合物でアミド化することにより特徴づけられ
る。
【００２７】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より示すことができる：
【００２８】
【化１１】
【００２９】ここでアミド化用に適する溶媒は反応条件
下で変化しない不活性有機溶媒である。これらにはエー
テル類、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロ
フラン、ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、
トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジク
ロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、
１,２−ジクロロエチレンもしくはトリクロロエチレ
ン、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、または石油留分、ニト
ロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニ
トリルまたはヘキサメチルホスホルトリアミドが包含さ
れる。これらの溶媒の混合物を使用することもできる。
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトンまたは
ジメチルホルムアミドが特に好適である。
【００３０】本発明に従う方法用に使用できる塩基は一
般的に無機または有機塩基である。これらには好適には
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば
水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナト
リウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸
塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属アルコキシド類、例えばナトリウム
もしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリ
ウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、
或いは有機アミン類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン
類）、例えばトリエチルアミン、或いは複素環、例えば
１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７
−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン、メチルピペリジンまたはモルホリンが包含される。
塩基としてアルカリ金属、例えばナトリウム、およびそ
れらの水素化物、例えば水素化ナトリウム、を使用する
こともできる。炭酸ナトリウムおよびカリウム並びにト
リエチルアミンが好適である。
【００３１】塩基は、１モルの一般式（II）の化合物を
基にして、１モル〜５モル、好適には１モル〜３モル、
の量で使用される。
【００３２】反応は一般的には０℃〜１５０℃、好適に
は＋２０℃〜＋１１０℃、の範囲内の温度において実施
される。
【００３３】反応は常圧、高められたまたは減じられた
圧力（例えば０.５〜５バール）で実施することができ
る。一般的には、反応は常圧で実施される。
【００３４】反応は場合により対応する酸から塩化チオ
ニル、三塩化燐、五塩化燐、三臭化燐または塩化オキサ
リルとの反応により製造できる酸ハロゲン化物の活性化
段階を介する工程をとることもできる。
【００３５】上記の塩基はアミド化用の酸−結合助剤と
して使用してもよい。
【００３６】適する助剤はまた脱水試薬である。これら
には、例えば、カルボジイミド類、例えばジイソプロピ
ルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドも
しくはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩、またはカルボニル化合物、例
えばカルボニルジイミダゾール、または１,２−オキサ
ゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−
１,２−オキサゾリウム−３′−スルホネート、または
無水プロパンホスホン酸またはクロロ蟻酸イソブチルま
たはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ(ジ
メチルアミノ)ホスホニウムまたはジフェニルホスホリ
ルアジドまたは塩化メタンスルホニルが包含され、適宜
例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリンま
たはＮ−メチルピペリジンまたはジシクロヘキシルカル
ボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドの如き
塩基の存在下であってよい。
【００３７】助剤は一般的には、１モルの適当なカルボ
ン酸を基にして、０.５〜３モル、好適には１〜１.５モ
ル、の量で使用される。
【００３８】一般式（II）のカルボン酸は、一般式（I
V）
【００３９】
【化１２】
【００４０】［式中、Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味
を有し、Ｔは典型的な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨ
ウ素、トシレートまたはメシレート、好適には臭素、を
表し、そしてＲ25は(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルを表す］の化
合物を一般式（Ｖ）
【００４１】
【化１３】
【００４２】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の
意味を有する］の化合物と、不活性溶媒中で、適宜塩基
の存在下で、反応させることにより、一般式（VI）
【００４３】
【化１４】
【００４４】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ25は上記の意味を有する］の化合物を
最初に製造し、そして次にこれらのエステル類を一般的
方法に従い加水分解することにより製造することができ
る。
【００４５】鏡像異性体的に純粋な酸類、すなわちＥお
よびＬが異なっていなければならない式（II）の化合物
はさらに一般式（VII）
【００４６】
【化１５】
【００４７】［式中、ＡおよびＤは上記の意味を有し、
そしてＲ26はＤ−またはＬ−メンチルを表す］のＤ−ま
たはＬ−メンチルエステル類から出発して一般式（VIII
ａ）および （VIIIｂ） Ｅ−Ｚ（VIIIａ） Ｌ−Ｚ（VIIIｂ） ［式中、ＥおよびＬは異なっておりそして他の点では上
記の意味を有し、そしてＺはハロゲン、好適には臭素、
を表す］の化合物との反応により一般式（IXａ）および
（IXｂ）
【００４８】
【化１６】
【００４９】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ26は上記
の意味を有する］の鏡像異性体的に純粋なメンチルエス
テル類を製造し、これらを次の段階でハロゲン化により
一般式（Ｘａ）および（Ｘｂ）
【００５０】
【化１７】
【００５１】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、ＴおよびＲ26は
上記の意味を有する］の化合物に転化し、次に一般式
（Ｖ）の化合物との反応により、一般式（XIａ）および
（XIｂ）
【００５２】
【化１８】
【００５３】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ26は上記の意味を有する］の鏡像異性
体的に純粋な化合物を製造し、そして次にこれらを一般
式（II）の鏡像異性体的に純粋な酸類への加水分解によ
りそして場合により活性化試薬との反応により一般式
（II）の活性化されたカルボン酸誘導体に転化すること
によっても得られる。
【００５４】さらに最初に一般式（XII）
【００５５】
【化１９】
【００５６】［式中、Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味
を有する］のラセミ体カルボン酸類を、不活性溶媒中で
の(Ｒ)−または(Ｓ)−フェニルエチルアミンとの反応お
よびその後のフェネチルアンモニウム塩類の結晶化およ
びその後の塩類の加水分解により、一般式（XIIIａ、
ｂ）
【００５７】
【化２０】
【００５８】［式中、Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味
を有する］の鏡像異性体的に純粋な化合物に転化し、後
者から別の段階で不活性溶媒中および酸の存在下でイソ
ブテンを用いて一般式（XIVａ、ｂ）
【００５９】
【化２１】
【００６０】［式中、Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味
を有する］の鏡像異性体的に純粋なエステル類を製造
し、上記の通りにしてハロゲン化により一般式（XVａ、
ｂ）
【００６１】
【化２２】
【００６２】［式中、Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味
を有する］の鏡像異性体的に純粋な化合物に転化し、そ
して一般式（Ｖ）の化合物との反応により一般式（XVI
ａ、ｂ）
【００６３】
【化２３】
【００６４】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
およびＲ4は上記の意味を有する］の鏡像異性体的に純
粋なエステル類に転化しそして最終段階で上記の通りに
して対応する鏡像異性体的に純粋な酸類および活性化さ
れた誘導体を製造することにより、式（II）の鏡像異性
体的に純粋な酸類を製造することもできる。
【００６５】これらの方法に適する溶媒は反応条件下で
変化しない一般的な有機溶媒である。これらには好適に
はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ま
たは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、また
はハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリク
ロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、
トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢
酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ルトリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロ
メタンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用するこ
とも可能である。ジメチルホルムアミド、トルエンおよ
びテトラヒドロフランが好適である。
【００６６】本発明に従う方法用に使用できる塩基類は
一般的に無機または有機塩基類である。これらには好適
にはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例
えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩および炭酸水
素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもし
くは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭
酸カルシウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属アルコキシド類、例えばナトリウムもしくはカリ
ウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシ
ドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、或いは有機ア
ミン類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン類）、例えばト
リエチルアミン、或いは複素環、例えば１,４−ジアザ
ビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−
ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン
またはモルホリンが包含される。塩基としてアルカリ金
属、例えばナトリウム、およびそれらの水素化物、例え
ば水素化ナトリウム、を使用することもできる。炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯが好適である。
【００６７】加水分解用に適する溶媒は水または加水分
解用に一般的な有機溶媒である。これらには好適にはア
ルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエ
ーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、またはジメチルホルムアミド、またはジメチルスル
ホキシドが包含される。特に好適には、アルコール類、
例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイ
ソプロパノールが使用される。上記の溶媒の混合物を使
用することも可能である。
【００６８】加水分解は場合により酸類、例えばトリフ
ルオロ酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン
酸、硫酸または過塩素酸を用いて、好適にはトリフルオ
ロ酢酸を用いて、実施することもできる。
【００６９】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃、
好適には＋２０℃〜＋８０℃、の範囲内の温度において
実施される。
【００７０】一般的には、加水分解は常圧で行われる。
しかしながら、減じられた圧力または高められた圧力
（例えば０.５〜５バール）を使用することもできる。
【００７１】加水分解を実施する時には、塩基は一般的
には、１モルのエステルを基にして、１〜３モル、好適
には１〜１.５モル、の量で使用される。モル量の反応
物が特に好適に使用される。
【００７２】ｔｅｒｔ−ブチルエステル類の加水分解は
一般的には酸類、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸を
用いて、上記の溶媒および／もしくは水の１種またはそ
れらの混合物の存在下で、好適にはジオキサンまたはテ
トラヒドロフランを用いて、実施される。
【００７３】本発明に従う一般的方法は一般的には−３
０℃〜＋１５０℃、好適には８０℃〜１５０℃、の範囲
内の温度において実施される。
【００７４】鏡像異性体的に純粋な酸類を製造するため
の個々の段階用に適する条件は以下の通りである：一般
式（IXａ）および（IXｂ）の化合物の製造は好適にはジ
メチルホルムアミドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド中で−１０℃〜＋１０℃の温度範囲内で実施される。
【００７５】一般式（Ｘａ）および（Ｘｂ）の化合物の
ハロゲン化はクロロベンゼン中で１,３−ジブロモ−５,
５−ジメチルヒダントインを用いてアゾビスイソブチロ
ニトリルの存在下で０℃〜１１０℃の温度範囲内で実施
される。
【００７６】一般式（XIａ）および（XIｂ）の化合物を
与えるための反応は保護気体雰囲気下でジメチルホルム
アミドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド中で０℃〜
３０℃の温度範囲内で実施される。
【００７７】一般式（XIａ）および（XIｂ）の化合物の
加水分解は上記の通りに実施することができ、ＨＢｒ／
蟻酸システムが特に好ましい。加水分解は２０℃〜１０
０℃の温度範囲内で実施される。
【００７８】一般式（XII）の化合物の反応は塩化メチ
レンを用いて還流下で実施される。
【００７９】適する活性化試薬は好適には塩化トリフル
オロメタンスルホニル、塩化メシル、塩化オキサリルお
よび塩化チオニルである。塩化チオニルが特に好まし
い。
【００８０】一般式（XIVａ）および（XIVｂ）の化合物
を与えるための反応は第一段階では好適にはテトラヒド
ロフランおよびトリエチルアミン中で、そして第二段階
では水／塩酸システム中で起きる。この反応は３０℃〜
７０℃の温度範囲内で実施される。
【００８１】本発明に従う一般式（XVａ）および（XV
ｂ）の化合物の製造用に使用される酸は特に好適には硫
酸であ。この製造は塩化メチレンを用いて実施される。
【００８２】別の処理段階では、炭酸カリウムが塩基と
して使用される。この反応は０℃〜＋２０℃の温度範囲
内で、特に好適には１０℃において、実施される。
【００８３】一般式（XVａ）および（XVｂ）の化合物の
ハロゲン化はＮ−ブロモスクシンイミドを用いて塩化メ
チレン中でアゾビスイソブチロニトリルの存在下で実施
される。
【００８４】一般的には、塩基は各場合とも１モルの一
般式（IV）、（VIIIａ）、（VIIIｂ）、（XIａ）、（XI
ｂ）、（XIVａ）および（XIVｂ）の化合物を基にして、
０.０５モル〜１０モル、好適には１モル〜２モル、の
量で使用される。
【００８５】本発明に従う方法は一般的には大気圧にお
いて実施される。しかしながら、この方法を高められた
圧力または減じられた圧力（例えば０.５〜５バールの
範囲）で実施することも可能である。
【００８６】一般式（III）の化合物はそれ自体既知で
ある。
【００８７】一般式（IV）、（VIIIａ）および（VIII
ｂ）の化合物は既知でありまたは既知の方法と同様にし
て製造することができる。
【００８８】一般式（Ｖ）の化合物はある場合には既知
でありまたは新規であるが、その時は公表された方法に
従い製造することができる。
【００８９】一般式（VII）の化合物は種としては新規
でありそして対応する酸から製造される。
【００９０】一般式（IXａ）および（IXｂ）の鏡像異性
体的に純粋な化合物は、Ｘ＝ＣＨ−イソプロピルを除い
て、新規でありそして上記の通りにして製造することが
できる。
【００９１】一般式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（XIａ）、
（XIｂ）および（XII）の化合物は新規でありそして上
記の通りにして製造することができる。
【００９２】一般式（XIIIａ）、（XIIIｂ）、（XIV
ａ）および（XIVｂ）の化合物はある場合には既知であ
りまたは一般的な方法により製造することができる。
【００９３】一般式（XVａ）、（XVｂ）、（XVIａ）お
よび（XVIｂ）の鏡像異性体的に純粋な化合物は新規で
ありそして上記の通りにして製造することができる。
【００９４】一般式（VI）の化合物は新規でありそして
上記の通りにして製造することができる。
【００９５】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期
できない範囲の製薬学的効果を有する。
【００９６】それらは血管壁中の変化の減少用並びに冠
状心臓疾病、心不全、脳機能障害、虚血性脳疾病、卒
中、循環障害、微小循環障害および血栓症の処置用の薬
剤中で活性化合物として使用することができる。
【００９７】さらに、円滑筋細胞の増殖は血管の閉塞に
おいて決定的な役割を演ずる。本発明に従う化合物はこ
の増殖を抑制しそしてその結果としてアテローム硬化症
進行を予防するために適する。
【００９８】本発明に従う化合物はアポＢ１００−関連
性リポ蛋白質（ＶＬＤＬおよびその分解生成物、例え
ば、ＬＤＬ）、アポＢ１００、トリグリセリド類および
コレステロールの低下により特徴づけられている。従っ
て、それらは先行技術と比べて優れた有用な製薬学的性
質を有する。
【００９９】驚くべきことに、本発明に従う化合物の活
性はまず肝細胞からのアポＢ１００−関連性リポ蛋白質
の生成および／または放出を減少または完全に抑制する
ことからなり、それがＶＬＤＬ血漿水準の低下をもたら
す。このＶＬＤＬ低下はアポＢ１００、ＬＤＬ、トリグ
リセリド類およびコレステロールの血漿水準の低下と関
連があるはずであり、その結果として血管壁中の変化に
関与する数種の上記の危険因子が同時に減じられる。
【０１００】本発明に従う化合物は従ってアテローム硬
化症、肥満症、膵臓炎および便秘症の予防および処置の
ために使用することができる。
【０１０１】１．アポＢ１００−関連性リポ蛋白質の放
出の抑制 肝細胞からのアポＢ１００−関連性リポ蛋白質の放出の
抑制を検知するための試験は試験管内で培養された肝細
胞、好適にはヒトＨｅｐＧ２系統の細胞、を用いて実施
された。これらの細胞を標準的条件下で真核生物細胞の
培養用の培地中で、好適には１０％胎牛血清を含むＲＰ
ＭＩ１６４０中で、培養する。ＨｅｐＧ２細胞は、血漿
中で見られるＶＬＤＬおよびＬＤＬ粒子と同様な構造を
原則的に有するアポＢ１００−関連性リポ蛋白質粒子を
合成しそして培養上澄み液中に分泌する。
【０１０２】これらの粒子はヒトＬＤＬに関するイムノ
アッセイを使用して検知することができる。このイムノ
アッセイは兎において標準的条件下でヒトＬＤＬに対し
て誘発させた抗体を用いて行われる。これらの抗−ＬＤ
Ｌ抗体（rabbit anti-LDL Abs）は親和クロマトグラフ
ィーにより免疫吸収剤上でヒトＬＤＬを用いて精製され
た。これらの精製されたrabbit anti-LDL Absはプラス
チックの表面上に吸着される。簡便には、この吸着は９
６ウェルを有する微量滴定板のプラスチック表面上で、
好適にはマキシソルプ(MaxiSorp)板上で、行われる。ア
ポＢ１００−関連性粒子がＨｅｐＧ２細胞からの上澄み
液中に存在するなら、これらは不溶性にされたrabbit a
nti-LDL Absと結合することができ、プラスチック表面
と結合された免疫複合体を生ずる。結合されていない蛋
白質は洗浄により除去される。プラスチック表面上に存
在する免疫複合体は、ヒトＬＤＬに対して誘発させそし
て標準的条件下で精製したモノクローン抗体を使用して
検知される。これらの抗体はペルオキシダーゼ酵素と結
合された。ペルオキシダーゼは無色の基質であるＴＭＢ
をＨ2Ｏ2の存在下で着色された生成物に転化させる。Ｈ
2ＳＯ4を用いる反応混合物の酸性化後に、４５０ｎｍに
おける光の比吸収が測定されそしてそれがＨｅｐＧ２細
胞により培養上澄み液中に分泌されたアポＢ１００−関
連性粒子の量の測定値である。
【０１０３】驚くべきことに、本発明に従う化合物はア
ポＢ１００−関連性粒子の放出を抑制する。ＩＣ50は光
の吸収が対照（基質なしの溶媒対照）と比べて５０％抑
制される際の物質の濃度を示す。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】２．ハムスターでの生体内ＶＬＤＬ分泌の
測定 生体内ＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の効果をハムスタ
ーに関して試験する。このために、ゴールデンハムスタ
ーをアトロピン（８３ｍｇ／ｋｇ皮下）での予備薬剤処
理後にケタベット(Ketavet)（８３ｍｇ／ｋｇ皮下）お
よびネンブタール(Nembutal)（５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）
で麻酔をかける。動物の反射がなくなった時に、頸静脈
を露呈しそしてカニューレを入れる。０.２５ｍｌ／ｋ
ｇのトリトン(Triton)ＷＲ−１３３９の生理的食塩水中
２０％強度溶液を次に投与する。この洗浄剤はリポ蛋白
質リパーゼを抑制しそしてその結果として分泌されるＶ
ＬＤＬ粒子の異化がないためトリグリセリド水準の上昇
をもたらす。このトリグリセリド上昇をＶＬＤＬ分泌速
度の測定値として使用することができる。洗浄剤の投与
の前並びに投与の１時間および２時間後に血液をこれら
の動物から眼窩後部静脈叢の穿刺により採取する。凝固
を完了させるために、血液を室温において２時間にわた
りそして次に４℃において一夜培養する。それを次に１
０,０００ｇにおいて５分間にわたり遠心する。この方
法で得られた血清中のトリグリセリド濃度を改変された
商業的に利用できる酵素アッセイ（メルコテスト(Merck
otest)RトリグリセリドＮｏ.１４３５４）を使用して測
定する。９６ウェル板の中で１００μｌの血清を１００
μｌのアッセイ試薬と混合しそして室温において１０分
間にわたり培養する。次に、光学濃度を自動的板読み取
り機（ＳＬＴスペクラ(Specta)）中で４９２ｎｍの波長
で測定する。高すぎるトリグリセリド濃度を有する血清
サンプルは生理的食塩水で希釈する。サンプル中に存在
するトリグリセリド濃度を平行して測定される標準点を
使用して測定する。このモデルでは、試験物質を洗浄剤
の投与直前に静脈内にまたは麻酔薬の開始前に経口的に
もしくは皮下に投与する。
【０１０６】３．生体（ラット）内での腸のトリグリセ
リド吸収の抑制 生体内でのトリグリセリド吸収に対する抑制効果に関し
て試験しようとする物質を１７０〜２３０ｇの間の体重
を有する雄のウィスターラットに経口的に投与する。こ
の目的のために、これらの動物を物質の投与前に６匹ず
つの動物群に分けそして次にそれらの食料を除去する。
飲料水は随時動物が摂取可能である。対照群の動物は水
性トラガカント懸濁液またはオリーブ油を含有するトラ
ガカント懸濁液を摂取する。トラガカント−オリーブ油
懸濁液はウルトラ−ツラックス(Ultra-Turrax)を使用し
て製造される。試験しようとする物質を、これらの物質
の投与前に直接、ウルトラ−ツラックスと同様にして対
応するトラガカント／オリーブ油懸濁液の中に懸濁させ
る。
【０１０７】胃管適用前に基準血清トリグリセリド含有
量を測定するために血液を各々のラットから眼窩後部静
脈叢の穿刺により採取する。次に、トラガカント懸濁
液、物質なしのトラガカント−オリーブ油懸濁液（対照
動物）または対応するトラガカント−オリーブ油懸濁液
中に懸濁させた物質を断食中の動物に胃管を用いて投与
する。胃管栄養による投与から原則的に１、２および３
時間後の食後血清トリグリセリド増加を測定するために
別の血液を採取する。
【０１０８】血液サンプルを遠心しそして、血清を得た
後に、トリグリセリドをＥＰＯＳ分析機５０６０（Eppe
ndorf Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg）
を使用する光度計測法により測定する。トリグリセリド
の測定を商業的に利用できる紫外線アッセイを使用して
完全に酵素的に実施する。
【０１０９】食後血清トリグリセリド増加は各々の動物
の以前のトリグリセリド水準をその対応する食後血清ト
リグリセリド濃度（投与から１、２および３時間後）か
ら引算することにより計算される。
【０１１０】各々の時間（１、２および３時間）におけ
る差（ミリモル／リットル）を群に関して平均化し、そ
して物質で処置した動物の血清トリグリセリド増加（△
ＴＧ）に関する平均をトラガカント−オリーブ懸濁液だ
けを摂取した動物と比較する。
【０１１１】トラガカントだけを摂取した対照動物に関
する血清トリグリセリドにおける変化も計算する。各々
の時間（１、２および３時間）における物質の効果を以
下の通りにして測定しそして油を与えた対照の△％で示
す。
【０１１２】
【数１】
【０１１３】トリグリセリド摂取から２時間後の断食中
のラットの血清中のトリグリセリド上昇（△％）に対す
る１、３または１０ｍｇの試験物質／ｋｇの体重の経口
的効果。トラガカント対照動物の血清トリグリセリド水
準に関する脂肪摂取後の対照動物における血清トリグリ
セリド上昇は１００％に相当する。ｎ＝１群当たり６匹
の動物。
【０１１４】
【表２】
【０１１５】均等性に関する変数の予備検査後に統計学
的分析をスチューデントのｔ−試験を用いて行う。
【０１１６】未処置の対照群と比べた食後血清トリグリ
セリド上昇を統計学的に意義のある（ｐ＜０.０５）程
度まで１回に少なくとも３０％ほど減少させる物質が製
薬学的に活性であるとみなされる。
【０１１７】４．生体（ラット）内のＶＬＤＬ分泌の抑
制 ＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の活性も同様にラットに
関して試験される。このために、５００ｍｇ／ｋｇの体
重（２.５ｍｇ／ｋｇ）の生理的食塩水中に溶解させた
トリトンＷＲ−１３３９をラットの尾の静脈中に静脈内
投与する。トリトンＷＲ−１３３９はリポ蛋白質リパー
ゼを抑制しそしてその結果としてＶＬＤＬ異化の抑制に
よりトリグリセリドおよびコレステロール水準の上昇も
たらす。これらの上昇はＶＬＤＬ分泌速度の測定値とし
て使用することができる。
【０１１８】洗浄剤の投与の前並びに投与の１時間後に
血液をこれらの動物から眼窩後部静脈叢の穿刺により採
取する。凝固のために血液を室温において１時間培養
し、そして次に１０ ０００ｇにおける２０秒間にわた
る遠心により血清を得る。トリグリセリドを次に商業的
な結合酵素アッセイ（シグマ・ダイアグノスチックス(S
igma Diagnostics)R、Ｎｏ.３３９）を使用して５４０
ｎｍの波長における光度計測法により測定する。測定は
同様な結合酵素アッセイ（ベーリンゲル・マンハイム(B
oehringer Mannheim)R、Ｎｏ.１４４２３５０）を用い
て５４６ｎｍの波長において行われる。これらの方法の
測定範囲を越えるトリグリセリドおよびコレステロール
濃度を有するサンプルは生理的食塩水で希釈する。各々
の血清濃度の測定は平行して測定される標準シリーズに
より実施される。試験物質はトリトン注射直後に経口的
に、静脈内にまたは皮下に投与される。
【０１１９】本発明はさらに家族性高脂血症、肥満症
（脂肪症）および真性糖尿病の処置用の新規な一般式
（Ｉ）のピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−および
トリアジノ−インドール類とグルコシダーゼおよび／ま
たはアミラーゼ抑制剤との組み合わせにも関する。本発
明に関するグルコシダーゼおよび／またはアミラーゼ抑
制剤は、例えば、アカルボース、アジポシン、ヴォグリ
ボース、ミグリトール、エミグリテート、ＭＤＬ−２５
６３７、カミグリボース（ＭＤＬ−７３９４５）、テン
ダミスタト、ＡＬ−３６８８、トレスタチン、プラジミ
シン−Ｑおよびサルボスタチンである。
【０１２０】アカルボース、ミグリトール、エミグリテ
ートまたはヴォグリボースと本発明に従う一般式（Ｉ）
の上記の化合物の１種との組み合わせが好ましい。
【０１２１】新規な活性化合物は既知の方法で不活性な
無毒の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を使用して一
般的な調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸剤、
粒剤、エーロゾル、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤に
転化させることができる。治療的に活性な化合物はこれ
らの中に各場合とも約０.５〜９０重量％の完全混合物
の濃度で、すなわち上記の薬用量範囲を得るのに十分な
量で、存在すべきである。
【０１２２】これらの調合物は、例えば、活性化合物を
溶媒および／または賦形剤を用いて、適宜乳化剤および
／または分散剤を用いて、延展することにより製造さ
れ、例えば水が希釈剤として使用される場合には有機溶
媒を適宜補助溶媒として使用することができる。
【０１２３】投与は一般的な方法で、好適には経口的ま
たは非経口的に、特に舌下にまたは静脈内に、行われ
る。
【０１２４】非経口的投与の場合には、適当な液体賦形
剤を用いて活性化合物の溶液を使用することができる。
【０１２５】一般的には、有効な結果を得るためには、
静脈内投与に関しては約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好
適には約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与
することが有利であると証されており、そして経口的投
与に関する薬用量は約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好適
には０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。
【０１２６】それにもかかわらず、特に体重および投与
の形態、薬剤に対する個々の反応、その調合物の性質お
よび投与を行う時間または間隔により、上記の量を逸脱
することが適宜必要となるかもしれない。それ故、ある
場合には上記の最少量より少なくても十分であるかもし
れず、一方他の場合には上記の上限を越えなければなら
ない。相対的に大量投与の場合には、これらを１日にわ
たり５、６回の個別投与に分割することが推奨される。
【０１２７】
【実施例】 略語： Ａｃ ＝アセチル ＡＩＢＮ ＝アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ ＝ベンジル Ｂｚ ＝ベンゾイル ｃＤｅｃ ＝シクロデシル ＣＤＩ ＝Ｎ′−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカ ルボジイミド塩酸塩 ｃＤｏｄｅｃ ＝シクロドデシル ｃＨｅｐｔ ＝シクロヘプチル ｃＨｅｘ ＝シクロヘキシル ｃＮｏｎ ＝シクロノニル ｃＯｃｔ ＝シクロオクチル ｃＰｅｎｔ ＝シクロペンチル ｃＰｒ ＝シクロプロピル １８−ｃｒｏｗｎ−６ ＝１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオク タデカン ＤＣＣ ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＤＱ ＝２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾ キノン ｄｉａ ＝ジアステレオマー ｄｉａＡ ＝比較的大きいＲfを有するジアステレオマー ｄｉａＢ ＝比較的小さいＲfを有するジアステレオマー ＤＭＡＰ ＝４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン ＤＭＥ ＝１,２−ジメトキシエタン ＤＭＦ ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ｅｎｔ ＝鏡像異性体 Ｅｔ ＝エチル ＨＯＢＴ ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール ｉＢｕ ＝イソブチル ｉＰｅｎｔ ＝イソペンチル ｉＰｒ ＝イソプロピル Ｍｅ ＝メチル Ｍｅｎｔ ＝(Ｌ)−メンチル Ｍｅｓ ＝メシル ＮＢＳ ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ｎＢｕ ＝ノルマルブチル ｎＨｅｘ ＝ノルマルヘキシル ｎＰｅｎｔ ＝ノルマルペンチル ｎＰｒ ＝ノルマルプロピル Ｐｈ ＝フェニル ＰＰＡ ＝ポリ燐酸 ｐＴｏｌ ＝パラ−トリル ｐＴｏｓ ＝パラ−トシル ｒａｃ ＝ラセミ体 ｓＢｕ ＝セカンダリーブチル ｔＢｕ ＝ターシャリーブチル ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ ＝テトラメチルシラン 使用された溶媒混合物： 溶媒 表示 石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１ Ａ 石油エーテル：酢酸エチル＝２：１ Ｂ 石油エーテル：酢酸エチル＝５：１ Ｃ ジクロロメタン：エタノール＝２０：１ Ｄ 石油エーテル：酢酸エチル＝１：１ Ｅ ジクロロメタン：エタノール＝５０：１ Ｆ ジクロロメタン Ｇ 石油エーテル：酢酸エチル＝９：１ Ｈ ジクロロメタン：メタノール＝２０：１ Ｉ 石油エーテル：酢酸エチル＝４：１ Ｊ ジクロロメタン：エタノール＝１０：１ Ｋ ジクロロメタン：メタノール＝１００：３ Ｌ トルエン Ｍ トルエン：酢酸エチル＝９：１ Ｎ トルエン：酢酸エチル＝２：１ Ｏ 石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１ Ｐ 石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１ Ｑ 石油エーテル Ｒ 石油エーテル：酢酸エチル＝１：２ Ｓ シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：２ Ｔ シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：４ Ｕ出発化合物 実施例Ｉ ４−トリル−酢酸メチル
【０１２８】
【化２４】
【０１２９】３００ｇ（１.９９８モル）の４−トリル
−酢酸を２.５リットルのメタノール中に溶解し、溶液
を１００ｍｌの濃硫酸と共に撹拌し、そして還流下で
２.５時間にわたり沸騰させる。次に合計４３０ｇ（５.
１モル）の炭酸水素ナトリウムを撹拌しながらこの混合
物に徐々に加え（二酸化炭素の発生）、メタノールを真
空中で大部分蒸発させ、残渣を水およびジクロロメタン
の間に分配し、そして水相をジクロロメタンで抽出す
る。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、そして溶媒を真空中で除去する。残渣を高真空下で
蒸留する。
【０１３０】収量：３３６ｇ 沸点：６５℃（０.５ミリバール） Ｒf＝０.８１（トルエン：酢酸エチル＝２：１） 実施例II ４−トリル−酢酸エチル
【０１３１】
【化２５】
【０１３２】実施例Ｉの工程と同様にして４−トリル−
酢酸から出発して４−トリル−酢酸エチルが製造され
る。
【０１３３】Ｒf＝０.４３（Ａ） 実施例III ４−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３４】
【化２６】
【０１３５】４５０ｇ（３モル）の４−メチルフェニル
酢酸、１.１３リットル（１２モル）のｔｅｒｔ−ブタ
ノールおよび９０ｇ（０.７４モル）のジメチルアミノ
ピリジンを２リットルのジクロロメタン中に溶解する。
４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解した６８０ｇ
（３.３モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドの添
加後に混合物を２５℃において２０時間にわたり撹拌す
る。沈澱したウレアを吸引濾別し、２００ｍｌのジクロ
ロメタンで洗浄し、そして有機相を各々５００ｍｌの２
Ｍ塩酸および水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、濃縮しそして蒸留する。
【０１３６】収量：４０８ｇ（６６％） 沸点：７３−７８℃（０.２ｍｍＨｇ） 実施例IV ２(Ｒ／Ｓ)−２−シクロペンチル−２−(４−メチルフ
ェニル)酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３７】
【化２７】
【０１３８】水分を排除しながら０℃において３３.５
ｇ（０.３モル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを１
００ｍｌのＤＭＦ中に加え、そして２５０ｍｌのＤＭＦ
中の５１.６ｇ（０.２５モル）の実施例IIIからの化合
物を滴下する。混合物を０℃において３０分間にわたり
撹拌し、１５０ｍｌのＤＭＦ中の３２.２ｍｌ（０.３モ
ル）の臭化シクロペンチルを５−１５℃において滴下
し、そして混合物を２５℃において２０時間にわたり撹
拌する。濃縮後に、残渣を水／ジエチルエーテルの間に
分配し、そしてエーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
そして濃縮する。生成物が結晶化する。
【０１３９】収量：６７ｇ（９７.５％） 固化点：５１−５３℃ 表Ｉのラセミ体化合物は実施例IVの工程と同様にして製
造される。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
【表４】
【０１４２】
【表５】
【０１４３】
【表６】
【０１４４】表IIの化合物は実施例IVの方法と同様にし
て製造されるが、２.５当量の塩基および２.５当量のハ
ロゲノアルカン（環式アルキル基の場合には１.２当量
のα,ω−ジハロゲノアルカン）だけが使用される。
【０１４５】
【表７】
【０１４６】
【表８】
【０１４７】実施例XXXII ２(Ｒ／Ｓ)−２−(４−ブロモメチル−フェニル)−２−
シクロペンチル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４８】
【化２８】
【０１４９】２７.４ｇ（０.１モル）の実施例IVからの
化合物を２００ｍｌの四塩化炭素中に溶解しそして溶液
を加熱沸騰させる。０.８２ｇのアゾビスイソブチロニ
トリルの添加後に、１８.７ｇ（０.１０５モル）のＮ−
ブロモスクシンイミドを一部分ずつ加え、そして混合物
を次に１時間にわたり還流し、０℃に冷却しそしてスク
シンイミドを濾別する。濾液の濃縮後に、生成物が沈澱
する。それを石油エーテル（４０／６０）で洗浄しそし
て乾燥する。
【０１５０】収量：２０ｇ（５７％） 融点：７３−７６℃ 表IIIのラセミ体化合物は実施例番号XXXIIの工程と同様
にして製造される：
【０１５１】
【表９】
【０１５２】
【表１０】
【０１５３】表IVの化合物は実施例番号XXXIの工程と同
様にして製造される：
【０１５４】
【表１１】
【０１５５】
【表１２】
【０１５６】実施例LXII １,３−ジメチル−５−ニトロ−６−[２−(ピロリジン
−１−イル)−シクロヘキセン−１−イル]−ピリミジン
−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【０１５７】
【化２９】
【０１５８】１０７ｇ（０.４８７モル）の６−クロロ
−１,３−ジメチル−５−ニトロ−ピリミジン−２,４
(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン［J. Clark and I.W. Southon, J.
Chem.Soc. Perkin Trans. I, 1814 (1974)］を７００
ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解しそして溶液を２０℃におい
て８１.８ｇ（０.９７４モル）の炭酸水素ナトリウムお
よび７３.６６ｇ（０.４８７モル）の１−(シクロヘキ
サン−１−イル)−ピロリジンと共に撹拌する。２０時
間後に、反応混合物をエーテルおよびｐＨ＝７の水性緩
衝液（メルク）の中に撹拌しながら加える。ジクロロメ
タンの添加により、相を分離し、有機相を硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥しそして蒸発させる。
【０１５９】収量：１１０ｇ（０.３２９モル） Ｒf＝０.３４（Ｆ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝３３５（２６％、[Ｍ
＋Ｈ]+）。
【０１６０】実施例LXIII １,３−ジメチル−１,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−
ピリミド[５,４−ｂ]インドール−２,４−ジオン
【０１６１】
【化３０】
【０１６２】３６.６ｇ（０.１０９ミリモル）の実施例
LXIIからの化合物を１.５７リットルの酢酸エチルおよ
びメタノールの中に溶解しそして３６ｇの水素化触媒
（獣炭上の５％パラジウム）上で２０℃および約１バー
ルのＨ2圧力において還元する。初期温度が約３０℃に
上昇した後に、反応混合物をザイツフィルターを通して
反応の開始から６時間後に濾別しそして濾液を蒸発させ
る。粗製生成物をメタノール、ｐＨ＝２の水性緩衝液
（メルク）および水と共に連続的に撹拌し、各場合とも
吸引濾別しそして最後に五酸化燐上で真空乾燥する（収
量：９.８４ｇ（４２.２ミリモル））。メタノール溶液
を蒸発させ、そして得られた物質を一緒にした水相に加
えそしてジエチルエーテルで抽出する。有機相を蒸発さ
せそして再びメタノールおよび水と共に撹拌する。吸引
濾別しそして五酸化燐上で真空乾燥した後に、さらに
０.２２ｇ（０.９ミリモル）の生成物が得られる。水素
化触媒残渣をジクロロメタンおよびメタノールと共に沸
騰させそして吸引濾別する。蒸発させた濾液を以上の通
りに処理しそして乾燥後に０.８１ｇ（３.５ミリモル）
の標記化合物を生成する。
【０１６３】Ｒf＝０.２９（Ｄ） ＭＳ（ＤＳＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝２３４（２６％、[Ｍ
＋Ｈ]+）。
【０１６４】実施例LXIV １,３−ジメチル−１,５−ジヒドロ−ピリミド[５,４−
ｂ]インドール−２,４−ジオン
【０１６５】
【化３１】
【０１６６】５.０ｇ（２２.４ミリモル）の実施例LXII
Iからの化合物を還流温度において合計４２.５時間にわ
たり４０ｍｌのジエチレングリコール中で５ｇのパラジ
ウム（獣炭上５％強度）および７.５ｍｌのフマル酸ジ
エチルと反応させ、示された量の試薬および溶媒を１０
および２０時間後に再度加えた。２０℃に冷却された反
応混合物を各々５００ｍｌのジクロロメタンおよびメタ
ノールで処理しそして加熱還流する。この熱い混合物を
ザイツフィルターを通して吸引濾別しそして残渣を５０
０ｍｌのジエチルエーテル、ジクロロメタン、メタノー
ルおよび酢酸エチルの溶媒混合物（混合比＝１：１：
１：１）で洗浄する。濾液を蒸発させそして撹拌しなが
らアセトンを用いて沈澱させる。沈澱を吸引濾別しそし
て高真空中で残りの溶媒を除去する。
【０１６７】収量：１.９ｇ（８.３ミリモル） Ｒf＝０.３８（Ｅ） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３０（２６％、[Ｍ＋
Ｈ]+）。
【０１６８】実施例LXV ２,４−ジメチル−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドー
ル
【０１６９】
【化３２】
【０１７０】１２.１ｇ（６０.０ミリモル）の２,４−
ジメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミ
ド[４,５−ｂ]インドール［T.D. Duffy and D.G. Wibbe
rley,J. Chem. Soc., Perkin Trans, I, 1921 (1974)］
を実施例LXIVからの化合物に関する製造工程と同様にし
て反応させて別の方法ですでに製造された標記化合物を
与える［Y. Kondo, R. Watanabe, T. Sakamoto and H.
Yamanaka, Chem. Pharm. Bull., 37, 2933 (1989)］。
【０１７１】収量：１０.１ｇ（５１.２ミリモル） Ｒf＝０.２０（Ｄ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝１９８（２６％、[Ｍ
＋Ｈ]+）。
【０１７２】実施例LXVI ３−メトキシカルボニル−インドール−２−カルボン酸
【０１７３】
【化３３】
【０１７４】４.２４ｇ（１８.２ミリモル）のインドー
ル−２,３−ジカルボン酸ジメチル（ランカスター）を
１２０ｍｌのメタノール中に溶解しそして溶液を３７ｍ
ｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と共に６時間にわたり
撹拌する。この後に、混合物をジエチルエーテル、ジク
ロロメタンおよび水の上に注ぎ、塩酸の添加によりｐＨ
＝３に調節し、水相を再び溶媒混合物で抽出し、一緒に
した有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥しそし
て蒸発乾固する。
【０１７５】収量：３.９８ｇ。この物質はさらに精製
せずにさらに反応させる。
【０１７６】Ｒf＝０.１８（Ｆ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,７５ＭＨｚ,ｄ5−ＤＭＳ
Ｏ）：δ＝５２.６７（Ｑ）；１０６.８１（Ｓ）；１１
３.１７（Ｄ）；１２２.０５（Ｄ）；１２２.７６
（Ｄ）；１２５.１８（Ｄ）；１２５.５２（Ｓ）；１３
２.４８（Ｓ）；１３５.１８（Ｓ）；１６０.５６
（Ｓ）；１６７.９１（Ｓ）ｐｐｍ。
【０１７７】ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１９（１００
％、Ｍ+）。
【０１７８】実施例LXVII Ｎ,Ｎ′−ジメチル−３−メトキシカルボニル−２−イ
ンドールカルボヒドラジド
【０１７９】
【化３４】
【０１８０】４.８４ｇ（３６.４ミリモル）のＮ,Ｎ′
−ジメチルヒドラジニウムジクロライドを６０ｍｌのジ
クロロメタン中に溶解しそして溶媒を２０℃において
５.１ｍｌのトリエチルアミン、３.９９ｇ（１８.２ミ
リモル）の実施例LXVIからの化合物、２.７ｇ（２０ミ
リモル）のＨＯＢＴ、４.０１ｇ（２１ミリモル）のＣ
ＤＩおよび７.６ｍｌ（５４.６ミリモル）のトリエチル
アミンで連続的に処理しそして２４時間にわたり撹拌す
る。反応が不完全なら［溶離剤系ジクロロメタン：エタ
ノール ２０：１を使用するＴＬＣ検査］、１.３５ｇ
（１０ミリモル）のＨＯＢＴ、２ｇ（１０.５ミリモ
ル）のＣＤＩ、２.４２ｇ（１８.２ミリモル）のＮ,
Ｎ′−ジメチルヒドラジニウムジクロライドおよび３.
８ｇ（２７.３ミリモル）のトリエチルアミンを加えそ
して溶液をさらに２４時間にわたり撹拌する。混合物を
ｐＨ＝２の緩衝液（メルク）上に注ぎ、水相をジクロロ
メタンで再び抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥しそして蒸発させる。クロマトグラフ
ィー精製（シリカゲル６０、メルク、ジクロロメタン：
エタノール：最初は５０：１、次に２０：１、最後は１
０：１）後に、３.０ｇ（１１.５ミリモル）の標記化合
物が得られる。
【０１８１】Ｒf＝０.３４（Ｄ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝２６２（１００％、
[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０１８２】実施例LXVIII ２,３−ジヒドロ−２,３−ジメチル−５Ｈ−ピリダジノ
[４,５−ｂ]インドール−１,４−ジオン
【０１８３】
【化３５】
【０１８４】２.１ｇ（８.０ミリモル）の実施例LXVII
からの化合物を１９０℃において２０時間にわたり６０
ｍｌのテトラリン中で撹拌する。２０℃に冷却した後
に、沈澱が沈着し、それを吸引濾別しそして石油エーテ
ルおよびジクロロメタンで洗浄する。高真空中での溶媒
残渣の除去で１.３ｇ（５.７ミリモル）の収量を与え
る。
【０１８５】Ｒf＝０.２４（Ｄ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝２３０（１００％、
[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０１８６】実施例LXIX １,３−ジメチル−１,９−ジヒドロ−ピリミド[４,５−
ｂ]インドール−２,４−ジオン
【０１８７】
【化３６】
【０１８８】１４.８ｇ（６０.１ミリモル）の１,３−
ジメチル−６−(Ｎ′−フェニル−ヒドラジノ)−１Ｈ−
ピリミジン−２,４−ジオン［S. Senda, K. Hirota and
G.-N. Yang, Chem. Pharm. Bull. 20, 399 (1982)］を
還流下で３０分間にわたり１８０ｍｌのテトラリン［S.
Senda, K. Hirota and M. Takahashi, J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. I, 503 (1975)］中で沸騰させる。２０
℃に冷却した後に、沈澱が沈着し、それを吸引濾別しそ
してアセトンで洗浄する。高真空中で乾燥した後に、１
０.８ｇ（４７.１ミリモル）の標記化合物が得られる。
【０１８９】Ｒf＝０.３４（Ｄ） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２９（１００％、Ｍ+）。
【０１９０】実施例LXX ２−(Ｒ／Ｓ)−２−シクロペンチル−２−(４−{１,３
−ジメチル−１,５−ジヒドロ−２,４−オキソ−ピリミ
ド[５,４−ｂ]インドール−５−イル−メチル}−フェニ
ル)−酢酸１,１−ジメチル−エチル
【０１９１】
【化３７】
【０１９２】１.００ｇ（４.３６ミリモル）の実施例LX
IVからの化合物を２０ｍｌのＤＭＦ中で０.４９ｇ（４.
３６ミリモル）の１,１−ジメチル−エタノールのカリ
ウムアルコキシドと共に約２０℃において撹拌しそして
２０分後に混合物を１.８８ｇ（約４.４ミリモル／約８
０％強度物質）の２−(Ｒ／Ｓ)−２−(４−ブロモメチ
ル)−フェニル−２−シクロペンチル−酢酸１,１−ジメ
チル−エチルの溶液で滴下処理する。約１時間後に、反
応混合物をｐＨ＝４の緩衝水溶液（メルク）上に注ぎそ
して得られた沈澱を吸引濾別する（この処理段階で生成
した物質が吸引濾別できないなら、混合物を抽出により
処理することもできる）。粗製生成物をシリカゲル６０
上でのクロマトグラフィー（メルク／石油エーテル：酢
酸エチル＝１：１〜１：４）により精製する。
【０１９３】収量：０.４８５ｇ（０.９７ミリモル）。
【０１９４】Ｒf＝０.６４（Ｅ） 表Ｖのラセミ体化合物は実施例LXXの工程と同様にして
製造される。
【０１９５】
【表１３】
【０１９６】
【表１４】
【０１９７】
【表１５】
【０１９８】実施例LXXX ２−(Ｒ／Ｓ)−２−シクロペンチル−２−(４−{１,３
−ジメチル−１,５−ジヒドロ−２,４−オキソ−ピリミ
ド[５,４−ｂ]インドール−５−イル−メチル}−フェニ
ル)−酢酸
【０１９９】
【化３８】
【０２００】０.４７９ｇ（０.９５ミリモル）の実施例
LXXからの化合物を１０ｍｌのジオキサン中に溶解し、
溶液を０.８４ｍｌの濃塩酸で処理しそして７０℃の熱
い浴の中で６時間にわたり撹拌する。反応混合物を水に
注ぎ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を使用して１.６の
ｐＨに調節し、このようにして得られた沈澱を吸引濾別
しそして水で洗浄する。高真空中で五酸化燐上で乾燥し
た後に、０.３７７ｇ（０.８８５ミリモル）の生成物が
得られる。
【０２０１】Ｒf＝０.３０（Ｄ） 表VIのラセミ体化合物は実施例LXXXの工程と同様にして
製造される。
【０２０２】
【表１６】
【０２０３】
【表１７】
【０２０４】
【表１８】
【０２０５】実施例LXXXVIII ２−(Ｒ／Ｓ)−２−シクロペンチル−２−[４−{(２,４
−ジメチル−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−
５−イル)−メチル}−フェニル]二塩酸塩
【０２０６】
【化３９】
【０２０７】４.３０ｇ（１０.０６ミリモル）の実施例
LXXIIからの化合物を還流下で４時間にわたり０.２６４
ｇ（１ミリモル）の１８−クラウン−６と共に３０.２
ｍｌの１Ｍ水酸化カリウム水溶液および４０ｍｌのメタ
ノール中で沸騰させる。反応混合物を冷却した後に、処
理のために１００ｍｌの水を加えそして混合物をジエチ
ルエーテルで抽出する。水相を１Ｍ塩酸を用いて２のｐ
Ｈに調節し、得られた沈澱を吸引濾別しそして水で洗浄
する。五酸化燐および水酸化カリウム上での高真空乾燥
で４.６ｇ（９.４６ミリモル）の生成物を与える。
【０２０８】Ｒf＝０.２２（Ｄ） 実施例LXXXIX ２−(Ｓ)−２−シクロペンチル−２−(４−{１,３−ジ
メチル−１,５,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−２,４−オ
キソ−ピリミド[５,４−ｂ]インドール−５−イル−メ
チル}−フェニル)−酢酸
【０２０９】
【化４０】
【０２１０】０.９８ｇ（１.７ミリモル）の実施例LXXI
からの化合物を還流下で１.５時間にわたり１０ｍｌの
約４０％強度水性臭化水素酸および２０ｍｌの蟻酸の中
で沸騰させる。深赤色の反応混合物をジエチルエーテル
および水に注ぎ、水相を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用
いてｐＨ＝３に調節しそして再びジエチルエーテルで数
回抽出する。一緒にしたエーテル抽出物を硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥しそして蒸発させる。シリカゲル６０
上でのクロマトグラフィー精製（メルク／石油エーテ
ル：酢酸エチル＝１：１）後に、０.１７６ｇ（０.３９
ミリモル）の生成物が得られる。
【０２１１】Ｒf＝０.１８（Ｓ）製造実施例 実施例番号１、２および３ ２−(Ｒ)−および２−(Ｓ)−２−シクロペンチル−２−
(４−{１,３−ジメチル−１,５−ジヒドロ−２,４−オ
キソ−ピリミド[５,４−ｂ]インドール−５−イル−メ
チル}−フェニル)−酢酸Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−
(Ｒ)−１−フェニル−エチル)アミド
【０２１２】
【化４１】
【０２１３】３７７ｍｇ（０.８４６ミリモル）の実施
例LXXXからの化合物を２０℃において２０ｍｌのジクロ
ロメタン中で１１６ｍｇ（０.８４６ミリモル）の２−
(Ｒ)−２−アミノ−２−フェニル−エタノール、１２６
ｍｌ（０.９３ミリモル）のＨＯＢＴ、１８６.５ｍｇ
（０.９７ミリモル）のＣＤＩおよび０.２３４ｍｌ
（１.７ミリモル）のトリエチルアミンで処理し、そし
て溶液を２０時間にわたり撹拌する。反応混合物を塩化
アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および
ｐＨ０.４の水性緩衝液（メルク）で連続的に抽出し、
硫酸マグネシウムを用いて乾燥しそして真空中で蒸発さ
せる。
【０２１４】収量：４５０ｍｇ（０.８０ミリモル） 実施例番号１：ジアステレオマーＡ＋Ｂ Ｒf＝０.３６（Ｄ） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５８７（３７％、[Ｍ＋Ｎａ]
+）、５６５（１００％、[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０２１５】ジアステレオマー混合物をクロマシル(Kro
masil)１００Ｃ１８（５５％の０.２％強度トリフルオ
ロ酢酸水溶液＋４５％のアセトニトリル）上でのクロマ
トグラフィーにより分離する。
【０２１６】実施例番号２：ジアステレオマーＡ［２
(Ｓ)−ジアステレオマー］：1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）特
性信号：δ＝６.９５−７.１２（Ｍ,６Ｈ）；７.１５−
７.２６（Ｍ,３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１７】実施例番号３：ジアステレオマーＢ［２
(Ｒ)−ジアステレオマー］：1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）特
性信号：δ＝７.０８（Ｍ,２Ｈ）；７.１６−７.３３
（Ｍ,８Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１８】鏡像異性体的に純粋なカルボン酸類である
２−(Ｓ)−および２−(Ｒ)−２−{４−[(キノリン−２
−イル)メトキシ−フェニル}−２−シクロペンチル−酢
酸［ＥＰ ５０９ ３５９］の絶対的な立体配置は既知で
あるため、実施例１および２に関する工程と同様にして
それらから製造されるアミド類である実施例番号Ｃ１お
よび実施例番号Ｃ２の絶対的な立体配置は推測できる。
２種のジアステレオマー生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（実施例番号Ｃ１に関する２００ＭＨｚ,ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ,ＴＭＳおよび実施例番号Ｃ２に関する２５０ＭＨｚ,
ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ（図１））は芳香族部分における
意義ある差を有する：約７.１ｐｐｍ（３Ｈ）および７.
３ｐｐｍ（２Ｈ）における実施例番号Ｃ１のフェニル基
のＨ信号、約７.３ｐｐｍ（５Ｈ）における実施例番号
信号２のＨ信号。この発見は実施例２および３の化合物
並びにこのタイプの他の誘導体に適用され、そして示さ
れている絶対的および相対的立体配置はこのようにして
測定される。
【０２１９】表１の化合物は実施例１、２および３の工
程と同様にして製造される。
【０２２０】
【表１９】
【０２２１】
【表２０】
【０２２２】
【表２１】
【０２２３】
【表２２】
【０２２４】
【表２３】
【０２２５】
【表２４】
【０２２６】
【表２５】
【０２２７】実施例２８ ２−(Ｒ／Ｓ)−２−シクロペンチル−２−[４−{(２,４
−ジメチル−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−
５−イル)メチル}−フェニル−酢酸Ｎ−(４−カルボキ
シ−ベンジル)−アミド二塩酸塩
【０２２８】
【化４２】
【０２２９】０.３５ｇ（０.６２ミリモル）の実施例１
２からの化合物を１ｍｌのメタノール中に溶解し、溶液
を０.６ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理しそ
して還流下で２時間にわたり沸騰させる。冷却した反応
混合物を１００ｍｌの水で希釈しそして２ｍｌのジエチ
ルエーテルで抽出する。この後に、水相を１Ｍ水性塩酸
を用いて２のｐＨに調節し、得られた沈澱を吸引濾別し
そして水で洗浄する。水酸化カリウム上での高真空乾燥
後に、０.３２ｇ（０.５２ミリモル）の生成物が得られ
る。
【０２３０】Ｒf＝０.１８（Ｄ） ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４７（１００％、[Ｍ＋Ｈ]+
／ＨＣＩなし）。
【０２３１】実施例２９、実施例３０および実施例３１ ９−(４−(１−(３−メチル)ブチル−１−１(Ｒ／Ｓ)−
(２−ヒドロキシ−１−チエン−２−イル)エチルアミノ
カルボニル−４−メチル−ペンチル)ベンジル−２,４−
ジメチル−ピリミド[４,５−ｂ]インドールおよび９−
(４−(１−(２−ヒドロキシ−１−チエン−２−イル)−
エチルアミノカルボニル−４−メチル)−ペンチル)ベン
ジル−２,４−ジメチル−ピリミド[４,５−ｂ]インドー
ルのラセミ体ジアステレオマー類
【０２３２】
【表４３】
【０２３３】１.４７ｇ（２.５８ミリモル）の実施例１
３からの化合物を２５ｍｌのＴＨＦ中に溶解しそして０
℃において５.７ｍｌの水素化アルミニウムリチウムの
ＴＨＦ中溶液（１Ｍ、５.６９ミリモル）で滴下処理す
る。この温度において約１５分間にわたり撹拌した後
に、混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機相
を酒石酸ナトリウムカリウム溶液で洗浄しそして硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのシクロヘキサ
ン−酢酸エチル４：１混合物を用いるクロマトグラフィ
ーで３種の画分を与えた： 実施例２９：３００ｍｇ［１９％］ 実施例３０：１４６ｍｇ［１０％］ 実施例３１：５７ｍｇ［４％］物理的データ： 実施例２９： 融点：１６８℃ Ｒf＝０.５３（Ｕ） ＭＳ（ＥＳＩ／ＰＯＳ）：６１１（[Ｍ＋Ｈ]+、１００
％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）：δ＝０.７４−１.
０６（ｍ,１６Ｈ）；１.４６（ｓｅｐｔ.,Ｊ＝６Ｈｚ,
２Ｈ）；１.９１（ｔ,広い,Ｊ＝７.５Ｈｚ,４Ｈ）；２.
８４（ｓ,３Ｈ）；３.０２（ｓ,３Ｈ）；３.８０（ｄ,
Ｊ＝５Ｈｚ,２Ｈ）；５.３２（ｄｔ,Ｊ1＝７.５Ｈｚ,Ｊ
2＝５Ｈｚ,１Ｈ）；５.６０−５.７２（ｍ,３Ｈ）；６.
７４−６.８６（ｍ,２Ｈ）；７.０９（ｄ,広い,Ｊ＝５
Ｈｚ,１Ｈ）；７.２０−７.４８（ｍ,７Ｈ）；８.１０
（ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３４】実施例３０ 融点：２０１℃ Ｒf＝０.４４（Ｕ） ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ3）：５４１（[Ｍ＋Ｈ]+、１００％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）：δ＝０.８１（ｄ,
Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）；０.８４（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）；
０.９４−１.２８（ｍ,２Ｈ）；１.５０（ｓｅｐｔ.,Ｊ
＝６Ｈｚ,１Ｈ）；１.５８−１.８２（ｍ,１Ｈ）；２.
００−２.２１（ｍ,１Ｈ）；２.８１（ｓ,３Ｈ）；２.
９８（ｓ,３Ｈ）；３.２７（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１
Ｈ）；３.８６（ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ,２Ｈ）；５.２９（ｄ
ｔ,Ｊ1＝７.５Ｈｚ,Ｊ2＝５Ｈｚ,１Ｈ）；５.６２（ｓ,
２Ｈ）；６.０６（ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ）；６.６５
−６.８４（ｍ,２Ｈ）；７.０５（ｄ,広い,Ｊ＝５Ｈｚ,
１Ｈ）；７.１６−７.５０（ｍ,７Ｈ）；８.０８（ｄ,
Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３５】実施例３１： 融点：１９４℃ Ｒf＝０.３６（Ｕ） ＭＳ（ＥＳＩ／ＰＯＳ）：５４１（[Ｍ＋Ｈ]+、１００
％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）：δ＝０.８１（ｄ,
Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）；０.８３（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）；
０.９４−１.２２（ｍ,２Ｈ）；１.４０−１.５８（ｍ,
１Ｈ）；１.６０−１.８２（ｍ,１Ｈ）；１.９８−２.
１９（ｍ,１Ｈ）；２.８２（ｓ,３Ｈ）；２.９７（ｓ,
３Ｈ）；３.２５（ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ）；３.７２
−３.８６（ｍ,２Ｈ）；５.３１（ｄｔ,Ｊ1＝７.５Ｈ
ｚ,Ｊ2＝５Ｈｚ,１Ｈ）；５.６２（ｓ,２Ｈ）；６.０８
（ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ）；６.８６−６.９６（ｍ,２
Ｈ）；７.１２−７.５０（ｍ,８Ｈ）；８.０８（ｄ,Ｊ
＝９Ｈｚ,１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３６】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０２３７】１．一般式（Ｉ）
【０２３８】
【化４４】
【０２３９】［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを結合し
ている二重結合を含めて、一緒になってフェニル環また
は５−〜８−員のシクロアルケンもしくはオキソシクロ
アルケン環を形成し、それは場合によりハロゲン、トリ
フルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルにより、
各々の炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより、または一
部がヒドロキシルによりまたは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていてもよ
い炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルに
より３回まで同一もしくは相異なる方法で置換されてい
てもよく、Ｒ3およびＲ4は、二重結合を含めて、一緒に
なって式
【０２４０】
【化４５】
【０２４１】の基を形成し、ここでＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は同一も
しくは相異なりそして水素、カルボキシル、各々の炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ア
ルキルチオ、アシルもしくはアルコキシカルボニル、ま
たは場合によりヒドロキシルにより置換されていてもよ
い炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示すか、或いはＲ1およびＲ2は、二重結合を含めて、ピ
リジル環を形成し、そしてＲ3およびＲ4は、同様に二重
結合を含めて、一緒になってピリジル環を形成し、両方
のピリジル環は場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、ヒドロキシルにより、各々の炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしく
はアルコキシカルボニルにより、または一部がヒドロキ
シルによりまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されている炭素数６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより３回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、Ａおよび
Ｄは同一もしくは相異なりそして水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシルまたは各々の炭素数が５
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシを表し、ＥおよびＬは同一もしくは相異なりそし
て水素、炭素数３〜８のシクロアルキルまたは場合によ
り炭素数３〜６のシクロアルキルにより置換されていて
もよい炭素数１０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いは場合によりハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルにより置換されていてもよいフェニルを表
すか、或いはＥおよびＬは、炭素原子と一緒になって、
４−〜８−員のシクロアルキル環を形成し、Ｒ5はフェ
ニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯからの３個までの
ヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和
複素環を表し、これらの環は場合によりニトロ、カルボ
キシル、ハロゲン、シアノにより、または各々の炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしく
はアルコキシカルボニルにより、または場合によりヒド
ロキシル、カルボキシルによりもしくは各々の炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボキシルにより置換されていてもよい炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
３回まで同一もしくは相異なる方法で置換されていても
よく、および／またはこれらの環は場合により式−ＯＲ
17または−ＮＲ18Ｒ19の基により置換されていてもよ
く、ここでＲ17は水素または各々の炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを
示し、Ｒ18およびＲ19は同一もしくは相異なりそしてフ
ェニル、水素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示すか、或いは場合により式−ＮＲ20
Ｒ21の基により置換されていてもよい炭素数８までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここでＲ20およ
びＲ21は同一もしくは相異なりそして水素または炭素数
８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ6
は水素、カルボキシルまたは炭素数５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシルによりまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ
22の基により置換されていてもよい炭素数６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでＲ22は場
合によりハロゲン、ヒドロキシルによりまたは炭素数５
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより３回ま
で同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよいフ
ェニルを示すか、或いは各々が場合により式−ＯＲ23の
基により置換されていてもよい各々の炭素数が２２まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
を示し、ここでＲ23は水素、ベンジル、トリフェニルメ
チルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
シルを示す］の適宜異性体形であってもよいピリダジノ
−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリアジノ−インド
ール類およびそれらの塩類。
【０２４２】２．Ｒ1およびＲ2が、それらを結合してい
る二重結合を含めて、一緒になってフェニル環またはシ
クロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シク
ロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシクロヘキ
セン、オキソシクロヘプテンもしくはオキソシクロオク
テン基を形成し、それは場合により弗素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルによ
り、各々の炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、また
は一部がヒドロキシルによりまたは炭素数３までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより、置換されてい
てもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルにより２回まで同一もしくは相異なる方法で置換さ
れていてもよく、Ｒ3およびＲ4が、二重結合を含めて、
一緒になって式
【０２４３】
【化４６】
【０２４４】の基を形成し、ここでＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16が同一も
しくは相異なりそして水素、各々の炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アルキルチオ、ア
シルもしくはアルコキシカルボニル、または場合により
ヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数４まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは
Ｒ1およびＲ2が、二重結合を含めて、ピリジル環を形成
し、そしてＲ3およびＲ4が、同様に二重結合を含めて、
一緒になってピリジル環を形成し、両方のピリジル環は
場合により弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カ
ルボキシル、ヒドロキシルにより、各々の炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアル
コキシカルボニルにより、または一部がヒドロキシルに
よりまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシにより置換されている炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルにより２回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、ＡおよびＤが同
一もしくは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシルまたは各々の炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシを表し、ＥおよびＬが同一もしくは相異なりそ
して水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ルまたは場合によりシクロプロピル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルにより置換されていてもよい炭素
数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
か、或いは場合により弗素、塩素または臭素により置換
されていてもよいフェニルを表すか、或いはＥおよびＬ
が、炭素原子と一緒になって、４−〜７−員のシクロア
ルキル環を形成し、Ｒ5がフェニル、ピリジル、フリ
ル、チエニルまたはイミダゾリルを表し、これらの各々
は場合によりニトロ、カルボキシル、弗素、塩素、臭
素、シアノにより、各々の炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカルボニ
ルにより、または場合によりヒドロキシル、カルボキシ
ルによりもしくは各々の炭素数が５までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボキシ
ルにより置換されていてもよい炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルにより２回まで同一もしくは
相異なる方法で置換されていてもよく、および／または
これらの環は場合により式−ＯＲ17または−ＮＲ18Ｒ19
の基により置換されていてもよく、ここでＲ17が水素ま
たは各々の炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルもしくはアルケニルを示し、Ｒ18およびＲ19が
同一もしくは相異なりそしてフェニル、水素または炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す
か、或いは場合により式−ＮＲ20Ｒ21の基により置換さ
れていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアシルを示し、ここでＲ20およびＲ21が同一もしくは
相異なりそして水素または炭素数６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ6が水素、カルボキシル
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルを表すか、或いは場合によりヒドロキシ
ルによりまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ22の基により置換され
ていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、ここでＲ22が場合により弗素、塩素、
臭素、ヒドロキシルによりまたは炭素数４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより３回まで同一もしく
は相異なる方法で置換されていてもよいフェニルを示す
か、或いは各々が場合により式−ＯＲ23の基により置換
されていてもよい各々の炭素数が２０までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを示し、ここ
でＲ23が水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭
素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示す、
上記１に従う式の適宜異性体形であってもよいピリダジ
ノ−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリアジノ−イン
ドール類およびそれらの塩類。
【０２４５】３．Ｒ1およびＲ2が、それらを結合してい
る二重結合を含めて、一緒になってフェニル環またはシ
クロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シク
ロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシクロヘキ
セン、オキソシクロヘプテンもしくはオキソシクロオク
テン基を形成し、それは場合により弗素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルによ
り、各々の炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、また
は一部がヒドロキシル、メトキシもしくはエトキシによ
り置換されていてもよい炭素数が３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルにより２回まで同一もしくは相異
なる方法で置換されていてもよく、Ｒ3およびＲ4が、二
重結合を含めて、一緒になって式
【０２４６】
【化４７】
【０２４７】の基を形成し、ここでＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16が同一も
しくは相異なりそして水素、各々の炭素数が３までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルキルチ
オ、または場合によりヒドロキシルにより置換されてい
てもよい炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示すか、或いはＲ1およびＲ2が、二重結合を含め
て、ピリジル環を形成し、そしてＲ3およびＲ4が、同様
に二重結合を含めて、一緒になってピリジル環を形成
し、両方のピリジル環は場合により弗素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルによ
り、各々の炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、また
は一部がヒドロキシル、メトキシもしくはエトキシによ
り置換されている炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルにより２回まで同一もしくは相異なる方法
で置換されていてもよく、ＡおよびＤが同一もしくは相
異なりそして水素、弗素、塩素、臭素またはトリフルオ
ロメチルを表し、ＥおよびＬが同一もしくは相異なりそ
して水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ルまたは場合によりシクロペンチルもしくはシクロヘキ
シルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは場合によ
り弗素、塩素または臭素により置換されていてもよいフ
ェニルを表すか、或いはＥおよびＬが、炭素原子と一緒
になって、５−〜７−員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ5がフェニル、ピリジルまたはチエニルを表し、これ
らの各々は場合によりニトロ、カルボキシル、弗素、塩
素、臭素、シアノにより、各々の炭素数が３までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカ
ルボニルにより、または場合によりヒドロキシル、カル
ボキシルによりもしくは各々の炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカル
ボキシルにより置換されていてもよい炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより２回まで同一も
しくは相異なる方法で置換されていてもよく、および／
またはこれらの環は場合により式−ＯＲ17または−ＮＲ
18Ｒ19の基により置換されていてもよく、ここでＲ17が
水素または各々の炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、Ｒ18および
Ｒ19が同一もしくは相異なりそしてフェニル、水素また
は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示すか、或いは場合により式−ＮＲ20Ｒ21の基により置
換されていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアシルを示し、ここでＲ20およびＲ21が同一もし
くは相異なりそして水素または炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ6が水素、カルボキ
シルまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルを表すか、或いは場合によりヒドロ
キシルによりまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ22の基により置換
されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表し、ここでＲ22が場合により炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより３回ま
で同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよいフ
ェニルを示すか、或いは各々が場合により式−ＯＲ23の
基により置換されていてもよい各々の炭素数が１９まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
を示し、ここでＲ23が水素、ベンジル、トリフェニルメ
チルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
シルを示す、上記１に従う式の適宜異性体形であっても
よいピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリ
アジノ−インドール類およびそれらの塩類。
【０２４８】４．薬剤としての上記１〜３に従うピリダ
ジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリアジノ−イ
ンドール類。
【０２４９】５．一般式（II）
【０２５０】
【化４８】
【０２５１】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
およびＲ4は上記の意味を有し、そしてＲ24はヒドロキ
シルまたは活性化基、好適には塩素、を表す］のラセミ
体またはすでに鏡像異性体的に純粋なカルボン酸類もし
くはそれらの活性化された誘導体を、不活性溶媒中で、
適宜塩基および／または助剤の存在下で、一般式（II
I）
【０２５２】
【化４９】
【０２５３】［式中、Ｒ5およびＲ6は上記の意味を有す
る］の化合物でアミド化することを特徴とする、上記１
〜３に従うピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およ
びトリアジノ−インドール類の製造方法。
【０２５４】６．上記１〜３に従うピリダジノ−、ピリ
ミド−、ピラジノ−またはトリアジノ−インドールの少
なくとも１種および製薬学的許容可能な調合助剤を含ん
でなる薬剤。
【０２５５】７．アテローム硬化症の処置のための上記
６に従う薬剤。
【０２５６】８．薬剤の製造のための上記１〜３に従う
ピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリアジ
ノ−インドール類の使用。
【０２５７】９．抗アテローム硬化症活性を有する薬剤
の製造のための上記８に従う使用。
【０２５８】１０．ＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質
の生成および／または放出の減少または完全抑制のため
の上記１〜３に従うピリダジノ−、ピリミド−、ピラジ
ノ−およびトリアジノ−インドール類の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/53 Ａ６１Ｋ 31/53 Ｃ０７Ｄ 471/14 １０１ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０１ (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 ウルリヒ・ニールシユ ドイツ42113ブツペルタール・アムエクブ ツシユ41／166

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを結合している二重結
    合を含めて、一緒になってフェニル環または５−〜８−
    員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン環を
    形成し、それは場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、カルボキシル、ヒドロキシルにより、各々の炭素数
    が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしく
    はアルコキシカルボニルにより、または一部がヒドロキ
    シルによりまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルコキシにより置換されていてもよい炭素数６ま
    での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより３回まで
    同一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、Ｒ
    3およびＲ4は、二重結合を含めて、一緒になって式 【化２】 の基を形成し、ここでＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ
    12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は同一もしくは相異な
    りそして水素、カルボキシル、各々の炭素数が６までの
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アルキルチオ、
    アシルもしくはアルコキシカルボニル、または場合によ
    りヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数６ま
    での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或い
    はＲ1およびＲ2は、二重結合を含めて、ピリジル環を形
    成し、そしてＲ3およびＲ4は、同様に二重結合を含め
    て、一緒になってピリジル環を形成し、両方のピリジル
    環は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、カルボ
    キシル、ヒドロキシルにより、各々の炭素数が６までの
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
    シカルボニルにより、または一部がヒドロキシルにより
    または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
    キシにより置換されている炭素数６までの直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキルにより３回まで同一もしくは相異
    なる方法で置換されていてもよく、ＡおよびＤは同一も
    しくは相異なりそして水素、ハロゲン、トリフルオロメ
    チル、ヒドロキシルまたは各々の炭素数が５までの直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを表
    し、ＥおよびＬは同一もしくは相異なりそして水素、炭
    素数３〜８のシクロアルキルまたは場合により炭素数３
    〜６のシクロアルキルにより置換されていてもよい炭素
    数１０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
    か、或いは場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチ
    ルにより置換されていてもよいフェニルを表すか、或い
    はＥおよびＬは、炭素原子と一緒になって、４−〜８−
    員のシクロアルキル環を形成し、Ｒ5はフェニルまたは
    Ｓ、Ｎおよび／もしくはＯからの３個までのヘテロ原子
    を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和複素環を表
    し、これらの環は場合によりニトロ、カルボキシル、ハ
    ロゲン、シアノにより、または各々の炭素数が６までの
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキ
    シカルボニルにより、または場合によりヒドロキシル、
    カルボキシルによりもしくは各々の炭素数が６までの直
    鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
    カルボキシルにより置換されていてもよい炭素数６まで
    の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより３回まで同
    一もしくは相異なる方法で置換されていてもよく、およ
    び／またはこれらの環は場合により式−ＯＲ17または−
    ＮＲ18Ｒ19の基により置換されていてもよく、ここでＲ
    17は水素または各々の炭素数が６までの直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、Ｒ18お
    よびＲ19は同一もしくは相異なりそしてフェニル、水素
    または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
    ルを示すか、或いは場合により式−ＮＲ20Ｒ21の基によ
    り置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアシルを示し、ここでＲ20およびＲ21は同一
    もしくは相異なりそして水素または炭素数８までの直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ6は水素、カル
    ボキシルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルコキシカルボニルを表すか、或いは場合によりヒ
    ドロキシルによりまたは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ22の基により
    置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルを表し、ここでＲ22は場合によりハロ
    ゲン、ヒドロキシルによりまたは炭素数５までの直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルにより３回まで同一もしく
    は相異なる方法で置換されていてもよいフェニルを示す
    か、或いは各々が場合により式−ＯＲ23の基により置換
    されていてもよい各々の炭素数が２２までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを示し、ここ
    でＲ23は水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭
    素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示す］
    の適宜異性体形であってもよいピリダジノ−、ピリミド
    −、ピラジノ−およびトリアジノ−インドール類および
    それらの塩類。
  2. 【請求項２】 一般式（II） 【化３】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請
    求項１に記載の意味を有し、そしてＲ24はヒドロキシル
    または活性化基、好適には塩素、を表す］のラセミ体ま
    たはすでに鏡像異性体的に純粋なカルボン酸類もしくは
    それらの活性化された誘導体を、不活性溶媒中で、適宜
    塩基および／または助剤の存在下で、一般式（III） 【化４】 ［式中、Ｒ5およびＲ6は請求項１に記載の意味を有す
    る］の化合物でアミド化することを特徴とする、請求項
    １に記載のピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およ
    びトリアジノ−インドール類の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載のピリダジノ−、ピリミ
    ド−、ピラジノ−またはトリアジノ−インドールの少な
    くとも１種、および製薬学的に許容可能な調合助剤を含
    んでなる薬剤。
  4. 【請求項４】 薬剤の製造のための請求項１に記載のピ
    リダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリアジノ
    −インドール類の使用。
JP9106814A 1996-04-18 1997-04-10 新規なピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリアジノ−インドール類 Pending JPH1036372A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19615265.8 1996-04-18
DE19615265A DE19615265A1 (de) 1996-04-18 1996-04-18 Neue Pyridazino-, Pyrimido-, Pyrazino- und Triazino-indole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH1036372A true JPH1036372A (ja) 1998-02-10

Family

ID=7791600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9106814A Pending JPH1036372A (ja) 1996-04-18 1997-04-10 新規なピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリアジノ−インドール類

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5786361A (ja)
EP (1) EP0802198A3 (ja)
JP (1) JPH1036372A (ja)
CA (1) CA2202703A1 (ja)
DE (1) DE19615265A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003503342A (ja) * 1999-06-25 2003-01-28 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ＭＴＰ阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせ並びに薬剤におけるその使用
JP2003535888A (ja) * 2000-06-21 2003-12-02 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 食後のトリグリセリドに富んだリポタンパク質粒子（ｐｐｔｒｌ）の数を低下させるための、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ｍｔｐ）インヒビターの使用
WO2025239340A1 (ja) * 2024-05-14 2025-11-20 日本農薬株式会社 アミド化合物又はその塩類、及びそれらの化合物を含有する農園芸用殺菌剤並びにその使用方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6365586B1 (en) * 1998-10-21 2002-04-02 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US20030077301A1 (en) * 1999-12-16 2003-04-24 Maibach Howard I. Topical pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory dermatoses
CA2910191C (en) 2004-03-05 2022-03-08 The Trustees Of The Univeristy Of Pennsylvania The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
CA2626441A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Aegerion Pharmaceuticals Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
US20080161279A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wisler Gerald L Methods of Treating Obesity
WO2010036998A2 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Abbott Laboratories Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
CA3186856A1 (en) 2020-07-29 2022-02-03 Ruth NALLEN Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL81325A (en) * 1986-01-23 1990-11-29 Merck Frosst Canada Inc Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids and pharmaceutical compositions containing them
US4775680A (en) * 1987-07-21 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Cyclohept[b]indolealkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
JPH01313480A (ja) * 1988-06-14 1989-12-18 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製造方法及び農園芸用殺菌剤
US5238248A (en) * 1989-08-10 1993-08-24 Alvin G. & Co. Scoring mechanism for a pinball machine
DE4112533A1 (de) * 1991-04-17 1992-10-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren
DE4200954A1 (de) * 1991-04-26 1992-10-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate
US5585490A (en) * 1991-10-08 1996-12-17 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
DE4309968A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten
JPH06220059A (ja) * 1993-01-28 1994-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
DE4435477A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003503342A (ja) * 1999-06-25 2003-01-28 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ＭＴＰ阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせ並びに薬剤におけるその使用
JP2003535888A (ja) * 2000-06-21 2003-12-02 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 食後のトリグリセリドに富んだリポタンパク質粒子（ｐｐｔｒｌ）の数を低下させるための、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ｍｔｐ）インヒビターの使用
WO2025239340A1 (ja) * 2024-05-14 2025-11-20 日本農薬株式会社 アミド化合物又はその塩類、及びそれらの化合物を含有する農園芸用殺菌剤並びにその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE19615265A1 (de) 1997-12-04
EP0802198A2 (de) 1997-10-22
CA2202703A1 (en) 1997-10-18
US5786361A (en) 1998-07-28
EP0802198A3 (de) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100355986B1 (ko) 시클로알카노-인돌및-아자인돌유도체
US6200971B1 (en) Bicyclic heterocyclic compounds
JPH09216884A (ja) 置換キサンチン類
JPH1059914A (ja) ヘテロ−結合フエニルグリシノールアミド
JPH07188165A (ja) ５，６−双環性グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤
JPH1036372A (ja) 新規なピリダジノ−、ピリミド−、ピラジノ−およびトリアジノ−インドール類
JPH1059972A (ja) 新規なピリミド［１，２−ａ］インドール類
JPH1053578A (ja) 複素環で置換されたフエニルグリシノールアミド
JPH08253448A (ja) 複素環式置換基を有するオキシ−フエニル−（フエニル）グリシノールアミド
KR20000052978A (ko) 5Ｈ-피롤로[2,1-ｃ][1,4]-벤조디아제핀의 3-카복스아미드 유도체
US6235770B1 (en) Indolyl-substituted phenylacetic acid derivatives
JPH09110866A (ja) 複素環式アリール−、アルキル−およびシクロアルキルアセトアミド類
JPH1059915A (ja) ベンジルオキシ−置換フエニルグリシノールアミド
US6194424B1 (en) Arylacetamides and their use as medicaments
US5849751A (en) Amides and sulphonamides of benzylamines having heterocyclic substituents
JPWO2000071502A1 (ja) ヒドラジド誘導体
MXPA97002445A (en) New pyrimid [1,2-] indo
JPWO2001074817A1 (ja) ヒドラジド誘導体
HK1005139B (en) Cycloalkano-indole-and-azaindole derivatives
JPWO2000020417A1 (ja) 縮合ピリダジン化合物、その製造法および用途