JPH0948728A

JPH0948728A - 解熱鎮痛剤

Info

Publication number: JPH0948728A
Application number: JP9299395A
Authority: JP
Inventors: Masahisa Kakimoto; 正久柿本; Yoshiaki Shinohara; 芳明篠原; Yuka Sakata; 由佳坂田; Masaya Hizaki; 雅也樋崎; Koshikazu Tada; 興志一多田; Nobuko Sugimoto; 信子杉本; Rika Koyama; 理香小山; Masumi Furukawa; ますみ古川
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd; Shiseido Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd; Shiseido Co Ltd
Priority date: 1995-03-27
Filing date: 1995-03-27
Publication date: 1997-02-18
Anticipated expiration: 2020-07-06
Also published as: JP3667381B2

Abstract

(57)【要約】【構成】イブプロフェンとトラネキサム酸、好ましく
はさらにカフェインを含むことを特徴とする解熱鎮痛
剤。【効果】イブプロフェンの本来有する解熱鎮痛効果の
向上と共に、イブプロフェンの副作用を軽減することが
できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は解熱鎮痛剤、特にイブプ
ロフェンを主成分とする解熱鎮痛剤の改良に関する。

【０００２】

【従来の技術】風邪等の疾患に起因する発熱、頭痛、各
種炎症を抑制するため、解熱鎮痛剤が汎用され、この解
熱鎮痛剤の主たる有効成分として、例えば特開平５−２
４６８４５号公報、特開昭６１−１３４３１５号公報な
どに見られるようにイブプロフェンを用いたものが存在
する。このイブプロフェンは、慢性関節リウマチ、関節
痛及び関節炎、神経痛及び神経炎、脊腰痛等の疾患、症
状の消炎、鎮痛に有効なほか、風邪症侯群、急性気管支
炎、慢性気管支炎の急性増悪期の消炎、解熱などにも有
効であるとされている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】一方、イブプロフェン
には胃粘膜障害作用なども知られており、解熱鎮痛効果
の改良と共に、この様な副作用の緩和を行なうことが強
く要望されている。本発明は前記従来技術の課題に鑑み
なされたものであり、その目的はイブプロフェンによる
胃粘膜障害作用などの副作用を緩和させつつ、その消炎
効果ならびに解熱鎮痛効果を向上させた解熱鎮痛剤を提
供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を行なった結果、イブプロフェ
ンと共にトラネキサム酸を配合することにより、イブプ
ロフェンの副作用を軽減しつつ、消炎効果解熱鎮痛効果
を向上させることができることを見出し、本発明を完成
するに至った。すなわち、本発明にかかる解熱鎮痛剤
は、イブプロフェンとトラネキサム酸を含むことを特徴
とする。また、本発明において、イブプロフェンに対し
てトラネキサム酸を０．１〜１０倍量含むことが好適で
ある。また、本発明において、さらにカフェインを含む
ことが好適である。

【０００５】以下、本発明の構成をより詳細に説明す
る。本発明において解熱鎮痛剤の主成分であるイブプロ
フェンは、下記化１の構造を有する白色の結晶性の粉末
で、僅かに特異な臭い及び味がある。エタノール、無水
エタノール、アセトン、エーテル又はクロロホルムにと
けやすく、水にほとんど溶けない、水酸化ナトリウム試
液又は炭酸ナトリウム試液に溶ける。下記の疾患ないし
症状に効果があることが確認されている。

【０００６】下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛慢性関節リウマチ、関節痛及び関節炎、神経痛及び神経
炎、背腰痛、頸腕症侯群、子宮付属器炎、月経困難症、
紅斑（結節性紅斑、多形滲出性紅斑、遠心性環状紅斑）手術並びに外傷後の消炎・鎮痛下記疾患の解熱・鎮痛急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含
む）通常、成人にはイブプロフェンとして、１回量２００ｍ
ｇを頓用する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
だだし、原則として１日２回までとし、１日最大６００
ｍｇを限度とする。また、空腹時の投与は避けさせるこ
とが望ましい。

【０００７】

【化１】一方、トラネキサム酸は、下記化２の構造を有する白色
の結晶又は粉末で、臭いはなく、味は苦い。水又は氷酢
酸に溶けやすく、メタノール又はエタノールに極めて溶
けにくく、アセトンにほとんど溶けない。水酸化ナトリ
ウム試液に溶ける。適応としては、全身性線溶亢進が関
与すると考えられる出血傾向のほか、扁桃炎、咽喉頭炎
等の疾患における咽頭痛、発赤、充血、腫脹等の症状が
挙げられる。内服剤としての通常の用法では、１日に７
５０〜２，０００mgを３〜４回に分服、１５才以上では
７５０〜２，０００mg、１４〜７才４００〜１，０００
mg、６〜４才２５０〜６５０mg、３〜２才１５０〜３５
０mg、１〜０才７５〜２００mgが好ましい。

【０００８】

【化２】なお、前記イブプロフェンとトラネキサム酸の重量配合
比は、イブプロフェン１に対してトラネキサム酸０．１
〜１０であることが好ましい。さらに、本発明において
は前記イブプロフェン及びトラネキサム酸に加えて、カ
フェインを配合することが好ましい。ここで、カフェイ
ンは下記構造式化３を有するアルカロイドで、医薬用途
では興奮剤、利尿剤、強心剤として用いられる。内服剤
としての通常の用法では、無水カフェインとして一日に
２５０mg以下、一回当り１２０mg以下である。

【０００９】

【化３】なお、カフェインとしては、安息香酸ナトリウムカフェ
イン、無水カフェイン等のカフェイン誘導体を用いるこ
ともできる。なお、本発明にかかる解熱鎮痛剤には、必
要に応じてさらに塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニル
ピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロー
ル、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、、塩酸
トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジ
ン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスル
ホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニ
ン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリ
ン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレ
ン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ
−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロ
ルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等の抗ヒスタミ
ン剤、ビタミンＢ₁類、ビタミンＢ₂類、ビタミンＣ類、
ヘスペリジン類などのビタミン剤、アミノ酢酸、ケイ酸
マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタ
ルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウ
ム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネ
シウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナ
トリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カル
シウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネ
シウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸
マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムゲル
などの制酸剤を適宜配合することができる。

【００１０】本発明にかかる解熱鎮痛剤の剤型として
は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、及び散剤、場合
によりシロップ剤、坐剤などが挙げられる。これらの製
剤は、常法により製造することができる。固体製剤の調
製に使用できる成分としては、乳糖、デンプン、ショ
糖、マンニトール、結晶セルロースなどの賦形剤、ヒド
ロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、アラビアゴムなどの結合剤、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、ポリビニルピロリドン又はその架橋
体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊
剤、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシソルビタン脂肪
酸エステルなどの非イオン性界面活性剤、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ジメチルポリ
シロキサン、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油
などの滑沢剤があり、このほか、必要に応じて着色剤、
甘味剤等を使用することができる。また必要に応じてコ
ーティングを施すこともでき、コーティング剤としてヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、オイドラギット、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール、セラック、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロースフタレート等があり、ショ
糖、アラビアゴム、炭酸カルシウム、タルク、ゼラチン
などを主成分として糖衣を施すこともできる。液体製剤
の調剤に使用できる成分としては、精製水、エタノー
ル、グリセリン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、メタ水酸化アルミニウム、寒天、トラガ
ントガムなどがあり、このほか必要に応じて溶解補助
剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤、矯味剤等を使用す
ることができる。

【００１１】また、本発明にかかる解熱鎮痛剤は、頭
痛、歯痛、抜歯後の疼痛、咽喉痛、耳痛、関節痛、神経
痛、腰痛、筋肉痛、肩こり痛、打撲痛、骨折痛、捻挫
痛、生理痛、外傷痛の消炎、鎮痛、悪寒、発熱時の解熱
に効果が期待できる。

【００１２】

【実施例】以下、本発明の実施例をより詳細に説明す
る。なお、本発明は以下の実施例により限定されるもの
ではない。また、配合量は特に指定のない限り、重量％
で示す。

【００１３】［効果試験］被験試料試料Ａ：イブプロフェンのみ試料Ｂ：イブプロフェン＋トラネキサム酸＝（１５：１
４）試料Ｃ：イブプロフェン＋トラネキサム酸＋カフェイン
＝（１５：１４：７．５）

【００１４】なお、イブプロフェンはＳｉｇｍａ社よ
り、トラネキサム酸及びカフェインは和光純薬（株）よ
り購入した。前記割合で各薬物を混合し、０．５％ＣＭ
Ｃ液に懸濁して所定量経口投与した。なお、イブプロフ
ェンの投与量が各試料同一となるように調製した。コン
トロール群には０．５％ＣＭＣ液５ｍｌ／ｋｇを経口投
与した。

【００１５】使用動物ウィスター系雄性ラット（５週令）及びドンリュー系雄
性ラット（６週令）を日本チャールズリバーより購入
し、いずれも予備飼育の後、健康動物を選別して実験を
行なった。

【００１６】＜抗炎症試験＞ラットカラゲニン足蹠浮腫
に対する作用体重１９０ｇ前後のウィスター系雄性ラットに被験薬３
０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇを経口投与した後、直ちに０．１
％カラゲニン液０．１mlを左後足蹠皮下に投与した。２
時間後より１時間おきに左後足の容積をPlethysmometer
（Ugo Basil）を用いて測定し、起炎前の足容積より浮
腫率を算出した。結果を表１及び図１に示す。

【００１７】

【表１】カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 ──────────────────────────────────── 群投与量Ｎ浮腫率（％）（平均）（mg/Kg） ─────────────────────── ２ｈｒ３ｈｒ４ｈｒ５ｈｒ ────────────────────────────────────コントロール − 9 64.2 68.0 57.2 56.2 試料Ａ 30.0 8 48.4 57.3 52.8 50.2 試料Ｂ 58.0 8 48.8 53.4 48.4 46.7 試料Ｃ 73.0 8 38.2 37.4 35.3 32.7 ────────────────────────────────────

【００１８】イブプロフェン単独（試料Ａ）ではいずれ
の測定ポイトにおいても浮腫をほとんど抑制しなかっ
た。トラネキサム酸の添加（試料Ｂ）により抑制傾向が
現れた。さらにトラネキサム酸とカフェインの両方を加
えた試料Ｃは非常に強力な抑制作用を示し、全ての測定
ポイントにおいてコントロール群に対する有意差が検出
された。３時間目以降はイブプロフェン単独投与群に対
しても有意な差が認められた。

【００１９】＜鎮痛作用試験＞ラット酢酸Ｗｒｉｔｈｉ
ｎｇに対する作用前夜より絶食した体重１７０ｇ前後のウィスター系雄性
ラットに被験薬６ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇを経口投与した
後、酢酸を１％含む生理食塩液１mlを腹腔内に投与し、
１０分経過後よりＷｒｉｔｈｉｎｇ回数を１０分間計測
した。コントロール群の平均値の１／２以下のＷｒｉｔ
ｈｉｎｇ回数を示したラットを有効ラットとし、有効率
を計算した。

【００２０】すなわち、各試料が鎮痛効果の発現に要す
る時間を測定するために、経口投与から酢酸の腹腔内投
与までの時間を１５分から１２０分までかえて実験を行
なった。結果を表２及び図２に示す。

【００２１】

【表２】鎮痛作用（ラット酢酸Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）Ｗｒｉｔｈｉｎｇ回数、平均（有効率） ──────────────────────────────────── 群投与量試料の経口投与から酢酸の腹腔投与までの時間(分） (mg/kg) １５３０１２０ ────────────────────────────────────コントロール − 44.6(0%) 54.7(0%) 44.8(12.5%) 試料Ａ 6.0 34.3(25.0%) 36.3(33.3%) 33.9(28.6%) 試料Ｂ 11.6 24.0(37.5%) 22.9(71.4%) 24.1(62.5%) 試料Ｃ 14.6 14.2(77.8%) 17.6(66.7%) 15.6(75.0%) ────────────────────────────────────

【００２２】試料Ａでは、いずれの測定ポイントでも有
効率２５−３３％と非常に作用が弱く、コントロール群
との間に有意差は認められなかった。試料Ｂは投与１５
分〜３０分にかけて有意な抑制作用を示した。試料Ｃで
は投与直後（１５分後）より有効率６７〜７８％と非常
に強力な鎮痛作用を示し、しかも、投与１２０分後まで
の同程度の効果が持続した。試料Ｃは全測定ポイントに
おいてコントロール群との間に有意な差が検出され、１
５−３０分では試料Ａとの間にも有意差がみられた。試
料Ｂと試料Ｃの間に有意な差が検出されなかったことか
ら、酢酸Ｗｒｉｔｈｉｎｇ抑制作用に関してはトラネキ
サム酸の寄与が大きいと思われた。

【００２３】＜胃粘膜障害作用試験＞２０時間前より絶
食した体重１９０ｇ前後のドンリュー系雄性ラットに被
験薬６０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇを経口投与した後、１４時
間後にラットを殺して胃を摘出した。１％ホルマリンで
半固定した後、胃粘膜障害の有無を観察し、潰瘍が生じ
ていた場合は、その長径を測定して合計を求め、潰瘍係
数とした。結果を表３及び図３に示す。

【００２４】

【表３】 ──────────────────────────────────── 群投与量（mg/kg）潰瘍を生じたラット数潰瘍係数（mm） ──────────────────────────────────── 試料Ａ６０．０１０／１０４５．０±６．１４試料Ｂ１１６．０１０／１０２３．６±４．８１試料Ｃ１４６．０１０／１１１４．６±５．９３ ────────────────────────────────────

【００２５】試料Ａ群では長径が２−９mmに達する潰瘍
が一面に生じており、潰瘍係数の平均は４５mmであっ
た。試料Ｂでは２４mmと約１／２に、試料Ｃでは１５mm
と潰瘍係数が１／３以下に大幅に減少していた。試料Ｂ
とＣでは差は小さく有意差も検出されなかったため、イ
ブプロフェンの胃粘膜障害が両群で大幅に緩和された原
因はトラネキサム酸の添加にあると推測された。

【００２６】＜経口単回投与毒性試験＞体重１９０ｇ前
後のウィスター系雄性ラットに試料Ｃを経口投与した
後、体重、運動量、呼吸、被毛及び皮膚、排泄物などの
状態を８日間観察した。体重の測定は１日１回行なっ
た。途中死亡動物は死亡時点で、生存ラットは観察期間
終了後に剖検し、主要な臓器（副腎、腎臓、胸腺、脾
臓、心臓、肺、胃、肝臓、腸管）を摘出し、肉眼で異常
がないか観察した後、重量を測定した。結果を表４に示
す。なお、倍率はヒト（体重５０kg）の一日の投与量に
対する倍率である。

【００２７】

【表４】 ──────────────────────────────────── 投与量検体数薬物投与後の時間（ｈｒ） (mg/kg) 倍率ｎ 0-24 24-48 48-72 72-96 96-120 120-168 合計 ──────────────────────────────────── ２１９１０６ 0 0 0 0 0 0 0 ４３８２０６ 0 0 0 0 0 0 0 ６５７３０６ 0 0 0 0 0 0 0 ８７６４０６ 0 0 0 0 0 0 0 １０９５５０５ 0 0 0 0 0 0 0 １３１４６０６ 0 0 0 1 0 1 2 ────────────────────────────────────

【００２８】観察期間終了時まで生存したラットについ
ては、動作、運動量、呼吸、排泄物、被毛などには全く
異常は認められなかった。この実験で用いた投与量は、
体重５０kgのヒトの１日の投与量の１０〜６０倍に相当
するにもかかわらず、１３１４mg/kg（ヒトの６０倍）
で６匹中２匹死亡しただけであるので、ＬＤ₅₀は算出で
きなかった。

【００２９】また、カフェインの単独投与でのＬＤ₅₀値
は１９２mg/kgと報告されているが、その１．１７倍量
のカフェインを含む１０９５mg/kgの投与でも死亡例が
一例もなく、１．４倍量を含む１３１４mg/kgの投与で
６例中２例のみの死亡と、明らかに毒性が減弱されて
いた。

【００３０】前群のラットに、投与直後より食欲不振が
見られたが、その一因はイブプロフェンにあると思われ
る。イブプロフェン単独では３０mg/kgでほぼ半数、９
０mg/kgで全例のラットの胃の粘膜部に潰瘍が生じた
が、トラネキサム酸、カフェインを添加することによ
り、それを上回る９０〜５４０mg/kgものイブプロフェ
ンが配合されているにもかかわらず、生存ラットでは消
化管の出血を示す黒色の便は全く観察されず、７日後に
剖検した際にも、どの群のラットでも胃腸管には潰瘍や
出血などが見受けられなかった。このことから、トラネ
キサム酸の配合により胃粘膜障害が緩和されたものと考
えられる。

【００３１】次に、本発明にかかる解熱鎮痛剤のより具
体的な配合例について説明する。なお、次の各錠剤は、
フィルムコート錠であり、成人投与の場合、２錠／回、
１日３回まで、服用間隔４時間以上を用法とする。

【００３２】製剤例１（錠剤）（１）イブプロフェン７５．０mg （２）トラネキサム酸７０．０（３）無水カフェイン３７．５（４）Ｄ−マンニトール６１．５（５）低置換度ヒドロキプロピルセルロース３５．０（６）無水リン酸水素カルシウム５５．０（７）カルメロ−スカルシウム７．０（８）ヒドロキシプロピルセルロース１５．０（９）軽質無水ケイ酸１０．０（10）ステアリン酸Ｍｇ４．０全量３７０．０

【００３３】（１）から（７）までを均一に混合し、こ
れに（８）の水溶液を加え練合した後、乾燥、整粒し、
（９）と（１０）を加えて混合した後圧縮成形して１錠
３７０mgの錠剤を製した。場合により、製した錠剤に常
法のフィルムコーティングあるいは糖衣を施しても良
い。

【００３４】製剤例２（顆粒又は細粒）（１）イブプロフェン７５．０mg （２）トラネキサム酸７０．０（３）無水カフェイン３７．５（４）乳糖７０２．５（５）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００．０（６）ヒドロキシプロピリセルロース１０．０（７）軽質無水ケイ酸５．０全量１０００．０

【００３５】（１）から（５）までを均一に混合し、こ
れに（６）の水溶液を加え練合した後、押し出し造粒機
にて顆粒を製し、乾燥、整粒後、（７）を加えて混合し
顆粒剤を製した。また、本処方にて押し出し造粒工程を
省くことで、細粒とすることもできる。

【００３６】製剤例３（硬カプセル剤）１カプセル中（１）イブプロフェン７５．０mg （２）トラネキサム酸７０．０（３）無水カフェイン３７．５（４）乳糖５４．５（５）微結晶セルロース３０．０（６）トウモロコシデンプン２０．０（７）メチルセルロース１０．０（８）ステアリン酸Ｍｇ３．０全量３００．０

【００３７】（１）から（６）までを均一に混合し、こ
れに（７）の水溶液を加え練合した後、乾燥、整粒し、
（８）を加えて混合した後硬カプセルに本品を３００ｍ
ｇ充填し硬カプセル剤を製した。

【００３８】

【発明の効果】以上説明したように本発明にかかる解熱
鎮痛剤によれば、イブプロフェンと共にトラネキサム酸
を配合したので、イブプロフェンの本来有する解熱鎮痛
効果の向上と共に、イブプロフェンの副作用を軽減する
ことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラットカラゲニン足蹠浮腫に対する薬剤の作用
の説明図である。

【図２】ラット酢酸Ｗｒｉｔｈｉｎｇによる薬剤の配合
効果と鎮痛作用の説明図である。

【図３】薬剤の胃粘膜障害作用の説明図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者坂田由佳東京都中央区銀座７−５−５株式会社資生堂内 (72)発明者樋崎雅也大阪府大阪市旭区赤川１−３−８沢井製薬株式会社製剤研究センター内 (72)発明者多田興志一大阪府大阪市旭区赤川１−３−８沢井製薬株式会社製剤研究センター内 (72)発明者杉本信子大阪府大阪市旭区赤川２−７−４沢井製薬株式会社研究開発センター内 (72)発明者小山理香大阪府大阪市旭区生江１−８−14 沢井製薬株式会社大阪研究所内 (72)発明者古川ますみ大阪府大阪市旭区生江１−８−14 沢井製薬株式会社大阪研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】イブプロフェンとトラネキサム酸を含む
ことを特徴とする解熱鎮痛剤。
【請求項２】請求項１記載の解熱鎮痛剤において、イ
ブプロフェンに対してトラネキサム酸を０．１〜１０倍
量含むことを特徴とする解熱鎮痛剤。
【請求項３】請求項１又は２記載の解熱鎮痛剤におい
て、さらにカフェインを含むことを特徴とする解熱鎮痛
剤。