JPH06509574A - ５−ｈｔ↓４レセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ４レセプターアンタゴニスト 本発明は、胃腸障害、ＣＮＳ障害および／または心臓血管障害の治療における５ −ＨＴ、レセプターアンタゴニストとしての化合物の使用、および５　ＨＴ４レ セプターアンタゴニスト活性を有する新規化合物に関する。

ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ ｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　１４６　（１９８８）　１８７ 〜１８８およびナウニン・シュミーデベルグ・アーカイブス・オブ・ファー７： ＩＯレジ−Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）（１９８９）３４０：４０３　４１０は非伝統的な５− ヒドロキシトリプタミンレセプター（以下、５−ＨＴ４レセプターという）を記 載しており、５−ＨＴ、レセプターアンタゴニストでもあるＩＣ３２０５−９３ ０がこのレセプターのアンタゴニストとして作用する。

ＰＣＴ／ＧＢ９１１００６５０　（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラ ドリース・リミテッド（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ａｎｄ　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂ ｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）は、心房性不整脈および発作の治療にお ける心臓性５　ＨＴ４レセプターアンタゴニストの使用を記載している。

いくつかの５−ＨＴ、レセプターアンタゴニストは過敏性腸症候群のある種の態 様の治療にて潜在的に有用であると開示されている［ＥＰ−Ａ−１８９００２（ サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）およびＥＰ−Ａ−２００ ４４４（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテ・ラド・カンパニー（Ｂｅ ｅｃｈａｗ　Ｇｒｏｕｐｐ、１．ｃ、））参照コ。

ＩＢＳの治療において潜在的に有用な５−ＨＴ３レセプターの相互作用は、この 疾壱の感覚的な態様である異常知覚および内蔵病に関連するものであるが、また はそれらの相互作用はボランティアの便秘の原因となる数種の５−ＨＴ３レセプ ターアンタゴニストの能力に関連する。

ある５−ＨＴ、レセプターアンタゴニストは上筒運動性に関連する胃腸障害の治 療において潜在的に有用であると開示されている［ＥＰ−Ａ−２２６２６６（グ ラクツ・グループ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　Ｌｔｄ、　）および ＥＰ−Ａ−１８９００２（サンド・リミテッド）参照］。５−ＨＴ！レセプター アンタゴニストはまたオンダンセトロン、グラニセトロンおよびトロビセトロン のような周知の制吐剤である（ドラッグ・オブ・ザ・フユーチ＋−ＣＤｒｕｇｓ 　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ）　１９８９．１４　（９）８７５頁−エフ・デ ィー・キングおよびジー・ジエイ・サンガー（Ｆ、　Ｄ、　ＫｉｎｇおよびＧ、 　Ｊ、　Ｓａｎｇｅｒ）参照）。

ＥＰ−Ａ−３２８２００および米国特許第４９５２５８７号（メルク・シャープ ＆トーメ・リミテッド（Ｍｅｒｃｈ　５ｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ　Ｌｔｄ、　）　 ）は一群の複素環化合物を開示しており、該化合物は精神障害（例えば、精神分 裂症およびマニア症）。

不安、アルコールまたは薬依存症、疼痛、胃血行静止、（消化不良、消化性潰瘍 、逆流性食道炎および膨満と共に生じるような）胃機能障害：片頭痛；悪心およ び嘔吐ならびに初老期痴呆および老年痴呆（各々、アルツハイマー病およびアル ツハイマー型の老年痴呆としても知られている）の治療において有用であると記 載されている。該化合物のあるものは５−ＨＴ３レセプターにて作用すると開示 されており、これは全体または一部にてこれらの化合物の薬理活性に帰するもの である。ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ ｈｅｌｌｌ、　）　１９９１．３４．１４０−５１　（クライン（Ｓｗａｉｎ） ら）はこれらの化合物および他の化合物ならび５−ＨＴ３レセプターアンタゴニ ストとしてのその特性を記載している。ツヤ−ナル・オブ・メゾイノナル・ケミ ストリー１９９０．３３．２７１５は、関連する一部の５〜ＨＴ３レセプターア ンタゴニストを記載している。

今回、本明細書に開示されている一般式によって示される化合物のうちあるもの 、および関連化合物が、５　ＨＴ４レセプターアンタゴニスト特性を有し、かく してＩＢＳまたは心房性不整脈および発作の治療において潜在的に有用であるこ とが見いだされた。

本発明の化合物はまた、不安および／または片頭痛のようなＣＮＳ障害の治療に 、上編運動性障害の治療における、および制吐剤としての用途を有する。

本明細書中で用いる場合、「治療」なる語は、適宜、予防的治療を包含する。

かくして、本発明は、５−）（Ｔ４レセプターアンタゴニストとして用いるため の医薬の製造における、式（Ｉ）： ［式中、 点線で示される環は５−員環のいずれかの位置にて１または２個の二重結合があ ることを示し：Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、酸素、硫黄、窒素または炭素であ り（ただし、ＸＳＹおよびＺのうち少なくとも１つは酸素、硫黄または窒素であ る）、Ｕは窒素または炭素であり。

Ａは式（ｎ） （ＩＩ） （式中、 Ｒ１は水素、ヒドロキシ、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃｌ−６フ ルキニル、Ｃ１−６アルコキン、ヒドロキシ（Ｃ＋−ｓ）アルキル、ハロゲン、 アミノ、ファン、−ＣＯＮＲ’Ｒ’または一３Ｏ２ＮＲ’Ｒ’であり、ここでＲ ６およびＲ７は、独立して、水素、ｃｌ−８アルキル、Ｃ２−、アルケニルまた はＣ２−６フルキニルを表し。

Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃｌ−６アルキル、ｃＨ−６アルコキンまたはｃｌ、６ アルキルカルボニルであり。

■は窒素、−ＣＨまたは一〇−であって、Ｗは酸素、硫黄または〜ＮＲ８であり 、ここでＲ８は水素、ｃｌ−ｇアルキル、Ｃ７４６アルケニルまたはＣ２−６ア ルキニルである）で示される基であり、 Ｅは炭素数１〜５の、所望により一〇−１−Ｓ−１−ＮＨ−または−Ｎアルキル ー結合を有していてもよい直鎖状または分枝鎮状アルキレンまたはアルケニレン を表し、および Ｆは ａ）非芳香族アザ環式理系または炭素橋頭（複数）を有する非芳香族アザニ環式 理系、または ｂ）式・−ＮＲ”Ｒｈ（式中、ＲｏおよびＲゝの一方は水素またはＣｌ−Ｓアル キルであり、他方は水素、Ｃｌ−１゜アルキル、ｃｚ−ｇアルケニル、Ｃ２−、 アルキニルまたはアリール（Ｃｌ−ｓ）アルキルである）で示される基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

前記の式（ＩＩ）において、 ■は、好ましくは、ＮまたはＣＨであり。

Ｗは、好ましくは、ＮＲ”であり。

幅は、好ましくは、Ｈであり、および Ｒ２は、好ましくは、−ＣＨ−である。

したがって、式（１）中の基Ａは、好ましくは、式（Ｉ［Ａ）（ＩＩＡ） ［式中、■はＮ、ＣＨまたはＣＲ”てあり、Ｒ１は前記の式（１）の定義と同じ であり、好ましくは、前記の式（ｎ）の定義と同じ］で示されるインドールまた はインダゾールである。

式（１）中の基Ａはまた、Ｅｌ−Ａ−１８９００２の式（Ｉ［＋）に記載されて いるように、例えば、以下の実施例２に記載されているように置換フェニル基に より置換されていてもよい。

ＡＳＸ、’Ｉ’５ＺＳＥおよびＦの適当な例は、ＥＰ−Ａ−３２８２００に記載 されているもの、または以下の実施例にあるものと同じである。

アルキルまたはアルキル含有基の例は、適宜、ｃｌ、Ｃ２１Ｃ，、Ｃ４、Ｃ６、 Ｃ１、Ｃ７、Ｃｓ、Ｃｏ、Ｃ１゜、ＣＩ＋またはＣＩ□の分枝鎖、直鎖または環 状アルキルを包含する。Ｃｌ−４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−および１ ｓｏ−プロピル、ｎ　−１ｉｓｏ−１ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを包含す る。環状アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ キシル、シクロへブチルおよびシクロオクチルを包含する。アルケニルは、Ｅお よびＺ形を含む全ての適当な基を包含する。

アリールはフェニルおよびナフチルを包含する。

ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。

Ｆの適当な例はＥＰ−Ａ−３２８２００に記載されているような、すなわち、Ｒ ４置換基を有するものと同じであり、ここで基Ｅは、所望により、Ｒ４を介して 結合していてもよい。関連あるＦの別の例は、以下の実施例の化合物に記載され ているものである。

式（１）の化合物の適当な例は、ＥＰ−Ａ−３２８２００の実施例２１に記載さ れている化合物、１−メチル−３−［５−（２−（１−ピペリジル）エチル）− １゜２．４−オキサジアゾール−３−イルコインドールを包含する。式（１）の 化合物の別の適当な例が、以下の実施例に記載されている。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸 、硫酸のような酸との、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸 、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グ リセロリン酸およびグルコース−１−リン酸のような医薬上許容される有機酸と の酸付加塩を包含する。

医薬上許容される塩の例は、化合物Ｒｘ−Ｔ（ここで、ＲｘはＣｌ−Ｓアルキル 、フェニルＣ１−６アルキルまたはＣ６，□、ンクロアルキルであり、Ｔは酸の アニオンに対応する基である）により第四級化された化合物のような、式（１） の化合物の第四級誘導体を包含する。Ｒｘの適当な例は、メチル、エチルおよび ｎ−および１ｓｏ−プロピル、およびベンジルおよびフェネチルを包含する。Ｔ の適当な例は、クロリド、プロミドおよびヨーダイトのようなハライドを包含す る。

医薬上許容される塩の例はまた、Ｎ−オキシドのような内部塩を包含する。

式（１）の化合物、その医薬上許容される塩（第四級誘導体およびＮ−オキシド を含む）はまた、水和物のような医薬上許容される溶媒和物を形成してもよく、 本明細書中、式（１）の化合物またはその塩に言及している場合はいずれもその 溶媒和物を包含する。

式（Ｉ）の化合物のうちいくつかは、少なくとも１つの不斉中心を有し、１種以 上の立体異性体形として存在する。本発明はこれらの各形態の化合物に、ラセミ 体を包含するその混合物にまで及ぶものである。

本発明の化合物は５−ＨＴＩレセプターアンタゴニストであり、かくして、一般 に、胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防に用いることが できると考えられる。

該化合物は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢態様の治療に潜在的に 有益なものであり、すなわち、これらの化合物は５−ＨＴの能力を遮断し、腸ニ ューロンの活性化を介して腸運動を刺激する。ＩＢｓの動物実験において、これ は、通常、排便の回数の減少として測定することができる。該化合物はまた、し ばしばＩＢＳに伴う尿失禁の治療において潜在的に有用なものである。

該化合物はまた、上膳運動に付随する障害のような他の胃腸障害において、およ び制吐剤として潜在的に有用なものとすることができる。特に、該化合物は、悪 心ならびに胃食道逆流疾患および消化不良のような胃徴候の治療において潜在的 に有用なものである。制吐作用活性は細胞毒性剤／照射誘発の嘔吐による公知動 物実験にて測定される。

心房性細動および５−ＨＴに付随する他の心房性不整脈を防止する特定の心臓性 ５−ＨＴ、レセプターアンタゴニストはまた、発作の発生を減少させることが期 待される（適当な動物試験法についての、エイ・ジエイ・カラマン（＾、　Ｊ、 　Ｋａｕｍ−ａｎｎ）　１９９０．　ナウニン・ノユミーデベルグ・アーカイブ ス・オブ・フ７−マコロジー（Ｎａｕｍｙｎ−５ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ ＾ｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　３４２．　６１９−６２２参照）。

血小板誘導の５−ＨＴが心房性細動を助長する心房性不整脈を誘発し、心房障害 が症候性脳および全身性塞栓症に関連すると考えられる。脳塞栓は、虚血性発作 の最も一般的な原因であり、心臓が塞栓性物質の最も一般的な供給源である。

特に関心のあるものは心房性細動に付随する塞栓症の頻度である。

不安緩解作用活性は海鳥組織を介してなされているようである（デュマイス（Ｄ ｕｍｕｉｓ）ら、１９８８．モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ　Ｐｈａ ｒａ＋ａｃｏｌ）　。

３４．８８０−８８７）。活性は標準動物実験、社会的相互作用試験およびＸ− 迷路試験にて測定できる。

片頭痛患者は、しばしば、頭痛の前に、不安および情緒性ストレスを経験する（ サックス（Ｓａｃｈｓ）、１９８５．　ミグライン（Ｍｉｇｒａｉｎｅ）　、パ ン・ブックス（Ｐａｎ　Ｂｏｏｋｓ）　、ロンドン）。片頭痛攻撃の間および４ ８時間の範囲内で、脳を軸流体中、サイクリックＡＭＰレベルがかなり増大して いることが観察された（ウエルッチ（ｆｅｌｃｈ）ら、１９７６、ヘディク（） ｌｅａｄａｃｈｅ）　１６．　１６０−１６７）。先駆症状期を包含する片頭痛 および関連するサイクリックＡＭＰのレベル増大は５−ＨＴ、レセプターの刺激 に関連するものであり、が（して５−ＨＴ４アンタゴニストの投与が片頭痛攻撃 を緩和するのに潜在的に有効なことである。

５−ＨＴ４レセプターアンタゴニスト活性は、後記のような標準法に従って同定 してもよい。

５−ＨＴ、レセプターアンタゴニストの例はＩＣ３２０５−９３０（）ロビセト ロン）（前記の特許文献に記載）、Ｒ５０５９５（ジャンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ ）　）（ＦＲ７６５３０号およびヨーロピアン・ジャーナル・オブ・）７−マコ ロジー（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、１８１　１１９−１２５　（ １９９０）に記載）、および５ＤＺ２０５−５５７　（ケイ・エッチ・パンチハ イドおよびアール・ガンセ（ＫＨ，ＢｕｃｈｈｅｉｔおよびＲ，Ｇａｍ５ｅ）　 、ｆウニン・シュミーデベルグ・アーカイブス・オブ・ファー７コ０ノー（Ｎａ ｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、　）　、　３４３　（増刊）、ＲＩＯＩ　（１９９１）に記載）を包含する。

−の態様において、式（１）の化合物は、５−ＨＴ、レセプターよりも５−ＨＴ ４レセプターでのより強力なアンタゴニストである。

好ましくは、式（１）の５−ＨＴ、レセプターアンタゴニストは、実質的に純粋 な医薬上許容される形のものである。

式（１）の化合物は、ＥＰ−Ａ−３２８２００および米国特許第４９５２５８７ 号の記載に従って、および以下の実施例および記載例に従って製造してもよい。

該化合物の投与は、経口、直腸または経鼻のような腸溶的、舌下的、経皮的また は非経口的投与により行うことができる。

前記障害の治療に効果的な量は、治療される障害の特性および激しさおよび哺乳 動物の体重などの通常の因子に依存する。しかし、単位用量は、通常、０１〜５ ０ｍｇ、例えば０５〜ＩＱｍｇの有効成分を含有する。−日の全用量が、通常、 ７０ｋｇの大人で０．１〜５０ｍｇ、例えば、０．１〜５ｍｇの範囲、すなわち 、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日、さらには０．０５〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日 の範囲にあるように、単位用量を一日に１回またはそれ以上、例えば、−日に２ ．３または４回投与し、さらには−日に１〜３回投与する。

経口または非経口投与の場合、該化合物は、単位用量の経口または非経口組成物 のような単位用量組成物形態にて投与することが大変好ましい。

このような組成物は混合により製造され、経口または非経口投与用に適合させる のが適当であり、それ自体が錠剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、 ロゼンジ、復元粉末、注射用あるいは注入用溶液あるいは懸濁液または坐剤の形 態のものであってもよい。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて提供され、結合剤、充 填剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤 剤のような慣用的賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野における周知方法に従っ て被覆できる。

使用するための適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび 他の類似物質を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよび ナトリウム澱粉グリコレートのような澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、 例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤 はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。

これらの固体経口組成物は、混合し、充填するかまたは錠剤化する慣用的方法に より製造できる。繰り返し混合操作を用い、多量の充填剤を用いるこれらの組成 物全体に有効成分を分配してもよい。このような操作は、もちろん、当該分野に おいて慣用的なものである。

経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップまたはエリキシルの形態のものであってもよ（、または使用前に水または他 の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。このよう な液体調製物は、沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロー ス、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス テアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソル ビタンモノオレエート、またはアカシア、非水性ビヒクル（食用脂を含んでいて もよい）、例えば、扁桃油、分別ココヤシ油、グリセリン、プロピレングリコー ルまたはエチルアルコールのエステルのような油性エステル；保存剤、例えばｐ −ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および所望によ り慣用的フレーバー剤または着色剤のような通常の添加剤を含有していてもよい 。

経口用処方はまた、腸溶性コーティングを有する錠剤または顆粒のような、通常 の徐放性処方を包含する。

非経口投与の場合、５−ＨＴ、レセプターアンタゴニストおよび滅菌ビヒクルを 含有する流体単位用量形が製造される。該組成物は、ビヒクルおよび濃度に依存 して、懸濁させるかまたは溶解させるかのいずれかとすることができる。非経口 用溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに 充填する前に滅菌濾過し、シールすることで製造される。有利には、局所麻酔薬 のようなアジュバント、保存剤および緩衝剤もまたビヒクルに溶解させる。安定 性を強化するのに、バイアルに充填した後、該組成物を凍結させ、水を真空下で 除去することができる。

非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビヒ クルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌処理する以外は実 質的に同一方法にて製造される。有利には、本発明の化合物の均一な分配を促進 させるのに、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に配合する。

慣例であるが、該組成物は、通常、関連する治療に用いるための使用説明書を伴 っている。

本発明はまた、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、消化不良、心房性不整脈およ び発作、不安および／または片頭痛の治療および／または予防にて使用するため の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を 提供する。このような治療および／または予防は前記のように行うことができる 。

本発明はまた、有効量および／または予防量の式（１）の化合物またはその医薬 上許容される塩を、治療および／または予防を必要とする哺乳動物に投与するこ とからなる、ヒトを包含する哺乳動物における過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患 、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治療および ／または予防方法を提供する。

さらに、本発明は、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上 許容される担体とからなる、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、消化不良、心房 性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治療および／または予防用の 医薬組成物を提供する。

以下に示す実施例は本発明において使用するための化合物を説明するものであり 、記載例は中間体の製造を説明するものである。

実施例１〜２９ 実施例　Ａ　ｎ　ｐ 実施例　Ａ　ｎ　Ｆ 実施例　Ａ　ｎ　ｐ 実施例　Ａ　ｎ　Ｆ 実施例１ ５−　［３−（Ｎ−メチルブチルアミノ）プロピル］−３−［１−メチル−ＩＨ −インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅｌ）１−メチル −ＩＨ−インドール−３−カルボキシアミドオキシム（シー・ジェイ・スウェイ ン（Ｃ，Ｊ、　５ｔａｉｎ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ ー　（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｌｌ、）　、１９９１．　３４．　１４７）　（０， ２５０ｇ、　１．３３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　（８ｍｌ）に撹拌しながら溶か し、窒素下、４人モレキュラー／−ブ粉末（１ｇ）で処理した。３０分後、水素 化ナトリウム（８０％鉱油中分散液）（０，０４４ｇ、１．４６ミリモル）を加 えた。ついで、混合物を加熱還流し、３０分後、混合物を直ちに冷却し、エチル −４−Ｎ−メチルブチルアミノブチレート（０，２９３ｇ、１４６ミリモル）の 乾燥ＴＨＦ　（２ｍｌ）中溶液を加えた。ついで、該混合物を加熱還流した。６ 時間後、反応混合物を冷却し、ついで濾過した。ついで、濾過パッドをＴＨ，Ｆ 　（２ｘ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。ついで残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（酢酸エチル／メタノール（２０・１）で溶出）により精製し、 無電池として標記化合物（０，２４３ｇ。

５６％）を得、それを塩酸塩に変えた。融点・１７４〜１７５℃。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ５ＳＯＣＤｓ）δ：　１０．８　（ｓ、ＬＨ） 　、８．１２　（ｓ、ＩＨ）　、８．０３　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）、７．５ ８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）　、７．２０〜７．３７　（ｍ、２Ｈ）　、３． ９０　（ｓ。

３Ｈ）　、２．９６〜３．３２　（ｍ、６Ｈ）　、２．７７　（ｓ、３Ｈ）　、 ２．１７〜２．３５　（ｍ、２Ｈ）　、１．６１〜１．７８　（ｍ、２）（）　 、１．２８〜１．４１　（ｍ、２Ｈ）、０．９２　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例２〜１２ 以下の化合物を同様に製造した ５−［Ｎ−ブチル−４−ピペラジル］　−３−（１−メチルインドール−３−イ ル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ２）融点、６９〜７０℃。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）（遊離塩基）６８．２４　（ｄｄ、Ｊ ＝８およびＩＨｚ、ＩＨ）、７．８０　（ｓ、ＬＨ）、７．２２−７．４２　（ ｍ、３Ｈ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）　、２．９：３−３．１０　（ｍ、３Ｈ ）、２．３８　（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）　、２．００−２．２３　（ｍ、６Ｈ ）　、１．４５〜１．６０　（ｍ、２Ｈ）　、１．２２−１．４１　（ｍ、　２ Ｈ）　、領９２　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）５−［Ｎ−ブチル−４−ピペリジル メチル］　−３−（１−メチルインドール−３−イル）−１，２，４−オキサジ アゾール（Ｅ３）融点　１８２〜１８３℃（塩酸塩）。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）（遊離塩基）δ＋　８．２２　（ｄｄ 、Ｊ＝８およびＩＨｚ、ＩＨ）、７．８０　（ｓ、ＩＨ）、７．２４−７．４２ 　（ｍ、３Ｈ）　、３．８９　（８，３！（）　、２．９５　（ｍ、２Ｈ）　、 ２．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）　、２．３２　（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）　 、１．７３〜２．０２（ｍ、５Ｈ）　、１．４２〜１．５８　（ｍ、２Ｈ）　、 １．２１〜１．４２　（ｍ、２Ｈ）、０．９２　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、５ −［Ｎ−ブチル−３−ピペリジルコ−３−（１−メチルインドール−３−イル） −１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ４）融点　２１９〜２２０℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）（塩酸塩）６１２．８０−１２．９８ ｂｒ　（ｓ、ＩＨ）　、８．２０　（ｄｄ、Ｊ＝８およびＩＨｚ。

ＩＨ）　、７．７９　（ｓ、ＩＨ）　、７．２４−７．４２　（ｍ、３Ｈ）　、 ４．２１　（ｍ、コＨ）　、３．９７　（ｍ、ＬＨ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ ）　、３．６２　（ｍ、ＬＨ）　、２．９２−３．０８　（ｍ、２Ｈ）　、２． ４８〜２．７９　（ｍ、３Ｈ）　、１．３Ｓ”−１，５２（ｍ、２Ｈ）　、１． ００　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

５−［Ｎ−ブチル−３−ピペリジルメチル］　−３−（１−メチルインドール− ３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ５）融点　１９５〜１９８℃（ 塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ５ＳＯＣＤｓ）δ　１０．８０ｂｒ　（ｓ、Ｉ Ｈ）　、８．１５　（ｓ、ＩＨ）　、８．０２　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

ＩＨ）　、７．５８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　、７．２０〜７．３８　（ｍ 、２Ｈ）　、３．９０　（ｓ、３Ｈ）　、３．５５　（ｍ、ＩＨ）　、２．９２ 〜３．１０　（ｍ、４Ｈ）　、２．６８〜２．８５　（ｍ、　２Ｈ）　、１．６ １〜１．９２（ｍ、６Ｈ）　、１．１３〜１．４０　（ｍ。

４Ｈ）　、０．９０　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

５−［Ｎ−ブチル−２−ピペリジルメチル］　−３−（１−メチルインドール− ３−イル）−１，，２，４−オキサジアゾール（Ｅ６）融点　６５〜６８℃（ン ユウ酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）（、遊離塩基）δ　８．２１　（ｄｄ 、Ｊ＝８およびＩＨｚ、　ＬＨ）　、７．８０　（ｓ、　ＬＨ）　、７．２４− ７．４０　（ｍ、３Ｈ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）　、３．００〜３．３０　 （ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．８０　（ｍ、２Ｈ）　、１．４０−１．８０　（ ｍ、９Ｈ）　、１．２２〜１．３８　（ｍ、２Ｈ）　、０．９２　（ｔ、　Ｊ　 ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）、５−［イントリジジン−２−イルメチル］　−３−（１− メチルインドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ７）高ＲＦ 異性体 融点　２１５〜２１６℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）（遊離塩基）６８．２２　（ｄｄ、Ｊ ＝８およびＩＨｚ、ＩＨ）、７．７９　（ｓ、ＬＨ）、７．２４−７．４２　（ ｍ、３Ｈ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）　、３．０５　（ｍ、３Ｈ）　、２．９ ３（ｄｄ、Ｊ＝１０およびＩＨｚ、ＩＨ）　、２．５２　（ｍ、ＬＨ）　、２． ４０　（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、］、Ｈ）、２．１８　（ｍ、ＬＨ）、１．７１−２． ０３　（ｍ、５Ｈ）、１．５２〜１．７０　（ｍ、ＩＨ）　、１．１７〜１．３ ２　（ｍ、３Ｈ）。

低ＲＦ異性体 融点　２１５〜２１８℃（塩酸塩）（遊離塩基）’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ５）６８．２２　（ｄｄ、Ｊ＝８およびＩＨｚ、ＬＨ）、７．７９　（ｓ 、ＬＨ）、７．２０−７．４０　（ｍ、３Ｈ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）　、 ３．３８　（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）、３．０８　（ｍ、ＩＨ）、２．９４　（ ｍ、２Ｈ）、２．８０　（ｍ、ＩＨ）、１．５０−２０５　（ｍ、９Ｈ）　、１ ．１８〜１．４１　（ｍ、２Ｈ）。

５−（キノクジジン−２−イルメチル）−３−（１−メチルインドール−３−イ ル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ８）融点　１７３〜１７５℃（塩酸塩 ） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）（塩酸塩）δ　１０．４　（ｓ 、ＩＨ）　、８．１４　（ｓ、ＩＨ）　、８．０３　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ） 、７．５８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　、７．２（］−７，３８（ｍ、２Ｈ） 　、３．８９　（ｓ。

３Ｈ）　、３．３０　（ｍ、ＬＨ）　、２．８（１−３，１５（ｍ、５Ｈ）　、 ２．２０　（ｂｒｓ。

ＬＨ）　、１．４０−２．００　（ｍ、１０Ｈ）。

５−（キノリンジン−２−イルメチレン’）−３−（メチルインドール−３−イ ル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ９）高ＲＦ異性体 融点　２２６〜２２７℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ３ＳＯＣＤり（塩酸塩）６１１．２０　（ｂｒ ｓ、ＬＨ）、８．１８　（ｓ、ＬＨ）、８．０５　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

ＬＨ）　、７．６０　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　、７．２０−７．３８　（ｍ 、２Ｈ）　、６．６０　（ｓ、ＩＨ）　、４．０５　（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＬＨ ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）　、３．５５　（ｍ、ＬＨ）　、２．７０〜３． ２５　（ｍ、６Ｈ）　、１．６０〜２．００　（ｍ、６Ｈ）、１．４Ｃ１−１， ６０（ｍ、ＩＨ）。

低ＲＦ異性体 融点・２２７〜２２８℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ５ＳＯＣＤｓ）（塩酸塩）δ：　１１．１５　 （ｂｒｓ、ＩＨ）　、８．２０　（ｓ、ＬＨ）　、８．０６　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ 。

ＩＨ）　、７．６０　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　、７．２０〜７．３８　（ｍ 、２Ｈ）　、６．６１　（ｓ、ＩＨ）、４．０８　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ） 、３．８９　（ｓ、３Ｈ）、３．５８　（ｍ、ＩＨ）、３．４０　（ｍ、ＩＨ） 、２．５４〜３．３０　（ｍ、６Ｈ）、１．８０−２．１０　（ｍ、５Ｈ）　、 １．４０〜１．６０　（ｍ、ＩＨ）。

５−　［２−（Ｎ−メチルシクロへキンルメチルアミノ）エチル］　−３−（１ −メチルインドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（ＢＩＯ）融 点：１６２〜１６３℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）（遊離塩基）δ：８．２７　（ｄｄ、 Ｊ＝８およびＩＨｚ、、ＩＨ）　、７．８５　（ｓ、ＩＨ）　、７．３０−７． ４７　（ｍ、３Ｈ）　、３．９８　（ｓ、２Ｈ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）　 、２．４４（ｓ、３Ｈ）　、２．３３　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）　、１．５０ −１．９０　（ｍ、５Ｈ）、１．１０〜１．４０　（ｍ、４Ｈ）　、　０．８２ −１．００　（ｍ、２Ｈ）。

５−（Ｎ−メチルブチルアミノメチル）−３−（１−メチルインドール−３−イ ル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅｌｌ）融点・１８２〜１８３℃（塩酸 塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）（遊離塩基）δ・８．２４　（ｄｄ、 Ｊ＝８およびＩＨｚ、ＩＨ）、７．８２　（ｓ、ＬＨ）、７．２９−７．４２　 （ｍ、３Ｈ）　、３．９５　（ｓ、２Ｈ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）　、２． ５５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）　、２．４２　（ｓ、３Ｈ）　、１．５０−１． ６２　（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．４７　（ｍ、２Ｈ）　、０．９４　（ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

５−［４−（Ｎ−メチルブチルアミノ）ブチル］　−３−（１−メチルインドー ル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ１２）融点、１３０〜１３ ２℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）（遊離塩基）６８．２２　（ｄｄ、Ｊ ＝８およびＩＨｚ、ＩＨ）、７．７９　（ｓ、ＩＨ）、７．２５〜７．４１　（ ｍ、３Ｈ）　、３．８８　（ｓ、３Ｈ）　、２．９８　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ ）、２．３０〜２．４４　（ｍ、４Ｈ）　、２．２０　（ｓ、３Ｈ）　、１．９ ０　（ｍ、２Ｈ）　、１゜２１〜１．７０　（ｍ、６Ｈ）　、０．９２　（ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１３ ５−［（３−（ピペリジノ）プロピル）コー３−（１−エチル−ＩＨ−インドー ル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ１３）１−エチルインドー ル−３−イルカルボキシアミドオキツム（２００ｍｇ、０゜９８ミリモル、ＥＰ −Ａ−３２８２００の一般法に従って製造）を、４人粉末モレキュラー７−ブ（ ３００ｍｇ）含有の無水ＴＨＦ　（４ｍｌ）に溶がした。混合液を３０分間撹拌 し、水素化ナトリウム（油中８０％分散液）（４０ｍｇ、１３ミリモル）を加え 、その混合物を６０℃で２０分間加熱した。ついで室温に冷却し、メチル−４− ピペリジニルブチレート（３６４ｍｇ、１．９８ミリモル）のＴＨＦ　（２ｍｏ ｌ）中溶液を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、冷却し、濾過し、濾 液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーより精製して生成物（ ２１０ｍｇ）を得た。

融へ　１９０〜９１°Ｃ（オキ／ラード塩）。

実施例１・１ ５−［３−（ピペリツノ）プロピル］　−３−（２−メトキノ−４−アミノ−５ −クロロフェン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ１４）２−メ トキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミドオキシム（Ｄｉ）（Ｑ２５０ｇ、 １．１６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　（８ｍｌ）に溶がし、４人モレキュラーノー ブ粉末（１ｇ）で処理した。ついで、ＮａＨ（鉱油中８０％分散液）（００３５ ｇ、１１６ミリモル）を加える前に、その混合物を室温で３０分間撹拌した。つ いで、混合物を加熱還流した。３０分間後、反応混合物を直ちに冷却し、乾燥Ｔ ＨＦ　（３ｍｌ）中のメチル−４−ピペリジニルブチレート（０，２４２ｇ。

１．２２ミリモル）を加えた。ついで、さらに４時間還流を維持した。反応混合 物を冷却し、濾過した。濾過パッドをＴＨＦ　（２ｘ）で洗浄し、濾液を減圧下 で蒸発させて黄色固体を得た。該固体を溶出液としてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９ ８／２〜９５１５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色 固体の標記化合物（０，２７０ｇ、６６％）を得た。融点：１１２〜１１４℃（ ジクロロメタン／ベトロールから）。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）（遊離塩基）δ　７．９３　（ｓ、Ｌ Ｈ）　、６．４０　（ｓ、ＩＨ）　、４．３７　（ｓ、２Ｈ）　、３．９０（ｓ 、３Ｈ）　、２．９３　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）　、２．３０〜２．４８　（ ｍ、６Ｈ）、１．９８〜２゜１２　（ｍ、２Ｈ）　、１．５０〜１．６２　（ｍ 、４Ｈ）　、１．３５〜１．４９（ｍ、２Ｈ）。

実施例１５ ５−［（４−メチルピペリジノ）エチル］　−３−（１−メチル−ＩＨ−インド ール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ　１５）５−エチニル− ３−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１，２，４＝オキサジアゾ ール（Ｄ２）（０，０２５４ｇ、１．１３ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に 溶かし、４−メチルピペリジン（０，１６７ｍ１．１６９ミリモル）を加えた。

減圧下で蒸発させる前に、混合物を室温で１６時間放置して無色油を得、それを 酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色油の 標記化合物を得、それを放置して結晶化させた。ついで、該物質をその塩酸塩に 変えた。融点、１９２〜１９２℃。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ５ＳＯＣＤｓ）（塩酸塩）δ　１０．９ｂｒ　 （ｓ、Ｈ（）　、８．１３　（ｓ、ＩＨ）　、８．０３　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｉ Ｈ）　、７．５８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）　、７．２１〜７．３８　（ｍ、 ２Ｈ）　、３．８９（ｓ、３Ｈ）　、３．４８〜３．７０　（ｍ、６Ｈ）　、２ ．９（１−３，１０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．９０　（ｍ、２Ｈ）　、１． ４３〜１．７０　（ｍ、３Ｈ）　、鉤９０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１６〜２９ 以下の化合物を同様にして製造した ５−［２−（チオモルホリノ）エチル］　−３−（１−メチルインドール−３− イル）−４，２，４−オキサジアゾール（Ｅ１６）融点　１２１〜１２２℃（遊 離塩基） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）（遊離塩基）６８．２２　（ｄｄ、Ｊ ＝８およびＩＨｚ、ＩＨ）、７．８０　（ｓ、ＩＨ）、７．２７−７．４２　（ ｍ、−３８）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）　、３．１３　（ｍ、２Ｈ）、３．０ ０（ｍ、２Ｈ）　、２．８５　（ｍ、２Ｈ）　、２．６９　（ｍ、２Ｈ）。

５−［２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル］　−３−（１−メチルインドール −３−イルＬ−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ１７）融点　１７３〜１７５ ℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ３ＳＯＣＤ、）（塩酸塩）δ　１１．０４ｂｒ 　（ｓ、ＩＨ）　、８．１２　（ｓ、ＩＨ）　、８．０３　（ｃｌ、Ｊ＝８Ｈｚ 。

Ｈ（）　、７．５８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　、７．２０−７．３８　（ｍ 、２Ｈ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）　、３．６０　（ｓ、４Ｈ）　、３．４５ 　（ｍ、２Ｈ）　、３．２２　（ｍ、２Ｈ）、１、７６−１．９２　（ｍ、４Ｈ ）　、１．５０−１．７５　（ｍ、４Ｈ）。

５−［２−（Ｎ−メチルノクロへキンルアミノ）エチル］　−３−（１−メチル インドール−３−イル）−１，２，４−オキサノアゾール（Ｅ１８）融点　１６ ２〜］６３℃（塩酸塩） １ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）（塩酸塩）δ　１０．９５ｂｒ 　（ｓ、ＬＨ）　、８．２２　（ｓ、ＩＨ）　、８．０４　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

１）（）、７．５９　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）　、７．２０−７．３８　（ｍ 、２Ｈ）　、３．７９　（ｓ、３Ｈ）　、３．４０〜３．８０　（ｍ、４Ｈ）　 、３．２２〜３．４０　（ｍ、ＬＨ）、２．８０　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）　 、２．１０　（ｍ、２Ｈ）　、１．８２　（ｍ、２Ｈ）　、１゜０８（ｍ、６Ｈ ）。

５−　［２−（（Ｒ）−（−）−１−シクロへキシルエチルアミノ）エチル］− ３−（１−メチルインドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ １９） 融点　２０６〜２０７℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＩ）ｓｓＯｃＤｓ）（塩酸塩）δ　９．３０ｂｒ 　（ｓ、ＩＨ）　、８．８８ｂｒ　（ｓ、ＬＨ）　、８．１２　（ｓ、ＩＨ）、 ８．０５　（ｄｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、７．６０　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、７ ．２０〜７゜３８　（ｍ、２Ｈ）　、３．８９　（ｓ、３Ｈ）　、３．４０−３ ．５８　（ｍ、４Ｈ）　、３．１０〜３．２５　（ｍ、ＩＨ）　、１．．６０〜 １．８８　（ｍ、６Ｈ）　、０．９８〜１．３８（ｍ、８Ｈ）。

ｓ−［２−（（Ｓ）−（＋）−１−シクロへキシルエチルアミノ）エチル］＝３ −（１−メチルインドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ　 ２０） 融点　２０５〜２０６℃ ＩＨＮＭＲ：　Ｅ１９の同じ ５−　［２−（（Ｒ）　−（＋）−α−メチルベンジルアミノ）エチル］　−３ −（１−メチルインドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ２ １）融点　１２８〜１２９℃（遊離塩基） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）（遊離塩基）６８．２２　（ｄｄ、Ｊ ＝８およびＩＨｚ、ＬＨ）、７．８０　（ｓ、ＬＨ）、７．２０−７．４２　（ ｍ、８Ｈ）　、３．９０　（Ｓ、ＩＨ）　、３．８８　（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＬＨ ）、２．９２−３．１２　（ｍ、４Ｈ）　、１．８０　（ｓ、ＩＨ）　、１．３ ９　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。

３Ｈ）。

５−　［２−（（Ｓ）−Ｇ）−α−メチルベンジルアミノ）エチル］　−３−（ １−メチルインドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ２２） 融点　１２６〜１２７℃ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　Ｅ２１と同じ。

５−［２−（ジクロヘキシルメチルアミノ）エチル］　−３−（１−メチルイン ドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ２３）融点　２０４〜 ２０５℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＳＯＣＤｓ）（塩酸塩）δ：９．２３　（ｓ 、２Ｈ）、８．１３　（ｓ、ＩＨ）、８．０３　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、７ ．５８　（ｄｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　、７．２０〜７．３８　（ｍ、２Ｈ）　、３ ．９０　（ｓ。

３Ｈ）　、３．４０〜３．５８　（ｍ、４Ｈ）　、２．８５　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ 、２Ｈ）　、１．６０〜１．９０　（ｍ、６Ｈ）　、０．９０−１．３３　（ｍ 、３Ｈ）　、０．８９〜１．０８（ｍ、２Ｈ）。

５−［２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）エチル］　−３−（１−メチルイ ンドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ２４）融点　２１５ 〜２１７℃（塩酸塩） ’）（ＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ３ＳＯＣＤり（塩酸塩）６９．３３　（ｓ、 ２Ｈ）　、８．１３　（ｓ、ＩＨ）　、８．０４　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、 ７．５８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）　、７．２０〜７．３８　（ｍ、２Ｈ）　 、３．８９　（ｓ。

３Ｈ）　、３．４８　（ｍ、４Ｈ）　、３．００　（ｍ、２Ｈ）　、１．５８　 （ｍ、２Ｈ）　、０９０（ｓ、９Ｈ）。

５−［２−（１，３−ツメチルブチルアミノ）エチル’ｌ−：３−　（１−メチ ルインドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ２５）融点：１ ８２〜１８３℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＳＯＣＤｓ）（塩酸塩）δ：　９．３０　（ ｓ、２Ｈ）　、８．１２　（ｓ、ＩＨ）　、８．０５　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ ）、７．６０　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＬＨ）　、７．２０〜７．３８　（ｍ、２Ｈ ）　、３．８９　（ｓ。

３Ｈ）　、３．５０　（ｍ、４Ｈ）　、３．３０　（ｍ、ＩＨ）　、１．５２〜 １．８０　（ｍ、２Ｈ）　、１．４２　（ｍ、ＩＨ）　、１．２８　（ｄ、Ｊ＝ ６Ｈｚ、３Ｈ）　、０．９３　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）　、０．８８　（ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

５−　［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］　−３−（１−メチ ルインドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ　２６）融点・ １５６〜１５８℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＳＯＣＤｓ）（塩酸塩）δ　１１．４　（ｓ 、ＬＨ）　、８．１３　（ｓ、ＩＨ）　、８．０３　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ） 、７．６７　（ｍ、２Ｈ）　、７．５８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　、７．４ ８　（ｍ、３Ｈ）　、７゜２０−７．３８　（ｍ、２Ｈ）　、４．５２　（ｍ、 ＬＨ）　、４．３７　（ｄｄ、Ｊ＝１５および５Ｈｚ、ＩＨ）　、３．８９　（ ｓ、３Ｈ）　、３．５０〜３．７８　（ｍ、４Ｈ）　、２．７５（ｄ、Ｊ＝５Ｈ ｚ、３Ｈ）。

５−　［２−（ベンジルアミノ）エチル］　−３−（１−メチルインドール−３ −イル）−１，２，４−オキサンアゾール（Ｅ２７）融点　２０７〜２０７℃（ 塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）（塩酸塩）６９．７５　（ｓ、 ２Ｈ）　、８．１３　（ｓ、ＩＨ）　、８．０４　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ）、 ７．５６−７．６８　（ｍ、３Ｈ）　、７．４２〜７．５２　（ｍ、３Ｈ）　、 ７．２０−７．３８　（ｍ、２Ｈ）　、４．２６　（ｓ、２Ｈ）　、３．４０〜 ３．５５　（ｍ、４Ｈ）。

ンスー５−　［２−（４−メチルシクロへキンルアミノ）エチルゴー（ゴーメチ ルインドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ　２８）融点・ ２１４〜２１６℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）（塩酸塩）δ　９．２７ｂｒ　 （ｓ、２Ｈ）　、８．１１　（ｓ、ＬＨ）　、８．０５　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｌ Ｈ）　、７．５７　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）　、７．２１−７．３５　（ｍ、 ２Ｈ）　、３．８９（ｓ、３Ｈ）　、３．４１−３．５４　（ｍ、４Ｈ）　、３ ．１５〜３．２５　（ｍ、ＬＨ）、１．６４−１．８５　（ｍ、５Ｈ）　、１． ４３〜１．５４　（ｍ、４Ｈ）　、０．９２　（ｄ、Ｊ＝　６　Ｈｚ、　３　Ｈ ）。

トランス−５−［２−（４−メチルシクロへキシルアミノ）エチル］　−３−（ １−メチルインドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ２９） 融点　２０６〜２０８℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤ３ＳＯＣＤり（塩酸塩）δ　９．２３ｂｒ　（ ｓ、２Ｈ）　、８．１２　（ｓ、ＬＨ）　、８．０４　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＬＨ ）　、７．５８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）　、７．２２−７．３８　（ｍ、３ Ｈ）　、３．８９（ｓ、　３Ｈ）　、３．３２　（ｓ、４Ｈ）　、２．９９−３ ．１０　（ｍ、　ＩＨ）、２．１０（ｍ。

２Ｈ）　、１．７４　（ｍ、　ＩＨ）　、１．２５−１．５０　（ｍ、３Ｈ）　 、０．９０−１．０２　（ｍ、４Ｈ）　、０．８７　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ） 。

実施例３０〜３６ ｅ 実施例　ＸＹＺＵＥ Ｅ３０　Ｎ　Ｎ　Ｎ　Ｎ　（ＣＨ２）２Ｅ３１　Ｎ　Ｓ　Ｎ　Ｃ５−（ＣＨ２） ２Ｅ３２　Ｎ　ＣＮ　Ｎ　（ＣＨ２）２ Ｅ３３　Ｎ　Ｎ　ＯＣ（ＣＨ２）２ Ｅ３４　０　Ｎ　Ｎ　Ｃ（ＣＨ２）２ Ｅ３５　Ｎ　ＯＮ　ＣＮＨ−（ＣＨ２）２Ｅ３６　ＣＳ　Ｎ　Ｃ（ＣＨ２）２ 実施例３０ ３−（２−ピペリジルエチル）−５−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イ ル）テトラゾール（Ｅ３０） ３−（１−アセチルピペリジル）−５−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３− イル）テトラゾール（０，０８０ｇ、０．２４７ミリモル）（Ｄ３）を乾燥ＴＨ Ｆ（２ｍｌ）に溶かし、１Ｍポラン−テトラヒドロフラン複合体（０，７４１ｍ １゜０７４１ミリモル）に加えた。混合物をＮａ下で加熱還流した。１時間後、 さらなる量の１Ｍボラン−テトラヒドロフラン複合体（０，７４１ｍ１．０．７ ４１ミリモル）を加えた。ついで、該混合物をさらに０．５時間加熱還流し、そ の後冷却した。４Ｍメタノール中ＭＣＩ　（１ｍｌ）を加え、該混合物を１時間 加熱還流し、冷却し、減圧下で蒸発させて油状固体を得、それを１０％ＮａＯＨ で処理した。ついで、その水性混合物をＣＨＣｌ３　（２Ｘ）で抽出した。合し た有機層を乾燥させ（Ｎａ、５Ｏ４）　、蒸発させて無色油として標記化合物（ ０，０６５ｇ、８５％）を得、それを放置して結晶化させて塩酸塩に変えた。

融点（塩酸塩）２２８〜２３０℃ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ５ＳＯＣＤｓ）（塩酸塩）６１１．１５　（Ｉ Ｈ，ｓ）、　６０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．３０　（２Ｈ，ｍ）、５ ．３２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、３．９０　（３Ｈ，ｓ）　、３．８０　 （２’Ｈ，ｍ）　、３゜５０　（２Ｈ，ｍ）　、３．００　（２Ｈ，ｍ）　、１ ．９０−１．６０　（５Ｈ１ｍ）　、１．５０−１．．３０　（ＩＨ，ｍ）。

実施例３１ ５−（１−チオ−２−（ピペリジノ）エチル）−３−［１−メチル−ＩＨ−イン ドール−３−イル］−１，２，４−チアジアゾール（Ｅ３１）５−チオ−３−［ １−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル］−１，２，４−チアジアゾール（０ ，１１２ｇ、０．４５３ミリモル）（Ｄ４）を、エタノール（４ｍｌ）に溶かし 、水素化ナトリウム（８０％）（０，０１４ｇ、０４７５ミリモル）を撹拌しな がら加えた　ついで、１−（２−クロロエチル）ピペリジン・塩酸塩を水素化ナ トリウム（８０％）（０，０１４ｇ、０．４７５ミリモル）含有のエタノール（ ２ｍｌ）中に溶かした。そして、得られた溶液を該チオール溶液に加えた。混合 物をＮ２下で加熱還流した。４時間後、該反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発さ せて橙色固体を得、それをＣＨＣｌ３と水の間に分配した。水層をＣＨＣｌ３で 抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯＪさせ、減圧下で蒸発させて黄色油（ ０，１３０ｇ）を得た。ついで、該油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液としてペンタン：　ＥｔＯＡｃ　（２：　１））に付して精製し、無色油 として標記化合物（０，１１０ｇ、６８％）を得、それを塩酸塩に変えた。

融点（塩酸塩）１９７〜２００℃ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）（遊離塩基）δ：８．４５　（ＬＨ， ｍ）　、７．９０　（ＩＨ，ｓ）　、７．４０〜７．２０　（３Ｈ，ｍ）、３． ８９　（３Ｈ，ｓ）　、３．５０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、２．８２　 （２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、２．５４　（４Ｈ，ｍ）　、１．６５（４Ｈ， ｍ）　、１．４７　（２Ｈ，ｍ）。

実施例３２ １−［２−ピペリジルエチル］　−３−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３− イル）−１，２，４−）リアゾール・塩酸塩（Ｅ３２）１−［１−アセチルピペ リジル］　−３−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１，２，４− トリアゾール（０，０８０ｇ、０１２４８ミリモル）（Ｄ５）を乾燥ＴＨＦ　（ ３ｍｌ）に溶かし、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン複合体（１゜２４ｍ１．１ ２４ミリモル）に加えた。ついで、該混合物を、Ｎ、下、撹拌しながら加熱還流 した。２．５時間後、該混合物を冷却し、４ＭＨＣｌ／メタノールを加えた。反 応物を１時間加熱還流し、その後に冷却し、ついで減圧下で蒸発させた。残渣を ＣＨＣｌ、と１０％水酸化ナトリウム溶液の間に分配した。水層をクロロホルム で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）させ、減圧下で蒸発させて無色 油を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ ２０１））に付して精製し、無色油として標記化合物（０，０２５ｇ、３３％） を得、その塩酸塩に変えた。

融点：１９５〜１９７℃ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）（遊離塩基）６８．３４　（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ）　、８．１８　（ＩＨ，ｓ）　、７．７３　（ＩＨ，ｓ）、７． ３８〜７．２０　（３Ｈ，ｍ）　、４．２８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、３ ．８５　（３Ｈ。

ｓ）　、２．８２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、２．４５　（４Ｈ，ｍ）　、 １．５６〜１．３８（６Ｈ，ｍ）。

実施例３３ ５−　［２−（ピペリジル）エチル］　−３−（１−メチル−ＩＨ−インドール −３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｅ３３）１−［３−（，１−ピ ペリジル）プロピオニル］　−２−［３−カルボニル−１−メチル−ＩＨ−イン ドール−３−イル］ヒドラジド（０，２８０ｇ、０．８５４ミリモル）（Ｄ６） をＰＯＣＩｓ　（４ｍｌ）に溶かし、撹拌しながら加熱還流した。

０７５時間後、反応混合物を冷却し、注意して水（１５ｍｌ）中に注いだ。つい で、ｐＨが８になるまで、炭酸水素ナトリウム固体をその混合物に加えた。得ら れた黄色スラグをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合した有機層を乾燥させ（ ＮａｔＳＯｔ）　、減圧下で蒸発させて黄色油を得、それをシリカゲルクロマト グラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０：　１））に付し、無色 油として標記化合物（０，１４８ｇ、５６％）を得、それを塩酸塩に変えた。

融点（塩酸塩）２２２〜２２３°Ｃ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＳＯＣＤり（塩酸塩）６１０．８２　（ＬＨ ，ｓ）　、８．２０　（ＩＨ，ｓ）　、８．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．３０　（２Ｈ，ｍ）　、３．９２ 　（３Ｈ，ｓ）　、３゜５５　（６Ｈ，ｍ）　、３．１０−２．９０　（２Ｈ， ｍ）　、１．９（１−１，６５（５Ｈ，ｍ）、１．５０−１．３０　（ＩＨ，ｍ ）。

実施例３４ ３−［２−ピペリジルエチルコー５−［１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イ ル］−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ３４）３−（１−ピペリジル）プロピ オンアミドオキシム（０，９０３ｇ、５．２８ミリモル）（Ｄ７）を、４人モレ キュラーンーブ粉末（３，０ｇ）含有の乾燥ＴＨＦ　（４０ｍｌ）に溶かした。

０．５時間後、水素化ナトリウム（０，３４６ｇ、　５゜フロミリモル）を加え 、混合物をＮａ下で加熱還流した。一方で、１−メチル−ＩＨ−インドール−３ −イルカルボン酸（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏ ｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）　１９５８　λ旦、１０９６）　（０，８４０ｇ、４． ８０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２　（３０ｍｌ）に懸濁させ、塩化オキサリル（０ ，６２８ｇ、７．２０ミリモル）を、つづいて少量の乾燥ＴＨＦを加えた。つい で、該混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後に減圧下で蒸発させ、真空下で 乾燥させて粗製酸塩化物を得、それを乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）に溶かし、アミ ドオキシム塩の還流溶液に加えた。３時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、濾 液を減圧下で蒸発させて褐色油を得、それを７リカゲルクロマトグラフイー（溶 出液としてＣＨＣｌ３中２％ＭｅＯＨ）に付して精製し、無色油として標記化合 物（０，５４６ｇ１３７％）を得、それを塩酸塩に変えた。

融点（塩酸塩）１７４〜１７６℃ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）（塩酸塩）δ：　１１．００　 （ＩＨ，ｓ）　、８．４０　（ＩＨ，ｓ）　、８．１２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）、７．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．４０〜７．２０　（２Ｈ， ｍ）　、　３．９２　（３Ｈ。

ｓ）　、３．６０〜３．３５　（６Ｈ，ｍ）　、３．００　（２Ｈ，ｍ）　、１ ．９５〜１．５５（５Ｈ，ｍ）　、１．４０　（ＩＨ，ｍ）。

実施例３５ ５−［１−アミノ−２−（ピペリジル）エチル］　−３−［１−メチル−ＩＨ− インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ３５）５−トリク ロロメチル−３−［１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル］−１、２，４− オキサジアゾール（０，１００ｇ、０．３１６ミリモル）（Ｄ８）を撹拌しなか ら１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０，８ｍ　ｌ　）に溶かし、１２０℃ に加熱した。０，５時間後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配し た。有機層を水（１ｘ）で洗浄し、乾燥（ＮａｌＳＯ４）させ、減圧下で蒸発さ せて黄色部を得、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル中１ ０％メタノール）に付して精製し、無色油として標記化合物を得、放置して結晶 化させた（０．０９５ｇ、９３％）。

融点、１４６〜１４７℃（ＣＨｓＣｂ／ベトロールより）’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣＩｇ）６８．２０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−＝８およびＩＨｚ）　、７ ．７０　（ＩＨ，ｓ）　、７．４０〜７．２０　（３Ｈ，ｍ）　、６．１０　（ ＩＨ，ｓ）　、３．８９　（３Ｈ，ｓ）、３．５４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ） 、２．６０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．４５　（４Ｈ，ｓ）、１゜６０　 （４Ｈ，ｍ）　、１．４８　（２Ｈ，ｍ）。

実施例３６ ５−［ＩＨ−インドール−３−イル］　−２−［２−ピペリジルエチル〕−１゜ ３−チアゾール（Ｅ３６） ロセン・ティー、ナゲル・エイ・エイ（Ｒｏｓｅｎ　Ｔ、、　Ｎａｇｅｌ＾、＾ 、）ら、ジャーナル−オブ・メディアナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ ｍ）　１９９０．３３．　２７１５〜２７２０に記載の方法に従って、３−ブロ モアセチルインドールおよび１−（３−アミノ−３−チオキソプロピル）ピペリ ジンから標記化合物を製造した。

融φ　１５５〜７℃ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ５ＳＯＣＤｓ）（塩酸塩）δ　１１．４　（Ｈ （、ｓ）　、８．０７　（ＩＨ，ｄ）　、７．８７　（ＩＨ，ｄ）、７．７０（ ｌＨ，ｓ）　、７．４３　（ＩＨ，ｄ）　、７．１４　（２Ｈ，ｍ）　、３．５ ５　（６Ｈ，ｍ）、２．９−３．２　（２Ｈ，ｍ）　、１．７−１．９５　（５ Ｈ，ｍ）　、１．３−１．５　（ＩＨ。

ｍ）。

記載例 記載例１（実施例１４についての中間体）２−メトキシ−４−アミノ−５−クロ ロベンズアミド−オキシムナトリウム（０，２４５ｇ、１０．６２ミリモル）を メタノール（１０ｍｌ）に溶かした。メタノール（１０ｍｌ）中のヒドロキシル アミン塩酸塩（０，７３８ｇ、１０．６２ミリモル）をその撹拌溶液に加えた。

ついで、混合物を室温で０゜５時間撹拌し、その後に濾過した。濾過パッドをメ タノール（〜１０ｍ１）で洗浄し、濾液を２−メトキン−４−アミノ−５−クロ ロベンゾニトリル（エイ・モリモトおよびワイ・サイトウ（Ａ」ｏｒｉ＋ａｏｔ ｏおよびＹ、５ａｉｔｃ）　、日本国特許第７１０３３６８号、ケミカル・アブ ストラクト７４．１１１７７９ｈ）で処理した。

ついで、混合物を撹拌しながら加熱還流した。２４時間後、反応混合物を冷却し 、減圧下で蒸発させて黄色固体を得た。ついで、その固体をメタノールから再結 晶した。得られた淡黄色固体を真空下で乾燥させて標記化合物（ＤＩ）（０，４ ６２ｇ、４０％）を得た。融点　１７８〜１８１℃。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ３ＳＯＣＤりδ：９．２８　（ｓ、ＩＨ）　、 ７．２０　（ｓ、ＩＨ）　、６．４８　（ｓ、ＩＨ）　、５．５８（ｓ、２Ｈ） 　、５．４８　（ｓ、２Ｈ）　、３．７０　（ｓ、３Ｈ）。

記載例２（実施例１５についての中間体）５−エチニル−３−（１−メチル−Ｉ Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール １−メチル−ＩＨ−インドール−３−カルボキシアミドオキシム（シー・ジェイ ・スワイン（Ｃ，Ｊ、　５ｔａｉｎ）ら、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケ ミストリー１９９１．３４．１４７）（０，５００ｇ、２．６４ミリモル）を撹 拌しながら乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）に溶かし、窒素下、４人モレキュラーシー ブ粉末（１゜５ｇ）で処理した。３０分後、水素化ナトリウム（鉱油中８０％分 散液）（０゜０８７ｇ、２．９１ミリモル）を加えた。ついで、該混合物を加熱 還流した。３０分後、混合物を直ちに冷却し、アクリル酸メチル（０，４７５ｍ １．５．２８ミリモル）を加えた。混合物をさらに３時間加熱還流した。ついで 、反応混合物を冷却して濾過した。濾過パッドをＴＨＦ　（２ｘ）で洗浄した。

濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をペンタン／ＥｔＯＡｃ　（３：　１）で溶出 するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色油として標記化合物（Ｄ ２）を得、放置して結晶化させた。融点、５３〜５５℃。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：８．２５　（ｍ、ｌＨ）、７．８ ０　（ｓ、ＩＨ）、７．２６〜７．４２　（ｍ、３Ｈ）、６．７０〜６．８５　 （ｄｄ、Ｊ＝１８および１１Ｈｚ）　、６．５６　（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ。

ＩＨ）　、５．９８　（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ）　、３．７９　（ｓ、３Ｈ） 。

記載例３（実施例３０についての中間体）ａ）５−（１−メチル−ＩＨ−インド ール−３−イル）テトラゾール３−ンアノー（１−メチル−ＩＨ−インドール） （ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー〇、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）１ ９９．３４．１４７）（０，５００ｇ。

３２１ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（４ｍｌ）に溶かし、塩化アンモニウム（０， ２１４ｇ、４．０１ミリモル）およびナトリウムアジド（０，２６０ｇ、４．０ １ミリモル）で処理した。ついで、該混合物を撹拌しながら加熱還流した。２６ 時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて褐色油を得た。この残渣に水 （１５ｍｌ）を加えて固化させた。混合物を水酸化ナトリウム溶液で強塩基とし 、ついでジエチルエーテルで抽出した。水層を活性炭で処理し、水浴で１０分間 加熱した。ついで、該混合物を濾過し、濾液を５Ｍ　ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し た。得られた褐色沈殿物を濾過で取り出し、真空下で乾燥させて淡褐色固体とし て標記化合物（０，１２５ｇ、２０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＳＯＣＤ３）６８．２４　（ＩＨ，ｄｄ、］ ＝７およびＩＨｚ）　、８．０８　（ＩＨ，ｓ）　、７．６０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝７およびＩＨｚ）　、７．３０　（２Ｈ，ｍ）　、３．９１　（３Ｈ，ｓ）。

ｂ）３−　（１−アセチルピペリジル）−５−（１−メチル−ＩＨ−インドール −３−イル）テトラゾール ５−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）テトラゾール（０，０８０ｇ 、０．４０２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　（５ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム （８０％）（０，０１４ｇ、０．４４１ミリモル）で処理した。泡立ちが止ま９ た後、乾燥ＴＨＦ　（２ｍｌ）中の１−（ブロモアセチル）ピペリジン（Ｂｕｌ ｌ、　Ｓｏｃ。

Ｃｈｉｎ、Ｆｒａｎｃｅ　１９６４　５．１０６３）（０，０９３ｇ、０．４２ ２ミリ％）し）を加えた。１時間後、乾燥ＴＨＦ　（１ｍｌ）中、さらなる量の １−（ブロモアセチル）ピペリジン（０゜０４７ｇ、０．２１．１ミリモル）を 加えた。さらに２時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させて褐色固体を得、それ をＣＨＣｌ３と水の間に分配した。有機層をＮａＨＣＯｓ溶液で洗浄し、合した 水層をＣＨＣｌ５で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発 させて灰白色泡沫を得、それを真空下で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィ ー（溶出液としてペンタン・ＥｔＯＡｃ（１：　１）　）に付して精製し、白色 固体として標記化合物（Ｄ３）（０，０８０ｇ１６１％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）６８．３２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７お よびＩＨｚ）　、７．８８　（ＩＨ，ｓ）　、７．３２（３Ｈ，ｍ）　、５．５ ３　（２Ｈ，ｓ）　、３．８９　（３Ｈ，ｓ）　、３．６０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ− ５Ｈｚ）　、３．４８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝５Ｈｚ）　、１．６２　（６Ｈ， ｍ）。

記載例４（実施例３１についての中間体）５−チオ−３−［１−メチル−ＩＨ− インドール−３−イル］−１，２，４−チアンアゾール ３−［１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イルコカルポキシアミドオキシム（ ジャーナル・オブ・メゾイノナル・ケミストリー（Ｊ、ｌｅｄ、Ｃｈｅ＋ａ、） 　１９９．　３４．１４７）を乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）に溶かした。４人モレ キュラーシーブ粉末（１，０ｇ）を加え、該混合物を室温で撹拌した。ついで、 水素化ナトリウム（８０％）（０，０５２ｇ、１．７４６ミリモル）を加え、該 混合物を０．５時間加熱還流した。二硫化炭素（０，２８６ｍ１，４．フロミリ モル）を加えた。さらに２時間、還流を維持し、つづいて反応混合物を冷却した 。該反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた褐色油を７す力 ゲルク口マトグラフイ−（溶出液としてペンタン：　ＥｔＯＡｃ（１：　１）） により精製し、黄色固体として標記化合物（０，０８０ｇ、２０％）（Ｄ４）を 得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ５ＳＯＣＤ、）６８．３０　（ＩＨ，ｓ）　、 ８．２０　（ＬＨ，ｄｊ＝７Ｈｚ）　、７．５８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　、７．２８　（２Ｈ，ｍ）　、３．８９　（３Ｈ，ｓ）。

記載例５（実施例３２についての中間体）ａ）３−（１−メチル−ＩＨ−インド ール−３−イル）　−１，２，４−１−リアゾール メチル（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）イミデート・塩酸塩（Ｊ。

ＣｈｅＩｌ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ、Ｔｒａｎｓ、　１．　１９９０．　３１８ ３）を撹拌しながら乾燥メタノール（１０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（ ０，１２３ｍ１，１．０６９ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で０．２ ５時間撹拌し、ついでホルミルヒドラジド（０，０６４ｇ、１．０６９ミリモル ）を加えた。該混合物を加熱還流し、７時間後に冷却し、減圧下で蒸発させた。

固体残渣をギ酸（１０ｍｌ）に溶かし、０７５時間還流した。反応混合物を冷却 し、ついで減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＥ ｔＯＡｃ）に付して精製し、無色油として標記化合物（０，０５５ｇ、３１％） を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ７，ＣＤＣ１３）６８．２０　（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）　、８．１５　（ＩＨ，ｓ）　、７．６０　（ＩＨ，ｓ）、７．３２−７．１ ５　（３Ｈ，ｍ）　、３．６５　（３Ｈ，ｓ）。

ｂ）１−　［１−アセチルピペリジル］　−３−（１−メチル−ＩＨ−インドー ル−３−イル）−１，２，４−）リアゾール３−（１−メチル−ＩＨ−インドー ル−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（０，１９０ｇ、０９６０ミリモル ）を撹拌しながら乾燥ＴＨＦ　（５ｍｌ）に溶かし、水素化す］・リウム（８０ ％）（０，０３２ｇ、１．０５ミリモル）で、つづいて乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中 の１−（ブロモアセチル）ピペリジン（Ｂｕｌ、１．５ｏｃＣｈｉｔＦｒ、１９ ６４．５．１０６３〜９）（０，２３２ｇ、１．０５ミリモル）テ処理した。４ 時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。つい で、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させて黄色油を得、それ をノリ力ゲルクロマトグラフィ−（溶出液としてＥｔＯＡｃ−＞ＥｔＯＡｃ＋Ｍ ｅＯＨ（１００：　１））に付して精製し、白色固体として標記化合物（Ｄ５ｂ ）（０，０８０ｇ、２６％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：８．３２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７ およびＩＨｚ）　、８．２１　（ＬＨ，ｓ）　、７．４０〜７．２０　（３Ｈ， ｍ）　、５．０６　（２Ｈ，ｓ）　、３．８５　（３Ｈ，ｓ）　、３．６２〜３ 、４８　（４Ｈ，ｍ）　、１．７２−１．５０　（６Ｈ，ｍ）。

記載例６（実施例３３についての中間体）１−　［３−（１−ピペリジル）プロ ピオニル３−２−　［３−カルボニル−１−メチル−１−インドール−３−イル ］ヒドラジド１−メチル−ＩＨ−インドール−３−カルボン酸（ジャーナル・オ ブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｆｆｌ、　）　１９５ ８　λ３　１０９６〜１１０９７ＸＯ６１４，３，５１ミリモル）を乾燥ＣＨ， ＣＩ□（１５ｍｌ）に懸濁させ、撹拌しながら塩化オキサリル（０，４５９ｍ１ ．５．２６ミリモル）で、つづいて少量のＤＭＦで処理した。０７５時間後、反 応混合物を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥させた。ついで、得られた橙色固体 をＣＨｚＣｌｔ　（１５ｍ　ｌ　）に再び溶かし、トリエチルアミン（０，５１ ２ｍ　ｌ、３．８６ミリモル）を、つづいてジクロロメタン（４ｍｌ）中の［３ −（１−ピペリジル）プロピオニル］ヒドラジド（Ｓｅａｎｃｅｓ　Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、Ｓｅｒ、Ｃ，（１９７６）　２８２　（１７）　８５７〜６０）　（０ ，６００ｇ、３．５１ミリモル）を加えた。該混合物を室温で一夜撹拌し、炭酸 水素ナトリウム溶液（２ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａｌＳＯ４）させ、 蒸発させてクリーム色固体を得、それを７リカゲルクロマトグラフイー（溶出液 としてクロロホルム中２０％エタノール）に付して精製し、白色固体として標記 化合物（Ｄ６）（０，２８０ｇ、２４％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）６９．２２　（ＩＨ，ｓ）　、８．１ ０　（ＩＨ，ｍ）　、７．７２　（ＩＨ，ｓ）　、７．３０〜７．１０　（３Ｈ ，ｍ）　、３．６０　（３Ｈ，ｓ）　、２．７０　（３Ｈ，ｍ）　、２．５５　 （４Ｈ，ｍ）　、１．７５　（４Ｈ，ｍ）　、１．６０〜１．４０　（２Ｈ，ｍ ）。

記載例７（実施例３４についての中間体）３−（１−ピペリジル）プロビオンア ミドオキシムナトリウム（１，０９ｇ、００４７モル）を、Ｎ２下、撹拌しなが ら注意してメタノール（１０ｍｌ）中に加えた。ナトリウムがすべて溶解すると 、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３，２９ｇ、０．０４７モル）のメタノール（３ ０ｍｌ）中溶液をゆっくりと加えた。ついで、該混合物を室温で０５時間撹拌し 、その後に濾過した。ついで、濾液を３−（１−ピペリジル）プロピオニトリル （ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ、）４７．９９０６）（３，２ ７ｇ、０．０２４モル）で処理し、混合物を加熱還流した。７５時間後、反応混 合物を冷却し、ついで減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリアゾ −ルして白色固体を得、それを濾過して取り出し、真空下で乾燥させて標記化合 物（３，３０ｇ、８２％）（Ｄ７）を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ、５ＯＣＤ３）６９．０　（ＬＨ，ｓ）　、５ ．６０　（２Ｈ，ｓ）　、３．０５−２．８５　（６Ｈ，ｍ）、２．４２　（２ Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．７０　（４Ｈ，ｍ）　、１．５０　（２Ｈ，ｍ） 。

記載例８（実施例３５についての中間体）５−トリクロロメチル−３−［１−メ チル−ＩＨ−インドール−３−イル］−１、２，４−オキサジアゾール １−メチル−ＩＨ−インドール−３−カルポキンアミドオキシム（ジャーナル・ オブ・メゾイノナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　１９９１．　 ３４．　１４’７）（２，ＯＯｇ、００１１モル）を、水冷および撹拌しながら 無水トリクロロ酢酸に加えた。ついて、該混合物を室温で撹拌し７た。２５時間 後、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液中に注いだ。

ついで、水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯＪさせ、 減圧下で蒸発させて黄色固体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ペン タン・ＥｔＯＡｃ（１０：１）に付して精製し、クリーム色固体として標記化合 物（１，２９ｇ、３９％）を得た。

’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　８．２０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝ ８およびＩＨｚ）　、７．８８　（ＩＨ，ｓ）　、７．４０〜７．２０　（３Ｈ ，ｍ）、３．８９　（３Ｈ，ｓ）。

５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニスト活性１）モルモット結腸 雄のモルモット（体重２５０〜４００　ｇ）を用いる。末端結腸部位より、約３ ｃｍ長の縦筋−筋層間神経叢調製物を得る。これらを、０．５ｇ負荷の下、０！ 中５％ＣＯ２を通気し、３７℃に維持したクレブス溶液を含有する単離組織浴中 に吊るす。すべての実験において、該クレブス溶液はまた、メチオセピン（＋＋ ｅｔｈｉ。

ｔｈｅｐｉｎ）　１０−７Ｍおよびグラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ） 　１０−’Ｍを含有し、５−ＨＴ、、５　ＨＴｚおよび５−ＨＴ３レセプターで の作用を遮断する。

３０秒間の接触時間および１５分間の投与周期を用い、５−ＨＴとの簡単な濃度 一応答曲線を作成した後、最大値の約４０〜７０％の筋収縮が得られるように、 ５−ＨＴの濃度を選択する（約１０−９Ｍ）。ついで、組織を１５分毎にこの濃 度の５−ＨＴで、ついでほぼ等しい有効濃度のニコチンレセプター刺激剤である ジメチルフェニルピベランニウム（ＤＭＰＰ）で交互に処理する。５−ＨＴおよ びＤＭＰＰの両方に対して一貫した応答が得られた後、高濃度の推定５−ＨＴ４ レセプター・アンタゴニストを浴溶液に加える。ついで、この化合物の効果を５ −ＨＴまたはＤＭＰＰによって誘発される収縮の減少割合として測定する。この データから、収縮を５０％まで減少させるアンタゴニストの−ｌｏｇ濃度として 定義される、ｐｌｃ、。値を決定する。ＤＭＰＰに対してでなく、５−ＨＴに対 する応答を減少させる化合物は５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニストとして作 用すると考えられる。

ＥＰ−、Ａ−３２８２００の実施例２１の化合物は７．３のｐｌｃ、。を有した 。

化合物は、一般に、ｐｌｃ、。が６またはそれ以上の次数の濃度範囲にて活性で あり、ＥｌおよびＥ３は特に優れた活性を示した。

２）子ブタ心房 化合物を、子ブタ自発性鼓動スクリーンにて試験した（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍ ｉｅｄｅｂｅｒｇ’　５Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒａｒａｃｏｌ　３４０．　６１９− ６２２）　。ＥＰ−Ａ−３２８２００の実施例２１の化合物についてのｐＫお（ ｌｏｇ＋。Ｋｓ）値は７６であった。

３）ラット食道 ラット食道膜の筋肉性粘膜をバクスター（Ｂａｘｔｅｒ）ら、Ｎａｕｎｙｎ−３ ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　５Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３４３．　４３ ９−４４６　（１９９１）の記載に従って固定する。該筋肉性粘膜の内部平滑筋 管を単離し、３７℃で酸素処理した（９５％０２１５％Ｃｏ２）チロデス（丁ｙ ｒｏｄｅｓ）溶液中、等張力を記録するために取り付ける。

すべての実験はパルキリン前処理調製体（１００μＭで１５分間、その後、洗い 流す）およびコカイン（３０μＭ）の存在下で行う。食道組織をカルバコール（ ３μＭ）で前収縮させた後、５−ＨＴに対する弛緩応答を得る。

４）イヌ胃袋における５−ＨＴ誘発運動性ｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃ ａｎｉｎｅ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ｂｙ　ＢＲＬ　２４９２４．　ａ　ｎｅｗ　ｇ ａｓｔｒｉｃ　ｐｒｏ汲奄獅■狽奄■ ａｇｅｎｔＪ　、バーミューデス（３ｅｒｍｕｄｅｓ）ら、］、　Ｇａ５ｔｒｏ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｍｏｔｉｌｉｔｙ、　２（４）。

２８］−２８６に記載の１ｎ〜・ｉｖｏ法にて、抑制作用について化合物を試験 する。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５５　 ＡＥＮ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ４１３／１４　２０９　７６０２−４Ｃ（３１ ）優先権主張番号　９２０１４０４．２（３２）優先臼　１９９２年１月２３日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２０７４ １４．５（３２）優先臼　１９９２年４月４日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、 ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、 　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳ（７２）発明者　キング、フランシス・ディピッド イギリス国王セックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクル ズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ Ｉ （７２）発明者　バクスター、ゴートン・スミスイギリス国王セックス・シーエ ム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード （番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　ガスター、ララミー・メアリーイギリス国エセックス・シーエ ム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード （番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　カウマン、アルベルト・ジュリオイギリス国ハートフォードシ ャー・エイエル６・９エイアール、ウェルウィン、ザ・フリス（番地の表示なし ）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ フロントページの続き （７２）発明者　ケネット、ガイ・アンソニーイギリス国エセックス・シーエム １９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ロード（ 番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　マルホランド、キース・レイモンドイギリス国エセックス・シ ーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロ ード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカ ルズ （７２）発明者　ヴイマール、ミシリーイギリス国ハートフォードシャー・エイ エル６・９エイアール、ウェルウィン、ザ・フリス（番地の表示なし）　スミス クライン・ビーチャム・ファーマシューテイカルズ （７２）発明者　ウォードル、カイ・アリソンイギリス国エセックス・シーエム １９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（ 番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテイカルズ （７２）発明者　ワイマン、ポール・エイトリアンイギリス国エセックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロー ド（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテイカル ズ （７２）発明者　ヤング、ロドニー・クリストファーイギリス国ハートフォード シャー・エイエル６・９エイアール、ウェルウィン、ザ・フリス（番地の表示な し）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテイカルズ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．５−ＨＴ４レセプターアンタゴニストとして用いるための医薬の製造におけ る、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｅおよ びＦは明細書中の記載と同じ］で示される化合物またはその医薬上許容される塩 の使用。
2. ２．胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防における５−Ｈ Ｔ４アンタゴニストとして用いるための請求項１記載の使用。
3. ３．ＩＢＳの治療に用いるための請求項２記載の使用。
4. ４．胃食道逆流疾患および消化不良の治療に用いるための請求項２記載の使用。
5. ５．心房性不整脈および発作の治療に用いるための請求項２記載の使用。
6. ６．不安の治療に用いるための請求項２記載の使用。
7. ７．片頭痛の治療に用いるための請求項２記載の使用。
8. ８．５−ＨＴ４レセプタ−アンタゴニストとして用いるための医薬の製造におけ る、１−メチル−１，３−［５−（２−（１−ピペリジル）エチル）−１，２， ４−オキサジアゾール−３−イル］インドールまたは実施例、Ｅ１〜Ｅ３６のい ずれか１つの化合物の使用。
9. ９．実施例１〜３６の化合物またはその医薬上許容される塩から選択される化合 物。
10. １０．請求項９に記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物 。