JPH0940662A - 三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 サブスタンスＰ拮抗作用および／またはブラ
ジキニン拮抗作用を有し、アレルギー、喘息、炎症、鎮
痛、自己免疫疾息、ショック等の諸疾患の治療および／
または予防に有用な三環式化合物またはその薬理学的に
許容される塩を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）で表わされる化合物群を代表例
とする三環式化合物またはその薬理学的に許容される
塩。 〔式中、−（ＣＨ_２）_ｈ−ＣＯ−Ｙは、式（１）、式
（２）等の基であり、当該基の置換位置は２又は３であ
る〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、サブスタンスＰ拮
抗作用および／またはブラジキニン拮抗作用を有し、ア
レルギー、喘息、炎症、鎮痛、自己免疫疾息、ショック
等の諸疾患の治療および／または予防に有用な三環式化
合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】サブスタンスＰはアミノ酸１１個からな
るタキキニンファミリーに属する神経ペプチドであり、
侵害性刺激（痛みあるいは炎症性情報）の神経伝達物質
であることが知られている。また、肥満細胞においてヒ
スタミンをはじめとする種々の化学伝達物質の遊離惹起
作用、血管透過性亢進作用、血管拡張作用、免疫細胞
（単球、リンパ球、多核白血球）の活性化作用、知覚神
経刺激による炎症拡大作用等が知られている。一方、ブ
ラジキニンはアミノ酸９個からなるペプチドであり、外
科手術や炎症、アレルギー反応、リウマチ関節炎、気管
支喘息等においてその産生が促進されることが知られて
いる。従って、サブスタンスＰおよび／またはブラジキ
ニンに対する拮抗剤は新しいタイプの抗アレルギー薬、
抗喘息薬、抗炎症薬、あるいは鎮痛薬として有用である
ことが期待される。

【０００３】一方、式（Ｂ）

【０００４】

【化３】

【０００５】［式中、点線を付与した部分は単結合もし
くは二重結合を表し、Ｘ₁ −Ｘ₂ はＣＨ₂ Ｏ、ＣＨ
₂ Ｓ、ＣＨ₂ ＣＨ₂ またはＣＨ＝ＣＨを表し、Ｗ₀ はＳ
または＝ＣＨを表し、ａは１〜４の整数を表し、Ｙ₀ は
単結合、ＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂ ）_s またはＣＲ¹³＝ＣＲ¹⁴
（ＣＨ₂ ）_t （式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同
一または異なって、水素または低級アルキルを表し、ｓ
およびｔは０〜４の整数を表す）を表し、Ｍ₀ はＣＯ₂
Ｒ¹⁵（式中、Ｒ¹⁵は水素または低級アルキルを表す）、
ＣＯＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷（式中、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は同一または異
なって、水素または低級アルキルを表す）またはテトラ
ゾリルを表し、Ｚ₀ はＮ−Ｅ₀ −Ｑ₀ （式中、Ｅ₀ は単
結合、ＣＯ、ＣＯ₂ またはＳＯ₂ を表し、Ｑ₀ は置換も
しくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラル
キル、置換もしくは非置換のアラルケニル、または芳香
族複素環基を表す）またはＣ（Ｌ₀ ）−Ｅ₀'−Ｑ₀ ｛式
中、Ｌ₀は水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルを表
し、Ｅ₀'は単結合、ＣＯまたはＣＨ（ＯＲ¹⁸）（式中、
Ｒ¹⁸は水素または低級アルキルを表す）を表し、Ｑ₀ は
前記と同義である｝を表し、ｂは１〜３の整数を表す］
で表される三環式化合物がトロンボキサンＡ₂ に拮抗
し、抗アレルギー作用あるいは抗ヒスタミン作用を有す
ることが開示されている（特開平１−３０８２７４）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、サブ
スタンスＰ拮抗作用および／またはブラジキニン拮抗作
用を有し、アレルギー、喘息、炎症、鎮痛、自己免疫疾
息、ショック等の諸疾患の治療および／または予防に有
用な三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を
提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【０００８】

【化４】

【０００９】［式中、ＷはＣＨ₂ Ｏ、ＣＨ₂ Ｓ、ＣＨ₂
ＣＨ₂ またはＣＨ＝ＣＨを表し、ｋは０〜２の整数を表
し、ＹはＯＲ¹ 〔式中、Ｒ¹ は（ＣＨ₂ ）_m Ｒ² ｛式
中、Ｒ²は置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換の複素環基またはＮＲ³Ｒ⁴ （式中、Ｒ³ およ
びＲ⁴ は同一または異なって水素または低級アルキルを
表す）を表し、ｍは０〜６の整数を表す｝を表す〕また
はＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵は水素または低級アルキルを
表し、Ｒ⁶ は前記と同義のＲ¹ を表すか、またはＲ ⁵ と
Ｒ⁶ は一緒になって窒素原子をはさんで形成される置換
もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、Ｖ¹ および
Ｖ² は一方が水素で他方がＳ（ＣＨ₂ ）_n （式中、ｎは
２〜４の整数を表す）またはＣＨ₂ （ＣＨ₂ ）_q （式
中、ｑは０〜４の整数を表す）を表すか、または一緒に
なって━ＣＨ（ＣＨ₂ ）_q'（式中、ｑ’は０〜４の整数
を表す）を表し、ＬはＮＲ⁷ （式中、Ｒ⁷ は水素または
低級アルキルを表す）、または

【００１０】

【化５】

【００１１】｛式中、ＡはＮ、ＣＨ、Ｃ（ＯＲ⁸ ）（式
中、Ｒ⁸ は水素または低級アルカノイルを表す）または
Ｃ（ＮＨＲ⁹ ）（式中、Ｒ⁹ は水素または低級アルカノ
イルを表す）を表し、ｒは１〜３の整数を表す｝を表
し、ＭはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ−Ｊ（式中、Ｊは置
換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換
のアラルキルを表す）または単結合を表し、ｐは０〜６
の整数を表し、Ｑは置換もしくは非置換のアリールまた
は置換もしくは非置換のアラルキルを表す］で表される
三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩に関す
る。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、式（Ｉ）で表される化合物
を化合物（Ｉ）と称し、他の式で表される化合物につい
ても同様に称す。式（１）の各基およびその置換基の定
義において、アリールは、炭素数６〜１０の、例えばフ
ェニル、ナフチル等を表す。アラルキルは、炭素数７〜
１３の、例えばベンジル、フェネチル、メチルベンジ
ル、ナフチルメチル、ベンズヒドリル等を表す。複素環
基または窒素原子をはさんで形成される複素環基は、同
一または異なって、例えばピロリジニル、ピペリジノ、
ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペ
ラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリ
ノ、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
ピリジル、ピリミジニル、インドリニル、インドリル、
ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラ
ヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、キナゾリ
ニル、キヌクリジニル等を表す。

【００１３】低級アルキルは、直鎖または分岐していて
もよい炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を表す。低級
アルカノイルは、直鎖または分岐していてもよい炭素数
１〜６の、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル等を表す。

【００１４】アリール、アラルキル、複素環基または窒
素原子をはさんで形成される複素環基の置換基として
は、同一または異なって置換数１〜３の、例えばハロゲ
ン、低級アルキル、アラルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシまたはトリフルオロメチル等を表す。該置換基に
おいて、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アル
キル部分は、前記の低級アルキルと同義であり、アラル
キルは前記のアラルキルと同義であり、ハロゲンはフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す。

【００１５】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、あ
るいはアンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等があげられ
る。

【００１６】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。

【００１７】製造法１ 化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することがで
きる。

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ¹ 、Ｖ² 、Ｌ、Ｍ、
Ｑ、ｋおよびｐは前記と同義である） 化合物（Ｉ）は、後述する化合物（ＩＩ）と市販または
公知の化合物（ＩＩＩ）を縮合させることにより得られ
る。縮合方法としては、例えば、化合物（ＩＩ）を酸ハ
ロゲン化物あるいは混合酸無水物等のカルボン酸の反応
性誘導体に変換した後、塩基の存在下または非存在下に
化合物（ＩＩＩ）と縮合する方法（工程１−１）、ある
いは縮合剤を用いて化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）
を縮合する方法（工程１−２）等があげられる。工程１−１ 化合物（ＩＩ）の酸ハロゲン化物は、塩基の存在下また
は非存在下に化合物（ＩＩ）と塩化オキザリル、塩化チ
オニル、三臭化リン等のハロゲン化試薬を反応させるこ
とにより得られる。反応溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム等が用いられる。塩基としては、ピリジ
ン、トリエチルアミン等が用いられる。化合物（ＩＩ）
に対し、ハロゲン化試薬は１〜５当量、塩基は０〜５当
量用いられる。反応は、０℃〜用いた溶媒の沸点で、１
〜２４時間行われる。

【００２０】次いで、得られた酸ハロゲン化物と化合物
（ＩＩＩ）を塩基の存在下または非存在下に反応させる
ことにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。反応溶
媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等が用いられ
る。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等が用
いられる。酸ハロゲン化物に対し、化合物（ＩＩＩ）は
１〜５当量、塩基は０〜５当量用いられる。反応は、０
℃〜用いた溶媒の沸点で、１〜２４時間行われる。工程１−２ 化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を縮合剤存在下に反
応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができ
る。縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、1 −エチル−3 −（3 −ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド・塩酸塩、ヨー化 2−クロロ−1
−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ−ビス（2−オキソ−3
−オキサゾリニジル）ホスフィン酸クロリド等が用いら
れる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エチル
エーテル、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム等
が用いられる。化合物（ＩＩ）に対し、化合物（ＩＩ
Ｉ）は１〜２当量、縮合剤は１〜２当量用いられる。反
応は、０℃〜用いた溶媒の沸点で、１〜２４時間行われ
る。

【００２１】製造法２ 化合物（Ｉ）において、ＭがＣＨ（ＯＨ）である化合物
（Ｉｂ）は、次の反応工程によっても製造することがで
きる。

【００２２】

【化７】

【００２３】（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ¹ 、Ｖ² 、Ｌ、Ｑ、ｋ
およびｐは前記と同義である）工程２ 化合物（Ｉ）においてＭがＣＯである化合物（Ｉａ）
を、メタノール、エタノール等の溶媒中、水素化ホウ素
ナトリウム等の還元剤と反応させることにより、化合物
（Ｉｂ）を得ることができる。化合物（Ｉａ）に対し、
還元剤は１〜２０当量用いられる。反応は、０℃〜室温
で、０．１〜１２時間行われる。

【００２４】次に、原料物質として用いられる化合物
（ＩＩ）の製造法について説明する。化合物（ＩＩ）に
おいて、Ｖ¹ およびＶ² は一方が水素で他方がＳ（ＣＨ
₂ ） _n （式中、ｎは前記と同義である）を表すか、一緒
になって━ＣＨ（ＣＨ₂ ）_q'（式中、ｑ’は前記と同義
である）を表す化合物は、特開平１−３０８２７４に記
載されているか、もしくは記載の方法に準じて製造する
ことができる。

【００２５】化合物（ＩＩ）において、Ｖ¹ およびＶ²
は一方が水素で他方がＣＨ₂ （ＣＨ ₂ ）_q （式中、ｑは
前記と同義である）を表す化合物は、例えば以下に述べ
る方法（製造法３〜６）により製造することができる。

【００２６】製造法３ 化合物（ＩＩ）において、ｑが２である化合物（ＩＩ
ａ）は、次の反応工程に従い製造することができる。

【００２７】

【化８】

【００２８】（式中、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、ｋおよびｐは前
記と同義である）工程３−１ 化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）から特開平５−２０
２０２１に記載の方法で得られる化合物（Ｖ）をハイド
ロボレーション反応、次いで過酸化物と反応させること
により得ることができる。例えば、化合物（Ｖ）をテト
ラヒドロフラン等の有機溶媒中、ボラン−テトラヒドロ
フラン溶液等のボラン試薬と反応させる。化合物（Ｖ）
に対し、ボラン試薬は１〜２０当量用いられる。反応
は、０℃〜室温で、１〜１２時間行われる。次いで、生
成物を塩基性条件下で過剰の３０％過酸化水素水溶液等
の過酸化物と反応させる。反応は、０℃〜室温で、１〜
６時間行われる。工程３−２ 化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩ）の水酸基をメタ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、
ハロゲン等の脱離基に変換した化合物｛化合物（Ｃ）と
称す｝と、化合物（ＶＩＩ）を反応させることにより得
ることができる。化合物（ＶＩ）の水酸基の脱離基への
変換は、化合物（ＶＩ）をピリジン中、１〜２当量のメ
タンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド、または三臭化リン等のハロゲン化試薬と反応させ
ることにより行われる。反応は、０℃〜室温で、０．５
〜６時間行われる。

【００２９】次に、得られた化合物（Ｃ）を、塩基の存
在下または非存在下に化合物（ＶＩＩ）と反応させるこ
とにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。溶
媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチ
ル、トルエン等が用いられ、塩基としてはピリジン、ト
リエチルアミン等が用いられる。化合物（Ｂ）に対し、
塩基は０〜２当量、化合物（ＶＩＩ）は１〜２当量用い
られる。反応は、０℃〜用いた溶媒の沸点で、１〜６時
間行われる。工程３−３ 化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＶＩＩＩ）のアルカリ加
水分解により得ることができる。溶媒としては、水を含
んだメタノールまたはエタノール等が用いられ、アルカ
リとしては、１当量〜過剰量の水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等が用いられる。反応は、
室温〜用いた溶媒の沸点で、１〜６時間行われる。

【００３０】製造法４ 化合物（ＩＩ）において、ｑが１である化合物（ＩＩ
ｂ）は、次の反応工程に従い製造することができる。

【００３１】

【化９】

【００３２】（式中、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、ｋおよびｐは前
記と同義である）工程４−１ 化合物（ＩＸ）は、化合物（Ｖ）をエーテル、テトラヒ
ドロフラン等と水の混合溶媒中、触媒量の四酸化オスミ
ウムおよび１〜１０等量の過ヨウ素酸ナトリウムと反応
させることにより得ることができる。反応は、０℃〜用
いた溶媒の沸点で、１〜２４時間行われる。工程４−２ 化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）をメタノール等の溶媒
中（中性〜弱酸性）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等
の還元剤存在下に、化合物（ＶＩＩ）と反応させること
により得ることができる。化合物（ＩＸ）に対し、化合
物（ＶＩＩ）は１〜１０当量、還元剤は１〜２０当量用
いられる。反応は、０℃〜室温で、１〜１２時間行われ
る。工程４−３ 化合物（ＩＩｂ）は、工程３−３と同様の方法により、
化合物（Ｘ）から得ることができる。

【００３３】製造法５ 化合物（ＩＩ）において、ｑが０である化合物（ＩＩ
ｃ）は、次の反応工程に従い製造することができる。

【００３４】

【化１０】

【００３５】（式中、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、ｋおよびｐは前
記と同義である） 化合物（ＸＩＩ）は、特開平５−１３２４７７に開示さ
れている方法により、化合物（ＸＩ）から得られる。化
合物（ＩＩｃ）は、工程４−２および工程４−３と同様
の方法により、化合物（ＸＩＩ）から得ることができ
る。

【００３６】製造法６ 化合物（ＩＩ）において、Ｖ¹ およびＶ² は一方が水素
で他方がＣＨ₂ （ＣＨ ₂ ）_q （式中、ｑは前記と同義で
ある）を表す化合物は、以下の方法により製造すること
ができる。

【００３７】

【化１１】

【００３８】（式中、Ｗ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、ｋ、ｐおよびｑ
は前記と同義である） 化合物（ＸＶＩ）は、前記の工程３−２と同様の方法に
より化合物（ＸＶ）から、または前記の工程４−２と同
様の方法により化合物（ＸＩＶ）から得ることができ
る。化合物（ＩＩｄ）は、前記の工程３−３と同様の方
法により、化合物（ＸＶＩ）から得ることができる。

【００３９】上記製造法における中間体および目的化合
物は有機合成化学において常用される精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等により、単離精製することができる。また、
中間体においては特に精製することなく次の反応に供す
ることも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したい場
合、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる時にはそのまま精
製すればよく、また遊離の形で得られる時には、適当な
溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて形
成させればよい。

【００４０】また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に
許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存
在することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。上記製造法により得られる化合物（Ｉ）には、すべ
ての可能な立体異性体およびこれらの混合物も包含され
る。各種製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例
を第１表に示す。表中、Ｍｅ、Ｅｔ、Ａｃはそれぞれメ
チル、エチル、アセチルを表す。

【００４１】

【表１】

【００４２】

【表２】

【００４３】

【表３】

【００４４】

【表４】

【００４５】化合物（Ｉ）は、サブスタンスＰ拮抗作用
および／またはブラジキニン拮抗作用を有し、アレルギ
ー、喘息、炎症、鎮痛、自己免疫疾息、ショック等の諸
疾患の予防および／または治療に、より詳細には喘息、
咳、気管支炎、鼻炎、鼻漏、閉塞性肺疾患［例えば肺気
腫等］、痰、肺炎、システミック・インフラマトリー・
レスポンス・シンドローム[systemic inflammatory re
spons syndrome（SIRS）]、敗血性ショック、過敏性シ
ョック、エンドトキシンショック、成人呼吸促迫症候
群、播種性血管内凝固症、関節炎、リウマチ、変形性関
節症、腰痛、炎症誘発骨吸収、結膜炎、春季カタル、ぶ
どう膜炎、紅彩炎、紅彩毛様体炎、頭痛、片頭痛、歯
痛、背痛、表在性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、腱部痛、
外傷[例えば創傷、火傷（熱傷）等]、発疹（皮疹）、発
赤（紅斑）、湿疹または皮膚炎[例えば接触性皮膚炎、
アトビー性皮膚炎等］、蕁麻疹、帯汰庖疹痛、掻痒、乾
癬、苔癬、炎症性腸疾患[例えば潰瘍性大腸炎、クロー
ン病等]、下痢、肝炎、膵炎、胃炎、食道炎、食物性ア
レルギー、潰瘍、過敏性腸症候群、腎炎、アンジナ、歯
周炎、浮腫、遺伝性の脈管神経性浮腫、脳浮腫、低血
圧、血栓症、心筋梗塞、脳血管撃縮、うっ血、凝血、痛
風、中枢神経障害、早産、動脈硬化、胃切除後ダンピン
グ症候群、カルシノイド症候群、精子運動性の変動、糖
尿病性神経障害、神経痛、移植時の拒絶等の治療および
／または予防に有用である。更にサブスタンスＰおよび
／またはブラジキニンが、例えばプロスタグランジン、
ロイコトリエン、ヒスタミン、トロンボキサン等のメデ
ィエーターの放出に関与することが知られていることか
ら、化合物（Ｉ）はそれらのメディエーターが誘発する
疾患の治療および／または予防に有用である。

【００４６】次に、化合物（Ｉ）の薬理作用を試験例を
用いてさらに詳しく説明する。

【００４７】試験例１ サブスタンスＰ受容体結合実験 Ｒ．Ｑｕｉｒｉｏｎらの方法［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．、６巻、２１８７頁(１９８６) ］に従った。組織の調製 雄性ラットの大脳を、組織調製用緩衝液- １（５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、５ｍＭ ＫＣｌ）でホモジネートした後、遠心分離
( ４９０００ｇ、１０分間) した。沈澱を組織調製用緩
衝液- ２（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、
３００ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ・２Ｎａ）で
ホモジネートし、３０分氷冷後、同様の遠心操作を行っ
た。沈澱に、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）
を加え、同様の遠心操作を行い、この洗浄操作を更に２
回繰り返した。最終的に得られた沈澱を、５０ｍＭトリ
ス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で懸濁し、組織溶液( 約
１．２ｍｇ蛋白質／ｍｌ)とした。受容体結合実験 １２ｍＭ ＭｎＣｌ₂ 、０．０８% ＢＳＡ、１６０μｇ
／ｍｌ ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ、８μｇ／ｍｌ ｃｈｙ
ｍｏｓｔａｔｉｎ、１６μｇ／ｍｌ ｌｅｕｐｅｐｔｉ
ｎ、１６μｇ／ｍｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎを
含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を調製
し、反応用緩衝液とした。各反応用チューブに、この緩
衝液とリガンドとして４０ＰＭの〔¹²⁵ Ｉ〕- Ｂｏｌｔ
ｏｎ Ｈｕｎｔｅｒｌａｂｅｌｅｄ−サブスタンスＰ、
上記の組織ホモジネート、および試験化合物を加えて２
５℃、２０分間インキュベーションした。その後、０．
３％のポリエチレンイミン処理したガラスフィルター上
で吸引濾過した。フィルターは、氷冷した５０ｍＭトリ
ス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、それをガン
マカウンーで１分間放射活性を測定した。非特異的結合
量は、１μＭの非標識サブスタンスＰの存在下で測定し
た。

【００４８】特異的結合量は全結合量から非特異的結合
量を差し引くことにより求めた。代表的な化合物の結果
を第２表に示す。

【００４９】

【表５】

【００５０】試験例２ モルモットにおけるサブスタン
スＰ誘発気道浮腫抑制試験 化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける気道浮腫に対する抑制
作用を、Ｍ．Ｍｕｒａｉら( Ｍ．Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、
２６２巻、４０３頁、１９９２年) の文献記載の方法を
一部改変した方法により評価した。即ち、麻酔したＨａ
ｒｔｌｅｙ系雄性モルモットを用い、サブスタンスＰ(
２．６μｇ/ ｍｌ; Ｓｉｇｍａ社製) を含む色素エバン
スブルー( １０ｍｇ/ ｍｌ; 東京化成工業社製) 溶液を
２ｍｌ/ ｋｇ静脈内投与し、気道に漏出した色素を浮腫
の指標とした。サブスタンスＰを注入１０分後、腹部大
動脈を切断、開胸した。肺動脈から５０ｍｌの生理食塩
液を注入、肺の中の血液を洗い流した後、気道系を摘出
した。肺は肺実質を取り除き細気管支だけにし、気管、
気管支と合わせて１Ｎ ＫＯＨ１ｍｌ中に浸し、３７
℃、２４時間で完全に溶解させた。０．６Ｎリン酸−ア
セトン混液( ５: １３ｖ/ ｖ) ９ｍｌで中和および色素
の抽出をした。遠心( ３０００ｒｐｍ、１０分間) によ
り不溶物を沈澱させ、上清中の吸光度( 波長６２０ｎ
ｍ) を測定し、予め作製しておいた検量線より色素量を
求めた。色素量は標本当たりの量( μｇ/ ｍｇ) とし、
サブスタンスＰを含まない色素だけを投与した群の漏出
色素量を差引き表した。被検化合物は、サブスタンスＰ
投与前１０分にジメチルスルホキシドに溶解し、静脈内
に投与した。この試験において、化合物１４（投与量１
ｍｇ／ｋｇ）は４８％の抑制作用を示した。

【００５１】試験例３ ブラジキニン受容体結合阻害実
験 Ｓ．Ｇ．Ｆａｒｍｅｒらの方法［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４８巻、６７７頁(１９８
９) ］に従った。組織の調製 ハートレー系雄性モルモットの回腸を摘出し、緩衝液
（25mMトリメチルアミノエタンスルホン酸（TES）、1mM
1,10-フェナンスロリン、1μM ペプスタチンA、1μM
ロイペプチン、100μM PMSF、0.014%バシトラシン (pH
6.8)）中で破砕後50000 ×gで10分間遠心し、沈澱を再
懸濁した。遠心と洗浄を２回繰り返した後、最終の沈澱
に緩衝液（25mM TES、1mM 1,10-フェナンスロリン、0.
014%バシトラシン、 pH6.8）を加えて懸濁し、結合実験
に用いる組織ホモジネートとした。受容体結合実験 反応は最終濃度0.3nMの[³H]ブラジキニン50μL、試験化
合物50μLに上記の組織ホモジネート400μLを加えて２
５℃、９０分間反応を行った。反応終了後減圧下急速ろ
過によって組織に結合した[³H]ブラジキニンを非結合ブ
ラジキニンと分離した。液体シンチレーションカウンタ
ーでフィルター上の放射活性を測定した。全結合量算出
には薬物溶液の代わりに緩衝液を、非特異的結合量算出
には1μMの非標識ブラジキニンを用いた。

【００５２】特異的結合量は全結合量から非特異的結合
量を差し引くことにより求めた。代表的な化合物の結果
を第３表に示す。

【００５３】

【表６】

【００５４】試験例４ 急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄｙ系雄性マウスを用い、被検化合
物を腹腔内に投与した。投与７日後の死亡状況を観察
し、最小死亡量（ＭＬＤ）を求めた。化合物１４は、１
００ｍｇ／ｋｇの投与量において死亡例を認めなかっ
た。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩
は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常
各種の医薬製剤として使用するのが好ましい。

【００５５】投与経路は、治療に際し最も効果的なもの
を使用するのが好ましく、経口または、直腸内、口腔
内、皮下、筋肉内および静脈内等の非経口をあげること
ができる。投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等がある。

【００５６】経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロ
ップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビッ
ト、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、
大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等
の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等の
フレーバー類等を使用して製造できる。また、カプセル
剤、錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、シ
ョ糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ
等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑
沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面
活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。

【００５７】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液また
は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて
注射用の溶液を調製する。局所製剤は、活性化合物を１
種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、多価アルコー
ルまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解ま
たは懸濁して調製される。

【００５８】腸内投与のための製剤は、通常の担体、例
えばカカオ脂、水素化脂肪、または水素化脂肪カルボン
酸等での座剤として提供される。また、これら非経口剤
においても、経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤
（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合
剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種もしくは
それ以上の補助成分を添加することもできる。

【００５９】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の
年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度によ
り異なるが、通常投与量は１日当たり、１〜１０００ｍ
ｇ／人であり、投与回数は１日１回または数回に分割し
て投与するのが好ましい。以下に、実施例、参考例およ
び製剤例を示す。

【００６０】

【実施例】

【００６１】実施例１ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド
（化合物１） １１−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル］チオ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−
２−カルボン酸のナトリウム塩１．００ｇ、ジクロロメ
タン１５０ｍｌの混合物に、トリエチルアミン０．３５
ｍｌ、オキザリルクロリド０．４４ｍｌを加え、室温で
５時間撹拌した。溶媒および過剰のオキザリルクロリド
を留去した後、残査をジクロロメタン１００ｍｌに溶解
し、４−（２−アミノエチル）モルホリン０．８３ｍｌ
を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に水
を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒、クロロホルム／メタノール＝５／２）で
精製し、化合物１を１．１０ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.7 (m, 5H), 1.8-1.9
(m, 2H), 2.3-2.7 (m,8H), 2.51 (d, 2H, J=6.6 Hz),
2.59 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.7-3.8
(m, 4H), 4.88 及び 6.41 (ABq, 2H, J=12.9 Hz), 5.04
(s, 1H), 6.67 (brs,1H), 6.86 (d, 1H, J=8.6 Hz),
7.1-7.3 (m, 9H), 7.46 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.6 Hz),
7.79 (d, 1H, J=2.3 Hz). 化合物１、１．１０ｇのアセトン５０ｍｌ溶液にフマル
酸０．１１ｇを加え室温で２時間撹拌し、析出した結晶
をろ取することにより、化合物１の０．５フマル酸塩・
０．４水和物を０．９２ｇ得た。 融点：179-180 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2484, 1654, 1639, 1495, 131
6, 1252, 1119, 1011, 725, 701, 667.

【００６２】実施例２ Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−１１−［２−
（４−ベンジルピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキ
サミド（化合物２） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩０．５０ｇと２−（２−アミノエチル）ピリジン０．
３６ｍｌを用いて、化合物２を０．４０ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.7 (m, 5H), 1.8-2.0
(m, 2H), 2.3-2.7 (m,4H), 2.50 (d, 2H, J=6.9 Hz),
2.7-2.9 (m, 2H), 3.08 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.8-3.9
(m, 2H), 4.87 及び 6.40 (ABq, 2H, J=12.7 Hz), 5.04
(s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.85 (brs, 1H),
7.1-7.4 (m, 10H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1
H), 7.63 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.78 (d, 1H,
J=2.3 Hz), 8.57 (d, 1H, J=4.0 Hz). 実施例１の方法に準じて、化合物２を０．３９ｇ用い
て、化合物２の０．５フマル酸塩・０．６水和物を０．
３２ｇ得た。 融点：175-177 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1701, 1638, 1606, 1571, 149
2, 1319, 1254, 1004, 749, 700.

【００６３】実施例３ ２−モルホリノエチル １１−［２−（４−ベンジルピ
ペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキシラート（化合物
３） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩０．７５ｇと４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリ
ン０．３７ｍｌを用いて、化合物３を０．３５ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.3-2.0 (m, 7H), 2.3-2.8
(m, 14H), 3.72 (t, 4H, J=4.7 Hz), 4.42 (t, 2H, J=
5.9 Hz), 4.89 及び 6.45 (ABq, 2H, J=12.9 Hz), 5.06
(s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.1-7.3 (m, 9H),
7.77 (dd, 1H, J=2.2 Hz, 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J=
2.2 Hz). 化合物３、０．３３ｇに５．４Ｍ塩酸−エタノール溶液
３ｍｌを加え室温で撹拌した。減圧下に溶媒および過剰
の塩酸を留去し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエー
テルでトリチュレーションすることにより、化合物３の
２塩酸塩・１．１水和物を０．２７ｇ得た。 融点：190 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2920, 1702, 1611, 1496, 145
0, 1277, 1241, 1129, 1115.

【００６４】実施例４ Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−１１−［２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド
（化合物４） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩０．７５ｇと１−（２−アミノエチル）ピペリジン
０．４３ｍｌを用いて、化合物４を０．３３ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.1-2.0 (m, 13H), 2.4-2.
8 (m, 14H), 3.52-3.53(m, 2H), 4.88 及び 6.41 (ABq,
2H, J=12.9 Hz), 5.04 (s, 1H), 6.86 (d, 1H,J=8.4 H
z), 7.0 (brs, 1H), 7.1-7.3 (m, 9H), 7.50 (dd, 1H,
J=2.5Hz, 8.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J=2.5 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物４を０．３１ｇ用い
て、化合物４の２塩酸塩・２水和物を０．２６ｇ得た。 融点：210 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2920, 1655, 1490, 1445, 124
5, 1231.

【００６５】実施例５ ２−ジメチルアミノエチル １１−［２−（４−ベンジ
ルピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキシラート（化
合物５） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩０．５０ｇと２−ジメチルアミノエタノール０．３０
ｍｌを用いて、化合物５を０．６２ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-2.0 (m, 7H), 2.3-2.8
(m, 10H), 2.33 (s, 6H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.89 及
び 6.45 (ABq, 2H, J=12.9 Hz), 5.06 (s, 1H),7.1-7.3
(m, 9H), 7.79 (dd, 1H, J=2.2 Hz, 8.7 Hz), 7.98
(d, 1H, J=2.5 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物５を０．６２ｇ用い
て、化合物５の２塩酸塩・０．４水和物を０．２５ｇ得
た。 融点：209 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2896, 1717, 1609, 1496, 145
7, 1279, 1248, 1201.

【００６６】実施例６ Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１１−［２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド
（化合物６） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩０．５０ｇと３−フェニルプロピルアミン０．４３ｍ
ｌを用いて、化合物６を０．４９ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.6 (m, 5H), 1.8-2.0
(m, 4H), 2.3-2.8 (m,10H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.86
及び 6.41 (ABq, 2H, J=12.7 Hz), 5.01 (s, 1H), 6.11
(brs, 1H), 6.81 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.1-7.3 (m, 14
H), 7.36 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.68 (d, 1H,
J=2.3 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物６を０．４９ｇ用い
て、化合物６の塩酸塩・０．６水和物を０．３４ｇ得
た。 融点：116-118 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2924, 1648, 1496, 1454, 125
7, 1236.

【００６７】実施例７ Ｎ−ベンジル−１１−［２−（４−ベンジルピペリジ
ノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化合物７） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩２．００ｇとベンジルアミン０．９６ｍｌを用いて、
化合物７を１．９３ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.7 (m,5H), 1.8-1.9
(m, 2H), 2.3-2.7 (m, 4H), 2.50 (d, 2H, J=6.6 Hz),
2.7-2.8 (m, 2H), 4.60 (brs, 2H), 4.87 及び 6.41
(ABq, 2H, J=12.7 Hz), 5.02 (s, 1H), 6.40 (brs, 1
H), 6.84 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.1-7.4 (m, 14H), 7.52
(dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.77 (d, 1H,J=2.3 H
z). 化合物７、１．９２ｇのイソプロパノール−エタノール
混合溶液にシュウ酸０．３１ｇを加え室温で撹拌し、析
出した結晶をろ取することにより、化合物７の０．５シ
ュウ酸塩・０．２水和物・０．５イソプロパノール付加
物を１．６６ｇ得た。 融点：159-160 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2922, 1604, 1495, 1315, 123
5, 1220, 701.

【００６８】実施例８ Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１１−［２
−（４−ベンジルピペリジノ）エチル］チオ−６，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボ
キサミド（化合物８） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩２．００ｇと２−メトキシフェニルメチルアミン１．
１５ｍｌ用いて、化合物８を２．００ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.7 (m, 5H), 1.8-1.9
(m, 2H), 2.3-2.7 (m,4H), 2.50 (d, 2H, J=6.6 Hz),
2.7-2.9 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.62 (d, 2H,J=5.5 H
z), 4.87 及び 6.41 (ABq, 2H, J=12.7 Hz), 5.02 (s,
1H), 6.56 (t,1H, J=5.5 Hz), 6.83 (d, 1H, J=8.6 H
z), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.1-7.4 (m,11H), 7.46 (dd, 1
H, J=2.1 Hz, 8.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J=2.1 Hz). 実施例１の方法に準じて、化合物８を０．８８ｇ用い
て、化合物８の０．５フマル酸塩を０．８１ｇ得た。 融点：189-190 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2918, 1638, 1605, 1493, 124
4, 1114, 701.

【００６９】実施例９ Ｎ−［（２−ピリジル）メチル］−１１−［２−（４−
ベンジルピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド
（化合物９） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩２．０１ｇと２−アミノメチルピリジン０．８４ｍｌ
を用いて、化合物９を１．４４ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-2.2 (m, 7H), 2.3-2.9
(m, 8H), 4.74 (d, 2H,J=5.0 Hz), 4.88 及び 6.42
(ABq, 2H, J=12.9 Hz), 5.05 (s, 1H), 6.87 (d,1H, J=
8.4 Hz), 7.1-7.7 (m, 14H), 7.84 (d, 1H, J=2.5 Hz),
8.56 (d, 1H, J=4.0 Hz). 実施例１の方法に準じて、化合物９を１．３４ｇ用い
て、化合物９の０．５フマル酸塩・０．５水和物を１．
１２ｇ得た。 融点：191-193 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2920, 2360, 1634, 1602, 154
1, 1493, 1239.

【００７０】実施例１０ Ｎ−［２−（インドール−３−イル）エチル］−１１−
［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル］チオ−６，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カ
ルボキサミド（化合物１０） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩０．８９ｇとトリプタミン０．５８ｇを用いて、化合
物１０を０．６３ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.8 (m, 5H), 1.8-2.0
(m, 2H), 2.3-2.7 (m,4H), 2.50 (d, 2H, J=6.6 Hz),
2.7-2.9 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.7-3.8
(m, 2H), 4.85 及び 6.31 (ABq, 2H, J=12.9 Hz), 4.90
(s, 1H), 6.14 (t, 1H, J=5.6 Hz), 6.80 (d, 1H, J=
8.6 Hz), 7.0-7.4 (m, 14H), 7.50 (d, 1H,J=2.0 Hz),
7.66 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.76 (brs, 1H). 実施例３の方法に準じて、化合物１０を０．６２ｇ用い
て、化合物１０の塩酸塩・酢酸エチル付加物を０．５４
ｇ得た。 融点：158-160 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2908, 1633, 1607, 1561, 149
3, 1252, 703.

【００７１】実施例１１ １−［１１−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチ
ル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキ
セピン−２−イルカルボニル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン（化合物１１） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩２．０１ｇと１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン１．０２ｍｌを用いて、化合物１１を１．４９ｇ得
た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-2.0 (m, 8H), 2.3-3.0
(m, 9H), 3.6-4.1 (m,2H), 4.6-5.0 (m, 2H), 4.88
及び 6.38 (ABq, 2H, J=12.9 Hz), 4.99 (s, 1H), 6.86
(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.1-7.3 (m, 14H), 7.44 (d, 1H,
J=2.0 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物１１を１．０１ｇ用い
て、化合物１１の塩酸塩・１．５水和物を１．０１ｇ得
た。 融点：137-140 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2924, 2366, 1618, 1498, 143
1, 1237.

【００７２】実施例１２ ４−メチル−１−［１１−［２−（４−ベンジルピペリ
ジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルカルボニル］ピペラジ
ン（化合物１２） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩０．５０ｇと１−メチルピペラジン０．５４ｍｌを用
いて、化合物１２を０．４６ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.9 (m, 7H), 2.3-2.8
(m, 12H), 2.32 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 4H), 4.87 及
び 6.36 (ABq, 2H, J=12.9 Hz), 4.99 (s, 1H),6.83
(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.1-7.4 (m, 10H), 7.38 (d, 1H,
J=2.3 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物１２を０．４４ｇ用い
て、化合物１２の２塩酸塩・水和物を０．３０ｇ得た。 融点：200 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2910, 1642, 1451, 1420, 125
3.

【００７３】実施例１３ ４−ベンジル−１−［１１−［２−（４−ベンジルピペ
リジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルカルボニル］ピペラジ
ン（化合物１３） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩０．５０ｇと１−ベンジルピペラジン０．５３ｍｌを
用いて、化合物１３を０．３８ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.9 (m, 5H), 2.3-2.8
(m, 14H), 3.5-3.8 (m,6H) , 4.86 及び 6.35 (ABq, 2
H, J=12.9Hz ), 4.98 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8.3 H
z), 7.1-7.3 (m, 15H), 7.38 (d, 1H, J=2.3 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物１３を０．３７ｇ用い
て、化合物１３の２塩酸塩・１．５水和物を０．３８ｇ
得た。 融点：185-188 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2920, 1620, 1435, 1250, 123
5, 745.

【００７４】実施例１４ ４−［１１−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチ
ル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキ
セピン−２−イルカルボニル］モルホリン（化合物１
４） １１−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル］チオ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−
２−カルボン酸２．１１ｇ、モルホリン０．４２ｍｌ、
テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩０．９２ｇを加え、室温で１２時間撹拌した。反応
終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム／メタノール
＝２５／１）で精製し、化合物１４を２．２３ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.4-1.8 (m, 4H), 2.0-2.3
(m, 1H), 2.4-3.2 (m,8H), 3.4-3.9 (m, 10H), 4.88
及び 6.30 (ABq, 2H, J=12.9 Hz), 5.05 (s, 1H), 6.85
(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.1-7.4 (m, 10H), 7.41 (d, 1H,
J=1.4 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物１４を２．２３ｇ用い
て、化合物１４の塩酸塩・１．５水和物を１．３２ｇ得
た。 融点：139-141 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2936, 2850, 2368, 1605, 145
7, 1430, 1249, 1233, 1116.

【００７５】実施例１５ １−［１１−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチ
ル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキ
セピン−２−イルカルボニル］ピペリジン（化合物１
５） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩２．００ｇとピペリジン０．８７ｍｌを用いて、化合
物１５を１．９９ｇ得た。

【００７６】¹HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.1-1.7 (m,
5H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.3-2.7 (m, 4H), 2.51 (d, 2
H, J=6.9 Hz), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.3-3.8 (brs, 4H),
4.86及び 6.35 (ABq, 2H, J=12.9 Hz), 4.99 (s, 1H),
6.82 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.1-7.3 (m, 10H), 7.36 (d,
1H, J=2.3 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物１５を１．９５ｇ用い
て、化合物１５の塩酸塩・０．８水和物・０．８イソプ
ピルエーテル付加物を０．１１ｇ得た。 融点：132-134 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2932, 1611, 1497, 1437, 125
4, 1234, 1125, 1009, 701.

【００７７】実施例１６ ４−［１１−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチ
ル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキ
セピン−２−イルカルボニル］チオモルホリン（化合物
１６） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸のナトリウム
塩２．００ｇとチオモルホリン０．８９ｍｌを用いて、
化合物１６を２．０６ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.8 (m, 5H), 1.8-1.9
(m, 2H), 2.3-2.7 (m,8H), 2.51 (d, 2H, J=6.9 Hz),
2.7-2.9 (m, 2H), 3.7-4.0 (brs, 4H), 4.87 及び 6.36
(ABq, 2H, J=12.9 Hz), 4.99 (s, 1H), 6.84 (d, 1H,
J=8.6 Hz), 7.0-7.3 (m, 10H), 7.35 (d, 1H, J=2.3 H
z). 実施例７の方法に準じて、化合物１６を０．８２ｇ用い
て、化合物１６のシュウ酸塩・３水和物を０．６２ｇ得
た。 融点：127 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2923, 1630, 1405, 1230, 104
6, 720.

【００７８】実施例１７ ４−［１１−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチ
ル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキ
セピン−３−イルカルボニル］モルホリン（化合物１
７） 実施例１４の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジ
ルピペリジノ）エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸１．０４ｇ
とモルホリン０．２２ｍｌを用いて、化合物１７を０．
９５ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.7 (m, 5H), 1.8-2.0
(m, 2H), 2.3-2.7 (m,4H), 2.52 (d, 2H, J=6.6 Hz),
2.7-2.9 (m, 2H), 3.3-3.8 (brs, 8H), 4.87 及び 6.33
(ABq, 2H, J=12.9 Hz), 5.01 (s, 1H), 6.87 (d, 1H,
J=1.7 Hz), 6.93(dd, 1H, J=1.7 Hz, 7.7 Hz), 7.1-7.3
(m, 10H). 実施例１の方法に準じて、化合物１７を０．７１ｇ用い
て、化合物１７のフマル酸塩・０．５水和物を０．４６
ｇ得た。 融点：108-111 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2346, 1693, 1557, 1430, 128
0, 1115, 1013, 701.

【００７９】実施例１８ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化合
物１８） 実施例１４の方法に準じて、参考例４で得られる１１−
［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル］−６，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボ
ン酸（化合物ｄ）０．６１ｇと４−（２−アミノエチ
ル）モルホリン０．２０ｍｌを用いて、化合物１８を
０．４５ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.7 (m, 5H), 1.8-2.0
(m, 2H), 2.2-2.7 (m,10H), 2.53 (d, 1H, J=6.4 Hz),
2.8-3.0 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.6-3.8(m, 4H),
4.04 (brs, 1H), 4.97 及び 5.60 (ABq, 2H, J=14.1 H
z), 6.69 (brs,1H), 6.95 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.1-7.3
(m, 9H), 7.48 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.4 Hz), 7.72
(d, 1H, J=2.3 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物１８を０．４０ｇ用い
て、化合物１８の塩酸塩を０．３７ｇ得た。 融点：228 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：3294, 2858, 2534, 1656, 164
0, 1494, 1450, 1104, 700.

【００８０】実施例１９ Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−１１−［２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化合
物１９） 実施例１の方法に準じて、参考例４で得られる化合物ｄ
を０．５０ｇと１−（２−アミノエチル）ピペリジン
０．２４ｍｌを用いて、化合物１９を０．４７ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.6 (m, 9H), 1.8-1.9
(m, 2H), 2.1-2.6 (m,14H), 2.84 (d, 2H, J=11.2 H
z), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.96 及び 5.
60 (ABq, 2H, J=14.0 Hz), 6.9 (brs, 1H), 6.94 (d, 1
H, J=8.6 Hz), 7.1-7.3 (m, 9H), 7.50 (dd, 1H, J=2.3
Hz, 8.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J=2.3 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物１９を０．４６ｇ用い
て、化合物１９の２塩酸塩・１．５水和物を０．２０ｇ
得た。 融点：261-263 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：3280, 2948, 1652, 1531, 149
4, 1454.

【００８１】実施例２０ Ｎ−［２−（１−ピロリジル）エチル］−１１−［２−
（４−ベンジルピペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミ
ド（化合物２０） 実施例１の方法に準じて、参考例４で得られる化合物ｄ
を０．５０ｇと１−（２−アミノエチル）ピロリジン
０．２１ｍｌを用いて、化合物２０を０．４８ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.4 (m, 2H), 1.5-1.6
(m, 3H), 1.8-1.9 (m,5H), 2.2-2.4 (m, 5H), 2.53
(d, 2H, J=6.9 Hz), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.72 (t,2H, J=
5.9 Hz), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.0-4.1
(m, 1H), 4.95及び 5.59 (ABq, 2H, J=14.2 Hz), 6.93
(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.1-7.3 (m, 9H),7.51 (dd, 1H,
J=2.3 Hz, 8.3 Hz), 7.72 (d, 1H, J=2.3 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物２０を０．４７ｇ用い
て、化合物２０の２塩酸塩・１．５水和物を０．２２ｇ
得た。 融点：153-155 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1652, 1606, 1494, 1456, 131
5, 1240, 1008.

【００８２】実施例２１ Ｎ−［２−（４−チオモルホリノ）エチル］−１１−
［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル］−６，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボ
キサミド（化合物２１） 実施例１の方法に準じて、参考例４で得られる化合物ｄ
を１．００ｇと４−（２−アミノエチル）チオモルホリ
ン０．５２ｇを用いて、化合物２１を０．８５ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-2.0 (m, 9H), 2.1-2.9
(m, 16H), 3.5-3.6 (m,2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.96
及び 5.61 (ABq, 2H, J=13.9 Hz), 6.6 (brs, 1H), 6.9
4 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.1-7.3 (m, 9H), 7.45 (dd, 1
H, J=2.3 Hz, 8.3Hz), 7.71 (d, 1H, J=2.3 Hz). 実施例７の方法に準じて、化合物２１を０．４４ｇ用い
て、化合物２１の２シュウ酸塩・水和物を０．４２ｇ得
た。 融点：161-162 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1640, 1567, 1541, 1492, 140
2, 1233, 1201.

【００８３】実施例２２ Ｎ−［２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エチル］−１
１−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル］−６，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カ
ルボキサミド（化合物２２） 実施例１の方法に準じて、参考例４で得られる化合物ｄ
を１．００ｇと１−（２−アミノエチル）シクロヘキサ
メチレンイミン０．８２ｇを用いて、化合物２２を０．
９６ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.9 (m, 15H), 2.2-2.
4 (m, 4H), 2.52 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.6-2.9 (m, 8
H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.96 及び
5.61 (ABq, 2H, J=13.9 Hz), 6.9 (brs, 1H), 6.94 (d,
1H, J=8.3 Hz), 7.1-7.3 (m, 9H), 7.48 (dd, 1H, J=
2.1 Hz, 8.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J=2.1 Hz). 実施例３の方法に準じて、化合物２２を０．８２ｇ用い
て、化合物２２の２塩酸塩を０．４６ｇ得た。 融点：217 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2937, 1657, 1538, 1492, 128
6, 1239.

【００８４】実施例２３ Ｎ−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）−１１
−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル］−６，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カル
ボキサミド（化合物２３） 実施例１の方法に準じて、参考例４で得られる化合物ｄ
を１．００ｇと２−アミノメチル−１−エチルピロリジ
ン０．８４ｍｌを用いて、化合物２３を０．９６ｇ得
た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.12 (t, 3H, J=7.3 Hz),
1.2-2.0 (m, 9H), 2.1-3.0 (m, 12H), 2.52 (d, 2H, J=
6.9 Hz), 3.1-3.4 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.0-4.1
(m, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 5.6-5.7 (m, 1H), 6.8 (b
rs, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.1-7.4 (m, 9H),
7.5-7.6 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J=2.0 Hz). 実施例１の方法に準じて、化合物２３を０．７０ｇ用い
て、化合物２３の１．５フマル酸塩・２．５水和物を
０．６５ｇ得た。 融点：148-150 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1701, 1640, 1567, 1492, 138
0, 1245.

【００８５】実施例２４ Ｎ−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］
−１１−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル］−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２
−カルボキサミド（化合物２４） 実施例１の方法に準じて、参考例４で得られる化合物ｄ
を１．００ｇと２−アミノエチル−１−メチルピロール
０．７３ｍｌを用いて、化合物２４を０．８５ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-2.0 (m, 5H), 2.1-2.4
(m, 4H), 2.53 (d, 2H,J=6.9 Hz), 2.8-3.0 (m, 6H),
3.57 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.0-4.1 (m,1H), 4.9
5 及び 5.59 (ABq, 2H, J=14.0 Hz), 5.9-6.0 (m, 1H),
6.08 (t, 1H,J=3.1 Hz), 6.3 (brs, 1H), 6.58 (t, 1
H, J=2.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.1-7.3 (m,
9H), 7.43 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.3 Hz), 7.66 (d, 1H,
J=2.3 Hz). 実施例７の方法に準じて、化合物２４を０．４５ｇ用い
て、化合物２４のシュウ酸塩・２水和物を０．３２ｇ得
た。 融点：143-145 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2937, 1718, 1652, 1635, 149
4, 1236, 1203.

【００８６】実施例２５ Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１１−［２−（４−
ベンジルピペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化
合物２５） 参考例４で得られる化合物ｄを１．００ｇとジクロロメ
タン３０ｍｌの混合物に氷冷下、ピリジン触媒量、塩化
チオニル０．３３ｍｌを加え、室温で８時間撹拌した。
溶媒および過剰の塩化チオニルを留去した。残査のジク
ロロメタン１０ｍｌ溶液を、４−（３−アミノプロピ
ル）モルホリン０．９９ｍｌのジクロロメタン２０ｍｌ
溶液に氷冷下滴下した。反応終了後、反応溶液に水を加
え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒、酢酸エチル／トリエチルアミン＝１０
／１）で精製し、化合物２５を１．０２ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-2.0 (m, 11H), 2.1-2.
6 (m, 13H), 2.8-2.9 (m2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.71
(t, 4H, J=4.6 Hz), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.95 及び 5.6
1 (ABq, 2H, J=14.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.
1-7.3 (m, 10H),7.53 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.
73 (d, 1H, J=2.3 Hz). 実施例７の方法に準じて、化合物２５を０．９７ｇ用い
て、化合物２５の２シュウ酸塩・２水和物を０．６３ｇ
得た。 融点：131-133 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2877, 1717, 1632, 1487, 140
1, 1232, 718.

【００８７】実施例２６ Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）−１１−［２−（４−
ベンジルピペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化
合物２６） 実施例２５の方法に準じて、参考例４で得られる化合物
ｄを１．００ｇと１−（３−アミノプロピル）ピペリジ
ン０．６０ｇを用いて、化合物２６を０．９２ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.9 (m, 17H), 2.1-2.
6 (m, 10H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.4-3.7 (m, 2H), 4.0-
4.1 (m, 1H), 4.94 及び 5.61 (ABq, 2H, J=14.3Hz),
6.93 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.1-7.4 (m, 9H), 7.58 (dd,
1H, J=2.0 Hz, 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.
43 (brs, 1H). 化合物２６、０．５２ｇとイソプロパノール２ｍｌの混
合溶液にリンゴ酸０．２４ｇを加え室温で撹拌した。減
圧下に溶媒留去し、残渣をエーテルでトリチュレーショ
ンすることにより、化合物２６の２リンゴ酸塩・水和物
を０．５２ｇ得た。 IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2948, 1692, 1639, 1494, 132
0, 1240, 1094.

【００８８】実施例２７ Ｎ−ピペリジノ−１１−［２−（４−ベンジルピペリジ
ノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−２−カルボキサミド（化合物２７） 実施例１の方法に準じて、参考例４で得られる化合物ｄ
を０．５０ｇと１−アミノピペリジン０．１８ｍｌを用
いて、化合物２７を０．３４ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.9 (m, 13H), 2.1-2.
4 (m, 4H), 2.53 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.7-2.9 (m, 6
H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.94 及び 5.60 (ABq, 2H,J=13.
9 Hz), 6.7 (brs, 1H), 6.92 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.1-
7.3 (m, 9H), 7.48(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.6 (brs, 1H). 実施例３の方法に準じて、化合物２７を０．３２ｇ用い
て、化合物２７の２塩酸塩・水和物を０．２４ｇ得た。 融点：177-179 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2685, 1677, 1606, 1565, 149
4, 1453, 1239, 750.

【００８９】実施例２８ ４−ヒドロキシ−１−［１１−［２−（４−ベンジルピ
ペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルカルボニル］ピペリジ
ン（化合物２８） 実施例１の方法に準じて、参考例４で得られる化合物ｄ
を１．００ｇと４−ヒドロキシピペリジン０．５７ｇを
用いて、化合物２８を０．８３ｇ得た。¹ HNMR （δ，ppm, CDCl₃）：1.2-2.0 (m, 12H), 2.1-2.
4 (m, 4H), 2.52 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.8-3.0 (m, 2
H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.7-4.1 (m, 4H), 4.95 及び
5.57 (ABq, 2H, J=14.2 Hz), 6.94 (d, 1H, J=7.9 Hz),
7.1-7.4 (m, 11H). 実施例１の方法に準じて、化合物２８を０．６３ｇ用い
て、化合物２８のフマル酸塩・０．５水和物を０．５９
ｇ得た。 融点：197-199 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2853, 1703, 1615, 1498, 144
5, 1236, 1199.

【００９０】実施例２９ ３−ヒドロキシ−１−［１１−［２−（４−ベンジルピ
ペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルカルボニル］ピペリジ
ン（化合物２９） 実施例１の方法に準じて、参考例４で得られる化合物ｄ
を１．００ｇと３−ヒドロキシピペリジン０．７８ｇを
用いて、化合物２９を０．８７ｇ得た。¹ HNMR （δ，ppm, CDCl₃）：1.2-2.0 (m, 11H), 2.2-2.
4 (m, 4H), 2.53 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.8-2.9 (m, 2
H), 3.2-3.9 (m, 6H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.96 及び
5.55 (ABq, 2H, J=14.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J=8.3 Hz),
7.1-7.4 (m, 11H). 実施例１の方法に準じて、化合物２９を０．７９ｇ用い
て、化合物２９の０．５フマル酸塩・２．５水和物を
０．７２ｇ得た。 融点：146-148 ^o C IR（KBr 錠剤；cm^-1）：3382, 2942, 1702, 1615, 149
8, 1445, 1373, 1279, 1252.

【００９１】実施例３０ Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１１−［２−（４−
ベンジルピペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化
合物３０） 実施例２５の方法に準じて、参考例４で得られる化合物
ｄを１．００ｇと３−アミノキヌクリジン０．９２ｇを
用いて、化合物３０を０．２６ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.1-3.2 (m, 25H), 3.4-3.
5 (m, 1H), 4.0-4.1 (m,1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.96
及び 5.59 (ABq, 2H, J=13.9 Hz), 6.5-6.6 (m,1H), 6.
95 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.1-7.3 (m, 9H), 7.5-7.6 (m,
1H), 7.7-7.8 (m, 1H). 実施例１の方法に準じて、化合物３０を０．２２ｇ用い
て、化合物３０のフマル酸塩・２水和物を０．１７ｇ得
た。 IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2932, 1714, 1640, 1492, 124
8, 980, 642.

【００９２】実施例３１ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルアセトアミド（化
合物３１） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
ピペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸１．００ｇと４−（２
−アミノエチル）モルホリン０．８６ｍｌを用いて、化
合物３１を０．４７ｇ得た。 融点：107-109 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：3328, 2921, 1639, 1536, 150
0, 1222, 1116, 752.¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.9 (m, 7H), 2.2-2.9
(m, 10H), 2.53 (d, 2H, J=6.9 Hz), 3.2-3.5 (m, 4
H), 3.39 (t, 4H, J=4.4 Hz), 3.50 (s, 2H), 3.9-4.0
(m, 1H), 5.48 及び 5.58 (ABq, 2H, J=16.8 Hz), 6.0
(brs, 1H), 6.9-7.4(m, 12H).

【００９３】実施例３２ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（化合
物３２） 実施例２５の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジ
ルピペリジノ）エチル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸１．０２ｇと４
−（２−アミノエチル）モルホリン１．０３ｍｌを用い
て、化合物３２を１．０７ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-2.0 (m, 7H), 2.1-2.4
(m, 4H), 2.4-2.7 (m,8H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.72
(t, 4H, J=4.6 Hz), 4.0-4.1 (m, 1H), 5.51 及び5.56
(ABq, 2H, J=5.8 Hz), 6.69 (brs, 1H), 7.0-7.5 (m, 1
2H). 実施例７の方法に準じて、化合物３２を０．９９ｇ用い
て、化合物３２のシュウ酸塩を１．０７ｇ得た。 融点：197-198 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1719, 1702, 1623, 1616, 155
8, 1540, 1508, 1388, 1313, 1203.

【００９４】実施例３３ Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−１１−［２−
［４−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペリジ
ノ］エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化合物３３） 化合物ｉ（参考例９）から参考例４と同様の方法により
得られる１１−［２−［４−［（２−メトキシフェニ
ル）メチル］ピペリジノ］エチル］チオ−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸
１．２２ｇと２−（２−アミノエチル）ピリジン０．５
８ｍｌを用いて、実施例１４の方法に準じて、化合物３
３を０．７２ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.7(m, 5H), 1.8-2.0
(m, 2H), 2.3-2.7 (m, 6H), 2.52 (d, 2H, J=6.4 Hz),
2.7-2.9 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.80 (s,
3H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.87 及び 6.40 (ABq, 2H, J=
12.9 Hz), 4.97 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.
8-6.9 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J=1.7 Hz,7.2 Hz), 7.1
-7.3 (m, 6H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H, J=2.1
Hz, 8.6Hz), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.78 (d, 1H,J=2.1 H
z), 8.57 (d, 1H, J=4.0 Hz). 実施例１の方法に準じて、化合物３３を０．６７ｇ用い
て、化合物３３の０．５フマル酸塩を０．４２ｇ得た。 融点：151-152 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1633, 1599, 1570, 1493, 132
0, 1243, 759, 666.

【００９５】実施例３４ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−（４−ベ
ンジル−１−ピペラジニル）エチル］チオ−６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキ
サミド（化合物３４） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）エチル］チオ−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸０．
４７ｇと４−（２−アミノエチル）モルホリン０．２６
ｍｌを用いて、化合物３４を０．１９ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.7-1.9 (brs, 2H), 2.3-
2.7 (m, 16H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.7-
3.8 (m, 4H), 4.88 及び 6.42 (ABq, 2H, J=12.5 Hz),
5.05 (s, 1H), 6.67 (brs, 1H), 6.86 (d, 1H, J=8.6 H
z), 7.1-7.3 (m, 9H), 7.46 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.6 H
z), 7.79 (d, 1H, J=2.3 Hz). 実施例１の方法に準じて、化合物３４を０．１３ｇ用い
て、化合物３４の３フマル酸塩・１．５水和物を０．１
１ｇ得た。 融点：145-148 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2364, 1703, 1657, 1650, 160
7, 1494, 1237, 983, 700.

【００９６】実施例３５ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−［４−
［（２−メトキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニ
ル］エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化合物３５） 実施例１４の方法に準じて、１１−［２−［４−［（２
−メトキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］エ
チル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−２−カルボン酸１．５０ｇと４−（２−アミ
ノエチル）モルホリン０．７８ｍｌを用いて、化合物３
５を１．１７ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.7-1.9 (brs, 2H), 2.4-
2.7 (m, 16H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.7-
3.8 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.88 及び 6.42 (ABq, 2
H, J=12.9 Hz), 5.04 (s, 1H), 6.74 (brs, 1H), 6.86
(d, 1H, J=8.5 Hz),6.9-7.0 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6
H), 7.47 (dd, 1H, J=2.2 Hz, 8.5 Hz), 7.79(d, 1H, J
=2.2 Hz). 実施例７の方法に準じて、化合物３５を０．３９ｇ用い
て、化合物３５の３シュウ酸塩・２水和物を０．３９ｇ
得た。 融点：170 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2364, 1702, 1606, 1492, 143
9, 1403, 1280, 1102, 1009, 761, 721, 707.

【００９７】実施例３６ Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−１１−（２−ベ
ンジルアミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化合物
３６） 実施例１４の方法に準じて、１１−（２−ベンジルアミ
ノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボン酸０．５５ｇと２−（２
−アミノエチル）ピリジン０．２０ｍｌを用いて、化合
物３６を０．２３ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.9-2.1 (brs, 2H), 2.5-
2.8 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.76 (s, 2H),
3.8-3.9 (m, 2H), 4.86 及び 6.38 (ABq, 2H, J=12.9
Hz), 5.00 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.1-7.4
(m, 11H), 7.49 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.4 Hz), 7.62
(dt, 1H, J=1.8 Hz, 7.7 Hz), 7.78 (d, 1H,J=2.3 Hz),
8.55 (d, 1H, J=4.9 Hz). 実施例１の方法に準じて、化合物３６を０．１５ｇ用い
て、化合物３６の０．５フマル酸塩・０．２水和物を
０．１２ｇ得た。 融点：193 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2926, 1637, 1607, 1567, 154
1, 1492, 1254, 1008, 699.

【００９８】実施例３７ Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−１１−［２−
（２−メトキシフェニルメチル）アミノエチル］チオ−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２
−カルボキサミド（化合物３７） 実施例１４の方法に準じて、１１−［２−（２−メトキ
シフェニルメチル）アミノエチル］チオ−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸
１．８９ｇと２−（２−アミノエチル）ピリジン０．６
３ｍｌを用いて、化合物３７を０．４２ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.8-2.0 (brs, 2H), 2.5-
2.8 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.7-3.9 (m, 2
H), 3.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.85 及び 6.38 (AB
q, 2H, J=12.9 Hz), 4.99 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.
6 Hz), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 8H), 7.51 (dd,
1H, J=2.1 Hz, 8.6 Hz), 7.62 (dt, 1H,J=1.8 Hz, 7.
7 Hz), 7.77 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.54 (d, 1H, J=5.0
Hz). 実施例１の方法に準じて、化合物３７を０．４１ｇ用い
て、化合物３７の０．５フマル酸塩・０．２水和物を
０．３６ｇ得た。 融点：216 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1640, 1606, 1542, 1495, 125
4, 757, 724.

【００９９】実施例３８ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［３−（４−ベ
ンジルピペリジノ）プロピル］−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化
合物３８） 化合物ａ（参考例１）から得られる１１−［３−（４−
ベンジルピペリジノ）プロピル］−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸０．２
８ｇと４−（２−アミノエチル）モルホリン０．０８ｍ
ｌを用いて、実施例１４の方法に準じて、化合物３８を
０．２１ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.3-1.8 (m, 5H), 1.9-2.6
(m, 10H), 2.51 (d, 2H, J=5.3 Hz), 2.61 (t, 2H, J=
6.1 Hz), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.6-3.8
(m, 4H), 3.88 (t, 1H, J=7.9 Hz), 4.97 及び 5.56
(ABq, 2H, J=14.2Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.0-
7.3 (m, 9H), 7.53 (dd, 1H, J=2.2 Hz, 8.5 Hz), 7.72
(d, 1H, J=2.2 Hz). 実施例１の方法に準じて、化合物３８を０．１３ｇ用い
て、化合物３８の１．５フマル酸塩・１．２水和物を
０．１４ｇ得た。 融点：127-129 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2930, 1643, 1490, 1453, 122
8, 1116, 1011, 985, 703.

【０１００】実施例３９ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−（４−ベンジル
ピペリジノ）メチル−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化合物３
９） 化合物ｇ（参考例７）から参考例４と同様の方法により
得られる１１−（４−ベンジルピペリジノ）メチル−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２
−カルボン酸０．５４ｇと４−（２−アミノエチル）モ
ルホリン０．２０ｍｌを用いて、実施例１４の方法に準
じて、化合物３９を０．４７ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.1-1.6 (m, 5H), 2.4-2.5
(m, 6H), 2.49 (d, 2H,J=5.3 Hz), 2.60 (t, 2H, J=6.
9 Hz), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.5-3.6
(m, 2H), 3.7-3.8 (m, 4H), 4.12 (t, 1H, J=6.9 Hz),
4.96 及び 5.56(ABq, 2H, J=14.0 Hz), 6.70 (brs, 1
H), 6.96 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.0-7.3 (m, 9H), 7.50
(dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J=2.3 H
z). 実施例３の方法に準じて、化合物３９を０．４５ｇ用い
て、化合物３９の２塩酸塩・０．５水和物を０．４４ｇ
得た。 融点：222 ℃（分解） IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2856, 1650, 1496, 1452, 110
3, 703.

【０１０１】実施例４０ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−（Ｅ）−１１−［２−
（４−ベンジルピペリジノ）エチリデン］−６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキ
サミド（化合物４０） 実施例１４の方法に準じて、（Ｅ）−１１−［２−（４
−ベンジルピペリジノ）エチリデン］−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸
１．５４ｇと４−（２−アミノエチル）モルホリン０．
３８ｍｌを用いて、化合物４０を１．１７ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.3-1.7 (m, 6H), 2.5-2.6
(m, 6H), 2.60 (t, 2H,J=6.1 Hz), 2.9-3.4 (m, 6H),
3.4-3.5-3.6 (m, 2H), 3.73 (t, 4H, J=4.6 Hz), 4.5-
5.8 (brs, 2H), 6.26 (t, 1H, J=6.8 Hz), 6.7 (brs, 1
H), 6.79 (d, 1H,J=8.6 Hz), 7.1-7.4 (m, 9H). 実施例３の方法に準じて、化合物４０を０．９８ｇ用い
て、化合物４０の２塩酸塩・２水和物を０．８４ｇ得
た。 融点：190-193 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2926, 2360, 1649, 1605, 148
7, 1454, 1249, 1230.

【０１０２】実施例４１ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−（Ｅ）−１１−［２−
（４−ベンジルピペリジノ）エチリデン］−６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルアセ
トアミド（化合物４１） 実施例１の方法に準じて、（Ｅ）−１１−［２−（４−
ベンジルピペリジノ）エチリデン］−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸０．５４ｇ
と４−（２−アミノエチル）モルホリン０．２０ｍｌを
用いて、化合物４１を０．４７ｇ得た。 融点：156-159 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：3300, 2918, 1641, 1544, 148
9, 1118, 1012, 758, 700.¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.7 (m, 5H), 2.2-2.4
(m, 6H), 2.51 (d, 2H,J=6.9 Hz), 2.8-3.0 (m, 2H),
3.2-3.3 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 4H), 3.48 (s,2H), 4.7
-4.9 (brs, 1H), 5.4-5.6 (brs, 1H), 5.99 (brs, 1H),
6.16 (t, 1H,J=6.7 Hz), 6.75 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.
01 (dd, 1H, J=2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.1-7.4 (m, 10H).

【０１０３】実施例４２ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−（４−ベ
ンジル−１−ピペラジニル）エチル］−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミ
ド（化合物４２） 実施例２５の方法に準じて、１１−［２−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）エチル］−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸１．０
０ｇと４−（２−アミノエチル）モルホリン０．８９ｍ
ｌを用いて、化合物４２を１．０３ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.9 (m, 7H), 2.2-2.9
(m, 10H), 2.53 (d, 2H, J=6.9 Hz), 3.2-3.5 (m, 4
H), 3.39 (t, 4H, J=4.4 Hz), 3.50 (s, 2H), 3.9-4.0
(m, 1H), 5.48 及び 5.58 (ABq, 2H, J=16.8 Hz), 6.0
(brs, 1H), 6.9-7.4(m, 12H). 実施例７の方法に準じて、化合物４２を１．０３ｇ用い
て、化合物４２の２シュウ酸塩・０．８水和物を０．９
６ｇ得た。 融点：164-166 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1719, 1702, 1635, 1492, 140
3, 1232, 1110.

【０１０４】実施例４３ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−［４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−２−カルボキサミド（化合物４３） 実施例２５の方法に準じて、１１−［２−［４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２
−カルボン酸２．００ｇと４−（２−アミノエチル）モ
ルホリン１．７２ｍｌを用いて、化合物４３を１．８２
ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：2.3-2.7 (m, 14H), 3.0-3.
2 (m, 4H), 3.5-3.6 (m,2H), 3.71 (t, 4H, J=4.6 Hz),
3.85 (s, 3H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.98 及び 5.62 (AB
q, 2H, J=14.0 Hz), 6.7 (brs, 1H), 6.8-7.1 (m, 5H),
7.1-7.3 (m, 4H), 7.48 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.3 Hz),
7.76 (d, 1H, J=2.3 Hz). 実施例７の方法に準じて、化合物４３を０．９１ｇ用い
て、化合物４３の２シュウ酸塩・０．５水和物を０．８
０ｇ得た。 融点：170-172 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1638, 1608, 1497, 1402, 127
8, 1242, 1115, 718.

【０１０５】実施例４４ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−［４−
（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−２−カルボキサミド（化合物４４） 実施例２５の方法に準じて、１１−［２−［４−（３−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２
−カルボン酸１．００ｇと４−（２−アミノエチル）モ
ルホリン０．８６ｍｌを用いて、化合物４４を０．２１
ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：2.2-2.7 (m, 14H), 3.2-3.
3 (m, 4H), 3.5-3.6 (m,2H), 3.73 (t, 4H, J=4.6 Hz),
3.79 (s, 3H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.99 及び 5.62 (AB
q, 2H, J=14.0 Hz), 6.41 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 7.9 H
z), 6.46 (t, 1H,J=2.3 Hz), 6.54 (dd, 1H, J=2.3 Hz,
8.3 Hz), 6.7 (brs, 1H), 6.97 (d, 1H,J=8.3 Hz), 7.
1-7.3 (m, 5H), 7.50 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.3 Hz), 7.
76 (d, 1H, J=2.3 Hz). 実施例７の方法に準じて、化合物４４を０．２１ｇ用い
て、化合物４４の２シュウ酸塩・０．５水和物を０．２
３ｇ得た。 融点：173-174 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1648, 1600, 1494, 1230, 121
8, 1201.

【０１０６】実施例４５ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−［４−
（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−２−カルボキサミド（化合物４５） 実施例２５の方法に準じて、１１−［２−［４−（４−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２
−カルボン酸１．００ｇと４−（２−アミノエチル）モ
ルホリン０．８６ｍｌを用いて、化合物４５を１．００
ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：2.3-2.6 (m, 14H), 3.11
(t, 4H, J=4.9 Hz), 3.5-3.6 (m 2H), 3.71 (t, 4H, J=
4.6 Hz), 3.77 (s, 3H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.98及び
5.62 (ABq, 2H, J=14.0 Hz), 6.7 (brs, 1H), 6.8-6.9
(m, 4H), 6.97 (d,1H, J=8.6 Hz), 7.2-7.3 (m, 4H),
7.48 (dd, 1H,J=2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.75 (d, 1H, J=2.3
Hz). 実施例７の方法に準じて、化合物４５を０．９０ｇ用い
て、化合物４５の２シュウ酸塩・０．８水和物を０．９
０ｇ得た。 融点：138-139 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1635, 1610, 1513, 1492, 140
3, 1245.

【０１０７】実施例４６ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−［４−
（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］
−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−
２−カルボキサミド（化合物４６） 実施例２５の方法に準じて、１１−［２−［４−（４−
クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−６，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カ
ルボン酸１．００ｇと４−（２−アミノエチル）モルホ
リン０．８５ｍｌを用いて、化合物４６を０．９６ｇ得
た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：2.2-2.6 (m, 14H), 3.17
(t, 4H, J=4.9 Hz), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.71 (t, 4H, J
=4.9 Hz), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.98 及び 5.62 (ABq, 2
H, J=14.0 Hz), 3.7 (brs, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 6.9
7 (d, 1H, J=8.3 Hz ), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.47 (dd, 1
H, J=2.3 Hz, 8.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J=2.3 Hz). 実施例７の方法に準じて、化合物４６を０．８７ｇ用い
て、化合物４６の２シュウ酸塩・０．５水和物を０．９
４ｇ得た。 融点：163-164 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1641, 1496, 1403, 1241, 123
2.

【０１０８】実施例４７ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−［４−ヒ
ドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペリジノ］エチル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化合物４
７） 実施例２５の方法に準じて、１１−［２−［４−ヒドロ
キシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリ
ジノ］エチル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボン酸１．７６ｇと４−（２
−アミノエチル）モルホリン１．３５ｍｌを用いて、化
合物４７を１．０４ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：2.1-2.8 (m, 14H), 3.5-3.
6 (m, 2H), 3.71 (t, 4H, J=4.6 Hz), 4.0-4.1 (m, 1
H), 4.99 及び 5.62 (ABq, 2H, J=13.9 Hz), 6.7(brs,
1H), 6.97 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4
-7.5 (m, 3H), 7.70 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.77 (d, 1H,
J=2.3 Hz), 7.8 (brs, 1H). 実施例１の方法に準じて、化合物４７を１．０３ｇ用
い、エーテルでトリチュレーションすることにより、化
合物４７の２フマル酸塩・０．５水和物・エーテル付加
物を１．０２ｇ得た。 融点：124-125 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1637, 1573, 1494, 1330, 124
7, 1118, 983.

【０１０９】実施例４８ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−［４−
（４−フルオロフェニルカルボニル）ピペリジノ］エチ
ル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−２−カルボキサミド（化合物４８） 実施例２５の方法に準じて、１１−［２−［４−（４−
フルオロフェニルカルボニル）ピペリジノ］エチル］−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２
−カルボン酸１．９０ｇと４−（２−アミノエチル）モ
ルホリン１．５８ｍｌを用いて、化合物４８を２．０１
ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.8-2.6 (m, 16H), 2.8-3.
0 (m, 2H), 3.1-3.2 (m,1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.7-3.
8 (m, 4H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.98 及び 5.61(ABq, 2
H, J=14.0 Hz), 6.7 (brs, 1H), 6.96 (d, 1H, J=8.3 H
z), 7.1-7.2 (m,6H), 7.50 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.6 H
z), 7.72 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.9-8.0 (m, 2H). 実施例７の方法に準じて、化合物４８を０．３３ｇ用い
て、化合物４８の１．５シュウ酸塩・２水和物を０．３
１ｇ得た。 融点：121-123 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1635, 1598, 1494, 1228.

【０１１０】実施例４９ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−［４−
［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチ
ル］ピペリジノ］エチル］−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化合物
４９） 化合物４８、１．０１ｇのメタノール２０ｍｌ溶液に氷
冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．１４ｇを加え室温で
１時間撹拌した。反応終了後、減圧下に溶媒留去した後
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒、酢酸エチル／トリエチルアミン／メ
タノール＝１０／１／１）で精製し、化合物４９を１．
７３ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.3-3.0 (m, 20H), 3.5-3.
6 (m, 2H), 3.72 (t, 4H, J=4.1 Hz), 4.0-4.1 (m, 1
H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.96 及び 5.59 (ABq, 2H,J=14.
0 Hz), 6.7 (brs, 1H), 6.9-7.3 (m, 9H), 7.4-7.5 (m,
1H), 7.73 (d, 1H, J=2.0 Hz). 実施例１の方法に準じて、化合物４９を０．６４ｇ用い
て、化合物４９の２フマル酸塩・１．３水和物を０．５
６ｇ得た。 IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1704, 1640, 1603, 1492, 125
0, 1104.

【０１１１】実施例５０ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−（４−ア
セトアミド−４−フェニルピペリジノ）エチル］−６，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カ
ルボキサミド（化合物５０） 実施例２５の方法に準じて、１１−［２−（４−アセト
アミド−４−フェニルピペリジノ）エチル］−６，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボ
ン酸０．８３ｇと４−（２−アミノエチル）モルホリン
０．２７ｍｌを用いて、化合物５０を０．５２ｇ得た。 融点：189-191 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：2930, 2815, 1650, 1639, 154
8, 1494, 1238, 1116, 759.¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.8-2.0 (m, 2H), 1.85
(s, 3H), 2.07 (t, 4H, J=4.0 Hz), 2.1-2.7 (m, 10H),
3.2-3.5 (m, 8H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.5 (brs, 1H),
5.00 及び 5.61 (ABq, 2H, J=13.9 Hz), 6.90 (d, 1H,
J=8.2 Hz), 7.1-7.4 (m, 8H), 7.60 (dd, 1H, J=2.1 H
z, 8.4 Hz), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.2-8.3 (m,1H).

【０１１２】実施例５１ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−（４−ジ
フェニルメチル−１−ピペラジニル）エチル］−６，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カル
ボキサミド（化合物５１） 実施例２５の方法に準じて、１１−［２−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）エチル］−６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン
酸１．０６ｇと４−（２−アミノエチル）モルホリン
０．８０ｍｌを用いて化合物５１を１．１３ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：2.2-2.6 (m, 18H), 3.5
(m, 2H), 3.71 (t, 4H, J=4.6 Hz), 4.0-4.1 (m, 1H),
4.21 (s, 1H), 4.95及び 5.59 (ABq, 2H, J=13.9 Hz),
6.6 (brs, 1H), 6.94 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.1-7.4 (m,
14H), 7.46 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.69 (d, 1
H, J=2.3 Hz). 実施例７の方法に準じて、化合物５１を１．０９ｇ用い
て化合物５１の２シュウ酸塩を１．０６ｇ得た。 融点：218-220 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1716, 1700, 1652, 1646, 154
0, 1490, 1452, 1405, 1280, 1230, 1201, 1106, 721.

【０１１３】実施例５２ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［２−［４−
［（４ークロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペ
ラジニル］エチル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化合物５
２） 実施例１の方法に準じて、１１−［２−［４−［（４ー
クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニ
ル］エチル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−２−カルボン酸１．００ｇと４−（２−ア
ミノエチル）モルホリン０．７１ｍｌを用いて化合物５
２を０．６８ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：2.2-2.6 (m, 18H), 3.5-3.
6 (m, 2H), 3.71 (t, 4H, J=4.0 Hz), 4.0-4.1 (m, 1
H), 4.20 (s, 1H), 4.96及び5.59 (ABq, 2H, J=13.9 H
z), 6.7 (brs, 1H), 6.94 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.1-7.4
(m, 13H), 7.46 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.7
(m, 1H). 実施例７の方法に準じて、化合物５２を０．４３ｇ用い
て化合物５２の２シュウ酸塩を０．４１ｇ得た。 融点：205-206 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1641, 1633, 1608, 1490, 140
5, 1230, 1201, 721.

【０１１４】実施例５３ Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１１−［３ー［４−
［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペ
ラジニル］プロピル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボキサミド（化合物５
３） 実施例２５の方法に準じて、１１−［３ー［４−［（４
−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニ
ル］プロピル］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボン酸１．００ｇと４−（２
−アミノエチル）モルホリン０．５８ｍｌを用いて化合
物５３を１．０７ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.3-1.5 (m, 2H), 1.9-2.0
(m, 2H), 2.0-2.6 (m,16H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.72
(t, 4H, J=4.6 Hz), 3.89 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.9
6 及び5.58 (ABq, 2H, J=14.0 Hz), 6.7 (brs, 1H), 6.
94 (d, 1H ,J=8.6Hz), 7.1-7.4 (m, 13H), 7.45 (dd, 1
H, J=2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J=2.3 Hz). 実施例７の方法に準じて、化合物５３を０．９９ｇ用い
て化合物５３の２シュウ酸塩・１．５水和物を１．０１
ｇ得た。 融点：141-144 ℃ IR（KBr 錠剤；cm^-1）：1642, 1638, 1486, 1458, 140
3, 1234, 1203, 1103, 721.

【０１１５】参考例１ １１−（３−ヒドロキシプロピル）−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物ａ） 特開平５−２０２０２１に記載の方法で得られる１１−
アリル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン−２−カルボン酸メチルエステル３．２４ｇのテト
ラヒドロフラン２００ｍｌ溶液に、氷冷下で１．０Ｍボ
ラン／テトラヒドロフラン溶液１１０ｍｌを加え、室温
で２．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ１．５時間
攪拌した後、３０％過酸化水素水溶液１０ｍｌおよび１
０Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え１時間攪拌
した。４Ｎ塩酸で反応液をｐＨ４とした後、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１）で精製し、化合物ａを２．２７ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.5-1.6 (m, 3H), 2.1-2.3
(m, 2H), 3.6-3.7 (m,2H), 3.88 (s, 1H), 3.9-4.0
(m, 1H), 4.99 及び 5.62 (ABq, 2H, J=13.9 Hz),6.93
(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.79 (dd, 1H,
J=2.0 Hz, 7.5 Hz), 7.89 (d, 1H, J=2.0 Hz).

【０１１６】参考例２ １１−ホルミルメチル−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物ｂ） １１−アリル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］
オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル２．３０
ｇ、エーテル１００ｍｌおよび水１００ｍｌの混合物に
四酸化オスミウム０．１６ｇ、次いで過ヨウ素酸ナトリ
ウム６．７０ｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応
終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン／酢酸
エチル＝２／１）で精製し、化合物ｂを１．８７ｇ得
た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：3.3-3.4 (m, 2H), 3.89
(s, 1H), 4.69 (t, 1H, J=7.2 Hz), 5.08 及び 5.53 (A
Bq, 2H, J=14.5 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.1-7.
3 (m, 4H), 7.85 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.7 Hz), 7.96
(d, 1H, J=2.2 Hz), 9.72 (t, 1H, J=1.2 Hz).

【０１１７】参考例３ １１−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル］−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２
−カルボン酸メチルエステル（化合物ｃ） 参考例２で得られる化合物ｂ、０．５６ｇのメタノール
２０ｍｌ溶液に４−ベンジルピペリジン０．７０ｍｌ、
次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．５９ｇを加
え、塩酸−エタノール溶液で反応溶液を弱酸性に保ち
（指示薬、ブロムクレゾールグリーン）、室温で２２時
間撹拌した。反応溶液をアルカリ性にし、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキ
サン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝２０／１０／
１）で精製し、化合物ｃを０．７６ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.2-1.9 (m, 7H), 2.0-2.3
(m, 4H), 2.54 (d, 2H,J=6.6 Hz), 2.8-2.9 (m, 2H),
3.88 (s, 3H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.96 及び 5.63 (AB
q 2H, J=13.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.1-7.3
(m, 9H), 7.78 (dd, 1H, J=2.1 Hz, 8.6 Hz), 7.92 (d,
1H, J=2.1 Hz).

【０１１８】参考例４ １１−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エチル］−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２
−カルボン酸（化合物ｄ） 参考例３で得られる化合物ｃ、１４．５ｇのエタノール
３２０ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液６３ｍｌを
加え２時間加熱還流した。反応終了後、減圧下に溶媒留
去し、残留物に水を加え４Ｎ塩酸によってｐＨ５とし
た。析出した結晶をろ取し、エタノールで加熱トリチュ
レーションして、化合物ｄを１０．３ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, DMSO-d₆）：1.2-1.9 (m, 7H), 2.0-
2.3 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 2H), 4.1
-4.2 (m, 1H), 5.00 及び 5.62 (ABq, 2H, J=13.9Hz),
6.89 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.1-7.3 (m, 9H), 7.67 (dd,
1H, J=2.0 Hz, 8.3 Hz), 7.87 (d, 1H, J=2.0 Hz).

【０１１９】参考例５ ２−メトキシカルボニル−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−スピロ−２’−オキシラ
ン（化合物ｅ） 水素化ナトリウム（６０％油性）１．５３ｇ、ジメチル
スルホキシド５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン５０ｍ
ｌの混合物に氷冷下、ヨウ化トリメチルスルホニウム
７．８３ｇを加え、その温度で１時間撹拌した。反応混
合物に、１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
６．８６ｇのジメチルスルホキシド５０ｍｌ−テトラヒ
ドロフラン５０ｍｌの混合溶液を滴下し、室温で２４時
間撹拌した。反応終了後、反応溶液に氷冷下で水を加
え、エーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒留去し、化合物ｅを４．０４ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：3.00 及び 3.23 (ABq, 2
H, J=6.4 Hz), 3.88 (s,3H), 5.09 及び 5.75 (ABq, 2
H, J=12.9 Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.3-7.5 (m,
4H), 7.84 (dd, 1H, J=2.2 Hz, 8.4 Hz), 8.17 (d, 1
H, J=2.2 Hz).

【０１２０】参考例６ １１−ホルミル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物ｆ） 参考例５で得られる化合物ｅ、４．０２ｇのジクロロメ
タン１００ｍｌ溶液に−１８ ^oC で三フッ化ホウ素・エ
ーテル複合体０．１８ｍｌを加え、室温で２０時間撹拌
した。反応終了後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶
液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残渣をイソプロピ
ルエーテルでトリチュレーションし、化合物ｆを３．１
９ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：3.90 (s, 3H), 4.65 (s, 1
H), 4.89 及び 5.30 (ABq, 2H, J=13.9 Hz), 7.00 (d,
1H, J=8.4 Hz), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.91 (dd, 1H, J=
2.0 Hz, 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J=2.0 Hz), 9.92 (s,
1H).

【０１２１】参考例７ １１−（４−ベンジルピペリジノ）メチル−６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン
酸メチルエステル（化合物ｇ） 参考例３の方法に準じて、参考例６で得られる化合物
ｆ、２．００ｇと４−ベンジルピペリジン２．５０ｍｌ
を用いて、化合物ｇを０．７０ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.4-1.6 (m, 5H), 1.9-2.2
(m, 2H), 2.48 (d, 1H,J=6.9 Hz), 2.7-2.8 (m, 2H),
2.9-3.0 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.0-4.1 (m,1H), 4.9
5 及び 5.59 (ABq, 2H, J=14.4 Hz), 7.1-7.3 (m, 10
H), 7.79 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.4 Hz), 7.92 (d, 1H,
J=2.0 Hz).

【０１２２】参考例８ １１−（２−アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル（化合物ｈ） １１−メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル１０．
０ｇのジクロロメタン２００ｍｌ溶液に、室温で２−ア
ミノエチルメルカプタン・塩酸塩４．８０ｇ、三フッ化
ホウ素・エーテル複合体２．２０ｍｌを加え、室温で２
０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を加え、エーテルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒、酢酸エチル／トリエチルアミン
＝２０／１）で精製し、化合物ｈを９．０５ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：1.48 (brs, 2H), 2.5-2.8
(m, 4H), 3.89 (s, 3H),4.91 及び 6.46 (ABq, 2H, J=1
2.9 Hz), 6.86 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.2-7.3 (m, 4H),
7.80 (dd, 1H, J=2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.96 (d, 1H, J=2.
3 Hz).

【０１２３】参考例９ １１−［２−［（２−メトキシフェニル）メチルアミ
ノ］エチル］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボン酸 メチルエステル（化
合物ｉ） 参考例３の方法に準じて、参考例８で得られる化合物
ｈ、２．２３ｇと２−アニスアルデヒド１．６４ｍｌを
用いて、化合物ｉを２．８５ｇ得た。¹ HNMR （δ, ppm, CDCl₃）：2.5-2.7 (m, 4H), 3.75
(s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.87 及び 6.4
5 (ABq, 2H, J=12.9 Hz), 4.97 (s, 1H), 6.85 (d,1H,
J=8.7 Hz), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.79
(dd, 1H, J=2.2 Hz, 8.7 Hz), 7.95 (d, 1H, J=2.2 H
z).

【０１２４】製剤例１ 錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作製する。 化合物１４ １００ｍｇ 乳 糖 ６０ｍｇ 馬鈴薯でんぷん ３０ｍｇ ポリビニルアルコール ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ タール色素 微量

【０１２５】製剤例２ 散剤 常法により次の組成からなる散剤を作製する。 化合物１４ １５０ｍｇ 乳 糖 ２８０ｍｇ

【０１２６】製剤例３ シロップ剤 常法により次の組成からなるシロップ剤を作製する。 化合物１４ １００ｍｇ 精製白糖 ４０ ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ４０ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル １０ｍｇ ストロベリーフレーバー ０．１ｍｌ これに水を加えて全量１００ｍｌとする。

【０１２７】

【発明の効果】本発明により、サブスタンスＰ拮抗作用
および／またはブラジキニン拮抗作用を有し、アレルギ
ー、喘息、炎症、鎮痛、自己免疫疾息、ショック等の諸
疾患の治療および／または予防に有用な三環式化合物ま
たはその薬理学的に許容される塩が提供される。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＦ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＦ 31/495 ＡＢＮ 31/495 ＡＢＮ 31/535 ＡＢＬ 31/535 ＡＢＬ ＡＢＭ ＡＢＭ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/54 ＡＡＨ 31/54 ＡＡＨ 31/55 ＡＢＥ 31/55 ＡＢＥ Ｃ０７Ｄ 337/12 Ｃ０７Ｄ 337/12 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ ２１３ ２１３ 405/14 ２１１ 405/14 ２１１ ２１３ ２１３ ２１７ ２１７ 453/02 453/02 //(Ｃ０７Ｄ 405/12 211:10 313:12） (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:10 213:16 313:12） (Ｃ０７Ｄ 405/14 209:10 211:10 313:12） (Ｃ０７Ｄ 405/14 207:08 211:10 313:12） (Ｃ０７Ｄ 405/14 207:323 211:10 313:12） (72)発明者 野坂 千裕 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 (72)発明者 加瀬 廣 東京都小金井市前原町３−35−18 (72)発明者 池村 俊秀 静岡県三島市若松町4352−１ (72)発明者 大森 健守 静岡県三島市芙蓉台２−14−３

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＷはＣＨ₂ Ｏ、ＣＨ₂ Ｓ、ＣＨ₂ ＣＨ₂ または
   ＣＨ＝ＣＨを表し、ｋは０〜２の整数を表し、ＹはＯＲ
   ¹ 〔式中、Ｒ¹ は（ＣＨ₂ ）_m Ｒ² ｛式中、Ｒ²は置換
   もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素
   環基またはＮＲ³Ｒ⁴ （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一ま
   たは異なって水素または低級アルキルを表す）を表し、
   ｍは０〜６の整数を表す｝を表す〕またはＮＲ⁵ Ｒ
   ⁶ （式中、Ｒ⁵は水素または低級アルキルを表し、Ｒ⁶
   は前記と同義のＲ¹ を表すか、またはＲ ⁵ とＲ⁶ は一緒
   になって窒素原子をはさんで形成される置換もしくは非
   置換の複素環基を表す）を表し、Ｖ¹ およびＶ² は一方
   が水素で他方がＳ（ＣＨ₂ ）_n （式中、ｎは２〜４の整
   数を表す）またはＣＨ₂ （ＣＨ₂ ）_q （式中、ｑは０〜
   ４の整数を表す）を表すか、または一緒になって━ＣＨ
   （ＣＨ₂ ）_q'（式中、ｑ’は０〜４の整数を表す）を表
   し、ＬはＮＲ⁷ （式中、Ｒ⁷ は水素または低級アルキル
   を表す）、または 【化２】 ｛式中、ＡはＮ、ＣＨ、Ｃ（ＯＲ⁸ ）（式中、Ｒ⁸ は水
   素または低級アルカノイルを表す）またはＣ（ＮＨ
   Ｒ⁹ ）（式中、Ｒ⁹ は水素または低級アルカノイルを表
   す）を表し、ｒは１〜３の整数を表す｝を表し、ＭはＣ
   Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ−Ｊ（式中、Ｊは置換もしくは
   非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキ
   ルを表す）または単結合を表し、ｐは０〜６の整数を表
   し、Ｑは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もし
   くは非置換のアラルキルを表す］で表される三環式化合
   物またはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 ＷがＣＨ₂ Ｏである請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 ＹがＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵ およびＲ⁶
   は前記と同義である）である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｖ¹ およびＶ² の一方が水素で他方がＳ
   （ＣＨ₂ ）_n （式中、ｎは前記と同義である）である請
   求項１〜３いずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｖ¹ およびＶ² の一方が水素で他方がＣ
   Ｈ₂ （ＣＨ₂ ）_q （式中、ｑは前記と同義である）であ
   る請求項１〜３いずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 ｐが１〜６の整数である請求項１〜３い
   ずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 ｐが１〜６の整数である請求項４記載の
   化合物。
8. 【請求項８】 ｐが１〜６の整数である請求項５記載の
   化合物。