JPH0940632A

JPH0940632A - ジアシルグリセロール誘導体

Info

Publication number: JPH0940632A
Application number: JP19538695A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Miyazaki; 剛宮崎; Akinori Suginaka; 昭典杉中; Yoshihito Kadoma; 義仁門磨
Original assignee: Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1995-07-31
Filing date: 1995-07-31
Publication date: 1997-02-10

Abstract

(57)【要約】【課題】多価水酸基を有する新規かつ有用なジアシル
グリセロール誘導体を提供する。【解決手段】下記一般式（１）で表わされるジアシル
グリセロール誘導体。【化１】（式（２）において、Ｍは１価のカウンターイオン、式
（３）において、Ｒ³は水素原子またはメチル基を表わ
す。）を表わす。Ｒ¹Ｃ(＝Ｏ)およびＲ²Ｃ(＝Ｏ)は炭素
数３〜３０の脂肪酸のアシル残基を表わし、同一でも異
なっていてもよい。ｎは２〜６の正数を表わす。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、多価水酸基を有す
るジアシルグリセロール誘導体に関する。本発明のジア
シルグリセロール誘導体は、リポソームまたは脂肪乳剤
等の小胞体形成剤として、また医薬、農薬、化粧品の原
料などとして利用される。

【０００２】

【従来の技術】リポソームはリン脂質の二分子膜ベシク
ルであり、多分野での応用が試みられている。特に、医
薬運搬体、診断・検出用の担体などへの応用が注目され
ており、リポソームの安定性の改善、および血中濃度の
維持が大きな課題となっている。ところで、ジアシルグ
リセロール誘導体はリポソームの膜形成成分などとして
広く利用されているが、後述の一般式（１）で表わされ
るような多価水酸基を有するジアシルグリセロール誘導
体は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、多価
水酸基を有する新規かつ有用なジアシルグリセロール誘
導体を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（１）で表わされるジアシルグリセロール誘導体であ
る。

【化２】（式（２）において、Ｍは１価のカウンターイオン、式
（３）において、Ｒ³は水素原子またはメチル基を表わ
す。）を表わす。Ｒ¹Ｃ(＝Ｏ)およびＲ²Ｃ(＝Ｏ)は炭素
数３〜３０の脂肪酸のアシル残基を表わし、同一でも異
なっていてもよい。ｎは２〜６の正数を表わす。）

【０００５】一般式（１）においてＲ¹Ｃ(＝Ｏ)または
Ｒ²Ｃ(＝Ｏ)で表わされる脂肪酸のアシル残基は、炭素
数３〜３０、好ましくは８〜２０のアシル残基である。
このようなアシル残基の具体的なものとしては、プロピ
オン酸、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラルゴン
酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、ミリスチ
ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘ
ン酸、リグノセリン酸、ソロチン酸、モンタン酸、メリ
シン酸、２−エチルヘキサン酸等の飽和脂肪酸のアシル
残基；オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エルカ
酸、２，４−オクタデカジエン酸等の不飽和脂肪酸のア
シル残基；イソステアリン酸等の分岐脂肪酸のアシル残
基；リシノール酸、１，２−ヒドロキシステアリン酸等
のアルキル基中に水酸基を有する脂肪酸のアシル残基な
どがあげられる。Ｒ¹Ｃ(＝Ｏ)とＲ²Ｃ(＝Ｏ)とは同一で
あってもよいし、異なっていてもよい。

【０００６】本発明のジアシルグリセロール誘導体をリ
ポソームの膜形成成分として利用する場合には、Ｒ¹Ｃ
(＝Ｏ)またはＲ²Ｃ(＝Ｏ)で表わされる脂肪酸のアシル
残基は、安定なリポソームが形成できるという理由か
ら、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレ
イン酸、２，４−オクタデカジエン酸などのアシル残基
が好ましく、特にパルミチン酸、ステアリン酸、オレイ
ン酸のアシル残基が好ましい。

【０００７】一般式（２）においてＭは１価のカウンタ
ーイオンであり、ＰＯ₄ ^-の対イオンとなる１価の陽イオ
ンであれば制限されない。具体的なものとしては、
Ｈ⁺；Ｎａ⁺、Ｋ⁺等のアルカリ金属イオン；ＮＨ₄ ⁺、(Ｃ
Ｈ₃)₄Ｎ⁺、(Ｃ₂Ｈ₅)₄Ｎ⁺、(Ｃ₃Ｈ₇)₄Ｎ⁺、(ＣＨ₃)₃Ｎ⁺
Ｈ、(Ｃ₂Ｈ₅)₃Ｎ⁺Ｈ、(Ｃ₃Ｈ₇)₃Ｎ⁺Ｈ、(ＨＯＣＨ₂ＣＨ
₂)₃Ｎ⁺Ｈ、Ｃ₅Ｈ₆Ｎ⁺Ｈ（ピリジニウムイオン）等のア
ンモニウムイオンなどがあげられる。

【０００８】一般式（１）においてＸが一般式（２）で
表わされるジアシルグリセロール誘導体は、例えば次の
ような製造方法により容易に製造することができる。す
なわち、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミ
ン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンなどの
Ｒ¹Ｃ(＝Ｏ)およびＲ²Ｃ(＝Ｏ)のアシル基を有するジア
シルホスファチジルエタノールアミン類と、Ｄ−グロン
酸−γ−ラクトン、グルコノラクトン、マンノン酸−γ
−ラクトン、Ｄ−リボン酸−γ−ラクトン、α，β−グ
ルコオクタン酸−γ−ラクトン、α−Ｄ−グルコヘプト
ン酸−γ−ラクトンなどの糖類のラクトン類とを反応さ
せることにより、本発明のジアシルグリセロール誘導体
を製造することができる。この場合、必要に応じてトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン等のアミン類やナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド等のアルコラートなどの塩基性化合物を用いること
ができる。

【０００９】上記反応において、ジアシルホスファチジ
ルエタノールアミン類と糖類のラクトン類との反応仕込
み比は特に限定されないが、ジアシルホスファチジルエ
タノールアミン類：糖類のラクトン類のモル比で１：
０．５〜１：１０、好ましくは１：０．９〜１：１．５
とするのが望ましい。また塩基性化合物の使用量はジア
シルホスファチジルエタノールアミン類に対して等モル
以上用いるのが好ましく、また塩基性化合物を反応溶媒
として用いてもよい。

【００１０】反応は、クロロホルム、酢酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、トリ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミン、ピリジンなどの有機溶媒およびこれらの混
合溶媒中で、反応温度−１００〜＋１５０℃、好ましく
は＋３０〜＋１００℃で、３０分間〜２００時間、好ま
しくは１〜２４時間攪拌することにより行うことができ
る。反応終了後は、抽出、再結晶、再沈澱、吸着処理、
カラム処理、イオン交換樹脂処理、ゲル濾過、限外濾
過、透析、薄層クロマトグラフィーなどの方法により単
離・精製することができる。

【００１１】上記製造方法において、糖類のラクトン類
としてＤ−グロン酸−γ−ラクトンを用いた場合の反応
を下記反応式（４）に示す。式中、Ｒ¹Ｃ(＝Ｏ)および
Ｒ²Ｃ(＝Ｏ)は前記と同じものを示す。

【化３】

【００１２】また別な製造方法として、脱水縮合剤の存
在下に活性エステル化剤を用いて、Ｄ−グロン酸、Ｄ−
グルコン酸、マンノン酸、Ｄ−リボン酸、α，β−グル
コオクタン酸、α−Ｄ−グルコヘプトン酸などのアルド
ン酸類を活性化した後、ジミリストイルホスファチジル
エタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタ
ノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノー
ルアミンなどのＲ¹Ｃ(＝Ｏ)およびＲ²Ｃ(＝Ｏ)のアシル
基を有するジアシルホスファチジルエタノールアミン類
を反応させることにより、本発明のジアシルグリセロー
ル誘導体を製造することもできる。

【００１３】上記脱水縮合剤としては、ＢＯＰ試薬、
１，１′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
メソ−ｐ−トルエンスルホネート、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、ジエチルホスホロシアニデート、Ｎ−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩などがあげられる。

【００１４】上記活性化エステル剤としては、Ｎ，Ｎ′
−ジスクシンイミジルカルボネート、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、イソ
ブチルクロロホルメート、４−ヒドロキシフェニルジメ
チルスルホニウムメチルサルフェートなどがあげられ
る。反応は前記と同様の反応溶媒を用いて、同様の条件
により行うことができる。

【００１５】さらに別な製造方法として、Ｄ−グロン
酸、Ｄ−グルコン酸、マンノン酸、Ｄ−リボン酸、α，
β−グルコオクタン酸、α−Ｄ−グルコヘプトン酸など
のアルドン酸類の酸クロリドと、前記ホスファチジルエ
タノールアミン類とを反応させることにより、本発明の
ジアシルグリセロール誘導体を製造することもできる。
反応は前記と同様の反応溶媒を用いて、同様の条件によ
り行うことができる。

【００１６】また一般式（１）においてＸが一般式
（３）で表わされるジアシルグリセロール誘導体は、例
えば次のような製造方法により容易に製造することがで
きる。すなわち、１，２−ジミリストイルグリセロー
ル、１，２−ジパルミトイルグリセロール、１，２−ジ
ステアロイルグリセロールなどのＲ¹Ｃ(＝Ｏ)およびＲ²
Ｃ(＝Ｏ)のアシル基を有する１，２−ジアシルグリセロ
ール類と、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（以
下、ＣＤＩという場合がある）とを反応させた後、グル
カミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのアミノ基含有単糖
類を反応させることにより、本発明のジアシルグリセロ
ール誘導体を製造することができる。

【００１７】上記反応において、ＣＤＩの反応仕込み量
は１，２−ジアシルグリセロール類：ＣＤＩのモル比で
１：０．５〜１：１０、好ましくは１：０．９〜１：
１．１、アミノ基含有単糖類の反応仕込み量は１，２−
ジアシルグルセロール類：アミノ基含有単糖類のモル比
で１：０．５〜１：１０、好ましくは１：０．９〜１：
１．５とするのが望ましい。

【００１８】反応は、クロロホルム、酢酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶
媒およびこれらの混合溶媒中で、反応温度−１００〜＋
１５０℃、好ましくは＋３０〜＋１００℃で、３０分間
〜２００時間、好ましくは１〜２４時間攪拌することに
より行うことができる。反応終了後は、抽出、再結晶、
再沈澱、吸着処理、カラム処理、イオン交換樹脂処理、
ゲル濾過、限外濾過、透析、薄層クロマトグラフィーな
どの方法により単離・精製することができる。

【００１９】上記製造方法において、アミノ基含有単糖
類としてグルカミンを用いた場合の反応を下記反応式
（５）に示す。式中、Ｒ¹Ｃ(＝Ｏ)およびＲ²Ｃ(＝Ｏ)は
前記と同じものを示す。

【化４】

【００２０】このようにして得られる本発明のジアシル
グリセロール誘導体は、リポソームの膜形成成分として
使用することができる。この場合、得られるリポソーム
表面に単糖類に由来する多価水酸基を導入することがで
き、これにより保存安定性を改善することができるとと
もに、長期間にわたって高い血中濃度を維持することが
できる。また本発明のジアシルグリセロール誘導体は、
脂肪乳剤、医薬、農薬、化粧品の原料などとして使用す
ることができる。

【００２１】

【発明の効果】本発明のジアシルグリセロール誘導体は
新規かつ有用である。本発明のジアシルグリセロール誘
導体はリポソームの膜形成成分として使用することがで
き、この場合得られるリポソーム表面に単糖類に由来す
る多価水酸基を導入することができ、これにより保存安
定性を改善することができるとともに、長期間にわたっ
て高い血中濃度を維持することができる。また本発明の
ジアシルグリセロール誘導体は、脂肪乳剤、医薬、農
薬、化粧品の原料などとして使用することができる。

【００２２】

【発明の実施の形態】以下、実施例により、さらに詳細
な説明を行うが、本発明はこれらに限定されない。実施例１クロロホルム１０ｍｌ中に、ジパルミトイルホスファチ
ジルエタノールアミン０．５ｇ（７２３μｍｏｌ）、ト
リエチルアミン０．１１ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）および
グルコノラクトン０．１９ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を溶
解し、６０℃で１０時間攪拌した。これを飽和食塩水で
洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、
減圧下に濃縮することにより、下式（６）で表わされる
白色粉末状の目的とするジアシルグリセロール誘導体を
得た。なお、得られた化合物は、展開溶媒にクロロホル
ム／メタノール（１０：１（ｖ／ｖ））を用いた薄層ク
ロマトグラフィーにおいて１スポットであることを確認
した後、ＩＲスペクトル、元素分析を行い同定した。分
析結果は下記の通りである。

【００２３】

【化５】

【００２４】ＩＲ（ＫＢｒ法、ｃｍ^-1）３３４１（多価水酸基）１７３７（カルボニル基（エステル結合））１６４８（カルボニル基（アミド結合））１０７０（Ｐ−Ｏ−Ｃ結合）元素分析（Ｃ₄₃Ｈ₈₃ＮＯ₁₄Ｐ）計算値Ｃ：５９．４％，Ｈ：９．６％，Ｎ：１．６％実測値Ｃ：５９．０％，Ｈ：１０．３％，Ｎ：１．４％

【００２５】実施例２クロロホルム５ｍｌ中に、１，２−ジパルミトイルグリ
セロール２５０ｍｇ（４３９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾール０．０７１ｇ（４３９μｍ
ｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。さらにグルカ
ミン０．１１９ｇ（６５８μｍｏｌ）を加え、室温で２
４時間攪拌した。これを飽和食塩水で洗浄し、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下に濃縮する
ことにより、下式（７）で表わされる白色粉末状の目的
とするジアシルグリセロール誘導体を得た。なお、得ら
れた化合物は、展開溶媒にクロロホルム／メタノール
（１０：１（ｖ／ｖ））を用いた薄層クロマトグラフィ
ーにおいて１スポットであることを確認した後、ＩＲス
ペクトル、元素分析を行い同定した。分析結果は下記の
通りである。

【００２６】

【化６】

【００２７】ＩＲ（ＫＢｒ法、ｃｍ^-1）３３００（多価水酸基）１７３１（カルボニル基（エステル結合））１６４９（カルボニル基（アミド結合））元素分析（Ｃ₄₂Ｈ₈₁ＮＯ₁₁）計算値Ｃ：６５．０％，Ｈ：１０．５％，Ｎ：１．８％実測値Ｃ：６４．７％，Ｈ：１１．０％，Ｎ：１．８％

【００２８】実施例３クロロホルム５ｍｌ中に、１，２−ジパルミトイルグリ
セロール２５０ｍｇ（４３９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾール０．０７１ｇ（４３９μｍ
ｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。さらにＮ−メ
チルグルカミン０．１２８ｇ（６５８μｍｏｌ）を加
え、室温で２４時間攪拌した。これを飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧
下に濃縮することにより、下式（８）で表わされる白色
粉末状の目的とするジアシルグリセロール誘導体を得
た。なお、得られた化合物は、展開溶媒にクロロホルム
／メタノール（１０：１（ｖ／ｖ））を用いた薄層クロ
マトグラフィーにおいて１スポットであることを確認し
た後、ＩＲスペクトル、元素分析を行い同定した。分析
結果は下記の通りである。

【００２９】

【化７】

【００３０】ＩＲ（ＫＢｒ法、ｃｍ^-1）３２９８（多価水酸基）１７３５（カルボニル基（エステル結合））１６２４（カルボニル基（アミド結合））元素分析（Ｃ₄₈Ｈ₈₃ＮＯ₁₁）計算値Ｃ：６５．４％，Ｈ：１０．６％，Ｎ：１．８％実測値Ｃ：６５．２％，Ｈ：１１．１％，Ｎ：１．７％

【００３１】参考例卵黄ホスファチジルコリン２０ｍｇ（２６μｍｏｌ）、
コレステロール３．９ｍｇ（１０μｍｏｌ）および実施
例１で得られたジアシルグリセロール誘導体２．４ｍｇ
（前記二者の合計量に対して１０重量％）をナス型フラ
スコに入れ、２ｍｌのベンゼンに溶解させた後、凍結乾
燥した。これに生理的食塩水１ｍｌを加え、バス型超音
波照射およびボルテックスミキサーにより、多重層リポ
ソームを得た。さらにエクスツルーダーにより３．０、
１．０、０．２μｍのポリカーボネートメンブランを順
次通過させて大きな一枚膜のリポソームを得た。得られ
たリポソームの粒径をレーザー散乱粒度分布計（ＮＩＣ
ＯＭＰ社製、ＮＩＣＯＭＰ３７０ＨＰＬ、商標）を用い
て測定したところ、粒径１８０ｎｍ（ＣＶ値１４％）で
あった。上記リポソームを５℃で３週間静置したのち、
再び粒径を測定したところ１９２ｎｍ（ＣＶ値１８％）
であり、安定性に優れていた。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）で表わされるジアシル
グリセロール誘導体。【化１】（式（２）において、Ｍは１価のカウンターイオン、式
（３）において、Ｒ³は水素原子またはメチル基を表わ
す。）を表わす。Ｒ¹Ｃ(＝Ｏ)およびＲ²Ｃ(＝Ｏ)は炭素
数３〜３０の脂肪酸のアシル残基を表わし、同一でも異
なっていてもよい。ｎは２〜６の正数を表わす。）