JPH09500109A - ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents

ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤

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JPH09500109A JP7502810A JP50281095A JPH09500109A JP H09500109 A JPH09500109 A JP H09500109A JP 7502810 A JP7502810 A JP 7502810A JP 50281095 A JP50281095 A JP 50281095A JP H09500109 A JPH09500109 A JP H09500109A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル−蛋白質フランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）およびオンコジーン蛋白質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含有する化学療法組成物およびファルネシル−蛋白質フランスフェラーゼおよびオンコジーン蛋白質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤 発明の背景 Ｒａｓ遺伝子は、結腸直腸癌腫、外分泌膵臓癌腫、および骨髄性白血病を含め た多くのヒト癌において活性化されているのが見い出されている。Ｒａｓの作用 の生物学的および生化学的研究は、Ｒａｓは原形質膜に局在化し、細胞を形質転 換するためにはＧＴＰと結合するはずなので、Ｇ−調節蛋白質のように機能する ことを示している（Gibbs，J．et al.，Microbial．Rev.53:171-286(1989)）。 癌細胞におけるＲａｓの形態は、正常細胞におけるＲａｓと異なる当該蛋白質の 特徴をなす突然変異を有する。 少なくとも３つの翻訳後修飾がＲａｓの膜局在化に関与し、いずれの修飾もＲ ａｓのＣ−末端で起こる。ＲａｓのＣ−末端は「ＣＡＡＸ」または 「Ｃｙｓ−Ａａａ1−Ａａａ2−Ｘａａ」ボックス（Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘ ａａは任意のアミノ酸）と呼ばれる配列モチーフを含む（Willumsen et al.，Na ture 310：583-586(1984)）。このモチーフを有する他の蛋白質には、Ｒｈｏ、 真 菌類接合因子、核ラミンおよびトランスジューシンのγサブユニットのごときＲ ａｓ関連ＧＴＰ−結合蛋白質が含まれる。 イソプレノイドファルネシルピロホスフェート（ＦＰＰ）によるＲａｓのファ ルネシル化がin vivoで起こってチオエーテル結合が形成される（Casey et al. ，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 86:8323(1989)）。加えて、Ｈａ−Ｒａｓおよび Ｎ−ＲａｓはＣ−末端Ｃｙｓファルネシルアクセプター近くのＣｙｓ残基上のチ オエステルの形成を介してパルミトイル化される（Gutierrez et al.，EMBO J． 8:1093-1098(1989);Hancock et al.，Cell 57:1167-1177(1989)）。Ｋｉ−Ｒａ ｓはパルミテートアクセプターＣｙｓを欠く。ＲａｓＣ−末端の最後の３個のア ミノ酸は蛋白質分解により除去され、新しいＣ−末端でメチルエステル化が起こ る（Hancock et al.，前掲）。真菌類接合因子および哺乳動物核ラミンは同一の 修飾過程を受ける（Anderegg et al.，J．Biol．Chem．263:18236(1988)；Farns worth et al.，J．Biol．Chem．264:20422(1989)）。 in vivoにおけるＲａｓファルネシル化の阻害が、ロバスタチン（lovastatin ）（本出願人）およびコンパクチン（compactin）で示されている（Hancock et al.，前掲:Casey et al．，前掲；Schafer et al.，Science 245:379(1989)）。 これらの薬物は、ポリイソプレノイドおよびファルネシルピロホスフェート前駆 体の産生についての律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。前 駆体としてのファルネシルピロホスフェートを用いるファルネシル−蛋白質トラ ンスフェラーゼはＲａｓファルネシル化を担うことが示されている（Reiss et a l.，Cell，62:81-88(1990)；Schaber et al.，J．Biol，Chem.，265:14701-1470 4(1990)；Schafer et al.，Science，249:1133-1139(1990)；Manne et al.，Pro c．Natl．Acad．Sci．USA 87:7541-7545(1990)）。 ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害、従って、Ｒａｓ蛋白質のフ ァルネシル化の阻害は、正常な細胞を癌細胞に形質転換するＲａｓの能力をブロ ックする。本発明の化合物はＲａｓファルネシル化を阻害し、それにより、前記 したごとく可溶性Ｒａｓを生じ、これは、Ｒａｓ機能の有力な負の阻害剤として 作用できる。癌細胞における可溶性Ｒａｓは有力な負の阻害剤となり得る一方、 正常細胞における可溶性Ｒａｓは阻害剤ではないと思われる。 細胞質ゾルに局在化し（Ｃｙｓ−Ａａａ1−Ａａａ2−Ｘａａボックス膜ドメイ ンは存在せず）かつ活性化された（損なわれたＧＴＰａｓｅ活性、ＧＴＰに結合 して存在）Ｒａｓの形態は、膜−結合Ｒａｓの機能の有力な負の阻害剤として作 用する（Gibbs et al,，Proc．Natl．Acad，Sci．USA 86.6630-6634(1989)）。 正常なＧＴＰａｓｅ活性を持つＲａｓの細胞質ゾル局在化形態は阻害剤として作 用しない。Gibbsら（前掲）は、アフリカツメガエル卵母細胞および哺乳動物細 胞においてこの効果を示した。 Ｒａｓファルネシル化を阻害する本発明の化合物の投与は、膜におけるＲａｓ 量を減少させるのみならず、Ｒａｓの細胞質ゾルプールを生じさせる。活性化Ｒ ａｓを有する腫瘍細胞において、細胞質ゾルプールは膜−結合Ｒａｓ機能のもう １つの拮抗剤として作用する。正常なＲａｓを有する正常細胞において、Ｒａｓ の細胞質プールは拮抗剤として作用しない。ファルネシル化の完全な阻害がない と、他のファルネシル化蛋白質はそれらの機能を継続できる。 ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ活性は当該化合物の用量を調整する ことによって低下もしくは完全に阻害できる。 当該化合物の用量を調整することによるファルネシル−蛋白質トランスフェラー ゼ酵素活性の低下は、当該酵素を利用する他の代謝過程への干渉に由来する可能 な望ましくない副作用を回避するのに有用であろう。 これらの化合物およびそれらのアナログはファルネシル−蛋白質トランスフェ ラーゼの阻害剤である。ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼはファルネシ ル基を持つＲａｓＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基を共有結合により修飾す るのにファルネシルピロホスフェートを利用する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ を阻害することによるファルネシルピロホスフェート生合成の阻害は、in vivo にてＲａｓの膜局在化をブロックし、Ｒａｓ機能を阻害する。ファルネシル−蛋 白質トランスフェラーゼの阻害は、イソプレン生合成の一般的阻害剤の場合より も特異的であって、伴う副作用は少ない。 従前に、ＣＡＡＸ配列を持つアミノ末端残基としてシステインを含有するテト ラペプチドがＲａｓファルネシル化を阻害することが示されている（Schaber et al,，前掲;Reiss et al.， 前掲；Reiss et al.，PNAS，88:732-736(1991)） 。かかる阻害剤は、Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼ酵素に対する 別の基質として働きつつ阻害するか、あるいは純粋に競合的阻害剤であり得る（ 米国特許第５，１４１，８５１号、テキサス大学）。 最近、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼのある種の阻害剤がＲａｓオ ンコ蛋白質のプロセッシングを細胞内で選択的にブロックすることが示されてい る（N．E．Kohl et al.，Science，260:1934-1937(1993)およびG．L．James et al.，Science，260:1937-1942(1993)）。 従って、本発明の目的は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼおよび癌 細胞の増殖を阻害する非ペプチド化合物を提供することにある。さらに本発明の 目的は、本発明の化合物を含有する化学療法組成物、および本発明の化合物の製 法を提供することにある。発明の概要 本発明は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼおよびオンコジーン蛋白 質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する置換ピペラジンアナログ、本発明の化合物 を含有する化学療法組成物、および本発明の化合物の製法を含む。 本発明の化合物は式：Ａ、ＢおよびＣ： によって示される。発明の詳細な記載 本発明の化合物はファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼおよびオンコジー ン蛋白質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１の具体例に おいて、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤は、式Ａ： ［式中、 ＸはＯまたはＨ2； ｍは１または２； ｎは０または１； ｔは１ないし４； ＲおよびＲ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアラルキルより選択され ； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、複素環、 より選択され、これらは、置換されていないか、あるいは １）ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ2）tＯＲ6、 ｃ）（ＣＨ2）tＮＲ6Ｒ7、 ｄ）ハロゲン で置換されたまたは置換されていないアリールまたは複素環、 ２）Ｃ3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ6、 ４）ＳＲ6、Ｓ（Ｏ）Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、 ５）−ＮＲ6Ｒ7、 のうちの１個またはそれ以上で置換されている； かつ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちのいずれの２つも所望により同一の炭素 原子に結合していてもよく； Ｙは、 １）ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ6Ｒ7、 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、 ｅ）ＨＯ で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ6、 ５）ＮＲ6Ｒ7、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ2、または ８）ＣＦ3 のうちの１またはそれ以上で置換されたまたは置換されていないアリール、複 素環； Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル 、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロ アリールスルホニルより選択され、これらは、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ2Ｒ9、または ｇ）ＮＲＲ1 で置換されているかまたは置換されていない； ここに、Ｒ6およびＲ7は結合して環をなしていてもよく、および Ｒ7およびＲ8は結合して環をなしていてもよく； Ｒ9はＣ1-4アルキルまたはアラルキルを意味する］ またはその医薬上許容される塩によって示される。 本発明の第２の具体例において、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの 阻害剤は、式Ｂ： ［式中、 ＸはＯまたはＨ2； ｍは１または２； ｎは０または１； ｔは１ないし４； ＲおよびＲ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアラルキルより選択され ； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、 より選択され、これらは、置換されていないか、あるいは １）ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ2）tＯＲ6、 ｃ）（ＣＨ2）tＮＲ6Ｒ7、 ｄ）ハロゲン で置換されたまたは置換されていないアリールまたは複素環、 ２）Ｃ3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ6、 ４）ＳＲ6、Ｓ（Ｏ）Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、 ５）−ＮＲ6Ｒ7、 のうちの１個またはそれ以上で置換されている； かつ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれか２つも所望により同一の炭素原子 に結合していてもよく； および、Ｃ＝Ｗ基に隣接する炭素は少なくとも１個の非水素 基によって置換されており； ＷはＨ2またはＯ； Ｚは、以下の、 １）ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ6Ｒ7、 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、または ｅ）ＨＯ で置換されてまたは置換されていないＣ1-4アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ6、 ５）ＮＲ6Ｒ7、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ2、または ８）ＣＦ3 のうちの１またはそれ以上で置換されたまたは置換されていないアリール、ヘ テロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル； Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル 、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロ アリールスルホニルより選択され、これらは、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ2Ｒ9、または ｇ）ＮＲＲ1 で置換されているかまたは置換されていない； ここに、Ｒ6およびＲ7は結合して環をなしていてもよく、および Ｒ7およびＲ8は結合して環をなしていてもよく； Ｒ9はＣ1-4アルキルまたはアラルキルを意味する］ またはその医薬上許容される塩によって示される。 本発明の第３の具体例において、ファルネシル−蛋白質トラ ンスフェラーゼの阻害剤は式Ｃ： ［式中、 ＸはＯまたはＨ2； ｍは１または２； ｎは０または１； ｔは１ないし４； ＲおよびＲ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアラルキルより選択され ； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、複素環、 より選択され、これらは、置換されていないか、あるいは １）ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ2）tＯＲ6、 ｃ）（ＣＨ2）tＮＲ6Ｒ7、 ｄ）ハロゲン で置換されたまたは置換されていないアリールまたは複素環、 ２）Ｃ3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ6、 ４）ＳＲ6、Ｓ（Ｏ）Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、 ５）−ＮＲ6Ｒ7、 のうちの１個またはそれ以上で置換されている； かつ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれの２つも所望により同一の炭素原子 に結合していてもよく； および、Ｃ＝Ｗ基に隣接する炭素は２個の水素によって置換されており； Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル 、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロ アリールスルホニルより選択され、これらは、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ2Ｒ9、または ｇ）ＮＲＲ1 で置換されているかまたは置換されていない； ここに、Ｒ6およびＲ7は結合して環をなしていてもよく、および Ｒ7およびＲ8は結合して環をなしていてもよく； Ｒ9はＣ1-4アルキルまたはアラルキルを意味する］ またはその医薬上許容される塩によって示される。 本発明の好ましい化合物は、以下の式： ［式中、 ＸはＨ2； ｎは０； ｍは１； Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はＨまたはＣＨ3； Ｒ2は、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、置換されていないかまたは、 １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ6、 ４）ＳＲ6、Ｓ（Ｏ）Ｒ6、または ５） のうち１つまたはそれ以上で置換されたＣ1-5アルキルまたは および、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちのいずれの２つも所望により同一の炭 素原子に結合していてもよく； Ｙは、 ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｃ）ハロゲン、または ｄ）ＮＲ6Ｒ7 のうちの１またはそれ以上で置換されたまたは置換されていないアリール、 複素環； Ｒ6、Ｒ7は、独立して、Ｈ、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ア リール、複素環から選択される］ またはその医薬上許容される塩によって示される。 本発明の最も好ましい化合物は、以下の式： ［式中、 ＸはＨ2； ｍは１； ｎは０； Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はＨ； Ｒ2は、置換されていないかまたは、 １）フェニル、 ２）ピリジル、 ３）ＯＲ6、または ４）ＳＲ6、ＳＯ2Ｒ6 のうち１つまたはそれ以上で置換されたＣ1-4アルキル； Ｙは、置換されていないかまたは、 ａ）Ｃ1-3アルキル、 ｂ）Ｃ1-3アルコキシ、または ｃ）Ｆ、Ｃｌ のうちの１またはそれ以上で置換されたジヒドロベンゾフリル、イソキノリニル 、ナフチル、キノリニル、フェニル； Ｒ6は、 １）ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル； ２）フェニル、 ３）ピリジル、または ４）Ｃ3-6シクロアルキルを意味する］ またはその医薬上許容される塩によって示される。 本発明の好ましい化合物は、以下の： １−［２−（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（１−ブ チル）−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ｎ−ブチ ル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ベンジル− ４−［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メト キシ）エチル−４−［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メチ ルチオ）エチル−４−［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ｎ−ブチ ル）−４−［７−（２，３−ジヒドロベンゾフロイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル ）−２（Ｓ）−ピリジニルカルボキシル−４−ピペラジン二塩酸塩 ４−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−１−（１−ナフチルメ チル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メト キシエチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル −４−（８−キノリニルカルボニル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１ −プロポキシ）エチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（３−メト キシ−１−プロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１ −プロポキシ）エチル）−４−（８−キノリノイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［（３−ピ リジル）メトキシエチル）］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−フェニルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩 ビス−１，１’−［２（Ｒ）−アミノ-３−（２（Ｓ）−（２−メトキシエチ ル）−４−ナフトイル−１−ピペラジニル）］プロピルジスルフィド四塩酸塩 ビス−１，１’−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−ナフトイル−２（Ｓ）−（ ２−フェニルスルホニルエチル）−１−ピペラジニル）］プロピルジスルフィド 四塩酸塩 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−シクロプロピルオキシエチル）ピペラジン二塩酸塩 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル ）−２（Ｓ）−（４−アセトアミドブチル）ピペラジン二塩酸塩 または １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−シクロプロピルメチルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩 またはそれらの医薬上許容される塩である。 本発明の最も好ましい化合物は、以下の： １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メト キシエチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル −４−（８−キノリニルカルボニル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１ −プロポキシ）エチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（３−メト キシ−１−プロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１ −プロポキシ）エチル）−４−（８−キノリノイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［（３−ピ リジル）メトキシエチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−フェニルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩 ビス−１，１’−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２（Ｓ）−（２−メトキシエチ ル）−４−ナフトイル−１−ピペラジニル］プロピルジスルフィド四塩酸塩 ビス−１，１’−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−ナフトイル−２（Ｓ）−（ ２−フェニルスルホニルエチル）−１−ピペラジニル］プロピルジスルフィド四 塩酸塩 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−シクロプロピルオキシエチル）ピペラジン二塩酸塩 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル ）−２（Ｓ）−（４−アセトアミドブチル）ピペラジン二塩酸塩 または １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−シクロプロピルメチルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩 またはそれらの医薬上許容される塩である。 本発明の化合物は不斉中心を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物およ び個々のジアステレオマーとして生じることがあり、光学異性体を含めたすべて の可能な異性体が含まれ、これらは本発明に包含される。さらに、本発明は同一 の化合物２つから得られる、特許請求する化合物のすべてのジスルフィドを包含 する。いずれかの変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ1、Ｒ2等）がいずれかの 構成において１回を超えて出現する場合、各出現におけるその定義は各他の出現 からは独立している。また、置換基／または変数の組合せは、かかる組合せが安 定な化合物となる場合のみに許される。 本明細書で用いる「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐および直鎖 の飽和脂肪族炭化水素基を共に含むものであり；「アルコキシ」は酸素ブリッジ を介して結合した、示 した数の炭素原子のアルキル基を表す。本明細書で用いる「ハロゲン」または「 ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。 本明細書で用いる「アリール」は、各環中において７員までのいずれかの安定 な単環、二環または三環炭素環を意味し、ここに、少なくとも１つの環は芳香族 である。かかるアリールの例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イ ンダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルを包含 する。 本明細書で用いる「複素環」または「複素環の」なる語は、安定な５−ないし ７−員の単環または安定な８−ないし１１−員の二環または安定な１１−１５員 の三環複素環を表し、これらは飽和または不飽和いずれかであって、炭素原子な らびにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子より なり、また、いずれかの前記定義の複素環がベンゼン環に縮合した二環基も含む 。複素環は安定な構造が形成される限り、いずれかのヘテロ原子または炭素原子 においても結合することができる。かかる複素環要素の例は、アゼピニル、ベン ゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、 ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベン ゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニ ル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラ ニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミ ダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソ インドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチ アゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソ アゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピ ロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニ ル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノ リニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、 テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、 チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、およびチエニルを 含むが、これらに限定されるものではない。 本発明の医薬上許容される塩は、例えば、非毒性の無機酸ま たは有機酸から形成された本発明の化合物の通常の非毒性塩を含む。例えば、か かる通常の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝 酸のごとき無機酸からのもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、 ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、 マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、 サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマール酸、トルエ ンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン 酸、トリフルオロ酢酸等のごとき有機酸から調製した塩を含む。 本発明の医薬上許容される塩は、常法によって、塩基性基を含有する本発明の 化合物から合成することができる。一般に、該塩は、適当な溶媒または溶媒の種 々の組合せ中、遊離塩基を、化学量論量または過剰量の所望の塩形成性無機もし くは有機酸と反応させることによって調製される。 本発明の化合物を得るために用いる反応は、文献で公知のあるいは実験操作の 項に例示した、エステル加水分解、保護基の切断等に加えて、反応図式１〜９に 示した反応を用いることによって調製される。図式に示す置換基ＲaおよびＲbは 置 換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5を示す；しかしながら、環へのその結合点は例示的 なものであって限定的なものではない。 これらの反応は順次に使用して本発明の化合物を得るようにするか、あるいは それらを用いて断片を合成し、これを引き続いて反応図式に記載したアルキル化 反応によって結合させることができる。反応図式１−９の概要 必要な中間体は、ある場合は、商業的に入手可能であるか、あるいはほとんど の場合は文献の方法に準じて調製できる。例えば、図式１では、２−アルキル置 換ピペラジンの合成を概説し、これは、J．S．KielyおよびS．R．Priebeによっ てOrganic Preparations and Procedings Int.，1990，22，761-768に実質的に 記載されたものである。商業的に入手可能であるか当業者に公知の方法によるＢ ｏｃ−保護アミノ酸Ｉを、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンまたは ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中、ＤＤＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミ ド）またはＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル） カルボジイミド塩酸塩）のごとき種々の脱水剤を用いて、Ｎ−ベンジルアミノ酸 エステルにカップリ ングさせることができる。次いで、生成物IIを酸、例えば、クロロホルムまたは 酢酸エチル中の塩化水素、あるいは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で脱保護 し、弱塩基性条件下で環化してジケトピペラジンIIIを得る。還流エーテル中の 水素化リチウムアルミニウムでのIIIの還元によりピペラジンIVが得られ、これ をＢｏｃ誘導体Ｖとして保護する。Ｎ−ベンジル基は標準的水素化条件例えば、 ２４〜４８時間のパール装置での６０ｐｓｉ水素にての炭素上の１０％パラジウ ムで切断することができる。生成物VIは標準的な脱水条件下、酸塩化物またはカ ルボン酸で処理してカルボキシアミドVIIが得られ；前記した最終の酸の脱保護 により中間体VIIIが得られる。これを、O.P．Goel，U．Krolls，M．Stierおよび S．KestenによってOrganic Synthesis，1988，67，69-75に記載されている方法 に準じて適当に保護されたシステイン誘導体IXから調製された、保護システイナ ールXIで還元的にアルキル化する。該還元的アルキル化はジクロロエタン、メタ ノールまたはジメチルホルムアミドのごとき溶媒中、トリアセトキシホウ水素化 ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムのごとき種々の還元剤でｐＨ５〜 ７にて達成できる。生成物XIIはトリエチルシランの存 在下、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で脱保護して最終化合物XIIIが得られ る。最終生成物XIIIを、例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩または酢酸塩のご とき塩の形態で単離する。 別法として、保護されたピペラジン中間体Ｖを前記した酸性条件下で脱保護し てIVを得るか；あるいは図式１からのIVを直接用い、前記したごとくにアルデヒ ドXIで還元的にアルキル化して化合物XIVを得ることができる。ベンジル基は緩 衝化条件下でクロロギ酸クロロエチル、続いてメタノールでＸIVから除去して化 合物ＸＶが得られる。前記した操作の結果、所望の化合物XIIIが得られる。 XIIIのジスルフィドは図式４に従って調製でき、そこでは、XIII塩のアルコー ル性溶液をヨウ素で処理する。 アミノ酸Ｉの種別に応じて、種々の側鎖を導入することができる。例えば、Ｉ がアスパラギン酸のＢｏｃ−保護β−ベンジルエステルである場合、図式５に示 すごとく、中間体ジケトピペラジンＸVII（ただし、ｎ＝１、Ｒ＝ベンジル）が 得られる。引き続いての水素化リチウムアルミニウム還元により、該エステルが アルコールＸVIIIに還元され、次いで、これを塩基性条件下、例えば、ジメチル ホルムアミドまたはテトラヒドロフラン 中の水素化ナトリウムにて、ヨウ化アルキルのごとき種々のアルキル化剤と反応 させることができる。次いで、得られたエーテルＸIXを図式２で記載した最終生 成物とすることができる。 Ｎ−アリールピペラジンは図式６に記載したごとくに調製できる。アリールア ミンＸＸを還流ｎ−ブタノール中のビス−クロロエチルアミン塩酸塩と反応させ て化合物ＸXIが得られる。これをアルデヒドXIで還元的にアルキル化し、生成物 を最終の脱保護に付して化合物ＸＸIIIを得る。 ピペラジン−５−オンは図式７に示したごとくに調製できる。（前記したごと くＩから調製した）Ｂｏｃ−保護アミノアルデヒドＸＸＶの還元的アミノ化によ りＸＸVIが得られる。次いで、これをショッテン−バウマン（Schotten-Baumann ）条件下で臭化ブロモアセチルと反応させる；閉環は、ジメチルホルムアミドの ごとき極性の非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのごとき塩基で行って、Ｘ ＸVIIが得られる。カルバメート保護基を塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、 またはメタノールもしくは酢酸エチル中の塩化水素ガスのごとき酸性条件下で除 去し、生成物を前記したごとくに保護システイナールXIで還 元的にアルキル化して、最終の脱保護の後に所望の化合物が得られる。 異性体のピペラジン−３−オンは図式８に記載したごとくに調製できる。アリ ールカルボキシアミドＸＸＸおよび２−アミノグリシナールジエチルアセタール から形成されたイミンを、ジクロロエタン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリ ウムを含めた種々の条件下で還元してアミンＸＸXIが得られる。アミノ酸Ｉを標 準的な条件下でアミンＸＸXIにカップリングさせ、テトラヒドロフラン中の水性 酸で処理すると、得られたアミドＸＸXIIは不飽和ＸＸXIIIへと環化する。標準 的条件での接触水素化により必要な中間体ＸＸＸIVが得られ、これを図式７に前 記したごとくに最終化合物とする。 別の置換ピペラジンへの経路は、図式９に記載する。トリフルオロ酢酸での脱 保護に続き、Ｎ−ベンジルピペラジンＶをアリールカルボン酸でアシル化するこ とができる。得られたＮ−ベンジルアリールカルボキシアミドＸＸＸVIを触媒の 存在下で水素化してピペラジンカルボキシアミドＸＸＸVIIが得られる。ＸＸＸV IIの保護システインアルデヒドXIでの還元的アルキル化により、完成品ＸＸＸVI IIが得られ、これを脱保護して所望の異性体ＸＸＸIXが得られる。 本発明の化合物は、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼおよびオンコジ ーン蛋白質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。これらの化合物は、哺乳動物、 特にヒトのための医薬として有用である。これらの化合物は癌の治療で用いて患 者に投与することができる。本発明の化合物で治療することができる癌種は、結 腸直腸癌腫、外分泌膵臓癌腫および骨髄性白血病を含むが、これらに限定される ものではない。 本発明の化合物は、標準的な医薬慣行に従い、単独で、あるいは好ましくは、 医薬組成物にて、所望によりミョウバンのごとき公知のアジュバントと共に、医 薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに 投与することができる。当該化合物は経口投与または静脈内、筋肉内、腹腔内、 皮下、経直腸および局所の投与経路を含め非経口投与できる。 本発明の化学療法化合物の経口使用については、例えば、錠剤またはカプセル 剤、あるいは水性溶液もしくは懸濁液の形態にて、選択した化合物を投与するこ とができる。経口使用についての錠剤の場合、通常使用される担体はラクトース およびコーンスターチを含み、ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢 剤を通常添加する。カプセル形態の経口投与では、有用な希釈剤はラクトースお よび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口使用に必要な場合、有効成分 は乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望ならば、ある種の甘味剤および／ または香味剤を添加することもできる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用 では、有効成分の滅菌溶液を通常調製し、溶液のｐＨを適当に調整し、緩衝化す べきである。静脈内使用では、製剤を等張とするために溶質の合計濃度を制御す べきである。 また、本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤と共にまたはそれなくし て、本発明の化合物の治療上有効量を投与することよりなる、癌の治療で有用な 医薬組成物を含む。本発明の適当な組成物は、本発明の化合物および医薬上許容 される担体、例えば、７．４のｐＨの生理食塩水よりなる水性溶液を含む。溶液 は局所ボーラス注射によって患者の筋肉内血流に導入することができる。 本発明の化合物をヒト患者に投与する場合、通常、主治医が日用量を投与し、 用量は一般に個々の患者の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の重症度 に従って変化する。 例示的適用において、癌の治療を受けている哺乳動物に適量 の化合物を投与する。投与は１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重ないし６０ｍｇ ／ｋｇ体重の間、好ましくは、１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重ないし約４０ｍ ｇ／ｋｇ体重の間の量である。 実施例 提示する実施例はさらなる理解を助けるためのものである。使用する個々の物 質、種および条件は本発明のさらなる例示であり、本発明の合理的範囲を限定す るものではない。ＨＰＬＣ Ｃカラム（Delta-Pak TM Ｃ18 １５μｍ、１００Å）で行った。勾配溶出は、 水中の０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中の０．１％ トリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）を使用した。塩化物は、トリフルオロ酢酸塩の水溶 液を ッシュ、Ｃ１−形態）に通すことによって得られた。ＨＰＬＣによる精製を後記 する各実施例１〜２２で利用した。 実施例１ １−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（２，３−ジメチ ルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ： ４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．５０ｇ、２．６ミリモル）、 ２，３−ジメチル安息香酸（０．４４ｇ、２．９ミリモル）、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．４５ｇ、２．９ミリモル）および１−エチ ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣ ｌ）（０．５６ｇ、２．９ミリモル）を、乾燥脱気ジメチルホルムアミド（７ｍ Ｌ）に添加した。反応物のｐＨをトリエチルアミンで７に調整し、反応物を２時 間撹拌した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を真空蒸留し、残渣を酢酸エチル および水間に分配した。有機相を２％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ トリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し た。粗生成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物を白色固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７ ．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３ ．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ） 工程Ｂ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルア ミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピオンアミド 標記化合物は実質的にO．P．Goel，U．Krolls，M．StierおよびS．Kestenによ ってOrganic Synthesis，1988，67，69-75に記載されている方法に準じて合成し た。即ち、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５ｇ、１０． ８２ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１．２２ｍＬ、１１．１４ミリモ ル）を、窒素下、０℃にて３０分間ジクロロメタン（６ｍＬ）中で撹拌した。別 のフラスコ中、テトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ、乾燥）および塩化メチレン （４５ｍＬ）中の２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチル−チオプロピオン酸（５．０２ｇ、１０．８２ミリモル）を−２０℃ま で冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（１．２２ｍＬ、１１．１４ミリモル）および クロロギ酸イソプロピル （トルエン中の１Ｍ溶液の１０．８２ｍＬ）をシリンジを介して添加し、温度を −１５℃未満に維持した。反応物を−３０℃で撹拌し、塩化メチレン中のＮ，Ｏ −ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびＮ−メチルモルホリンの懸濁液を一 度に添加した。冷却浴を取り除き、反応物を４時間かけて室温まで加温した。反 応物を０℃まで冷却し、０．２Ｎ塩酸で２回、０．５Ｎ水酸化ナトリウムで２回 、および飽和塩化ナトリウム溶液で素早く洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム 上で脱水し、減圧濾過して標記化合物を清澄なガム５．５０ｇとして得た。ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３０（１５Ｈ，ｍ）、４．４３（１ Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、２，３０（２ Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ） 工程Ｃ：２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチ ル−チオプロパナール 標記化合物は、実質的にO，P，Goel，U．Krolls，M，StierおよびS．Kestenに よってOrganic Synthesis，1988，67，69-75に記載されている方法に準じて合成 した。即ち、水素化リチウムアルミニウム（０．４５１ｇ、１１．９０ミリモル ） およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）を窒素下で２０℃にて１時間撹拌し、次い で、−４５℃まで冷却した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＮ−メトキシ− Ｎ−メチル２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチ ルチオ−プロピオンアミド（５．５０ｇ、、１０．８２ミリモル）を定常的流れ で添加し、温度を−３５℃未満に維持した。冷却浴を取り除き、反応物を５℃ま で加温し、次いで−３５℃まで冷却した。水（５０ｍＬ）中の硫酸水素カリウム （２．９４ｇ、２１．６４ミリモル）の溶液をゆっくりと添加し、温度を０℃未 満に維持した。反応物を１時間かけて２０℃まで加温し、セライトを通して濾過 した。濾液を１０％クエン酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で脱水した。濾過の後、溶媒を真空除去し、標記化合物をフォーム（４． ８０ｇ）として得た。 工程Ｄ：１−（２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル）−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン 工程Ａからの生成物（０．４８０ｇ、０．８６０ミリモル）を塩化メチレン（ ４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸を添加 した（２ｍＬ）。反応物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。粗 トリフルオロ酢酸塩をジメチルホルムアド中に採り、トリエチルアミンの添加に よってｐＨを６に調整した。この溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ ０．３３１ｇ、１．５６ミリモル）および破砕したモレキュラーシーブ（０．５ ｇ）を添加し、反応物を窒素下で０℃まで冷却した。ジメチルホルムアミド中の ２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオ プロパナール（０．３５０ｇ、０．７８２ミリモル）をゆっくりと滴下した。反 応物を窒素下２０℃にて２時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空で除去し 、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル間に分配した。有機相を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。濾過および蒸発によ り、標記化合物を白色フォームとして得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．０−７．６（１８Ｈ，ｍ）、５．６ ０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４，４−４．９（１Ｈ，ｍ）、２．１−３．９（１２Ｈ ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．４０（９Ｈ ，ｓ） 工程Ｅ：１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（２，３ −ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ｄからの生成物およびトリエチルシラン（０．５４ｍＬ、３．４ミリモル ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍ Ｌ）を添加し、反応物を２０℃で３０分間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、ヘキ サンおよび 相ＨＰＬＣカラム（Delta-Pak TM Ｃ18 １５μｍ、１００Å）に注入し、純粋 な生成物を、４０ｍＬ／分の液速にて、５０分間にわたって１００％溶媒Ａ（水 中の０．１％トリフルオロ酢酸）から５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂ（アセトニト リル中０．１％トリフルオロ酢酸）までの勾配溶出によって単離した。 オン交換樹脂カラム（１００〜２００メッシュ、Ｃｌ−形態）に通した。カラム 溶出物を凍結乾燥して標記化合物を白色粉末として得た。 元素分析 Ｃ16Ｈ25Ｎ3ＯＳ・２．４ＨＣｌ・１．４Ｈ2Ｏ 計算値（％） Ｃ，４５，７６；Ｈ，７．２５；Ｎ，１０．０１ 実測値（％） Ｃ，４５．７３；Ｈ，７．２５；Ｎ，１０．０１ 実施例２ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４（Ｓ）−（２，３− ジメチルベンゾイル）−２−メチルピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−ベンジル−３（Ｓ）−メチルピペラジン−２，５−ジオン 標記化合物はJohn S．KielyおよびStephen R．PriebeによってOrganic Prepar ations and Procedures Int.，22(6)，761-768（1990）に記載されている手法に 準じて調製した。即ち、塩化メチレン中のジシクロヘキシルカルボジイミドのス トック溶液（０．５Ｍ）１００ｍＬを塩化メチレン（２５０ｍＬ）に添加した。 この溶液を窒素下で０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（９．４６ｇ、５０ ．００ミリモル）を添加した。得られたスラリーを５分間撹拌し、次いで、エチ ル Ｎ−ベンジルグリシネート（９．３７ｍＬ、５０．００ミリモル）を添加し た。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで２０℃で一晩撹拌した。濾過によって 沈殿を除去し、ＴＬＣによると反応が完 結したことが示されるまで、塩化水素ガスを塩化メチレン溶液に２〜４時間通気 した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および飽和炭酸 水素ナトリウム溶液（４２ｍＬ）間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウムで 洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をトルエ ンから再結晶させて標記化合物を白色結晶（５．８８ｇ）として得た。ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７ ．３０（２Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４，５９（２Ｈ，ｓ）、４ ．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｄ ，Ｊ＝７Ｈｚ） 工程Ｂ：４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−メチルピ ペラジン 工程Ａからの生成物（５．８８ｇ、２７．００ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍ Ｌ）に溶解させ、機械的に撹拌しつつ窒素下で０℃まで冷却した。水素化リチウ ムアルミニウム（３．６９ｇ、０．０９７モル）をゆっくりと添加した。反応物 を１８時間還流し、０℃まで冷却し、水５ｍＬ、１０％水酸化ナトリウム溶液５ ｍＬおよび水５ｍＬを順次ゆっくりと添加することに よって反応停止した。反応物を３０分間撹拌し、濾過した。溶媒を真空除去し、 粗生成物を塩化メチレン中に採り、硫酸マグネシウム上で脱水した。乾燥剤を濾 過によって除去し、濾液をジ−tert−ブチル ジカルボネート（６．０３ｇ、２ ７．６ミリモル）で処理した。２０℃における２時間後、飽和炭酸水素ナトリウ ムを添加した。層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで 、硫酸マグネシウム上で脱水した。濾過および蒸発により粗生成物が得られ、こ れを、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフ ィーによって精製した。標記化合物をフォーム（５．２８ｇ）として得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２５（５Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ ，ｂｒ ｓ）、３，８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ）、２．７５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．１２（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ）、２．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ）、 １．４５（９Ｈ，ｓ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） 工程Ｃ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−メチルピペラジン 工程Ｂからの生成物（５．２８ｇ、１８．２ミリモル）をパール瓶中のメタノ ール（７５ｍＬ）に溶解させ、該容器をアルゴンでパージした。これに炭素上の １０％パラジウム（１．０ｇ）を添加し、反応物を６０ｐｓｉ水素下で２４時間 水素化した。触媒をセライトを通す濾過によって除去し、濾液を真空蒸発させて 標記化合物を油（３．３３ｇ）として得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．８５−３．０６（３Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ）、２．１３（１ Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） 工程Ｄ：１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル ）−２（Ｓ）−メチルピペラジン ２，３−ジメチル安息香酸（０，７５０ｇ、５．００ミリモル）、ＨＯＢＴ（ ０，７６５ｇ、５．００ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９５８ｇ、５．００ ミリモル）およびｐＨを７に調整するためのトリエチルアミンを用い、実施例１ 、工程 Ａに記載した手法に従って、工程Ｃからの生成物（１．００ｇ、５．００ミリモ ル）を標記化合物に変換した。標記化合物を淡黄色固体（１．６４ｇ）として得 た。 工程Ｅ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチル−チオプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ ）−メチルピペラジン 標記化合物は、実施例１、工程Ｄに記載された手法に従って、工程Ｄの生成物 （０．３９０ｇ、１．１７ミリモル）から得た。即ち、１−tert−ブトキシカル ボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−メチルピペラジン（ ０．３９０ｇ、１．１７ミリモル）をまず塩化メチレン（６ｍＬ）中のトリフル オロ酢酸（３ｍＬ）で３０分間処理した。反応物を蒸発乾固し、粗生成物を、ｐ Ｈ６のＤＭＦ中の破砕したモレキュラーシーブ（０．５ｇ）の存在下で、トリア セトキシホウ水素化ナトリウム（０．３３１ｇ、１．５６ミリモル）および２（ Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロ パナール（０．３５０ｇ、０．７８２ミリモル）と０〜２０℃で一晩反応させた 。標記化合物をフォーム（０．３７０ｇ）として得た。 工程Ｆ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（２，３ −ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−メチルピペラジン二塩酸塩 塩化メチレン（９ｍＬ）中のトリエチルシラン（０．３５０ｍＬ、２．２０ミ リモル）およびトリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を用い、実施例１、工程Ｅに記 載された手法に従って、工程Ｅからの生成物（０．３７０ｇ、０．５５ミリモル ）を標記化合物に変換した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：１００％溶媒Ａから５ ０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂに、５０分）およびイオン交換による精製によって、 標記化合物を白色粉末（０．１４０ｇ）として得た。 元素分析 Ｃ17Ｈ27Ｎ3ＯＳ・２．７ＨＣｌ・１．１Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，４６．４７；Ｈ，７．３２；Ｎ，９．５６ 実測値（％） Ｃ，４６．４０；Ｈ，７．３１；Ｎ，９．３９ 実施例３ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル −４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩および１−［２（Ｓ ）−アミノ−３−メルカ プトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル） ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−ベンジル−３（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン−２，５−ジオン Ｂｏｃ−Ｌ−ノルロイシン（１０．５ｇ、４５．２ミリモル）、エチル Ｎ− ベンジルグリシネート（８．７２ｇ、４５．２ミリモル）およびジシクロヘキシ ルカルボジイミド（９．３３ｇ、４５．２ミリモル）を用いる以外は実施例２、 工程Ａに記載された手法に従って標記化合物を調製した。粗製ジケトピペラジン をヘキサンで摩砕して標記化合物を白色粉末（１２．０ｇ）として得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２４−７．４０（５Ｈ，ｍ）、６． ２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，６Ｈｚ）、３．８７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、１．８８ （２Ｈ，ｍ）、１．３５（４Ｈ，ｍ）、０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 工程Ｂ：４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチ ルピペラジン １−ベンジル−３（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン−２，５− ジオン（４．９５ｇ、０，０１９モル）および水素化リチウムアルミニウム（２ ．６０ｇ、０．０６８５モル）、続いてジ−tert−ブチル ジカルボネート（４ ．３５ｇ、０．０２０モル）を用いる以外は、実施例２、工程Ｂの手法に従って 標記化合物を調製した。粗生成物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するシ リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物をフォー ム（５．６３ｇ）として得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．２５（５Ｈ，ｍ）、３．９０（ １Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ，ｍ ）、２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ ）、１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、１ ．２６（２Ｈ，ｍ）、１．０４（２Ｈ，ｍ）、０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ） 工程Ｃ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン ４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラ ジン（３．７５ｇ、１１．３ミリモル）およ び炭素上の１０％パラジウム（０．８０ｇ）を用いる以外は、実施例２、工程Ｃ の手法に従って標記化合物を調製した。標記化合物は油（２．６８ｇ）として得 た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．９０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．５−３．８（６Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ， ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．３０（４Ｈ，ｍ）、 ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 工程Ｄ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２， ３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン １−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン（１．２６ ｇ、５．２０ミリモル）、２，３−ジメチル安息香酸（０．８２０ｇ、５．４６ ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．７０ｇ、５．２０ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１ ．０９ｇ、５．７２ミリモル）およびｐＨを７に調整するためのトリエチルアミ ンを用いる以外は、実施例１、工程Ａに記載した手法に従って標記化合物を調製 した。粗生成物をヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付した。標記化合物は濃厚な油（１，７６ｇ）として得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．１５（２Ｈ，ｍ）、６．０６（ １Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、３．６−４．２（２Ｈ，ｍ）、２．７−３ ．２４（４Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．０３−２．２０（３Ｈ，４ｓ ）、１．１０−１．６（１５Ｈ，ｍ）、０．７２−１．００（３Ｈ，ｍ） 工程Ｅ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert- ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチル ベンゾイル）ピペラジンおよび１−［（Ｓ）−２−Ｎ−tert- ブトキシカルボニ ルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４ −（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン 塩化メチレン（２５ｍＬ）中の１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ −ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン（１．７６ｇ、４． ７０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）を用いる以外は、実施例１ 、工程Ｄに記載された手法に従って標記化合物を調製した。粗製の脱ブロック生 成物を遊離塩基に変換した。ジクロロエタン中の破砕したモレキュラーシーブ（ ０．５ｇ）の存在下で、該遊離塩基（０．８４５ｇ、３．０８ミリモル）を２（ Ｒ）−Ｎ−tert− ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（１．３ ７ｇ、３．０８ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．９５ｇ 、１３．８ミリモル）と反応させた。酢酸を添加してｐＨを６に調整した。粗生 成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、標記化合物をフォーム（１．４７ｇ）として得た。 工程Ｆ：１−［（Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）− ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩および１ −［（Ｓ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル− ４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩 塩化メチレン（１２ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４ −（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジンおよび１−［２（Ｓ）−Ｎ−tert −ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジンの約９：１混 合物（０．３９２ｇ、０．５５ミリモ ル）、トリエチルシラン（０．３５４ｍＬ、２．２２ミリモル）およびトリフル オロ酢酸（６ｍＬ）を用いる以外は、実施例１、工程Ｅに記載された手法に従っ て標記化合物を得た。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：８５％溶媒Ａから５５％溶媒 Ａ／４５％溶媒Ｂへ、７０分）およびイオン交換による精製によって、主たる生 成物である１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ −ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩を白色粉末 （１３３ｍｇ）として得た（ＨＰＬＣ保持時間８．９０分、１５ｃｍ Vydac Ｃ １８カラム、８５％溶媒Ａから５５％溶媒Ａ／４５％溶媒Ｂへ、１５分、液速１ ．５ｍＬ／分） 元素分析 Ｃ20Ｈ33Ｎ3ＯＳ・２ＨＣｌ・１．１Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，５２．６５；Ｈ，８．２２；Ｎ，９．２１ 実測値（％） Ｃ，５３．４２；Ｈ，７．８２；Ｎ，９．０６ 従たる生成物１−［２（Ｓ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（ Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩は 、より遅いＨＰＬＣ画分（ＨＰＬＣ保持時間９．４２分、１５ｃｍ Vydac Ｃへ １８カラム、８５％溶媒Ａないし５５％溶媒Ａ／４５％溶媒Ｂへ、 １５分、液速１．５ｍＬ／分）から単離した。 元素分析 Ｃ20Ｈ33Ｎ3ＯＳ・２．７０ＨＣｌ・０．６５Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，５０．７１；Ｈ，７．８７；Ｎ，８．８７ 実測値（％） Ｃ，５０．７３；Ｈ，７．８６；Ｎ，８，８３ 実施例４ ビス−１，１’−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−２−ｎ−ブチル−４ −（２，３−ジメチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］プロピルジスルフィド 四塩酸塩 メタノール中のヨウ素の溶液を、メタノール（１５ｍＬ）中の１−［２（Ｒ） −アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３− ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩（４０ｍｇ、０．０９１ミリモル）の 溶液にわずかに黄色が消えなくなるまで添加した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を メタノール−水に溶解させ、８５％溶媒Ａから３５％溶媒Ａ／６５％溶媒Ｂまで の勾配溶出を６０分間にわた ３×４イオン交換樹脂カラム（１００〜２００メッシュ、Ｃｌ−形態）でのイオ ン交換および凍結乾燥の後、標記化合物を白 色粉末（２３ｍｇ）として得た。 元素分析 Ｃ40Ｈ64Ｎ6Ｏ2Ｓ2・５．０ＨＣｌ・２．７Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，５０．２５；Ｈ，７．８４；Ｎ，８．７９ 実測値（％） Ｃ，５０．２６；Ｈ，７．７０；Ｎ，８，７６ 実施例５ １−［２（Ｒ）−メチルアミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ− ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ −３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２， ３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメ チルチオプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイ ル）ピペラジン（０．２３８ｇ、０，３３７ミリモル）をジメチルホルムアミド （７ｍＬ）に溶解し、窒素下で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（４０ｍｇ 、油中６０％分散、１．００ミリモル）およびヨウ化メ チル（０．０５０ｍＬ、０，７４ミリモル）を添加し、反応物を２．２５時間撹 拌した。反応を水で停止し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を水で ３回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。粗生 成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付した。標記化合物は清澄な油（１７７ｍｇ）として得た。 工程Ｂ：１−［２（Ｒ）−メチルアミノ−３−メルカプトプロピル）−２（Ｓ ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩 塩化メチレン（６ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル −Ｎ−メチルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル）−２（Ｓ）−ｎ− ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン（０．１７０ｇ、０． ２３６ミリモル）、トリエチルシラン（０．１５０ｍＬ、０．９４４ミリモル） およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を用いる以外は、実施例１、工程Ｅに記載さ れた手法に従って標記化合物を得た。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：８５％溶媒Ａ から５５％溶媒Ａ／４５％溶媒Ｂへ、７０分）およびイオン交換による精 製によって、標記化合物を白色粉末（４７ｍｇ）として得た。 元素分析 Ｃ21Ｈ35Ｎ3ＯＳ・２．８ＨＣｌとして 計算値（％） Ｃ，５２．５８；Ｈ，７．９４；Ｎ，８．７６ 実測値（％） Ｃ，５２．６４；Ｈ，７．９３；Ｎ，８．６７ 実施例６ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ベンジル− ４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１，３（Ｓ）−ジベンジルピペラジン−２，５−ジオン Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１２．８ｇ、４８．２ミリモル）、エチル Ｎ−ベンジルグリシネート（９．３２ｇ、４８．２ミリモル）およびジシクロヘ キシルカルボジイミド（ジクロロメタン中０．５Ｍの９６．５ｍＬ）を用いる以 外は、実施例２、工程Ａに記載された手法に従って標記化合物を調製した。粗ジ ケトピペラジンをヘキサンで摩砕して標記化合物を白色粉末（１２．５ｇ）とし て得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．０−７．４（１０Ｈ，ｍ） 、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、 ４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１６Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ） 工程Ｂ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ），４−ジベンジルピペラジ ン １，３（Ｓ）−ジベンジルピペラジン−２，５−ジオン（５．０１ｇ、１７． １ミリモル）および水素化リチウムアルミニウム（２．３３ｇ、６１．４ミリモ ル）、続いてジ−tert−ブチル ジカルボネート（４．０２ｇ、１８．４ミリモ ル）を用いる以外は、実施例２、工程Ｂに記載された手法に従って標記化合物を 調製した。粗生成物を、ヘキサン中の７．５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル 上のクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物は白色固体（４．７８ｇ ）として得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）、７．０− ７．２（５Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ ｚ）、３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３，１５（１Ｈ，ｍ）、２．９５ （３Ｈ，ｍ）、２．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ＝６，１３Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、１．３５（９Ｈ，ｓ） 工程Ｃ：２（Ｓ）−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン １−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ），４−ジベンジルピペラジン（４． ７８ｇ、１１．３ミリモル）および炭素上の１０％パラジウム（１．０４ｇ）を 用いる以外は、実施例２、工程Ｃに記載された手法に従って標記化合物を調製し た。標記化合物は油として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．２ ５（５Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、４，００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ） 、２．７−３．３（７Ｈ，ｍ）、１．２５（９Ｈ，ｓ） 工程Ｄ：２（Ｓ）−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２，３ −ジメチルベンゾイル）ピペラジン ２（Ｓ）−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（０．２９２ ｇ、１．０６ミリモル）、２，３−ジメチル安息香酸（０．１５９ｇ、１．０６ ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．１５７ｇ、１．０２ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（ ０．２１３ｇ、１．１１ミリモル）およびｐＨを７に調整するためのトリエチル アミンを用いる以外は、実施例１、工程Ａで記載した手法に従って標記化合物を 調製した。標記化合物は濃厚な油 （０．４１６ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ７． １５（２Ｈ，ｍ）、６．０６（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、３．６−４ ．２（２Ｈ，ｍ）、２．７−３．２４（４Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２ ．０３−２．２０（３Ｈ，４ｓ）、１．１０−１．６（１５Ｈ，ｍ）、０．７２ −１．００（３Ｈ，ｍ） 工程Ｅ：２（Ｓ）−ベンジル−１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−４−（２，３−ジメチルベ ンゾイル）ピペラジン 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−ベンジル−１−tert−ブトキシカル ボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン（０．４１６ｇ、１． ０１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を用いる以外は、実施例 １、工程Ｄに記載された手法に従って標記化合物を調製した。ジクロロエタン中 の破砕したモレキュラーシーブの存在下で、トリフルオロ酢酸塩を、（Ｒ）−２ −Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナ ール（０．５４７ｇ、１．２２ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウ ム（０．９６９ｇ、４．５８ミリモル）と反応させた。標記化合 物は、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ ーによって単離した（０．４１５ｇ）。 工程Ｆ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ベ ンジル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩 塩化メチレン（９ｍＬ）中の２（Ｓ）−ベンジル−１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert −ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−４−（ ２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン（０．４１５ｇ、０．５６２ミリモル ）、トリエチルシラン（０．３５９ｍＬ、２．２５ミリモル）およびトリフルオ ロ酢酸（４．５ｍＬ）を用いる以外は、実施例１、工程Ｅに記載された手法に従 って標記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：９０％溶媒Ａから３０ ％溶媒Ａ／７０％溶媒Ｂへ、５５分）およびイオン交換による精製によって、標 記化合物を白色粉末（７８ｍｇ）として得た。 元素分析 Ｃ23Ｈ31Ｎ3ＯＳ・２．８５ＨＣｌとして 計算値（％） Ｃ，５５．１３；Ｈ，６．８１；Ｎ，８．３９ 実測値（％） Ｃ，５５．１５；Ｈ，６．７３；Ｎ，８．３０ 実施例７ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（２，３−ジメチ ルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−ベンジル−３（Ｓ）−シクロヘキソキシカルボニルメチルピペラ ジン−２，５−ジオン Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸β−シクロヘキシルエステル（６．１５ｇ、１９ ．５ミリモル）、エチル Ｎ−ベンジルグリシネート（３．７６ｇ、１９．５ミ リモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ジクロロメタン中０．５Ｍの ３９ｍＬ、１９．５ミリモル）を用いる以外は、実施例２、工程Ａに記載された 手法に従って標記化合物を調製した。標記化合物は白色粉末（６，８ｇ）として 得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ７．３（５Ｈ，ｍ）、４．７７（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｍ）、４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １５Ｈｚ）、４，３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １，１７Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，１７Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝４，１７Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１７Ｈｚ）、１ ．７８ （４Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｍ）、１，３５（５Ｈ，ｍ） 工程Ｂ：４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒ ジロキシエチル）ピペラジン １−ベンジル−３（Ｓ）−シクロヘキソキシカルボニルメチルピペラジン−２ ，５−ジオン（１．５ｇ、４．３６ミリモル）および水素化リチウムアルミニウ ム（０．７６ｇ、２０．１ミリモル）、続いてジ−tert−ブチル ジカルボネー ト（１．０４ｇ、４．７７ミリモル）を用いる以外は、実施例２、工程Ｂに記載 された手法に従って標記化合物を調製した。粗生成物を、ヘキサン中の３０％酢 酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。標記 化合物は清澄な油１．２７ｇとして得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ） δ７．３（５Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１ ３Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ｍ）、３． ３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２． ８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２． ０４（３Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，六重線，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ， ｓ） 工程Ｃ：４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メ トキシエチル）ピペラジン 乾燥脱気したジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−ベンジル−１−tert− ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３ ２２ｇ、１．００ミリモル）の溶液を窒素下で０℃まで冷却した。水素化ナトリ ウム（０．０５２ｇ、油中６０％分散、１．３０ミリモル）、続いてヨウ化メチ ル（０．８８ｍＬ、１．４１ミリモル）を添加した。３時間後、反応を飽和塩化 アンモニウムで停止した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和 炭酸水素ナトリウムの間に分配した。この酢酸エチルを水、飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。粗生成物をヘキサン中の４０％ 酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を清 澄な油（２８０ｍｇ）として得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ７．３（５Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ， ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３ Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．２８（２Ｈ，m ，溶媒によ って 部分的に隠される）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈ ｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ ｚ）、２．０３（３Ｈ，ｍ）、１，８６（１Ｈ，六重線，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４ ５（９Ｈ，s） 工程Ｄ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル） ピペラジン ４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メトキシエ チル）ピペラジン（０．２８０ｇ、０．８３ミリモル）および炭素上の１０％パ ラジウム（８０ｍｇ）を用いる以外は、実施例２、工程Ｃに記載された手法に従 って標記化合物を調製した。標記化合物は油（１７９ｍｇ）として得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８２− ３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ）、２．５ ９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，７Ｈｚ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ， ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ） 工程Ｅ：１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル ）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペ ラジン 塩化メチレン（５ｍＬ）中の１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２ −メトキシエチル）ピペラジン（０．１７９ｇ、０．７３ミリモル）、２，３− ジメチル安息香酸（０．１１５ｇ、０．７５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０９８ ｇ、０．７３ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１５３ｇ、０．８０ミリモル） を用いる以外は、実施例１、工程Ａに記載された手法に従って標記化合物を調製 した。トリエチルアミンを添加してｐＨを７に調整した。ヘキサン中の４０％酢 酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、標記化合物を清 澄な油（０．２２２ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ６ ．９−７．２（５Ｈ，ｍ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、３．８−４．５（９Ｈ，ｍ ｍ）、２，０−２．３（６Ｈ，ｍｍ）、１．９（２Ｈ，ｍ）、１．５９（９Ｈ， ｓ） 工程Ｆ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ） −（２−メトキシエチル）ピペラジン 塩化メチレン（７ｍＬ）中の１−tert−ブトキシカルボニル −４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピ ペラジン（０．２２２ｇ、０．５９０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３ｍ Ｌ）を用いる以外は、実施例１、工程Ｄに記載された手法に従って標記化合物を 調製した。ジクロロエタン中の破砕したモレキュラーシーブの存在下で、トリフ ルオロ酢酸塩を、２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロパナール（０．３１６ｇ、０．７１０ミリモル）、トリア セトキシホウ水素化ナトリウム（０．５６５ｇ、２．６５ミリモル）と反応させ た。ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー の後に標記化合物を単離した（０，２４７ｇ） 工程Ｇ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（２，３ −ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン二塩酸 塩 塩化メチレン（７ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル アミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−４−（２，３−ジメチルベン ゾイル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．２４７ｇ、０． ３４９ミリモル）、トリエチルシラン（０．２２ｍＬ、１．３９ミリモ ル）およびトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を用いる以外は、実施例１、工程Ｅ に記載された手法に従って標記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出： ９５％溶媒Ａから３０％溶媒Ａ／７０％溶媒Ｂへ、６０分）およびイオン交換に よる精製によって、標記化合物を白色固体（０．０８８ｇ）として得た。 元素分析 Ｃ19Ｈ31Ｎ3ＯＳ・３．８０・ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，４４．３９；Ｈ，７，０６；Ｎ，８，１７ 実測値（％） Ｃ，４４．４６；Ｈ，７．０７；Ｎ，８．００ 実施例８ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（２，３−ジメチ ルベンゾイル）−２（Ｓ）-（２−メチルチオエチル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−ベンジル−３（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン−２ ，５−ジオン ジメチルホルムアミド中のＢｏｃ−Ｌ−メチオニン（１０．０ｇ、４０．０ミ リモル）、エチル Ｎ−ベンジルグリシネート（７．７５ｇ、４０．００ミリモ ル）、ＨＯＢＴ（５．４１ ｇ、４０．０ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（７．６８ｇ、４０．００ミリモ ル）を用いる以外は、実施例２、工程Ａに記載された手法に従って標記化合物を 調製した。反応が完結した後、真空中でジメチルホルムアミドを除去し、粗生成 物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で脱水した。真空中で溶媒を除去し、 残渣を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に採った。トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ ）を添加し、反応物を２０℃で２時間撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣を酢 酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を飽和塩化 ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。標記化合物を白色固 体（９．０８ｇ）として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．４−７．２（６Ｈ，ｍ）；４．６０ （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ）；４．２４（１Ｈ，ｍ）；３．８５（２Ｈ，Ａ Ｂｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．３−２．１（ ２Ｈ，ｍ）；２，１（３Ｈ，ｓ） 工程Ｂ：４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メ チルチオエチル）ピペラジン １−ベンジル−３（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン−２，５−ジ オン（９．０８ｇ、３２．６ミリモル）および水素化リチウムアルミニウム（４ ．４０ｇ、０．１１５モル）、続いてのジ−tert−ブチル ジカルボネート（７ ．６４ｇ、３５．０ミリモル）を用いる以外は、実施例２、工程Ｂに記載された 手法に従って標記化合物を調製した。ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するシ リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。標記化合 物は清澄な油（６．７３ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） δ７．３５−７．２５（５Ｈ，ｍ）；４．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；３．９０（ １Ｈ，ｂｒ ｄ）；３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）；３．４０（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１３Ｈｚ）；３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；２．７２（２Ｈ，ｍ ）；２．４０（２Ｈ，ｍ）；２．１０（３Ｈ，ｓ）；１．４８（９Ｈ，ｓ） 工程Ｃ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル ）ピペラジン 撹拌しつつ、塩化メチレン２０ｍＬ中の工程Ｂからの生成物（６．６３ｇ、１ ８．９ミリモル）の溶液にクロロギ酸１−ク ロロエチル（ＡＣＥ−Ｃｌ）２．１５ｍＬ（２０ミリモル）を滴下した。温度は ２５℃から３２℃に上昇した。９０分後、ＡＣＥ−Ｃｌをさらに０．２０ｍＬお よび固体炭酸カリウム２．４ｇを添加した。９０分後、混合物を酢酸エチルで希 釈し、順次１０％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。溶液を脱水し （硫酸ナトリウム）、蒸発させて油８．４ｇを得た。該油をメタノール５００ｍ Ｌに溶解した。混合物を室温で３時間撹拌し、一晩冷蔵庫に入れた。溶液を水１ ００ｍＬで処理し、メタノールを蒸発させた。溶液を酢酸エチルで洗浄して、非 塩基性不純物を除去した。水性相を１０％炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化メ チレンで抽出した。抽出物を脱水し（炭酸カリウム）、蒸発させて１−tert−ブ トキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン４．０ｇを 得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ４．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；３．８９ （１Ｈ，ｂｒ ｄ）；２．９２（４Ｈ，ｍ）；２．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４， １２Ｈｚ）；２，６−２．４（２Ｈ，ｍ）；２．１０（３Ｈ，ｓ）；１．８８（ １Ｈ，ｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ） 工程Ｄ：１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル ）−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピ ペラジン 塩化メチレン（５０ｍＬ）中の１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（ ２−メチルチオエチル）ピペラジン（１，８７ｇ、７．１９ミリモル）、２，３ −ジメチル安息香酸（１．０８ｇ、７．１９ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．９７０ ｇ、７．１９ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．６４ｇ、８．６２ミリモル）を 用いる以外は、実施例１、工程Ａに記載された手法に従って標記化合物を調製し た。トリエチルアミンを添加してｐＨを７に調整した。ヘキサン中の３０％酢酸 エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、標記化合物を清澄 な油（２．５１ｇ）として得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ６．９−７．３（３Ｈ，ｍ）、４． ２２−４．５０（２Ｈ，ｍｍ）、３．６２−４．０６（２Ｈ，ｍｍ）、２．６６ −３．２４（４Ｈ，ｍｍ）、２．４（１Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１． ９２−２．１８（６Ｈ，ｍｓ）、１．４−１，８（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ ，ｓ） 工程Ｅ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ） −（２−メチルチオエチル） ピペラジン 塩化メチレン（７ｍＬ）中の１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２，３− ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン（０． ４６５ｇ、１．１８ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を用いる以外 は、実施例１、工程Ｄに記載された手法に従って標記化合物を調製した。ジクロ ロエタン中の破砕したモレキュラーシーブの存在下で、トリフルオロ酢酸塩を、 ２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオ プロパナール（０．４００ｇ、０．８９０ミリモル）、トリアセトキシホウ水素 化ナトリウム（０．３０２ｇ、１．４２ミリモル）と反応させた。ヘキサン中の ５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に標記化合物 （０．４６５ｇ）をフォームとして単離した 工程Ｆ：４−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−１−（２，３ −ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチル）ピペラジン二塩 酸塩 塩化メチレン（７ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル アミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピ ル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルチオエチ ル）ピペラジン（０．４６５ｇ、０．６５６ミリモル）、トリエチルシラン（０ ．４２０ｍＬ、２．６３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を用 いる以外は、実施例１、工程Ｅに記載された手法に従って標記化合物を調製した 。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：９５％溶媒Ａから２０％溶媒Ａ／８０％溶媒Ｂへ 、６０分）およびイオン交換による精製によって、標記化合物を白色粉末（０． ２１３ｇ）として得た。 元素分析 Ｃ19Ｈ31Ｎ3ＯＳ2・２．８０・ＨＣｌ・０．８Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，４５．８５；Ｈ，７．１７；Ｎ，８．４４ 実測値（％） Ｃ，４５．８５；Ｈ，７．１４；Ｎ，８．３２ 実施例９ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（２，３−ジメチ ルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸 塩 工程Ａ：１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル ）−２（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチ ル）ピペラジン クロロホルム（３０ｍＬ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２．０ｇ、５ ．７７ミリモル）および酢酸カリウム（１．００ｇ、１０．２ミリモル）を０℃ まで冷却した。メタノール（２０ｍＬ）中の実施例８、工程Ｄからの１−tert− ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２− メチルチオエチル）ピペラジン（０．９０６ｇ、２．３１ミリモル）を滴下した 。溶液を２０℃で６時間撹拌した。反応物を１０％チオ硫酸ナトリウム、５％水 酸化ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。粗生成物をヘキサン 中の６０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標 記化合物をフォーム（０．７９９ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ ＭＨｚ）δ６．９−７．３（３Ｈ，ｍ）、４．４−４．７（２Ｈ，ｍｍ）、３． ８−４．２（２Ｈ，ｍｍ）、２，８−３．４（９Ｈ，ｍｍ）、２．０４−２．３ ５（７Ｈ，ｍｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ） 工程Ｂ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロピル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ） -（２−メチルスルホニル エチル）ピペラジン 塩化メチレン（７ｍＬ）中の１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２，３− ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）ピペラジン （０．４００ｇ、０．９４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を用い る以外は、実施例１、工程Ｄに記載された手法に従って標記化合物を調製した。 ジクロロエタン中の破砕したモレキュラーシーブの存在下で、このトリフルオロ 酢酸塩を、２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニル メチルチオプロパナール（０．４２０ｇ、０．９４０リモル）、トリアセトキシ ホウ水素化ナトリウム（０．２４０ｇ、１．１２ミリモル）と反応させた。ヘキ サン中の６０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に標 記化合物（０．３０５ｇ）をフォームとして単離した 工程Ｃ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（２，３ −ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）ピペラジ ン二塩酸塩 塩化メチレン（７ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル アミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピ ル］−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−２（Ｓ）−（２−メチルスルホニ ルエチル）ピペラジン（０．３００ｇ、０．３９７ミリモル）、トリエチルシラ ン（０．２５３ｍＬ、１．５９ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ ）を用いる以外は、実施例１、工程Ｅに記載された手法に従って標記化合物を調 製した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：１００％溶媒Ａから４０％溶媒Ａ／６０％ 溶媒Ｂへ、６０分）およびイオン交換による精製によって、標記化合物を白色粉 末（０．１５０ｇ）として得た。 元素分析 Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ2・３．１０・ＨＣｌ・１．１Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，４１．８０；Ｈ，６．７０；Ｎ，７．７０ 実測値（％） Ｃ，４１．７９；Ｈ，６．８４；Ｎ，７．５６ 実施例１０ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル］−２（Ｓ）−ｎ−ブ チル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン塩酸塩 工程Ａ：１−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピオニル］−２（Ｓ）−ｎ −ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン ３（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン（０ ．２４０ｇ、０．８７４ミリモル）および２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニル アミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピオン酸（０．４０５ｇ、０．８７４ ミリモル）をジメチルホルムアミドに溶解させた。この溶液にＨＯＢＴ（０．１ １４ｇ、０．８７４ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１８４ｇ、０．９６ ２ミリモル）を添加した。反応物を窒素下で一晩撹拌した。ジメチルホルムアミ ドを真空除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を数回、水 、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。濾過およ び溶媒の蒸発により粗生成物が得られ、これをヘキサン中の５０％酢酸エチルを 用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物は白色フォーム （０．６２０ｇ）として得た。 工程Ｂ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピオニル］−２（Ｓ） −ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン塩酸塩 工程Ａからの生成物（０．６２０ｇ、０．８６ミリモル）を 塩化メチレン（１２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルシラン（０．５５０ｍＬ、３ ．４４ミリモル）、続いてトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加した。２０℃にお ける２時間後、揮発物を真空中で除去し、残渣をヘキサンおよび水の間に分配し た。 ラム（Delta-Pak TMＣ18 １５μｍ、１００Å）に注入し、８５％溶媒Ａ（水中 の０．１％トリフルオロ酢酸）から５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂ（アセトニトリ ル中の０．１％トリフルオロ酢酸）への勾配溶出によって純粋な生成物を単離し た。合 ン交換樹脂カラム（１００〜２００メッシュ、Ｃｌ−形態）に通した。カラム溶 出物を凍結乾燥して標記化合物を白色粉末（０．１４６ｇ）として得た。 元素分析 Ｃ20Ｈ31Ｎ3Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・１．２Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，５５．１４；Ｈ，７，９６；Ｎ，９．６５ 実測値（％） Ｃ，５５．０９；Ｈ，８．１７；Ｎ，９．５６ 実施例１１ ４−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル −１−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピ ペラジン二塩酸塩 工程Ａ：４−ベンジル−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルベン ゾイル）ピペラジン トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を塩化メチレン（９ｍＬ）中の４−ベンジル −１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン（０．５０ ７ｇ、１．５２ミリモル）の溶液に添加し、反応物を２０℃で２時間撹拌した。 揮発物を真空除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配 した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し た。粗生成物を乾燥脱気ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶解させ、２，３ −ジメチル安息香酸（０．２２９ｇ、１．５３ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．２２ ２ｇ、１．４５ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３０７ｇ、１．６０ミリ モル）を添加した。トリエチルアミンの添加によってｐＨを８に調整した。反応 物を２０℃で一晩撹拌し、真空中でジメチルホルムアミドを除去した。残渣を酢 酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液間に分配した。有機相を飽和塩化ナ トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し て標記化合物を得た。 工程Ｂ：２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラ ジン ４−ベンジル−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルベンゾイル） ピペラジン（０．９３ｇ、２．５５ミリモル）をメタノールに溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１８６ｇ）の存在下、６０ｐｓｉ水素下でパール装置にて２４時 間水素化した。触媒をセライトを通す濾過によって除去し、溶媒を真空除去して 標記化合物（０，８１８ｇ）を得た。 工程Ｃ：４−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルベン ゾイル）ピペラジン ジクロロエタン中の２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルベンゾイ ル）ピペラジン（０．８１８ｇ、１．５３ミリモル）、トリアセトキシホウ水素 化ナトリウム（１．４６ｇ、６．８８ミリモル）、破砕したモレキュラーシーブ （１ｇ）、および（Ｒ）−２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリ フェニルメチルチオプロパナール（０．８２２ｇ、１．８４ミリモル）を用いる 以外は実施例１、工程Ｄの手法に従って標記化合物を調製した。標記化合物は油 （１．２８ｇ） として得た。 工程Ｄ：４−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ −ブチル−１−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩 ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の４−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニル アミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１− （２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン（１．２８ｇ、１．８１ミリモル） 、トリエチルシラン（１．１６ｍＬ、７．２４ミリモル）およびトリフルオロ酢 酸（８ｍＬ）を用いる以外は、実施例１、工程Ｅに記載された手法に従って標記 化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣ（勾配：１００％溶媒Ａから５０％溶媒Ａ／ ５０％溶媒Ｂへ、６０分）によって粗生成物を精製した。イオン交換および凍結 乾燥の後、標記化合物を白色粉末（０．１２７ｇ）として得た。 元素分析 Ｃ20Ｈ33Ｎ3ＯＳ・２．９・ＨＣｌ・０．９５Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，４９．４３；Ｈ，７．８４；Ｎ，８．６５ 実測値（％） Ｃ，４９．３８；Ｈ，７．８８；Ｎ，８．５１ 実施例１２ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル ）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：４−ベンジル−１−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ− ３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピ ペラジン 実施例７、工程Ｃからの４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（ Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン（１．１７ｇ、３．５０ミリミル）を 塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍ Ｌ）を添加し、反応物を２０℃で１時間撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣を ジクロロエタン（４０ｍＬ）に採った。トリエチルアミンを添加してｐＨ７にし た。この溶液に破砕したモレキュラーシーブ（１ｇ）、トリアセトキシホウ水素 化ナトリウム（１．２ｇ、５．３ミリモル）を添加し、反応物を氷−メタノール で−１５℃まで冷却した。ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の２（Ｒ）−tert−ブ トキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（１．７２ ｇ、３．８５ミリ モル）をゆっくりと滴下した。反応物を２０℃で一晩撹拌し、次いで、飽和炭酸 水素ナトリウムで停止した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で脱水した。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を用い、粗 生成物（２，５２ｇ）を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルでのシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付した。標記化合物（Ｒｆ０．２１）をガム（０．９０６ｇ ）として単離した。 ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．２−７．４（２０Ｈ，ｍ）、４．７ ０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．２−３．３５ （５Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．０−２．６（１０Ｈ，ｍ）、１．７ ５（２Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）。また、ジアステレオマーの従たる生成 物（Ｒｆ０．１４）も単離した（０．０６５ｇ）。 工程Ｂ：１−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン 実施例８、工程Ｃに記載された手法に従い、工程Ａの生成物（０．８８４ｇ、 １．３３ミリモル）をジクロロメタン（１５ ｍＬ）中のクロロギ酸１−クロロエチル（０．１５１ｍＬ、１．３９ｍＬ）およ び炭酸カリウム（０．２００ｇ、１．４５ミリモル）で処理することによって標 記化合物を得た。粗生成物をクロロホルム中の５→１０％メタノールを用いるシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物はフォーム（０．７０５ ｇ）として得た。 ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．２−７．４５（１５Ｈ，ｍ）、４． ６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｍ） 、３．２８（３Ｈ，ｓ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ）、１．７ −２．９（１３Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ） 工程Ｃ：１−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）−４−（１−ナフ トイル）ピペラジン 実施例１、工程Ａの手法に従い、ｐＨ７で、ＤＭＦ中の工程Ｂの生成物（０． ４２２ｇ、０．７３３ミリモル）、１−ナフトエ酸（０．１２０ｇ、０，６９８ ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１５４ｇ、０．８０６ミリモル）、ＨＯＢＴ （０．０９９ｇ、０．７３３ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物を ヘキサン中の３０→４０％酢酸エチルを用い るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した（Ｒｆ０．５０、４０％酢酸エチ ル／ヘキサン）。標記化合物（０．５０ｇ）はガムとして単離した。 工程Ｄ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ ２−メトキシエチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩 実施例１、工程Ｅに従い、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の工程Ｃの生成物（ ０．４３８ｇ、０．６００ミリモル）、トリエチルシラン（０．３８３ｍＬ、２ ．４ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）から標記化合物を調製した。分 取用ＨＰＬＣ（勾配：８５％溶媒Ａ／１５％溶媒Ｂから６５％溶媒Ａ／３５％溶 媒Ｂへ）によって粗生成物を精製した。イオン交換および凍結乾燥後に標記化合 物を白色粉末（０．２１４ｇ）として得た。 元素分析 Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ2Ｓ・２．９５ＨＣｌ・０．０５Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，５０．８５；Ｈ，６．５１；Ｎ，８．４７ 実測値（％） Ｃ，５０．８６；Ｈ，６．１２；Ｎ，８．３１ 実施例１３ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１ −プロポキシ）エチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル ）ピペラジン 実施例２、工程Ｃに記載された手法に従い、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５６ｇ）の 存在下で、４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒ ドロキシエチル）ピペラジン（７．０ｇ、２１．８ミリモル）をメタノール（８ ０ｍＬ）中、６０ｐｓｉで水素化した。標記化合物は油（４．４３ｇ）として得 た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．８０（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７５−３． ０５（４Ｈ，ｍ）、２．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ）、２．０（１Ｈ ，ｍ）、１．８（１Ｈ，ｍ）、１，４５（９Ｈ，ｓ） 工程Ｂ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル ）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン （トリエチルアミンで調整した）ｐＨ７のＤＭＦ中の１−ナ フトエ酸（０．３７４ｇ、２．１７ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４１６ｇ 、２．１７ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．３３３ｇ、２．１７ミリモル）を２０℃ で１０分間撹拌した。工程Ａからの生成物（０．５００ｇ、２．１７ミリモル） を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣を酢酸エチル および飽和炭酸水素ナトリウム溶液間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で脱水した。粗生成物をクロロホル ム中の５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標 記化合物はフォーム（０．７６０ｇ）として得た。 工程Ｃ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−（１−プロポキシ ）エチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン 実施例７、工程Ｃに記載された手法に従い、工程Ｂからの生成物を、水素化ナ トリウム（０．２２０ｇ、油中６０％分散、５．４ミリモル）およびヨウ化ｎ− プロピル（０．３７５ｍＬ、３．８５ミリモル）と反応させた。粗生成物をヘキ サン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した 。標記化合物はフォーム（０．４００ｇ）として得た。 工程Ｄ：１−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１−プロポキシ）エチル）−４− （１−ナフトイル）ピペラジン 工程Ｃからの生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１ ０ｍＬ）で処理し；次いで、実施例１、工程Ｄに記載された手法に従い、破砕し たモレキュラーシーブの存在下で、粗トリフルオロ酢酸塩を、ジクロロエタン（ １５ｍＬ）中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．７９５ｇ、３．７６ ミリモル）、２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメ チルチオプロパナール（０．５０４ｇ、１．１３ミリモル）と反応させた。標記 化合物をガム（０．７１５ｇ）として得た。 工程Ｅ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ ２−（１−プロポキシ）エチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩 実施例１、工程Ｅに記載された手法に従い、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の 工程Ｄの生成物（０．７１５ｇ、０．９４ミリモル）、トリエチルシラン（０． ６００ｍＬ、３．７ミリモ ル）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）から標記化合物を調製した。粗生成物を分 取用ＨＰＬＣ（勾配：８５％溶媒Ａ／１５％溶媒Ｂから６０％溶媒Ａ／４０％溶 媒Ｂへ）によって精製した。イオン交換および凍結乾燥の後、標記化合物を白色 粉末（０．１１５ｇ）として得た。 ＦＡＢ質量分析ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ23Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｓ・２．７ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，５２．６７；Ｈ，７．０９；Ｎ，８．０１ 実測値（％） Ｃ，５２．６５；Ｈ，７．０７；Ｎ，８．０１ 実施例１４ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（３ −ピリジルメトキシ）エチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン三塩酸塩 工程Ａ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−（３−ピリジルメ トキシ）エチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン 実施例７、工程Ｃに記載された手法に従い、１−tert−ブトキシカルボニル− ２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）−４− （１−ナフトイル）ピペラジン（０．３００ｇ、０．７８０ミリモル）を水素化 ナトリウム（０．３１２ｇ、油中６０％分散、７．８ミリモル）および３−クロ ロメチルピリジン（０．４９７ｇ、３．９ミリモル）と反応させた。粗生成物を クロロホルム中の３％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付した。標記化合物は油（０．１８０ｇ）として得た。 工程Ｂ：１−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（２−（３−ピリジルメトキシ）エチル） −４−（１−ナフトイル）ピペラジン 工程Ａの生成物（０．１８０ｇ、０．３９ミリモル）をまずジクロロメタン（ １０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し；次いで、実施例１、工 程Ｄに記載された操作に従い、粗トリフルオロ酢酸塩を、破砕したモレキュラー シーブの存在下で、ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のトリアセトキシホウ水素化 ナトリウム（０．３３０ｇ、１．５６ミリモル）、２（Ｒ）−tert−ブトキシカ ルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（０．２２７ｇ、０ ．５０７ミリモル）と反応させた。標記化合物はガム（０．３３０ｇ）として得 た。 工程Ｃ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ ２−（３−ピリジルメトキシ）エチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン三 塩酸塩 実施例１、工程Ｅに記載された手法に従い、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の 工程Ｂの生成物（０．３３０ｇ、０．４ミリモル）、トリエチルシラン（０．２ ５４ｍＬ、１．６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）から標記化合物を 調製した。分取用ＨＰＬＣ（勾配：９５％溶媒Ａ／５％溶媒Ｂから７０％溶媒Ａ ／３０％溶媒Ｂへ）によって粗生成物を精製した。イオン交換および凍結乾燥の 後、標記化合物を吸湿性の白色粉末として得た。 ＦＡＢ質量分析ｍ／ｅ４６５（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ26Ｈ35Ｎ4Ｏ2Ｓ・４．６ＨＣｌ・１．８Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，４７．０３；Ｈ，６．１０；Ｎ，８．４４ 実測値（％） Ｃ，４７．００；Ｈ，６．１０；Ｎ，８．６２ 実施例１５ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１ −プロポキシ）エチル）−４−（８−キノ リニルカルボニル）ピペラジン三塩酸塩 工程Ａ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル ）−４−（８−キノリニルカルボニル）ピペラジン （トリエチルアミンで調整した）ｐＨ７のＤＭＦ中の８−キノリンカルボン酸 （１．００ｇ、５．７８ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２２ｇ、６．３８ミ リモル）、ＨＯＢＴ（１．７７ｇ、１３．１ミリモル）を２０℃で１５分間撹拌 した。１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）ピ ペラジン（１．３３ｇ、６．７１ミリモル）を添加し、反応物を一晩撹拌した。 ＤＭＦを真空除去し、残渣を１：１：１のＴＨＦ、メタノールおよび５％水酸化 ナトリウム水溶液中に採った。これを２０℃で７２時間撹拌した。揮発物を真空 中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。 有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で脱水 した。標記化合物をフォーム（１．２ｇ）として得た。 工程Ｂ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−（１−プロポキシ ）エチル）−４−（８−キノリニルカルボニ ル）ピペラジン 実施例７、工程Ｃに記載された手法に従い、工程Ａからの生成物（０．３００ ｇ、０．７７９ミリモル）を水素化ナトリウム（０．１２５ｇ、油中の６０％分 散、３．１ミリモル）およびヨウ化ｎ−プロピル（０．４５６ｍＬ、４．６７ミ リモル）と反応させた。粗生成物をクロロホルム中の３％メタノールを用いるシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物を油（０．３２０ｇ）と して得た。 工程Ｃ：１−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１−プロポキシ）エチル）−４− （８−キノリニルカルボニル）ピペラジン 工程Ｂの生成物（０．３３０ｇ、０．７７２ミリモル）をまずジクロロメタン （１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し；次いで、実施例１、 工程Ｄに記載された手法に従い、破砕したモレキュラーシーブの存在下で、粗ト リフルオロ酢酸塩を、ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のトリアセトキシホウ水素 化ナトリウム（０．６５３ｇ、３，０９ミリモル）、２（Ｒ）−tert−ブトキシ カルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロパナール（０．４１５ｇ、０．９２７ミリモル）と反応させた 。標記化合物をガム（０．５７２ｇ）として得た。 工程Ｄ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ ２−（１−プロポキシ）エチル）−４−（８−キノリニルカルボニル）ピペラジ ン三塩酸塩 実施例１、工程Ｅに記載された手法に従い、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の 工程Ｃの生成物（０．５７２ｇ、０．７５ミリモル）、トリエチルシラン（０． ４８０ｍＬ、３．０ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）から標記化合物 を調製した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（勾配：９５％溶媒Ａ／５％溶媒Ｂから ６５％溶媒Ａ／３５％溶媒Ｂへ）によって精製した。イオン交換および凍結乾燥 の後、標記化合物を白色粉末（０．１３２ｇ）として得た。 ＦＡＢ質量分析ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ22Ｈ35Ｎ4Ｏ2Ｓ・３．６ＨＣｌ・０．６Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，４７．３２；Ｈ，６．５４；Ｎ，１０．０３ 実測値（％） Ｃ，４７．２６；Ｈ，６．６３；Ｎ，１０．０９ 実施例１６ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル −４−（１−ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１− ナフトイル）ピペラジン １−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン（０．３２ ５ｇ、１．３４ミリモル）、１−ナフタレンカルボン酸（０．２３０ｇ、１．３ ４ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．２０３ｇ、１．３４ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ （０．２５４ｇ、１．３４ミリモル）およびｐＨを７に調整するためのトリエチ ルアミンを用いる以外は、実施例１、工程Ａに記載された手法に従って標記化合 物を調製した。標記化合物は濃厚な油（０．４９０ｇ）として得た。 工程Ｂ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル） ピペラジン 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．３３６ｇ、０．８６１ミリ モル）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を用いる以外は、実施例１、工程Ｄ に記載された手法に従って標記化合物を調製した。ジクロロエタン（２０ｍＬ） 中の破砕されたモレキュラーシーブの存在下で、粗トリフルオロ酢酸塩を、２（ Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナ ール（０．３５０ｇ、０．７６３ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリ ウム（０．５４６ｇ、２．５８ミリモル）と反応させた。トリエチルアミンを添 加してｐＨを６に調整した。粗生成物をヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いる シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物をフォーム（０．２３ ０ｇ）として得た。 工程Ｃ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロ ピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．２３ ０ｇ、０．３２ミリモル）、トリエチルシラン（０．２００ｍＬ、１．２７ミリ モル）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を用いる以外は実施例１、工程Ｅに 記載された手法に従って標記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：８ ５％溶媒Ａから５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂへ）およびイオン交換による精製に よって、主たる生成物を白色粉末（０．０５２ｇ）として得た。 ＦＡＢ質量分析ｍ／ｅ３８６（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ22Ｈ33Ｎ3ＯＳ・２．７ＨＣｌ・０．１Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，５４．４３；Ｈ，７．０４；Ｎ，８．６６ 実測値（％） Ｃ，５４．４０；Ｈ，７．０１；Ｎ，８．７５ 実施例１７ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル −４−［７−（２，３−ジヒドロベンゾフラノイル）］ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸 乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のジヒドロクマリン （０．３３８ｍＬ、３．００ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン 中のｎ−ブチルリチウム（２．３８Ｍ、１．３０ｍＬ、３．００ミリモル）の溶 液をゆっくりと添加した。反応物を２０℃で一晩撹拌した。反応物を−７８℃ま で冷却し、二酸化炭素を１０分間通気した。反応物を２０℃まで加温し、水およ びエーテル間に分配した。ｐＨが１未満になるまで１０％塩酸水溶液を水性相に 添加した。水性相をエーテルで洗浄し、エーテルを飽和塩化ナトリウム溶液で洗 浄した。標記化合物を白色固体（０．１７５ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）δ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝８Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） 工程Ｂ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［７− （２，３−ジヒドロベンゾフラノイル）］ピペラジン １−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン（０．１４ ６ｇ、０．６０ミリモル）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（ ０．０８５ｇ、０．５１ ８ミリミル）、ＨＯＢＴ（０．０９２ｇ、０．６０ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ （０．１１５ｇ、０．６０ミリモル）およびｐＨを７に調整するためのトリエチ ルアミンを用いる以外は、実施例１、工程Ａに記載された手法に従って標記化合 物を調製した。標記化合物は濃厚な油（０．２３０ｇ）として得た。 工程Ｃ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［７−（２，３−ジ ヒドロベンゾフラノイル）］ピペラジン 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ −ブチル−４−［７−（２，３−ジヒドロベンゾフラノイル）］ピペラジン（０ ．２３０ｇ、０．５９１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を用い る以外は実施例１、工程Ｄに記載された手法に従って標記化合物を調製した。ジ クロロエタン（２０ｍＬ）中の破砕したモレキュラーシーブの存在下で、粗トリ フルオロ酢酸塩を、２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリ フェニルメチルチオプロパナール（０．３００ｇ、０．６７０ミリモル）、トリ アセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５００ｇ、２．３６ ミリモル）と反応させた。トリエチルアミンを添加してｐＨを６に調整した。標 記化合物をフォーム（０．３７５ｇ）として得た。 工程Ｄ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ −ブチル−４−［７−（２，３−ジヒドロベンゾフラノイル）］ピペラジン二塩 酸塩 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４ −［７−（２，３−ジヒドロベンゾフラノイル）］ピペラジン（０．３７５ｇ、 ０．５４ミリモル）、トリエチルシラン（０．３４４ｍＬ）２．１６ミリモル） およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を用いる以外は実施例１、工程Ｅに記載さ れた手法に従って標記化合物を得た。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：８５％溶媒Ａ から６５％溶媒Ａ／３５％溶媒Ｂへ）およびイオン交換による精製によって、主 たる生成物を白色粉末（０．０２３ｇ）として得た。 ＦＡＢ質量分析ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ20Ｈ33Ｎ3ＯＳ・２．９ＨＣｌ・０．１Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，４９．５６；Ｈ，７．０９；Ｎ，８．６７ 実測値（％） Ｃ，４９，６３；Ｈ，７．０５；Ｎ，９．０３ 実施例１８ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル ）−２（Ｓ）−（３−メトキシ−１−プロピル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−ベンジル−３（Ｓ）−シクロヘキソキシカルボニルエチルピペラ ジン−２，５−ジオン Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸γ−シクロヘキシルエステル（１５．０ｇ、４４． ４ミリモル）、エチル Ｎ−ベンジルグリシネート（８．５８ｇ、４４．６ミリ モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（８９ｍＬ、ジクロロメタン中０ ．５Ｍ、４４．６ミリモル）を用いる以外は実施例２、工程Ａに記載された手法 に従って標記化合物を得た。粗生成物を脱保護し、実施例２、工程Ａに記載され ているごとくに環化し、粗生成物を白色固体（１８．０ｇ）として得た。これを ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して白色固体（１３．９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．３（５Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ， ｂｓ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、４．６５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１２ （１Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝２０Ｈｚ，Ｄｎ＝２４Ｈｚ）、２ ．５５（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ ） 工程Ｂ：４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（３−ヒ ドロキシ−１−プロピル）ピペラジン １−ベンジル−３（Ｓ）−シクロヘキソキシカルボニルエチルピペラジン−２ ，５−ジオン（１３．９ｇ、３８．８ミリモル）および水素化リチウムアルミニ ウム（７．８ｇ、０．２０５モル）を用いる以外は実施例２、工程Ｂに記載され た手法に従って標記化合物を調製した；粗生成物をジ−tert−ブチルジカルボネ ート（１０．４ｇ、４７．７ミリモル）で処理した。粗生成物をヘキサン中の５ ０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した 。標記化合物を清澄な油３．５ｇとして得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７，３（５Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ， ｂｓ）、３．８５（１Ｈ，ｂｓ）、３．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ）、 ３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、 ３．０５ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．６８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．００（５Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ） 、１．４４（９Ｈ，ｓ） 工程Ｃ：４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（３−メ トキシ−１−プロピル）ピペラジン ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ ）−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）ピペラジン（１．０２ｇ、３．０５ミリ モル）、水素化ナトリウム（０．１８３ｇ、油中６０％分散、４．５８ミリモル ）およびヨウ化メチル（０．２４７ｍＬ、３．９７ミリモル）を用いる以外は実 施例７、工程Ｃに記載された手法に従って標記化合物を調製した。粗生成物をヘ キサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し て標記化合物を清澄な油（０．８７０ｇ）として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．３（５Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ， ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｄｎ＝ ４２Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．０４（１Ｈ， ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．６６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、１．４５−２．１２（７Ｈ，ｍ）、１．４４（９ Ｈ，ｓ） 工程Ｄ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（３−メトキシ−１−プ ロピル）ピペラジン ４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（３−メトキシ− １−プロピル）ピペラジン（０．８７０ｇ、２．５０ミリモル）および炭素上１ ０％パラジウム（２００ｍｇ）を用いる以外は実施例２、工程Ｃに記載された手 法に従って標記化合物を調製した。標記化合物は油（０．４５０ｇ）として得た 。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．８５（１ Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、２．９０（５Ｈ，ｍ ）、２．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，７Ｈｚ）、１．５０−２．０（４Ｈ，ｍ） 、１．４５（９Ｈ，ｓ） 工程Ｅ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（３−メトキシ−１−プ ロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（３−メト キシプロピル）ピペラジン（０．２１５ｇ、 ０．８３２ミリモル）、ナフタレン−１−カルボン酸（０．１４３ｇ、０．８３ ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．１２８ｇ、０．８３ミリモル）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（ ０．１６０ｇ、０．８３ミリモル）を用いる以外は、実施例１、工程Ａに記載さ れた手法に従って標記化合物を調製した。標記化合物は油（０．３１０ｇ）とし て得た。 工程Ｆ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（３−メトキシ−１−プロピル）−４ −（１−ナフトイル）ピペラジン 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（ ３−メトキシ−１−プロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．２６ ０ｇ、０．６５２ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を用いる以外 は、実施例１、工程Ｄに記載された手法に従って標記化合物を調製した。ジクロ ロエタン中の破砕したモレキュラーシーブの存在下で、粗トリフルオロ酢酸塩を 、２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチ オプロパナール（０．３５０ｇ、０．７８２ミリモル）、トリアセトキシホウ 水素化ナトリウム（０．５５２ｇ、２．６２ミリモル）と反応させた。標記化合 物を油（０．３３１ｇ）として得た。 工程Ｇ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ ３−メトキシ−１−プロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（３−メトキシ −１−プロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン（０．３３１ｇ、０．４ ５４ミリモル）、トリエチルシラン（０．２９ｍＬ、１．８１ミリモル）および トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を用いる以外は実施例１、工程Ｅに記載された手 法に従って標記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：８５％溶媒Ａか ら６０％溶媒Ａ／４０％溶媒Ｂへ）およびイオン交換による精製によって、標記 化合物を白色粉末（０．１０８ｇ）として得た。 ＦＡＢ質量分析ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ2Ｓ・３．０ＨＣｌ・０．１Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，５０．６２；Ｈ，６．５１；Ｎ，８．４３ 実測値（％） Ｃ，５０．６４；Ｈ，６．４１；Ｎ，８．３２ 実施例１９ １−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−２（Ｓ）−ｎ−ブチル −４−（８−キノリニルカルボニル）ピペラジン三塩酸塩 工程Ａ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（８− キノリニルカルボニル）ピペラジン （トリエチルアミンで調整した）ｐＨ７のＤＭＦ中の１−tert−ブトキシカル ボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン（０．２６１ｇ、１．０７８ミリモル ）、８−キノリンカルボン酸（０．１８７ｇ、１．０７８ミリモル）、ＥＤＣ− ＨＣｌ（０．２１７ｇ、１．１３ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．１５７ｇ、１．０ ２ミリモル）を用いる以外は、実施例１、工程Ａに記載された手法に従って標記 化合物を調製した。粗生成物をクロロホルム中の５％メタノールを用いるシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物は油（０．２５３ｇ）として 得た。 工程Ｂ：１−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（８−キノリニルカルボ ニル）ピペラジン 工程Ａの生成物（０．２５３ｇ、０．６３７ミリモル）をまずジクロロメタン （１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した；次いで、実施例１、 工程Ｄの手法に従って、破砕したモレキュラーシーブの存在下で、粗トリフルオ ロ酢酸塩を、ジクロロエタン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．６ ０８ｇ、２．８７ミリモル）、（Ｒ）−２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（０．３４２ｇ、０．７６６ミリ モル）と反応させた。標記化合物はガム（０．５４ｇ）として得た。 工程Ｃ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ −ブチル−４−（８−キノリニルカルボニル）ピペラジン三塩酸塩 実施例１、工程Ｅに記載された手法に従い、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の 工程Ｂの生成物（０．５４ｇ）、トリエチルシラン（０．４７３ｍＬ、２．９ミ リモル）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）から標記化合物を調製した。分取用 ＨＰＬＣ （勾配：８５％溶媒Ａ／１５％溶媒Ｂから６５％溶媒Ａ／３５％溶媒Ｂへ）によ って粗生成物を精製した。イオン交換および凍結乾燥の後、標記化合物を白色粉 末（０．０８０ｇ）として得た。 ＦＡＢ質量分析ｍ／ｅ３８７（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ21Ｈ30Ｎ4ＯＳ・３ＨＣｌとして 計算値（％） Ｃ，５０．８６；Ｈ，６．７１；Ｎ，１１．３０ 実測値（％） Ｃ，５０．７７；Ｈ，６．８１；Ｎ，１１．２６ 実施例２０ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−フェニルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル ）−４−ナフトイルピペラジン ＤＭＦ中の１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチ ル）ピペラジン（０．４７９ｇ、２．０８ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ （０．４３２ｇ、２．２５ ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．３１４ｇ、２．０５ミリモル）およびナフタレン− ２−カルボン酸（０．３５３ｇ、２．０５ミリモル）を添加した。トリエチルア ミンを添加してｐＨを７に調整した。反応物を室温で一晩撹拌した。真空中でＤ ＭＦを除去し、残渣を１：１メタノール−テトラヒドロフランに溶解し、５％水 酸化ナトリウムを添加した。反応物を数時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢 酸エチルおよび５％水酸化ナトリウム間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム 上で脱水し、得られた粗生成物をヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いるシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物を白色フォームとして得た。 工程Ｂ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−フェニルチオエチ ル）−４−ナフトイルピペラジン 工程Ａからの生成物（０．８０６ｇ、２．０９ミリモル）を窒素下でテトラヒ ドロフラン（乾燥）に溶解させた。ジフェニルジスルフィド（０．９１５ｇ、４ ．１９ミリモル）およびトリブチルホスフィン（０．８４８ｇ、４．１９ミリモ ル）を添加し、反応物を反応が完了するまで室温で撹拌した。真空中で溶媒を除 去し、残渣を酢酸エチルおよび５％水酸化ナトリウム の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。 粗生成物をヘキサン中の２５→３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付した。標記化合物を単離した（０．７７ｇ）。 工程Ｃ：１−tert−ブトキシカルボニル−４−ナフトイル−２（Ｓ）−（２− フェニルスルホニルエチル）ピペラジン 工程Ｂからの生成物（０．７７ｇ、１．６１ミリモル）をメタノールに溶解さ せ、溶液を０℃まで冷却した。メタノール中のモノペルオキシフタル酸のマグネ シウム塩六水和物（２．３９ｇ、４．８５ミリモル）を滴下した。氷浴を取り除 き、反応物を反応が完了するまで数時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの１０％ 水溶液（５ｍＬ）を添加し、澱粉−ＫＩ紙テストが陰性となるまで、反応物を０ ℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し た。濾過および蒸発により、標記化合物を得た（１．１３ｇ）。 ｍ／ｅ５０９（Ｍ＋１） 工程Ｄ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロピル］−４−ナフトイ ル−２（Ｓ）−（２−フェニルスルホニルエチル）ピペラジン 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−tert−ブトキシカルボニル−４−ナフトイ ル−２（Ｓ）−（２−フェニルスルホニルエチル）ピペラジン（０．３１２ｇ、 ０．６１４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を用いる以外は、 実施例１、工程Ｄに記載された手法に従って標記化合物を調製した。ジクロロエ タン中の破砕したモレキュラーシーブの存在下で、粗トリフルオロ酢酸塩を、（ Ｒ）−２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオ プロパナール（０．３３０ｇ、０．７３７ミリモル）、トリアセトキシホウ水素 化ナトリウム（０．５８５ｇ、２．７７ミリモル）と反応させた。ヘキサン中の ５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーの後、標記化合物 を単離した。 工程Ｅ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイ ル−２（Ｓ）−（２−フェニルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩 塩化メチレン（９ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル アミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−４−ナフトイル−２（Ｓ）− （２−フェニルスルホニル エチル）ピペラジン（０．２００ｇ、０．２３８ミリモル）、トリエチルシラン （０．１４６ｍＬ、０．９５３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ ）を用いる以外は実施例１、工程Ｅに記載された手法に従って標記化合物を調製 した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：８５％溶媒Ａから４５％溶媒Ａ／５５％溶媒 Ｂへ）およびイオン交換による精製によって、標記化合物を白色粉末（７０ｍｇ ）として得た。 元素分析 Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ2・２．２０ＨＣｌとして 計算値（％） Ｃ，５２．８１；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．１１ 実測値（％） Ｃ，５２．８４；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．０４ 実施例２１ ビス−１，1′−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２（Ｓ）−（２−メトキシエチ ル）−４−ナフトイル−１−ピペラジニル）］プロピルジスルフィド四塩酸塩 メタノール中のヨウ素の溶液を、メタノール（１５ｍＬ）中の１−［２（Ｒ） −アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）−４ −ナフトイルピペラジン二塩酸塩（６８ｍｇ、０．１３９ミリモル）にわずかな 黄色が消えなくなるまで添加した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をメタ ノール−水に溶解させ、８５％溶媒Ａから２５％溶媒Ａ／７５％溶媒Ｂへの勾配 溶出を６０分間にわたって用いる分取用ＨＰＬＣによって精製した。Biorad AG R ３×４イオン交換樹脂カラム（１００〜２００メッシュ、Ｃｌ−形態）でのイ オン交換および凍結乾燥の後、標記化合物を白色粉末（３８ｍｇ）として得た。 元素分析 Ｃ42Ｈ56Ｎ6Ｏ4Ｓ2・５．１ＨＣｌ・１．８Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，５０．９１；Ｈ，６．５８；Ｎ，８．４８ 実測値（％） Ｃ，５０．９０；Ｈ，６．５７；Ｎ，８．５３ 実施例２２ ビス−１，1′−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−ナフトイル−２（Ｓ）−（ ２−フェニルスルホニルエチル）−１−ピペラジニル）］プロピルジスルフィド 四塩酸塩 メタノール中のヨウ素の溶液を、メタノール（１５ｍＬ）中の１−［２（Ｒ） −アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（Ｓ）−（２−フェ ニルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩にわずかな黄色が消えなくなるまで 添加した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をメタノール−水に溶解させ、８５ ％溶媒Ａから２５％溶媒Ａ／７５％溶媒Ｂへの勾配溶出を６０分間にわたって用 いる分取用ＨＰＬＣによって精製した。 ッシュ、Ｃｌ−形態）でのイオン交換および凍結乾燥の後、標記化合物を白色粉 末として得た。 元素分析 Ｃ52Ｈ60Ｎ6Ｏ6Ｓ4・４ＨＣｌとして 計算値（％） Ｃ，５４．８３；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．３８ 実施例２３ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（５，６，７，８ −テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン三塩酸塩 工程Ａ：１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン 二塩酸塩 ｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中の１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ ナフタレン（２．４４ｇ、１６．６０ミリモル）およびビス−（２−クロロエチ ル）アミン塩酸塩（２．６９ｇ、１５．０９ミリモル）の混合物を窒素下で３日 間加熱還流した。反応物を２０℃まで冷却した。濾過によって白色沈殿を収集し 、ｎ−ブタノールで洗浄し、次いで、真空下で乾燥し た。標記化合物を白色固体（１．６４ｇ）として得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６． ９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．３５（ ４Ｈ，ｍ）、３．１（４Ｈ，ｍ）、２．７５（４Ｈ，ｍ）、１．８（４Ｈ，ｍ） 工程Ｂ：１−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イ ル）ピペラジン １−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン二塩酸塩 （０．４８４ｇ、１．６７ミリモル）、２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（０．５００ｇ、１．１２ ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．４７３ｇ、２．２４ミ リモル）、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）および破砕したモレキュラーシーブ （１ｇ）を用いる以外は実施例１、工程Ｄに記載された手法に従って標記化合物 を調製した。標記化合物をガムとして得た。 工程Ｃ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（５，６ ，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）ピ ペラジン三塩酸塩 前記工程Ｂから得た１−［２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３− トリフェニルメチルチオプロピル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフ ト−１−イル）ピペラジン、トリエチルシラン（０．７１ｍＬ、４．４８ミリモ ル）、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）を用いる 以外は実施例１、工程Ｅに記載された手法に従って標記化合物を調製した。勾配 溶出（６０分間にわたり１００％溶媒Ａから４０％溶媒Ａ／６０％溶媒Ｂへ）を 用いる分取用ＨＰＬＣ、イオン交換および凍結乾燥による精製によって、標記化 合物を白色粉末（８９ｍｇ）として得た。 元素分析 Ｃ17Ｈ27Ｎ3Ｓ・３ＨＣｌとして 計算値（％） Ｃ，４９．２２；Ｈ，７．２９；Ｎ，１０．１３ 実測値（％） Ｃ，４９．２８；Ｈ，７．２６；Ｎ，１０．０９ 実施例２４ １−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−ベンジル−２（Ｓ ）−ｎ−ブチルピペラジン−５−オン二塩 酸塩 工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルア ミノヘキサンアミド ２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸（１０．６ｇ、０．０４ ５モル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６９ｇ、０．０４ ８モル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９．４５ｇ、０．０４９モル）、ＨＯＢＴ（６．１ ８ｇ、０．０４５モル）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびｐＨ７にするためのトリ エチルアミンを用いる以外は実施例１、工程Ａに記載された手法に従って標記化 合物を調製した。粗生成物をヘキサン中の１５→２０％酢酸エチルを用いるシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物は油として得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 、４．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．７２（３Ｈ，ｓ）、３．０９（３Ｈ ，ｓ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．１７（３Ｈ，ｍ） 、０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） 工程Ｂ：２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノヘキサナール エーテル（２００ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル ２（Ｒ）−tert−ブ トキシカルボニルアミノヘキサンアミド（４．０８ｇ、１４．８９ミリモル）、 水素化リチウムアルミニウム（０．６２１ｇ、１６．３７ミリモル）、続いての 硫酸水素カリウム（４．０５ｇ、２９．７８ミリモル）の仕上げ処理を用いる以 外は実施例１、工程Ｃに記載された手法に従って標記化合物を調製した。標記化 合物は清澄な油３．２８ｇとして得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ９．６（１Ｈ，ｓ）、５．０４（１Ｈ， ｂｓ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、１．１５−２．０（１５Ｈ，ｍ）、０．９（３ Ｈ，ｍ） 工程Ｃ：Ｎ−ベンジル ２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノヘキシル −１−アミン ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ ヘキサナール（０．５５５ｇ、２．５８ミリモル）、ベンジルアミン（０．４２ ２ｍＬ、３．８７ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．８２ ４ｇ、３．８７ミリモル）を用いる以外は実施例１、工程Ｄに記載された手法に 従って標記化合物を調製した。酢酸を添加してｐＨ６に調整した。粗生成物をク ロロホルム中の３％メタノールを 用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物は清澄な油（０ ．６２５ｇ）として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．３１（５Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ ，ｍ）、３．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝２４ＨＺ、Δν＝２４Ｈｚ）、３．６５ （１Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ）１．２−１．５（１６Ｈ，ｍ）、０．８９（３Ｈ ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 工程Ｄ：４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチ ルピペラジン−５−オン 酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジル ２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボ ニルアミノヘキシル−１−アミン（０．６１５ｇ、２．００ミリモル）の溶液を ０℃まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、十分に撹拌 した溶液を臭化ブロモアセチル（０．１７５ｍＬ、２．００ミリモル）を滴下し つつ０℃に維持した。添加後、反応物を１５分間撹拌した。反応物を酢酸エチル で希釈し、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネ シウム上で脱水した。濾過および蒸発により清澄な無色フォーム０．８１６ｇが 得られ、これを乾燥脱気ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。このＤＭＦ溶液を、窒 素雰囲気下、０℃にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０９２ ｇ、油中６０％分散、２．２９ミリモル）の懸濁液に添加した。反応物を３０分 間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）を添加した。高真空下でＤＭＦを除去し、残渣 を酢酸エチルおよび水の間に分配した。酢酸エチルを飽和塩化ナトリウム溶液で 洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で脱水した。粗生成物をヘキサン中の２０ →３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記 化合物を清澄なガム（０．４９８ｇ）として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．３（５Ｈ，ｍ）、４．９５（１Ｈ， ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３ ．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ ）、３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、０．８５−１．６（１５Ｈ，ｍ）、 ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 工程Ｅ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロピル］−４−ベンジル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン −５−オン 塩化メチレン（６ｍＬ）中の４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル− ２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン−５−オン（０．２８１ｇ、０．８４６ミリモ ル）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を用いる以外は実施例１、工程Ｄに記載 された手法に従って標記化合物を調製した。ジクロロエタン中の破砕したモレキ ュラーシーブの存在下で、トリフルオロ酢酸塩を、（Ｒ）−２−Ｎ−tert−ブト キシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（０．４１６ ｇ、０．９３１ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２７０ ｇ、１．２６ミリモル）と反応させた。粗生成物をヘキサン中の３０％酢酸エチ ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物は油（０． ３８２ｇ）として得た。 工程Ｆ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ベンジル −２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン−５−オン二塩酸塩 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−４−ベンジル−２（Ｓ）− ｎ−ブチルピペラジン−５−オン（０．３８２ｇ、０．５６４ミリモル）、トリ エチルシ ラン（０．３６ｍＬ、２．２５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を 用いる以外は実施例１、工程Ｅに記載された手法に従って標記化合物を調製した 。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：７０％溶媒Ａから３０％溶媒Ａ／７０％溶媒Ｂへ ）およびイオン交換による精製によって、標記化合物を白色粉末（０．０７４ｇ ）として得た。 元素分析 Ｃ18Ｈ29Ｎ3ＯＳ・２．０ＨＣｌ・０．８Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，５１．１３；Ｈ，７．７７；Ｎ，９．９４ 実測値（％） Ｃ，５１．１９；Ｈ，７．６１；Ｎ，９．８１ 実施例２５ １−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−ベンジル−２（Ｓ ）−ｎ−ブチルピペラジン−３−オン二塩酸 塩 工程Ａ：Ｎ−ベンジル ２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール ジクロロエタン（６０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（３．０ｍＬ、０．０２９ ５モル）および２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（４．３ｍＬ、 ０．０２９５モル）の溶液 を酢酸の添加によってｐＨ７とした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８ ．１ｇ、０．０３８モル）を添加し、反応が完了するまで撹拌した。飽和炭酸水 素ナトリウムを添加し、反応物を３０分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機 相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で脱水した。粗 生成物をヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付した。標記化合物は淡黄色油（２．９３ｇ）として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．３１（５Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．５４ （２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７Ｈｚ） 工程Ｂ：Ｎ−ベンジル ２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノヘキサン アミド ＤＭＦ中の２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸（１．９８ｇ 、８．５７ミリモル）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．９６ｇ、１０．２８ミリモル）、 Ｎ−ベンジル ２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．９１ｇ、 ８．５７ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．１５ｇ、８．５７ミリモル） を用いる以外は実施例１、工程Ａに記載された手法に従って標記化合物を調製し た。標記化合物は黄色油として得た。 工程Ｃ：１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ベンジル−１−tert−ブトキシ カルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−３−オキソピラジン ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジル ２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニル アミノヘキサンアミド（１．０ｇ、２．２９ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍ Ｌ）と共に２４時間激しく撹拌した。酢酸エチルを添加し、層を分離させた。有 機相を水、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。粗生成物をヘキサン中 の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記 化合物は油（０．１４０ｇ）として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．３（５Ｈ，ｍ）、６．３１、６．１ ４（１Ｈ，２ｄｓ，Ｊ＝７，７Ｈｚ）、５．５５、５．４２（１Ｈ，２ｄｓ，Ｊ ＝７，７Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｄｎ＝３６Ｈｚ）、 ４．７８（１Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｄ）、１．３ ３（４Ｈ，ｍ）、０．８９（３Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 工程Ｄ：４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチ ルピペラジン−３−オン 炭素上１０％パラジウムの存在下で、１気圧の水素下、メタノール中の１，２ ，３，４−テトラヒドロ−４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（ Ｓ）−ｎ−ブチル−３−オキソピラジン（０．１４０ｇ、０．４０６ミリモル） の溶液を７２時間撹拌した。触媒を濾過し、粗生成物を油（０．１３０ｇ）とし て単離した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．３（５Ｈ，ｍ）、４．８８（１Ｈ， ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．３０（１Ｈ，ｂ ｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３５（１Ｈ，ｍ） 、３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１． ４５（９Ｈ，ｓ）、１．３５（４Ｈ，ｍ）、０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 工程Ｅ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロピル］−４−ベンジル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン −５−オン 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−ベンジル−１−tert−ブ トキシカルボニル−２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン−３−オン（０．１３０ｇ 、０．３７５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いる以外は実施 例１、工程Ｄに記載された手法に従って標記化合物を調製した。ジクロロエタン 中の破砕したモレキュラーシーブの存在下、トリフルオロ酢酸塩を、２（Ｒ）− Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナー ル（０．１８５ｇ、０．４１３ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウ ム（０．３１７ｇ、１．５ミリモル）と反応させた。粗生成物をガラス（０．３ １０ｇ）として得た。 工程Ｆ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ベンジル −２（Ｓ）−ｎ−ブチルピペラジン−５−オン二塩酸塩 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−４−ベンジル−２（Ｓ）− ｎ−ブチルピペラジン−５−オン（０．３７５ミリモル）、トリエチルシラン（ ０．２４ｍＬ、１．５０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いる 以外は実施例１、工程Ｅに記載された手法に従って標 記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：８５％溶媒Ａから６０％溶媒 Ａ／４０％溶媒Ｂへ）およびイオン交換による精製によって、標記化合物を白色 粉末（０．０４９ｇ）として得た。 ＦＡＢ質量分析ｍ／ｅ３３６（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ18Ｈ29Ｎ3ＯＳ・２．２ＨＣｌ・０．１Ｈ2Ｏ 計算値（％） Ｃ，５１．７９；Ｈ，７．５８；Ｎ，１０．０７ 実測値（％） Ｃ，５１．８４；Ｈ，７．５４；Ｎ，１０．０８ 実施例２６ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−シクロプロピルオキシエチル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ビニルオキシエチ ル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン アルゴン下、１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエ チル）−４−ナフトイルピペラジン（０．５０ｇ、１．３ミリモル）を新たに蒸 留したエチルビニルエー テル（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に酢酸水銀（０．４３６ｇ、１．３７ ミリモル）を添加し、反応物を一晩還流した。反応物を室温まで冷却し、酢酸を 添加し（０．０３５ｍＬ、０．５８ミリモル）、２時間撹拌した。反応混合物を 酢酸エチルおよび５％水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、有機相をさらに飽和塩 化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水した。粗生成物をヘキサ ン中の３０％酢酸エタルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。 標記化合物を白色固体として得た。 工程Ｂ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−シクロプロピルオ キシエチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン アルゴン雰囲気下、１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−ビニル オキシエチル）−４−ナフトイルピペラジン（０．１０７ｇ、０．２６１ミリモ ル）をエーテル（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ジヨードメタン（０．０ ４２ｍＬ、０．５２２ミリモル）およびジエチル亜鉛（０．３９ｍＬ、ヘキサン 中１Ｍ、０．３９ミリモル）を添加した。反応物を１時間還流した。反応を水で 停止し、酢酸エチルで抽出した。 有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した 。標記化合物を油として得た。 工程Ｃ：１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフ ェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（２−シクロプロピルオキシエチル） −４−（１−ナフトイル）ピペラジン 標記化合物は実施例１、工程Ｄに記載された手法に従って調製した。即ち、１ −tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−シクロプロピルオキシエチル） −４−ナフトイルピペラジンを塩化メチレン中の５０％トリフルオロ酢酸で１時 間処理した。真空中で溶媒を除去し、粗トリフルオロ酢酸塩をジクロロエタン（ １０ｍＬ）に溶解させた。０℃にて、この溶液に、ｐＨ５を達成するのに十分な トリエチルアミン、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１０１ｇ、０． ２２７ミリモル）、破砕したモレキュラーシーブ、およびtert-ブトキシカルボ ニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（０．１６０ｇ、０．７ ５６ミリモル）を添加した。標記化合物を白色フォームとして得た。 工程Ｄ：１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］ −４−（１−ナフトイル）−２（Ｓ）−（２−シクロプロピルオキシェチル）ピ ペラジン二塩酸塩 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−［２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル］−２（Ｓ）−（２−シクロプ ロピルオキシエチル）−４−ナフトイルピペラジン（０．１８９ミリモル）、ト リエチルシラン（０．１１６ｍＬ、０．７５６ミリモル）およびトリフルオロ酢 酸（１０ｍＬ）を用いる以外は実施例１、工程Ｅに記載された手法に従って標記 化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：８５％溶媒Ａから６０％溶媒Ａ ／４０％溶媒Ｂへ）およびイオン交換による精製によって、標記化合物を白色粉 末として得た。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ４１４（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ2Ｓ・３．２０ＨＣｌとして 計算値（％） Ｃ，５２．１５；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．９３ 実測値（％） Ｃ，５２．０８；Ｈ，６．４６：Ｎ，８．１３ 実施例２７ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル ）−２（Ｓ）−（４−アセトアミドブチル） ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−ベンジル−３（Ｓ）−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノブ チル）ピペラジン−２，５−ジオン 標記化合物は１−ベンジル−３（Ｓ）−メチルピペラジン−２，５−ジオンに ついて記載した手法に従って調製した。即ち、Ｎ，Ｎ′−ビス−tert−ブトキシ カルボニルリシン（８．７１ｇ、０．０２５モル）、塩化メチレン中のジシクロ ヘキシルカルボジイミド（０．５Ｍ）（０．０２５モル、０．０５０ｍＬ）およ びエチル Ｎ−ベンジルグリシネート（４．７０ｍＬ、０．０２５モル）からＮ −ベンジルグリシネートを清澄なガムとして得た。この生成物を塩化メチレン（ ６０ｍＬ）中に採り、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を添加した。１時間後、溶 媒を蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムに溶解させた。これを蒸発させ、 残渣をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させた。ジ−tert−ブチル ジカルボネート（６．２３ｇ、０．０２７モル）を添加し、反応物を２０℃で１ ２時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空蒸留し、残渣をクロロホルム中の ２．５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記 化合物はガム（５．３７ｇ）と して得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３０（５Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ ，ｂｒ ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ ）、４．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝２０Ｈｚ，Δ ν２５Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｍ）、１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．５（４Ｈ， ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ） 工程Ｂ：４−ベンジル−２（Ｓ）−（４−アミノブチル）ピペラジン−２，５ −ジオン塩酸塩 工程Ａからの生成物（５．３７ｇ、１４．３２ミリモル）を塩化メチレン（１ ５０ｍＬ）に溶解した。塩化水素を２０℃にて２時間該溶液に通した。溶液を窒 素で脱気し、真空中で溶媒を除去した。標記化合物を白色固体（４．２４ｇ）と して得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３７（１Ｈ，ｓ）、７．９０（ ３Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．３０（５Ｈ，ｍ）、４．５２（２Ｈ，ＡＢｑ）、３．９ ４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、 １．５５（２Ｈ，ｍ）、１．３５（２Ｈ，ｍ） 工程Ｃ：４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２ （Ｓ）−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノブチル）ピペラジン ４−ベンジル−２（Ｓ）−（４−アミノブチル）ピペラジン−２，５−ジオン 塩酸塩（３．４１ｇ、１０．９４ミリモル）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ） 中の水素化リチウムアルミニウム（２．３ｇ、６１．３０ミリモル）のスラリー に何回かに分けてゆっくり添加する以外は実施例１、工程Ｂに記載された手法に 従って標記化合物を調製した。還流後、生成物を記載したごとくに単離し、ジ− tert−ブチル ジカルボネート（５．７２ｇ、２６．０ミリモル）で処理した。 粗生成物をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグ ラフィーによって精製した。標記化合物をガム（３．７４ｇ）として得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３０（５Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ ，ｂｒ s）、４．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３ ．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３ ．３５（３Ｈ，ｍ）、２．７４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．６４（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１ ．６２（１Ｈ，ｍ）、１．４９（２ Ｈ，ｍ）、１．４４（１８Ｈ，ｓ）、１．１９（２Ｈ，ｍ） 工程Ｄ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（４−tert−ブトキシカ ルボニルアミノブチル）ピペラジン ６０ｐｓｉ水素にて４８時間、メタノール（５０ｍＬ）中の４−ベンジル−１ −tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（４−tert−ブトキシカルボニルアミ ノブチル）ピペラジン（３．７４ｇ、８．３６ミリモル）、炭素上１０％パラジ ウム（０．５０ｇ）を用いる以外は実施例２、工程Ｃに記載された手法に従って 標記化合物を調製した。標記化合物（クロロホルム中５％メタノールにてＲｆ＝ ０．３）を油（３．１４ｇ）として得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．５９（１Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｍ）、 ２．９０（４Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ）、１．０− １．９（２５Ｈ，ｍ） 工程Ｅ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（４−tert−ブトキシカ ルボニルアミノブチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ナフタレン−１−カルボン酸（２．１５ｇ、１２．５ミリモ ル）、ＨＯＢＴ（１．１２ｇ、８．３６ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９１ ｇ、１０．０ミリモル）およびｐＨを７に調整するためのトリエチルアミンを用 い、実施例１、工程Ａに記載されている手法に従って、工程Ｄからの生成物（３ ．１ｇ、８．３ミリモル）を標記化合物に変換した。標記化合物はフォーム（３ ．１ｇ）として得た。 工程Ｆ：３（Ｓ）−（４−アミノブチル）−１−（１−ナフトイル）ピペラジ ン ０℃にて、工程Ｅの生成物（２．６４ｇ、５．１６ミリモル）をメタノールに 溶解させ、塩化水素をこの溶液に通じた。２時間後、溶液を窒素でパージし、メ タノールを蒸発させた。残渣をメタノールで２回処理し、これを蒸発させた。標 記化合物を黄色フォーム（２．０１ｇ）として得た。 工程Ｇ：３（Ｓ）−（４−アセトアミドブチル）−１−（１−ナフトイル）ピ ペラジン 工程Ｆの生成物（０．３００ｇ、０．７８ミリモル）をピリジン（１０ｍＬ） に溶解し、無水酢酸（０．０７４ｍＬ、０．７８ミリモル）およびトリエチルア ミン（０．３２７ｍＬ、２．３４ミリモル）を添加した。３時間後、さらに無水 酢酸を添加 し（０．０２５ｍＬ）、反応物を一晩撹拌した。溶媒を真空中除去し、残渣をク ロロホルム中の１．５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー に付した。標記化合物は油（０．１８５ｇ）として得た。 工程Ｈ：１−（２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル）−２（Ｓ）−（４−アセトアミドブチル）−４−（１− ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩 ジクロロメタンを溶媒として使用する以外は実質的に実施例１、工程Ｄに記載 された手法に従って、工程Ｇの生成物から標記化合物を得た。ｐＨ５．５のジク ロロエタン（７ｍＬ）中の２（Ｓ）−（４−アセトアミドブチル）−４−ナフト イルピペラジン（０．１８０ｇ、０．５１ミリモル）、トリアセトキシホウ水素 化ナトリウム（０．４３０ｇ、２．０４ミリモル）、破砕したモレキュラーシー ブ（０．５ｇ）および２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ト リフェニルメチルチオプロパナール（０．２５０ｇ、０．５６０ミリモル）から 標記化合物（０．４１０ｇ）を得た。 工程Ｉ：１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル） −２（Ｓ）−（４−アセトアミドブチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン 二塩酸塩 塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリエチルシラン（０．３１０ｍＬ、２．０４ミ リモル）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用い、実施例１、工程Ｅに記載さ れた手法に従って、工程Ｈの生成物（０．４１０ｇ、０．５２ミリモル）を標記 化合物に変換した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：８５％溶媒Ａから６０％溶媒Ａ ／４０％溶媒Ｂへ、４０分）およびイオン交換による精製によって、標記化合物 を白色粉末（０．０４２ｇ）として得た。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ2Ｓ・３．９ＨＣｌ・１．３Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，４７．４６；Ｈ，６．７２；Ｎ，９．２２ 実測値（％） Ｃ，４７．５１；Ｈ，６．７２；Ｎ，９．２１ 実施例２８ １−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（１−ナフトイル ）ホモピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：４−（１−ナフトイル）ホモピペラジン ホモピペラジン（０．６０ｇ、６．０ミリモル）、ナフタレンカルボン酸（０ ．５１ｇ、３．０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４５ｇ 、３ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（０．６３ｇ、３．３ミリモル）を乾燥脱気 ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に添加した。反応液のｐＨをトリエチルアミン で７に調整し、反応物を一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空蒸留し、残 渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。粗生成物をクロロホルム／メタ ノールを溶出液として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化 合物を得た（０．１００ｇ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．５０（３Ｈ ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｍ） 、３，２８（２Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｍ）、２． ９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２０ （１Ｈ，ｍ）、１．５８（１Ｈ，ｍ） 工程Ｂ：１−（２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル）−４−（１−ナフトイル）−ホモピペラジン ジクロロエタンを溶媒として使用する以外は実質的に実施例１、工程Ｄに記載 された手法に従って、工程Ａの生成物から標記化合物を得た。ｐＨ５．５のジク ロロエタン（１５ｍＬ）中の４−ナフトイルホモピペラジン（０．１００ｇ、０ ．３９ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３３ｇ、１．６ ミリモル）、破砕したモレキュラーシーブ（０．５ｇ）、および２（Ｒ）−Ｎ− tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（ ０．１９４ｇ、０．４３３ミリモル）より、標記化合物（０．２６０ｇ）を得た 。 工程Ｃ：１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（１−ナ フトイル）−ホモピペラジン二塩酸塩 塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリエチルシラン（０．２３６ｍＬ、１．５１ミ リモル）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用い、実施例１、工程Ｅに記載さ れた手法に従って、工程Ｂの生成物（０．２６０ｇ、０．３７９ミリモル）を標 記化合物 に変換した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：９５％溶媒Ａから５０％溶媒Ａ／５０ ％溶媒Ｂへ、４０分）およびイオン交換による精製によって、標記化合物を白色 粉末（０．０７４ｇ）として得た。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ３４４（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ19Ｈ25Ｎ3ＯＳ・２．３ＨＣｌ・２．６Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，４８，１４；Ｈ，６．９１；Ｎ，８．８６ 実測値（％） Ｃ，４８．１０；Ｈ，６．８８；Ｎ，８．９０ 実施例２９ １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−シクプロピルメチルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−チオアセチルエチ ル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．６５ｇ、２ ．５ミリモル）を０℃まで冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．４１ ｍＬ、２．５ミリモル）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、１−tert−ブト キシカル ボニル−２（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）−４−ナフトイルピペラジン（０ ．５０ｇ、１．３ミリモル）およびチオール酢酸（０．１８ｍＬ、２．５ミリモ ル）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に添加した。２０℃にて１６時間撹拌した 後、真空中で溶媒を除去し、残渣をヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た。 工程Ｂ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−シクロプロピルメ チルチオエチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン 工程Ａからの生成物をメタノール（１３ｍＬ）に溶解させ、０℃にて溶液をア ンモニアで飽和させた。反応が完了すると、溶媒を真空除去し、乾燥脱気ジメチ ルホルムアミドで置き換えた。溶液を０℃まで冷却し、臭化シクロプロピルメチ ル（０．１１８ｍＬ、１．２２ミリモル）および水素化ナトリウム（０．５４ｇ 、２．２ミリモル）を添加した。ＴＬＣにより反応完了が示されたら、反応物に 水を添加し、ジメチルホルムアミドを真空除去した。残渣を酢酸エチルおよび２ ％硫酸水素カリウム間に分配し；酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で脱水した。粗生成物をクロロホルム中の５％メタノールを用い るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。 工程Ｃ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−（２−シクロプロピルメ チルスルホニルエチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン 工程Ｂからの生成物（０．２５ｇ、０．５５ミリモル）をメタノール（１５ｍ Ｌ）に溶解させ、０℃にて、メタノール中のモノペルオキシフタル酸マグネシウ ム（０．８１６ｇ、１．６５ミリモル）の溶液を添加した。ＴＬＣにより反応完 了が示されたら、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、３０分間撹拌した 。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間 に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。濾過 および蒸発により標記化合物を得た。 工程Ｄ：１−（２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル−４−（１−ナフトイル）−２（Ｓ）−（２−シクロプロ ピルメチルスルホニルエチル）−４−ピペラジン 実施例１、工程Ｄに記載された手法に従って、工程Ｃの生成物（０．２４０ｇ 、０．４９０ミリモル）を標記化合物に変換した。即ち、１−tert−ブトキシカ ルボニル−２（Ｓ）−（２−シクロプロピルメチルスルホニルエチル）−４−（ １−ナフトイル）ピペラジンをトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および塩化メチレン （１０ｍＬ）と共に１時間撹拌した。ｐＨ５．５のジクロロエタン（１０ｍＬ） 中、遊離塩基（０．０６０ｇ、０．１５５ミリモル）を２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブ トキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナール（０．２６ ３ｇ、０．５８８ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１５ ５ｇ、０．７２７ミリモル）、破砕したモレキュラーシーブ（０．１２０ｇ）と 反応させた。粗生成物をヘキサン中の３０→６０％酢酸エチルを用いるシリカゲ ル上のクマトグラフィーに付して標記化合物を得た。 工程Ｅ：１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（１−ナ フトイル）−２（Ｓ）−（２−シクロプロピルメチルスルホニルエチル）カルボ キシ−４−ピペラジン二塩酸塩 塩化メチレン（８ｍＬ）中のトリエチルシラン（０．５０ｍ Ｌ、３．１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用い、実施例１、工 程Ｅに記載された手法に従って、工程Ｄの生成物（０．１３２ｇ、０．１６１ミ リモル）を標記化合物に変換した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：８０％溶媒Ａか ら３０％溶媒Ａ／７０％溶媒Ｂへ、３０分）およびイオン交換による精製によっ て、標記化合物を白色粉末（０．０２０ｇ）として得た。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ４７６（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓ3・２．０ＴＦＡ・０．４Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，４７．３１；Ｈ，５．０８；Ｎ，５．９１ 実測値（％） Ｃ，４７．２８；Ｈ，５．０５；Ｎ，６．１５ 実施例３０ １−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（１−ナフトイル ）−２（Ｓ）−ピペリジルカルボキシ−４−ピペラジン二塩酸塩 工程Ａ：１−ベンジル−３（Ｓ）−ベンジルオキシメチルピペラジン−２，５ −ジオン Ｏ−ベンジル Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１０ｇ、３３．８ミリ モル）、塩化メチレン中のジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５Ｍ）（６８ ｍＬ、３４．０ミリモル）およびエチルＮ−ベンジルグリシネート（６．３４ｍ Ｌ、３４．０ミリモル）を用いる以外は実施例２、工程Ａに記載された手法に従 って標記化合物を調製した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩化水素での脱 保護、中和、および粗生成物の酢酸エチルからの再結晶の後、標記化合物を白色 固体（１０．３ｇ）として得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５８（１０Ｈ，ｍ）、６．４１（１ Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ，ＡＢ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Δν＝２０Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、 ４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ）、３ ．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ） 工程Ｂ：４−ベンジル−１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ベンジル オキシメチルピペラジン ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１−ベンジル−３（Ｓ）−ベンジルオキシメチルピ ペラジン−２，５−ジオン（１９．３ｇ、 ５９．５ミリモル）、水素化リチウムアルミニウム（８．８２ｇ、０．２３２モ ル）を用いる以外は実施例２、工程Ｂに記載されている手法に従って標記化合物 を調製した。還元生成物をジ−tert−ブチル ジカルボネート（１６．０ｇ、７ ３．３ミリモル）で処理した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出させるシリ カゲル上のクロマトグラフィーの後、標記化合物を油（１７．１ｇ）として得た 。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２５（１０Ｈ，ｍ）、４．５０（２ Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Δν＝２０Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、 ３．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６０（ １Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Δν＝２５Ｈｚ） 、３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ）、２．０２（１ Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ，ｓ） 工程Ｃ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ヒドロキシメチルピペラ ジン １０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）の存在下で、メタノール（１００ ｍＬ）中の工程Ｂからの生成物（１７．１ｇ、４３．１ミリモル）を６０ｐｓｉ で２日間水素化した。触媒を濾過し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）および酢酸（ １．８ｍＬ）の存在下で、さらに生成物３．０ｇを６０ｐｓｉで４日間水素化し た。触媒を濾過し、生成物を酢酸エチルに溶解させた。固体炭酸水素ナトリウム を添加し、次いで、混合物から濾過した。標記化合物（１．８ｇ）を得た。ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．９５（４Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝２，１５Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．９８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ）、２．７ ２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ）、２．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．４５ （９Ｈ，ｓ） 工程Ｄ：１−tert−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４− （１−ナフトイル）−ピペラジン ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の工程Ｃの生成物（１．８１ｇ、８．４０ ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２９ｇ、３ミリモル ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１．７６ｇ、９．２１ミリモル）から標記化 合物を得た。反応物のｐＨをトリエチルアミンで７に調整し、反応物を３時間撹 拌した。ジメチルホルムアミドを真空中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間 に分配した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で脱水した。粗生成物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを溶出液として 用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を白色固体（１． ６４ｇ）として得た。 工程Ｅ：１−tert−ブトキシカルボニル−４−（１−ナフトイル）−ピペラジ ン−２（Ｓ）−カルボン酸 工程Ｂの生成物（１．６４ｇ、４．４３ミリモル）をジメチルホルムアミド（ １０ｍＬ）に溶解させ、二クロム酸ピリジニウムを添加した（５．８３ｇ、１５ ．５ミリモル）。反応物を２０℃で一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣 を酢酸エチルおよび１％硫酸水素カリウム水溶液間に分配した。有機相を水およ び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で脱水した。 標記化合物を白色フォーム（１．１２ｇ）として得た。 工程Ｆ：１−tert−ブトキシカルボニル−４−（１−ナフトイル）−２（Ｓ） −ピペリジルカルボキシピペラジン 工程Ｅの生成物（０．１５０ｇ、０．３９ミリモル）を、ｐＨ７のジメチルホ ルムアミド（５ｍＬ）中のピペリジン（０．０４６Ｌ、０．４６８ミリモル）、 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０ ．０８２ｇ、０．４２９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０． ０６０ｇ、０．３９０ミリモル）と一晩反応させた。ジメチルホルムアミドを真 空除去し、残渣を酢酸エチルおよび２％硫酸水素カリウム間に分配した。有機相 を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。標記化合物 を油（０．１３０ｇ）として得た。 工程Ｇ：１−（２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル−４−（１−ナフトイル）−２（Ｓ）−ピペリジルカルボ キシ−４−ピペラジン ｐＨ５．５のジクロロエタン（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）お よび塩化メチレン（５ｍＬ）、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０ ．３５６ｇ、１．６８ミリモル）、破砕したモレキュラーシーブ（０．５ｇ）お よび２（Ｒ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチル チオプロパナール（０．２２６ｇ、０．５０５ミ リモル）を用い、実施例１、工程Ｄに記載された手法に従って、工程Ｆの生成物 （０．１９０ｇ、０．４２１ミリモル）を標記化合物に変換した。粗生成物をク ロロホルム中の２％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付 し、標記化合物をフォーム（０．１９５ｇ）として得た。 工程Ｈ：１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（１−ナ フトイル）−２（Ｓ）−ピペリジルカルボキシ−４−ピペラジン二塩酸塩 塩化メチレン（１０ｍＬ）中のトリエチルシラン（０．２５９ｍＬ、１．６８ ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を用い、実施例１、工程Ｅに記 載されている手法に従って、工程Ｇの生成物（０．１９５ｇ、０．４８７ミリモ ル）を標記化合物に変換した。分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出：８５％溶媒Ａから６ ５％溶媒Ａ／３５％溶媒Ｂへ、４０分）およびイオン交換による精製によって、 標記化合物を白色粉末（０．０６３ｇ）として得た。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ24Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ・３．４ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ 計算値（％） Ｃ，５０．３１；Ｈ，６．４０；Ｎ，９．７８ 実測値（％） Ｃ，５０．３５；Ｈ，６．５６；Ｎ，９．６３ 実施例３１ ４−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−１−（１−ナフトイル メチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩 工程Ａ：１−ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブトキシカルボニルピペ ラジン−２−カルボン酸メチル （C.F．Bigge，S.J．Hays，P.M．Novak，J.T．Drummond，G．Johnson，T.P．B obovski in Tetrahedron Letters，Vol．30，5193-5196，1989によって記載され ているごとくに調製した）１−ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブトキシ カルボニル−ピペラジン−２−カルボン酸（４．７６ｇ、１３．０ミリモル）を ベンゼン中の１０％メタノールに溶解させた。ヘキサン中のトリメチルシリルジ アゾメタンの溶液（８ｍＬ、２Ｍ）を滴下した。１０分後、氷酢酸（１ｍＬ）を 添加した。気体の発生が止んだら、真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルお よび飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、 硫酸マグネシウム上で脱水した。粗生成物をヘキサン中の１５％酢酸エチルを用 いるシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付して、標記化合物を白色粉末（１．８ｇ）として得た。 工程Ｂ：４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸メチル １０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ）の存在下、メタノール中の工程Ａからの生成 物の溶液を６０ｐｓｉにて２４時間水素化した。触媒を濾過し、メタノールを蒸 発させて標記化合物を油（０．９１ｇ）として得た。 工程Ｃ：４−tert−ブトキシカルボニル−１−（１−ナフチルメチル）ピペラ ジン−２−カルボン酸メチル 工程Ｂからの生成物を、（酢酸で調整した）ｐＨ６の、ナフタレン−１−カル ボキシアルデヒド（０．６７ｍＬ、４．７ミリモル）、シアノホウ水素化ナトリ ウム（０．３５０ｇ、５．６ミリモル）を含むメタノール（２０ｍＬ）に溶解さ せ、反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸 水素ナトリウム間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で脱水した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルを用いるシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を油として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７ ．８５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ， ｍ）、７．３９（２Ｈ，ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．９８ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ）、３．７５（ ３Ｈ，ｓ）、３．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ ）、３．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ） 、３．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ）、２．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、 １．４４（９Ｈ，ｓ） 工程Ｄ：１−（２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニ ルメチルチオプロピル）−４−（１−ナフチルメチル）ピペラジン−２−カルボ ン酸メチル 実施例１、工程Ｄに記載されている手法を用い、工程Ｃからの生成物を標記化 合物に変換した。即ち、４−tert−ブトキシカルボニル−１−（１−ナフチルメ チル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル（０．５３６ｇ、１．３９ミリモル） をジクロロメタン（６ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で脱保護した。粗 トリフルオロ酢酸塩を、ｐＨ５．５のジクロロエ タン（１０ｍＬ）中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３５６ｇ、１ ．６８ミリモル）、破砕したモレキュラーシーブ（０．５ｇ）および２（Ｒ）− Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメチルチオプロパナー ル（０．２２６ｇ、０．５０５ミリモル）と反応させた。粗生成物をヘキサン中 の１５％酢酸を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物 をフォーム（０．９７７ｇ）として得た。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ７１６（Ｍ＋１） 工程Ｅ：１−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（１−ナ フチルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（２（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニル アミノ−３−トリフェニルメチルチオプロピル）−４−（１−ナフチルメチル） −ピペラジン−２−カルボン酸メチル（０．２７４ｇ、０．３８３ミリモル）、 トリエチルシラン（０．２４ｍＬ、１．５３ミリミル）およびトリフルオロ酢酸 （５ｍＬ）を用いる以外は実施例１、工程Ｅに記載された手法に従って標記化合 物を得た。勾配溶出（６０ 分間にわたって１００％溶媒Ａから５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂへ）によるＨＰ ＬＣによって粗生成物を精製した。イオン交換の後、標記化合物を白色固体とし て得た。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋１） 元素分析 Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・０．７Ｈ2Ｏとして 計算値（％） Ｃ，５６．８５；Ｈ，７．０１；Ｎ，９．９４ 実測値（％） Ｃ，５６．８０；Ｈ，６．７５；Ｎ，９．９８実施例３２ ｒａｓ・ファルネシルトランスフェラーゼのin vitro阻害 ウシ脳からのファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）を、 ＤＥＡＥ−Sephacel（Pharmacia，０→０．８Ｍ ＮａＣｌ勾配溶出）、Ｎ−オ クチルアガロース(Sigma，０→０．６Ｍ ＮａＣｌ勾配溶出)、およびモノＱＨ ＰＬＣカラム（Pharmacia，０→０．３Ｍ ＮａＣｌ勾配溶出）上のクロマトグ ラフィーに付した。３．５μＭのｒａｓ−ＣＶＬＳ、０．２５μＭ［3Ｈ］ＦＰ Ｐ、および指定の化合物を、部分的に精製したウシ酵素調製物または組換えヒト 酵素調製物のいずれかと共にインキュベートした。表１にて後記するＦＰＴａｓ ｅデータは、Pomplianoら（Biochemistry 31， 3800(1992)）に記載されているごとく、被験化合物がin vitroにてＲＡＳファル ネシル化を阻害する能力を反映する。 実施例２３ in vivoにおけるras ファルネシル化アッセイ 本アッセイで用いた細胞系は、ウイルスHa-ras p21を発現するv-ras系であっ た。該アッセイは実質的にDeClue，J.E.ら(Cancer Research 51 ,712-717(1991) )に記載されているごとくに行った。５０〜７５％密集の１０ｃｍディッシュ中 の細胞を被験化合物（溶媒メタノールまたはジメチルスルホキシドの最終濃度は ０．１％であった）で処理した。３７℃における４時間後、１０％レギュラーＤ ＭＥＭ、２％胎児ウシ血清および４００μＣｉ［35Ｓ］メチオニン（１０００Ｃ ｉ／ミリモル）を補足した３ｍｌの無メチオニンＤＭＥＭ３ｍｌ中で細胞を標識 した。さらに２０時間後、細胞を１ｍｌの溶解緩衝液（１％ ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／５ｍＭ ＭｇＣｌ2／１ｍＭ ＤＴＴ／１０μｇ／ｍｌアプロチネン／２μｇ／ｍｌロイペプチン／２μｇ／ｍ ｌ抗パイン／０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中で溶解させ、溶解物を１００，０００× ｇでの４５分間の遠心によって清澄化した。等しい数の酸沈殿カウントを含有す る溶解物のアリコットをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）で１ｍｌとし、 ｒａｓ−特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９(Furth，M.E．et al.，J．Vi rol．43，294-304，(1982))で免疫沈降させた。４℃における２時間の抗体イン キュベーションの後、ウサギ抗ラットＩｇＧを被覆したプロテインＡ−Sepharos eの２５％懸濁液２００μｌを４５分間で添加した。免疫沈降物をＩＰ緩衝液（ ２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％トリトンＸ−１０ ０／０．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回 洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で沸騰させ、１３％アクリルアミドゲル に負荷した。染料の先端が底部に到達したら、ゲルを固定し、Enlighteningに浸 漬、乾燥し、オートラグオグラフィーに付した。ファルネシル化および非ファル ネシル化ｒａｓ蛋白質に対応するバンドの強度を比較して、蛋白質に対するファ ルネシル移動のパーセント阻害を決 定した。代表的な被験化合物のデータを表２にまとめる。 実施例３４ 表３および４は、実施例１〜３１に記載された手法によって調製した本発明の 他の化合物を示す。これらの化合物は例示的なものであって、本発明を限定する 意図のものではない。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年４月１８日 【補正内容】 Ｒ9はＣ1-4アルキルまたはアラルキルを意味する］ またはその医薬上許容される塩によって示される。 本発明の第３の具体例において、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼの 阻害剤は式Ｃ： ［式中、 ＸはＯまたはＨ2； ｍは１または２； ｎは１； ｔは１ないし４； ＲおよびＲ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアラルキルより選択され ； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、複素環、 より選択され、これらは、置換されていないか、あるいは １）ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ2）tＯＲ6、 ｃ）（ＣＨ2）tＮＲ6Ｒ7、 ｄ）ハロゲン で置換されたまたは置換されていないアリールまたは複素環、 ２）Ｃ3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ6、 ４）ＳＲ6、Ｓ（Ｏ）Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、 ５）−ＮＲ6Ｒ7、 のうちの１個またはそれ以上で置換されている； かつ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれの２つも所望により同一の炭素原子 に結合していてもよく； および、Ｃ＝Ｗ基に隣接する炭素は２個の水素によって置換されており； ＷはＯ； Ｚは以下の： １）ａ．Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ．ＮＲ6Ｒ7、 ｃ．Ｃ3-6シクロアルキル、 ｄ．アリールまたは複素環、または ｅ．ＨＯ で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ6、 ５）ＮＲ6Ｒ7、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ2、または ８）ＣＦ3 のうちの１個またはそれ以上で置換されたまたは置換されていないアリール、 ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル 、ヘテロアリールスルホニル； Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル 、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロ アリールスルホニルより選択され、これらは、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ2Ｒ9、または ｇ）ＮＲＲ1 で置換されているかまたは置換されていない； ここに、Ｒ6およびＲ7は結合して環をなしていてもよく、 および Ｒ7およびＲ8は結合して環をなしていてもよく； Ｒ9はＣ1-4アルキルまたはアラルキルを意味する］ またはその医薬上許容される塩によって示される。 本発明の好ましい化合物は、以下の式： ［式中、 ＸはＨ2； ｎは０； ｍは１； Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はＨまたはＣＨ3； Ｒ2は、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、置換されていないかまたは、 １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ6 、 ４）ＳＲ6、ＳＯ2Ｒ6、または ５） のうち１つまたはそれ以上で置換されたＣ1-5アルキルまたは および、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちのいずれの２つも所望により同一の炭 素原子に結合していてもよく； Ｙは、 ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｃ）ハロゲン、または ｄ）ＮＲ6Ｒ7 のうちの１またはそれ以上で置換されたまたは置換されていないアリール、複 素環； Ｒ6、Ｒ7は、独立して、Ｈ、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ア リール、複素環から選択される］ またはその医薬上許容される塩によって示される。 本発明の最も好ましい化合物は、以下の式： ［式中、 ＸはＨ２； ｍは１； ｎは０； Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はＨ； Ｒ2は、置換されていないかまたは、 １）フェニル、 ２）ピリジル、 ３）ＯＲ6、または ４）ＳＲ6、ＳＯ2Ｒ6 のうち１つまたはそれ以上で置換されたＣ1-4アルキル； Ｙは、置換されていないかまたは、 ａ）Ｃ1-3アルキル、 ｂ）Ｃ1-3アルコキシ、または ｃ）Ｆ、Ｃｌ のうちの１またはそれ以上で置換されたジヒドロベンゾフリル、イソキノリニル 、ナフチル、キノリニル、フェニル； Ｒ6は、 １）ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル； ２）フェニル、 ３）ピリジル、または ４）Ｃ3-6シクロアルキルを意味する］ またはその医薬上許容される塩によって示される。 本発明の好ましい化合物は、以下の： １−［２−（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（１−ブ チル）−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ｎ−ブチ ル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２ （Ｓ）−ベンジル−４−［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メト キシ）エチル−４−［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メチ ルチオ）エチル−４−［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ｎ−ブチ ル）−４−［７−（２，３−ジヒドロベンゾフロイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル ）−２（Ｓ）−ピリジニルカルボキシル−４−ピペラジン二塩酸塩 ４−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−１−（１−ナフチルメ チル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩 Ｒ7およびＲ8は結合して環をなしていてもよく； Ｒ9はＣ1-4アルキルまたはアラルキルを意味する］ によって示されるファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害する化合物ま たはその医薬上許容される塩。 ３．式Ｃ： ［式中、 ＸはＯまたはＨ2； ｍは１または２； ｎは１； ｔは１ないし４； ＲおよびＲ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアラルキルより選択され ； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、複素環、 より選択され、これらは、置換されていないか、あるいは １）ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ2）tＯＲ6、 ｃ）（ＣＨ2）tＮＲ6Ｒ7、 ｄ）ハロゲン で置換されたまたは置換されていないアリールまたは複素環、 ２）Ｃ3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ6、 ４）ＳＲ6、Ｓ（Ｏ）Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、 ５）−ＮＲ6Ｒ7、 のうちの１個またはそれ以上で置換されている； かつ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれの２つも所望により同一の炭素原子 に結合していてもよく； および、Ｃ＝Ｗ基に隣接する炭素は２個の水素によって置換されており； ＷはＯ； Ｚは、以下の、 １）ａ．Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ．ＮＲ6Ｒ7、 ｃ．Ｃ3-6シクロアルキル、 ｄ．アリールまたは複素環、または ｅ．ＨＯ で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ6、 ５）ＮＲ6Ｒ7、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ2、または ８）ＣＦ3 の１個またはそれ以上で置換されたまたは置換されていないアリール、ヘテロア リール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、ヘテロ アリールスルホニル； Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル 、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロ アリールスルホニルより選択され、これらは、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ2Ｒ9、または ｇ）ＮＲＲ1 で置換されているかまたは置換されていない；
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 215/48 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 215/48 215/50 7019−4Ｃ 215/50 217/26 7019−4Ｃ 217/26 241/04 8615−4Ｃ 241/04 295/18 9283−4Ｃ 295/18 Ｚ 333/24 9455−4Ｃ 333/24 401/04 ２４１ 9159−4Ｃ 401/04 ２４１ 401/06 ２４１ 9159−4Ｃ 401/06 ２４１ 401/12 ２４１ 9159−4Ｃ 401/12 ２４１ 405/04 ２４１ 9159−4Ｃ 405/04 ２４１ 405/06 ２４１ 9159−4Ｃ 405/06 ２４１ 409/06 ２４１ 9159−4Ｃ 409/06 ２４１ Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ウイリアムズ，テレサ・エム アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19438、 ハーレイスビル、シヤデイー・ヌク・ロー ド・260

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ａ： ［式中、 ＸはＯまたはＨ2； ｍは１または２； ｎは０または１； ｔは１ないし４； ＲおよびＲ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアラルキルより選択され ； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、複素環、 より選択され、これらは、置換されていないか、あるいは １）ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ2）tＯＲ6、 ｃ）（ＣＨ2）tＮＲ6Ｒ7、 ｄ）ハロゲン で置換されたまたは置換されていないアリールまたは複素環、 ２）Ｃ3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ6、 ４）ＳＲ6、Ｓ（Ｏ）Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、 ５）−ＮＲ6Ｒ7、 のうちの１個またはそれ以上で置換されている； かつ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちのいずれの２つも所望により同一の炭素 原子に結合していてもよく； Ｙは、 １）ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ6Ｒ7、 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、 ｅ）ＨＯ で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ6、 ５）ＮＲ6Ｒ7、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ2、または ８）ＣＦ3 のうちの１またはそれ以上で置換されたまたは置換されていないアリール、複 素環； Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル 、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロ アリールスルホニルより選択され、これらは、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ2Ｒ9、または ｇ）ＮＲＲ1 で置換されているかまたは置換されていない； ここに、Ｒ6およびＲ7は結合して環をなしていてもよく、および Ｒ7およびＲ8は結合して環をなしていてもよく； Ｒ9はＣ1-4アルキルまたはアラルキルを意味する］ で示されるファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害する化合物またはそ の光学異性体、ジスルフィドもしくは医薬上許容される塩。 ２．式Ｂ： ［式中、 ＸはＯまたはＨ2； ｍは１または２； ｎは０または１； ｔは１ないし４； ＲおよびＲ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアラルキルより選択され ； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、複素環、 より選択され、これらは、置換されていないか、あるいは １）ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ2）tＯＲ6、 ｃ）（ＣＨ2）tＮＲ6Ｒ7、 ｄ）ハロゲン で置換されたまたは置換されていないアリールまたは複素環、 ２）Ｃ3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ6、 ４）ＳＲ6、Ｓ（Ｏ）Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、 ５）−ＮＲ6Ｒ7、 のうちの１個またはそれ以上で置換されている； かつ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれの２つも所望により同一の炭素原子 に結合していてもよく； および、Ｃ＝Ｗ基に隣接する炭素は少なくとも１個の非水素基によって置換さ れており； ＷはＨ2またはＯ； Ｚは、以下の、 １）ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ6Ｒ7、 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、または ｅ）ＨＯ で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ6、 ５）ＮＲ6Ｒ7、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ2、または ８）ＣＦ3 のうちの１個またはそれ以上で置換されたまたは置換されていないアリール、 ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル 、ヘテロアリールスルホニル； Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル 、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロ アリールスルホニルより選択され、これらは、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ2Ｒ9、または ｇ）ＮＲＲ1 で置換されているかまたは置換されていない； ここに、Ｒ6およびＲ7は結合して環をなしていてもよく、および Ｒ7およびＲ8は結合して環をなしていてもよく； Ｒ9はＣ1-4アルキルまたはアラルキルを意味する］ で示されるファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害する化合物またはそ の光学異性体、ジスルフィドもしくは医薬上許容される塩。 ３．式Ｃ： ［式中、 ＸはＯまたはＨ2； ｍは１または２； ｎは０または１； ｔは１ないし４； ＲおよびＲ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアラルキルより選択され ； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、複素環、 より選択され、これらは、置換されていないか、あるいは １）ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ2）tＯＲ6、 ｃ）（ＣＨ2）tＮＲ6Ｒ7、 ｄ）ハロゲン で置換されたまたは置換されていないアリールまたは複素環、 ２）Ｃ3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ6、 ４）ＳＲ6、Ｓ（Ｏ）Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、 ５）−ＮＲ6Ｒ7、 のうちの１個またはそれ以上で置換されている； かつ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちのいずれの２つも所望により同一の炭素原子 に結合していてもよく； および、Ｃ＝Ｗ基に隣接する炭素は２個の水素によって置換されており； ＷはＨ2またはＯ； Ｚは、以下の、 １）ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ6Ｒ7、 ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、または ｅ）ＨＯ で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ6、 ５）ＮＲ6Ｒ7、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ2、または ８）ＣＦ3 のうちの１個またはそれ以上で置換されたまたは置換されていないアリール、 ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル 、ヘテロアリールスルホニル； Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ；Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル 、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロ アリールスルホニルより選択され、これらは、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ2Ｒ9、または ｇ）ＮＲＲ1 で置換されているかまたは置換されていない； ここに、Ｒ6およびＲ7は結合して環をなしていてもよく、および Ｒ7およびＲ8は結合して環をなしていてもよく； Ｒ9はＣ1-4アルキルまたはアラルキルを意味する］ で示されるファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害する化合物またはそ の光学異性体、ジスルフィドもしくは医薬上許容される塩。 ４．式Ａ： ［式中、 ＸはＨ2； ｍは１； ｎは０； Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はＨまたはＣＨ3； Ｒ2は、Ｈ、分岐したまたは分岐していない、置換されてい ないかまたは、 １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ6、 ４）ＳＲ6、ＳＯ2Ｒ6、または ５） のうち１個またはそれ以上で置換されたＣ1-5アルキルまたは および、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうちのいずれの２つも所望により同一の炭 素原子に結合していてもよく； Ｙは、 ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｃ）ハロゲン、または ｄ）ＮＲ6Ｒ7 のうちの１個またはそれ以上で置換されたまたは置換されていないアリール 、複素環； Ｒ6、Ｒ7は、独立して、Ｈ、 ａ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ア リール、複素環より選択される］ で示される請求項１記載の化合物またはその光学異性体、ジスルフィドもしくは 医薬上許容される塩。 ５．式Ａ： ［式中、 ＸはＨ2； ｍは１； ｎは０； Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はＨ； Ｒ2は、置換されていないかまたは、 １）フェニル、 ２）ピリジル、 ３）ＯＲ6、または ４）ＳＲ6、ＳＯ2Ｒ6 のうち１個またはそれ以上で置換されたＣ1-4アルキル； Ｙは、 ａ）Ｃ1-3アルキル、 ｂ）Ｃ1-3アルコキシ、または ｃ）Ｆ、Ｃｌ のうちの１個またはそれ以上で置換されたまたは置換されていないジヒドロベン ゾフリル、イソキノリニル、ナフチル、キノリニル、フェニル； Ｒ6は、 １）ａ．フェニル、 ｂ．ピリジル、 ｃ．Ｃ1-3アルコキシ で置換されたまたは置換されていないＣ1-4アルキル； ２）フェニル、または ３）ピリジルを意味する］ で示される請求項１記載の化合物または光学異性体、ジスルフィドまたはその医 薬上許容される塩。 ６．１−［２−（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（１− ブチル）−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ｎ−ブチ ル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ベンジル− ４−［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メト キシ）エチル−４−［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メチ ルチオ）エチル−４−［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ｎ−ブチ ル）−４−［７−（２，３−ジヒドロベンゾフロイル］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル ）−２（Ｓ）−ピリジニルカルボキシ−４−ピペラジン二塩酸塩 ４−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−１−（１−ナフチルメ チル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メト キシメチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル −４−（８−キノリニルカルボニル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１ −プロポキシ）エチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（３−メト キシ−１−プロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１ −プロポキシ）エチル）−４−（８−キノリノイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［（３−ピ リジル）メトキシエチル）］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−フェニルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩 ビス−１，１’−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２（Ｓ）−（２−メトキシエチ ル）−４−ナフトイル−１−ピペラジニル）］プロピルジスルフィド四塩酸塩 ビス−１，１’−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−ナフトイル−２（Ｓ）−（ ２−フェニルスルホニルエチル）−１−ピペラジニル）］プロピルジスルフィド 四塩酸塩 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−シクロプロピルオキシエチル）ピペラジン二塩酸塩 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル ）−２（Ｓ）−（４−アセトアミドブチル）ピペラジン二塩酸塩 または １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（ Ｓ）−（２−シクロプロピルメチルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩 またはこれらの医薬上許容される塩であるファルネシル−蛋白質フランスフェラ ーゼを阻害する化合物。 ７．１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［（３− ピリジル）メトキシエチル）］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン またはその医薬上許容される塩である請求項６記載の化合物。 ８．１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メ トキシエチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン またはその医薬上許容される塩である請求項６記載の化合物。 ９．１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（ １−プロポキシ）エチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン またはその医薬上許容される塩である請求項６記載の化合物。 １０．１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル− ２（Ｓ）−（２−フェニルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩 またはその医薬上許容される塩である請求項６記載の化合物。 １１．ビス−１，１′−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２（Ｓ）−（２−メトキシ エチル）−４−ナフトイル−１−ピペラジニル）］プロピルジスルフィド四塩酸 塩 またはその医薬上許容される塩である請求項６記載の化合物。 １２．１−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル− ２（Ｓ）−（２−シクロプロピルオキシエチル）ピペラジン二塩酸塩 またはその医薬上許容される塩である請求項６記載の化合物。 １３．医薬担体、およびそれに分散させた治療上有効量の請求項１記載の化合物 よりなる医薬組成物。 １４．医薬担体、およびそれに分散させた治療上有効量の請求項２記載の化合物 よりなる医薬組成物。 １５．医薬担体、およびそれに分散させた治療上有効量の請求項３記載の化合物 よりなる医薬組成物。 １６．医薬担体、およびそれに分散させた治療上有効量の請求項６記載の化合物 よりなる医薬組成物。 １７．治療上有効量の請求項１３記載の組成物をそれを必要とする非ヒト哺乳動 物に投与することを特徴とするファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害 する方法。 １８．治療上有効量の請求項１４記載の組成物をそれを必要と する非ヒト哺乳動物に投与することを特徴とするファルネシル−蛋白質トランス フェラーゼを阻害する方法。 １９．治療上有効量の請求項１５記載の組成物をそれを必要とする非ヒト哺乳動 物に投与することを特徴とするファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害 する方法。 ２０．治療上有効量の請求項１６記載の組成物をそれを必要とする非ヒト哺乳動 物に投与することを特徴とするファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼを阻害 する方法。 ２１．治療上有効量の請求項１３記載の組成物をそれを必要とする非ヒト哺乳動 物に投与することを特徴とする癌を治療する方法。 ２２．治療上有効量の請求項１４記載の組成物をそれを必要とする非ヒト哺乳動 物に投与することを特徴とする癌を治療する方法。 ２３．治療上有効量の請求項１５記載の組成物をそれを必要とする非ヒト哺乳動 物に投与することを特徴とする癌を治療する方法。 ２４．治療上有効量の請求項１６記載の組成物をそれを必要とする非ヒト哺乳動 物に投与することを特徴とする癌を治療する方法。
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