JPH09503209A - ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏファルネシル化によって修飾されるタンパク質ＲａｓのＣＡＡＸ形態の同族体を包含する。これらのＣＡＡＸ同族体はＲａｓのファルネシル化を阻害する。更には、これらのＣＡＡＸ同族体はＲａｓファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤として文献に記載されているものとは、チオール部分を持たない点が異なる。チオールの欠失により得られる独特の利点とは、動物の薬物動態挙動が改善され、急速な自動酸化や内在性チオールとのジスルフィド生成のようなチオール依存性化学反応が阻止され、全身性毒性が低下することである。これらのファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤を含有する化学療法用組成物及び該組成物の製造方法も本発明に包含される。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤発明の背景 Ｒａｓ遺伝子は結腸直腸癌、外分泌膵癌及び骨髄性白血病を含む多数のヒト癌 において活性化状態で存在する。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究による と、Ｒａｓは、細胞を形質転換するためには血漿膜中に局在してＧＴＰと結合し ているはずなので、Ｇ調節タンパク質と同様に機能することが示されている（Ｇ ｉｂｂｓ，Ｊ．ら， Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．５３：１７１−２８６ （ １９８９））。癌細胞中のＲａｓの形態は、正常細胞中のＲａｓタンパク質とは 区別される突然変異を有する。 少なくとも３種の翻訳後修飾がＲａｓ膜局在に関与し、これら３種の修飾はす べてＲａｓのＣ末端で行われる。ＲａｓＣ末端は“ＣＡＡＸ”即ち“Ｃｙｓ−Ａ ａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ”ボックスと呼称される配列形態を含む（Ａａａは脂肪 族アミノ酸であり、Ｘａａは任意のアミノ酸である）（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎら， Ｎａｔｕｒｅ ３１０：５８３−５８６ （１９８４））。他のタンパク質で この形態を有するものには、Ｒａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク 質（例えばＲｈｏ、真菌交配因子）、核ラミン及びトランスデューシンのγサブ ユニットがある。 Ｒａｓはイソプレノイドファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）によりＣｙｓ部位 でｉｎ ｖｉｖｏファルネシル化され、チオエーテル結合を形成する（Ｈａｎｃ ｏｃｋら， Ｃｅｌｌ ５７：１１６７（１９８９）； Ｃａｓｅｙら， Ｐｒ ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：８３２３ （１９８９）） 。更に、Ｈａ−Ｒａｓ及びＮ−ＲａｓはＣ末端Ｃｙｓファルネシルアクセプター の近傍のＣｙｓ残基上にチオエステルを形成することによりパルミトイル化され る（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚら， ＥＭＢＯ Ｊ．８：１０９３−１０９８（１９８ ９）； Ｈａｎｃｏｃｋら，前出）。Ｋｉ−Ｒａｓはパルミチン酸アクセプター Ｃｙｓを欠失する。ＲａｓＣ末端の最後の３個のアミノ酸はタンパク分解により 除去され、新しいＣ末端がメチルエステル化される（Ｈａｎｃｏｃｋら，前出） 。真菌交配因子及び哺乳動物核ラミンも同様の修飾ステップを受ける（Ａｎｄｅ ｒｅｇｇら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６３．１８２３６ （１９８８） ； Ｆａｒｎｓｗｏｒｔｈら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６４：２０４２ ２ （１９８９））。 Ｒａｓファルネシル化は、ロバスタチン（本出願人）及びコンパクチン（Ｈａ ｎｃｏｃｋら， 前出； Ｃａｓｅｙら， 前出； Ｓｃｈａｆｅｒら， Ｓｃ ｉｅｎｃｅ ２４５：３７９（１９８９））でｉｎ ｖｉｖｏ阻害されることが 立証されている。これらの薬剤は、ポリイソプレノイド及びファルネシルピロリ ン酸前駆物質の産生のための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害 する。前駆物質としてファルネシルピロリン酸を使用するファルネシル−タンパ ク質トランスフェラーゼはＲａｓファルネシル化の原因であることが示されてい る（Ｒｅｉｓｓら， Ｃｅｌｌ， ６２：８１−８８ （１９９０）； Ｓｃｈ ａｂｅｒら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２６５：１４７０１−１４７０４ （１９９０）； Ｓｃｈａｆｅｒら， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４９：１１３３− １１３９ （１９９０）； Ｍａｎｎｅら， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ ， ８７：７５４１−７５４５ （１９９０））。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害、及びそれによるＲａｓ タンパク質のファルネシル化の阻害 は、Ｒａｓが正常細胞を癌細胞に変換するのを妨げる。本発明の化合物はＲａｓ ファルネシル化を阻害し、後述するようにＲａｓ機能の主要な負の阻害剤として 作用し得る可溶性Ｒａｓを生成する。癌細胞中の可溶性Ｒａｓは主要な負の阻害 剤になり得るが、正常細胞中の可溶性Ｒａｓは阻害剤にならない。 Ｒａｓのシトソール局在（Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａボックスファル ネシル化シグナルドメイン不在）及び活性化（ＧＴＰに結合したままでＧＴＰア ーゼ活性減損）形態は膜結合Ｒａｓ機能の主要な負のＲａｓ阻害剤として作用す る（Ｇｉｂｂｓら， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６： ６６３０−６６３４（１９８０））。正常ＧＴＰアーゼ活性を有するＲａｓのシ トソール局在形態は阻害剤として作用しない。Ｇｉｂｂｓら，前出の文献はＸｅ ｎｏｐｕｓ 卵母細胞及び哺乳動物細胞におけるこの効果を報告した。 Ｒａｓファルネシル化を阻止するために本発明の化合物を投与すると、膜中の Ｒａｓの量が減少するのみならず、Ｒａｓのシトソールプールが生成される。活 性化Ｒａｓを有する腫瘍細胞において、シトソールプールは膜結合Ｒａ ｓ機能の別のアンタゴニストとして作用する。正常Ｒａｓを有する正常細胞中で は、Ｒａｓのシトソールプールはアンタゴニストとして作用しない。ファルネシ ル化を完全に阻止しない限り、他のファルネシル化タンパク質はその機能を維持 することができる。 化合物投与量を調節することにより、ファルネシル−タンパク質トランスフェ ラーゼ活性を低下させるか又は完全に阻害することができる。化合物投与量を調 節することによりファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素活性を一部 低下させることは、酵素を使用する他の代謝プロセスの妨害に起因する望ましく ない副作用を避けるために有用である。 これらの化合物及びその同族体はファルネシル−タンパク質トランスフェラー ゼの阻害剤である。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼはファルネシ ルピロリン酸を使用して、Ｒａｓ Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ（ＣＡＡ Ｘ）ボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基で共有結合修飾する。ＨＭＧ −ＣｏＡレダクターゼを阻害することによりファルネシルピロリン酸生合成を阻 害すると、Ｒａｓ膜局在がｉｎ ｖｉｖｏで阻止され、Ｒａｓ 機能が阻害されるが、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害は、 イソプレン生合成の一般的な阻害剤の場合よりも特異的であり、副作用が少ない 。 ＣＡＡＸ配列中にアミノ末端残基としてシステインを含むテトラペプチドがＲ ａｓファルネシル化を阻害することは既に立証されている（Ｓｃｈａｂｅｒら， 前出； Ｒｅｉｓｓら，前出， Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ， ８８：７３２− ７３６ （１９９１））。このような阻害剤は、Ｒａｓファルネシル−トランス フェラーゼ酵素の代用基質として機能しながら阻害し得るか、又は純粋に競合的 阻害剤であり得る（米国特許第５，１４１，８５１号、テキサス大学）。 Ｒａｓファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害 剤は一般的な２種類が文献に記載されている。第１はファルネシル二リン酸（Ｆ ＰＰ）の同族体であり、第２の阻害剤は酵素Ｒａｓのタンパク質基質と関係する 。文献に記載されているほとんど全てのペプチド性阻害剤は、タンパク質プレニ ル化のシグナルであるＣＡＡＸ形態と関係するシステイン含有分子である。この 一般論の例外としては、ペプチシンナミンとして公知の天然 産物種がある（Ｏｍｕｒａら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４６：２２２（１ ９９３））。一般に、ＣＡＡＸ誘導体からチオールが欠失すると、これらの化合 物の阻害効力が大幅に低下する。しかしながら、チオール基は恐らく薬物動態、 薬理性及び毒性に関してＦＰＴアーゼ阻害剤の治療への適用を制限する。従って 、チオールの機能的代替物質が所望される。Ｒａｓ基質と競合性の非チオールＦ ＰＴアーゼ阻害剤はペプチシンナミン以外には記載されておらず、本発明の主題 となる。 従って、本発明の目的は、チオール部分を持たず、腫瘍遺伝子Ｒａｓタンパク 質のファルネシルトランスフェラーゼ及び翻訳後機能化を阻害するテトラペプチ ドを主成分とする化合物を開発することである。本発明の別の目的は、本発明の 化合物を含有する化学療法用組成物及び本発明の化合物の製造方法を開発するこ とである。発明の要約 本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏファルネシル化によって修飾されるタンパク質Ｒａ ｓのＣＡＡＸ形態の同族体を包含する。これらのＣＡＡＸ同族体はＲａｓのファ ルネシル化を阻害する。更には、これらのＣＡＡＸ同族体はＲａｓファ ルネシルトランスフェラーゼの阻害剤として文献に記載されているものとは、チ オール部分を持たない点が異なる。チオールの欠失により得られる独特の利点と は、動物の薬物動態挙動が改善され、急速な自動酸化や内在性チオールとのジス ルフィド生成のようなチオール依存性化学反応が阻止され、全身性毒性が低下す ることである。これらのファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤を含有する化 学療法用組成物及び該組成物の製造方法も本発明に包含される。 本発明の化合物は式： により表される。発明の詳細な説明 本発明の化合物はＲａｓのファルネシル化を阻害する。本発明の第１の態様に よると、Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は式Ｉ： （式中、 ＶはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＨＮ又はＲ⁷Ｎであり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、メチオニンスルホキシド又はメチオニンスル ホンであり得るその酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であるか、あ るいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シク ロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝も しくは非分枝飽和鎖でもよく、該脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置 換されていてもよく； Ｘ−Ｙは、 であり； Ｒ⁷は芳香族又はヘテロ芳香族基で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の直 鎖又は分枝鎖炭化水素から成るアルキル鎖であり； ＺはＨ₂又はＯであり； ｍは０、１又は２であり； ｏは０、１、２又は３である） の化合物又はその医薬的に許容可能な塩により表される。 本発明の第２の態様は、式Ｉの化合物のプロドラッグであって、式II： （式中、 ＶはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＨＮ又はＲ⁷Ｎであり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、メチオニンスルホキシド又はメチオニンスル ホンであり得るその酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であるか、あ るいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シク ロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝も しくは非分枝飽和鎖でもよく、該脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置 換されていてもよく； Ｘ−Ｙは、 であり； Ｒ⁶は置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えば炭素原子数１ 〜８の分枝又は非分枝飽和鎖であり、該脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素 環で置換されていてもよく； Ｒ⁷は芳香族又はヘテロ芳香族基で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の直 鎖又は分枝鎖炭化水素から成るアル キル基であり； ＺはＨ₂又はＯであり； ｍは０、１又は２であり； ｏは０、１、２又は３である） の化合物又はその医薬的に許容可能な塩により表される。 本発明の第３の態様によると、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は式 III： （式中、 ＶはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＨＮ又はＲ⁷Ｎであり； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立して、メチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホン であり得るその酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であるか、あるい は置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘ キシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしく は非分枝飽和鎖でもよく、 該脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； Ｘ−Ｙは、 であり； Ｒ⁷は芳香族又はヘテロ芳香族基で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の直 鎖又は分枝鎖炭化水素から成るアルキル基であり； ＺはＨ₂又はＯであり； ｎは０、１又は２であり； ｍは０、１又は２であり； ｏは０、１、２又は３である） の化合物又はその医薬的に許容可能な塩により表される。 本発明の第４の態様は、式IIIの化合物のプロドラッグであって、式IV： （式中、 ＶはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＨＮ又はＲ⁷Ｎであり； Ｒ²及びＲ³は独立して、メチオニンスルホキシド又はメチオニンスルホンであり 得るその酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であるか、あるいは置換 又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シクロヘキシル 、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝もしくは非分 枝飽和鎖でもよく、該脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されてい ても よく； Ｘ−Ｙは、 であり； Ｒ⁷は芳香族又はヘテロ芳香族基で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の直 鎖又は分枝鎖炭化水素から成るアルキル基であり； ＺはＨ₂又はＯであり； ｎは０、１又は２であり； ｍは０、１又は２であり； ｏは０、１、２又は３である） の化合物又はその医薬的に許容可能な塩により表される。 本発明の好適化合物は、 Ｎ−［２（Ｓ）−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブタノイル ］イソロイシルメチオニンもしくはＮ−［２（Ｓ）−（ピペリジン−２−オン− １−イル）−３−メチルブタノイル］イソロイシルメチオニン 又はその医薬的に許容可能な塩である。 本発明では、アミノ酸を以下に示すような慣用的な３文字及び１文字の略語で 表す。 本発明の化合物は不斉中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、また 個々のジアステレオマーとして生成し得、光学異性体を含む考えられる全ての異 性体が本発明に包含される。 本明細書で使用する「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分枝鎖及び 直鎖飽和脂肪族炭化水素基を指すものとする。 本明細書で使用する複素環という用語は、飽和又は不飽和であり、炭素原子と Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群の中から選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる安定 な５員〜７員単環式、安定な８員〜１１員二環式又は安定な１１員〜１５員三環 式複素環を示し、上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基 も含まれる。複素環を安定構造がもたらされるような任意のヘテロ原子又は炭素 原子の位置で結合してもよい。このような複素環要素の例には、非制限的ではあ るが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラザ ニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル 、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベ ンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロ ベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イ ミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、 イソキノリニル、イソチ アゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリ ジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、 ２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル 、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリ ジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロ フリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリ ニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリ ル、チエノチエニル及びチエニルが含まれる。 本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から 形成されるような本発明の化合物の慣用非毒性塩を含む。例えば、このような慣 用非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸 等のような無機酸から誘導される塩や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ ール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、 パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安 息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、 ２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、 エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸 から製造される塩が挙げられる。 本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、慣用化学合成法により塩基性部分 を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩は遊離塩基を適切 な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成 無機又は有機酸と反応させることにより製造される。 本発明の化合物は、慣用ペプチド合成法及び後記する付加的方法によりその成 分アミノ酸から合成することができる。ペプチド合成の標準方法は例えば以下の 文献：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ，Ａ ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９６５； Ｂｏｄａｎｓｚｋｙら，“Ｐｅｐｔ ｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅ ｒｓ，１９６６； ＭｃＯｍｉｅ（編）“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３； Ｂａｒ ａｎｙら，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，２，第１章，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８０ ，又はＳｔｅｗａｒｔら，“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ”，第２版，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９８４に開示されている。これらの文献の教示は参考資料として本明細書の一 部とみなす。 以下の化学合成法の記述や実施例で使用する略語は以下の通りである： Ａｃ₂Ｏ 無水酢酸； Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル； ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ ウンデス−７−エン； ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン； ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン； ＤＭＦ ジメチルホルムアミド； ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチル−カルボジイミド塩酸塩； ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物； Ｅｔ₃Ｎ トリエチルアミン； ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル； ＦＡＢ 高速原子衝撃； ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾト リアジン−４（３Ｈ）オン； ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー； ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸； ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル； ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）ア ミド ｐｙ ピリジン； ＴＦＡ トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ テトラヒドロフラン； 本発明の化合物は、文献で公知であるか又は実験手順に例示されているような 他の標準操作（例えばエステル加水分解、保護基の開裂）に加えて、以下の反応 図式Ａ〜Ｊに示す反応を使用することにより製造される。主要結合生成反応及び ペプチド修飾反応は以下の通りである： 反応Ａ 標準的な溶液相法又は固相法を用いたアミド結合生成及び保護基開裂 。 反応Ｂ シアノホウ水素化ナトリウム又は他の還元剤を用いたアルデヒドによ るアミンの還元性アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製。 反応Ｃ アルキル又はアラルキルハライドによる還元ペプチドサブユニットの アルキル化、又はシアノホウ水素化ナトリウム又は他の還元剤を用いたアルデヒ ドによる還元ペプチドサブユニットの還元性アルキル化。 反応Ｄ 標準的な溶液相法又は固相法を用いたペプチド結合生成及び保護基開 裂。 反応Ｅ アミド部分のボラン還元による還元サブユニットの調製。 これらの反応を一連の順序で使用して本発明の化合物を生成してもよいし、こ れらの反応を使用してフラグメントを合成し、次いで反応図式に示すアルキル化 反応で結合してもよい。 反応図式Ａ 反応Ａ 残基のカップリングによるアミド結合の生成 反応図式Ｂ 反応Ｂ 還元性アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製 反応図式Ｃ 反応Ｃ 還元ペプチドサブユニットのアルキル化／還元性アルキル化 反応図式Ｄ 反応Ｄ 残基のカップリングによるアミド結合の生成 反応図式Ｅ 反応Ｅ ペプチドからの還元ジペプチドの調製 式中、Ｒ^A及びＲ^Bは先に定義したようなＲ²、Ｒ³又はＲ⁴であり、Ｘ^Lは離脱基、 例えばＢｒ^-、Ｉ^-又はＭｓＯ^-であり、Ｒ⁸はＲ⁷が還元性アルキル化法によって 生成されるように規定される。 本発明のある化合物（Ｘ−Ｙはエテニレン又はエチレン単位である）は、反応 図式Ｆ、Ｇに示す反応シーケンスを用いて製造される。反応図式Ｆは、文献で公 知であるか又は実験手順に例示するような標準操作（例えばＷｅｉｎｒｅｂアミ ド形成、グリニャール反応、アセチル化、オゾン分解、Ｗｉｔｔｉｇ反応、エス テル加水分解、ペプチドカップリング反応、メシル化、ペプチド保護基の開裂、 還元性アルキル化等）を使用したアルケン等配電子体の製造を要 約したものである。主要反応は、Ｂｏｃ−アミノエノンから対応するｓｙｎアミ ノアルコールへの立体選択的な還元（図式Ｆ、ステップＢ−１）と、立体特異的 な三フッ化ホウ素又は塩化亜鉛活性化有機マグネシオ、有機リチオ又は有機亜鉛 シアン化銅（Ｉ）Ｓ_N ²’置換反応（図式Ｆ、ステップＧ）である。出発材料とし ての光学的に純粋なＮ−Ｂｏｃアミノ酸の使用及びこれらの２つの主要反応の使 用により、最終生成物の立体化学は明確に定義される。図式ＦのステップＨでは 、ラクタム環が、４−クロロブチリルクロライドによる第一アミノ基のアシル化 及び塩基触媒環化によって形成される。 アルカン同族体は、反応図式Ｇに要約するような付加的な接触水素化ステップ を含むことにより同様に製造される。 反応図式Ｆ 反応図式Ｆ（続き） 反応図式Ｇ 反応図式Ｇ（続き） 図式Ｈに要約する方法に従って本発明のオキサ等配電子体化合物を製造する。 アミノアルコール１をトリアルキルアミンの存在下、α−クロロアセチルクロラ イドでアシル化してアミド２を得る。その後、ＴＨＦのようなエーテル溶媒中で２ を脱プロトン化試薬（例えば水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド） と反応させてモルホリノン３を得る。次いで、３を塩化メチレン中にてＢＯＣ無 水物及びＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）で処理すると、Ｎ−Ｂｏｃ誘 導体４が得られる。適切な塩基、好ましくはＮａＨＭＤＳ［ナトリウムビス（ト リメチルシリル）アミド］の存在下、ＴＨＦ／ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタ ン）中で４をＲ³Ｘ^L（Ｘ^LはＢｒ^-、Ｉ^-又はＣｌ^-のような離脱基である）でアル キル化すると５が得られる。これをＮａＨＭＤＳで再処理し、次いでプロトン化 して６ａを得るか又はアルキルハライドＲ⁴Ｘを添加して６ｂを得る。あるいは 、アルドール縮合法により４から６ａを製造することができる。即ち、４をＮａ ＨＭＤＳで脱プロトン化し、次いでカルボニル化合物Ｒ⁷Ｒ⁸ＣＯを添加すると付 加物７が得られる。メシル化し、その後ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５． ４．０］ウンデス−７−エン）の触 媒作用で除去するか又は７をピリジン中オキシ塩化リンで直接処理して７を脱水 し、オレフィン８を得ることができる。次いで、８を接触水素化すると６ａが得 られる。６を水性ＴＨＦ中過酸化水素リチウムで直接加水分解すると、酸９ｂが 生成する。この変換を２段階法で、即ち６を塩酸中で加水分解して９ａを得、次 いでこれをＢＯＣ−ＯＮ又はＢＯＣ無水物で誘導体化して９ｂを得る方が効果的 な場合がある。前述の参考文献に例示されている条件下で酸９ｂをα−アミノラ クトン（例えばホモセリンラクトン等）又はアミノ酸エステルでペプチドカップ リングして誘導体１０を得る。１０を塩化水素ガスで処理すると１１が得られる 。これを４−クロロブチリルクロライドでアシル化する。塩基処理するとラクタ ムが生成する。 図式Ｈ 図式Ｈ（続き） 図式Ｈ（続き） 図式Ｉに示す方法に従って本発明のチア、オキソチア及びジオキソチア等配電 子体化合物を製造する。アミノアルコール１をＢＯＣ₂Ｏで誘導体化して１５を 得る。１５をメシル化し、次いで炭酸セシウムの存在下、α−メルカプト酢酸メ チルと反応させてスルフィド１６を得る。１６中のＢＯＣ基をＴＦＡで除去し、 次いでジイソプロピルエチルアミンで中和すると、ラクタム１７が得られる。１ ７ をＤＭＡＰが触媒するＴＨＦ中でＢＯＣ無水物と反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導 体１８を得る。その後、ＮａＨＤＭＳを脱プロトン化試薬として用いて、１８を ＴＨＦ／ＤＭＥ中、アルキルハライドＲ³Ｘ、Ｒ⁴Ｘでアルキル化すると１９が生 成する。１９を塩酸中で加水分解すると２０ａが得られ、 これをＢｏｃ無水物で誘導体化すると２０ｂが得られる。前述の参考文献に例示 されているような慣用的な条件下で、２０ｂをα−アミノラクトン（例えばホモ セリンラクトン等）又はアミノ酸エステルでカップリングすると２１が得られる 。ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）を使用すると、スルフィド２１ が容易に酸化してスルホン２２になる。塩化水素ガスで処理すると、２１又は２ ２ のＮ−ＢＯＣ基が容易に除去される。得られた塩酸アミン２３を前述のような ラクタムに変換することができる。 図式Ｉ 図式Ｉ（続き） 本発明の化合物は、Ｒａｓの翻訳後プロセッシング及び機能的Ｒａｓタンパク 質の生合成の第１ステップを触媒するＲａｓファルネシルトランスフェラーゼを 阻害する。これらの化合物は哺乳動物、特にヒトの薬剤として有用である。これ らの化合物は癌の治療用として患者に投与することができる。本発明の化合物で 治療可能な癌の種類の例を非限定的に挙げると、結腸直腸癌、外分泌膵癌及び骨 髄性白血病である。 本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに投与する際、単独で投与しても よいが、好ましくは標準医薬プラクティスに従って任意にミョウバン等の既知ア ジュバントと共に、医薬上許容可能なキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて医薬 組成物で使用する。化合物は経口投与してもよいし、静脈内、筋肉内、腹腔内、 皮下、直腸内及び局所投与等の腸管外経路で投与してもよい。 本発明の化学療法用化合物を経口使用するには、選択された化合物を例えば錠 剤又はカプセルの形態で投与してもよいし、水溶液又は懸濁液として投与しても よい。経口用錠剤の場合、一般に使用されるキャリヤーはラクトース及びコーン スターチであり、一般にステアリン酸マグネシウ ム等の滑剤を加える。カプセル形態で経口投与するのに有用な希釈剤はラクトー ス及び乾燥コーンスターチである。経口用水性懸濁液が必要な場合には、活性成 分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。必要に応じて所定の甘味剤及び／又は香 味剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内投与の場合には、通常 は活性成分の無菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適切に調節及び緩衝すべきである 。静脈内投与の場合には、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調節すべきで ある。 本発明は更に、治療薬として有効な量の本発明の化合物を医薬上許容可能なキ ャリヤー又は希釈剤の存在下又は不在下で投与する、癌の治療に有用な医薬組成 物を包含する。本発明の適切な組成物は、本発明の化合物と例えば７．４のｐＨ 値の薬理的に許容可能なキャリヤー（例えば食塩水）とを含有する水溶液を含む 。溶液は局所凝縮塊注入により患者の筋肉内血流中に導入してもよい。 本発明の化合物をヒトに投与する場合、１日の投与量は、一般に個々の患者の 年齢、体重、応答及び患者の症状の重度に応じて処方医師により決定される。 １適用例によると、適切な量の化合物を癌治療中の哺乳 動物に投与する。投与量は約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重 ／日、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である 。 実施例 以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。使用する特定の材料、種類 及び条件は本発明を具体的に説明することを目的とし、発明の妥当な範囲を制限 するものではない。 実施例に記載する標準的な作業は、溶媒抽出し、適宜有機溶液を１０％クエン 酸、１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄することである。溶液を硫酸ナ トリウムで脱水し、回転蒸発器で真空蒸発させる。 実施例１ Ｎ−［２（Ｓ）−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブタノイル ］イソロイシルメチオニンの製造 ステップＡ： Ｎ−４−クロロブタノイルバリルイソロイシルメチオニンメチル エステルの製造 標準的な溶液相合成法を用いて、バリルイソロイシルメチオニンメチルエステ ルの塩酸塩を得た。このトリペプチド（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の塩化 メチレン（１ ０ｍＬ）０℃懸濁液に、ピリジン（６１ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）、４３ｍＬの ４−クロロブタノイルクロライド（０．３８ｍｍｏｌ）及び５滴のＤＭＦを添加 した。混合物を０℃で１５分間、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を上記標準 的作業で処理して１３０ｍｇの粗生成物を得た。この材料をシリカゲルのクロマ トグラフィー（９８：２の塩化メチレン：メタノール）で精製し、エーテルと塩 化メチレンとの混合物で摩砕した。固体生成物の重量は７０ｍｇであった。ステップＢ： Ｎ−［２（Ｓ）−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−３−メ チルブタノイル］イソロイシルメチオニンの製造 ステップＡの生成物を５ｍＬのメタノール中に懸濁させ、０．６ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加した。１時間後、メタノールを蒸発させ、残留物を水に溶解し、 濾過した。濾液を酸性にし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。標準的な処理の 後、固体が得られた。これを水及びエーテルで洗浄した。乾燥後の固体重量は２ ５ｍｇであった。ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₀Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析計算値：Ｃ ５５．４６；Ｈ８．２４；Ｎ９．７０。 実測値：Ｃ５５．４５；Ｈ７．８８；Ｎ９．６１。 実施例２ Ｎ−［２（Ｓ）−（ピペリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブタノイル ］イソロイシルメチオニンの製造 ステップＡ： Ｎ−（５−クロロペンタノイル）バリンメチルエステルの製造 実施例１、ステップＡの方法を用いて、バリンメチルエステルと５−クロロペ ンタノイルクロライドとをカップリングして、Ｎ−（５−クロロペンタノイル） バリンメチルエステルを得た。ステップＢ： ２（Ｓ）−（ピペリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブ タン酸メチルの製造 １０５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のステップＡの生成物の乾燥ＴＨＦ（１０ｍ Ｌ）溶液を１７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の油中６０％ＮａＨ分散液で０℃で１ 時間処理した。ＴＬＣ分析により出発材料が存在することが判明し、２ｍＬのＤ ＭＦを添加した。０℃で１．５時間後に溶媒を蒸発させ、混合物を標準法で処理 すると、９０ｍｇの生成物が得られた。ステップＣ： ２（Ｓ）−（ピペリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブ タン酸の製造 ステップＢの生成物を４ｍＬのメタノールに溶解し、０．８５ｍＬの１Ｎ Ｎ ａＯＨを添加した。この混合物を一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を水に 溶解し、濾過し、酸性にした。酢酸エチルで抽出し、標準法で処理すると、３０ ｍｇの表題化合物が得られた。ステップＤ ： Ｎ−［２（Ｓ）−（ピペリジン−２−オン−１−イル）−３−メ チルブタノイル］イソロイシルメチオニンの製造 標準プロトコルを用いてステップＣの生成物をジペプチドイソロイシルメチオ ニンメチルエステルにカップリングした。メチオニンエステルの鹸化後、表題化 合物が得られた。この材料の¹Ｈ−ＮＭＲによれば、バリン残基がラセミ化して いるためにこの材料はジアステレオマーの１：１混合物であった。 実施例３ Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 ウシ脳のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ （ＦＴアーゼ）を、ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｃｅｌ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，０→０ ．８Ｍ ＮａＣｌ勾配溶離）、Ｎ−オクチルアガロース（Ｓｉｇｍａ，０→０． ６Ｍ ＮａＣｌ勾配溶離）及びモノＱ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ， ０→０．３Ｍ ＮａＣｌ勾配）でクロマトグラフィー処理した。Ｒａｓ−ＣＶＬ Ｓ（３．５ｍＭ）、０．２５ｍＭ［³Ｈ］ＦＰＰ及び所定の化合物を、部分精製 ウシ酵素調製物又は組換えヒト酵素調製物と共にインキュベートした。以下の表 １に示すＦＴアーゼデータは、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ ３１，３８００（１９９２）に記載のように、被験化合物のＲＡＳファルネ シル化に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害効力を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/445 38/55 ＡＤＵ 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/76 Ｃ０７Ｄ 211/76 7019−4Ｃ 233/32 233/32 9051−4Ｃ 263/14 263/14 9283−4Ｃ 277/14 277/14 9283−4Ｃ 279/06 279/06 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/083 Ｃ０７Ｋ 5/083 9152−4Ｂ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＤＵ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ (72)発明者 ギウリアーニ，エリザベス・エー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランスデール、グワイネデール・ウエイ・ 1333 (72)発明者 グリハム，サミユエル・エル アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19473、 シユウエンクスビレ、ワイドルンド・ドラ イブ・325

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、 ＶはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＨＮ又はＲ⁷Ｎであり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、メチオニンスルホキシド又はメチオニンスル ホンであり得るその酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であるか、あ るいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シク ロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝も しくは非分枝飽和鎖でもよく、該脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置 換されていてもよく； Ｘ−Ｙは、 であり； Ｒ⁷は芳香族又はヘテロ芳香族基で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の直 鎖又は分枝鎖炭化水素から成るアルキル鎖であり； ＺはＨ₂又はＯであり； ｍは０、１又は２であり； ｏは０、１、２又は３である） で表されるＲａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害する化合物又はその医 薬的に許容可能な塩。 ２．式II： （式中、 ＶはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＨＮ又はＲ⁷Ｎであり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、メチオニンスルホキシド又はメチオニンスル ホンであり得るその酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であるか、あ るいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シク ロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝も しくは非分枝飽和鎖でもよく、該脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置 換されていてもよく； Ｘ−Ｙは、 であり； Ｒ⁶は置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えば炭素原子数１ 〜８の分枝又は非分枝飽和鎖であり、脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環 で置換されていてもよく； Ｒ⁷は芳香族又はヘテロ芳香族基で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の直 鎖又は分枝鎖炭化水素から成るアル キル基であり； ＺはＨ₂又はＯであり； ｍは０、１又は２であり； ｏは０、１、２又は３である） で表される請求項１に記載の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容可能な 塩。 ３．式III： （式中、 ＶはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＨＮ又はＲ⁷Ｎであり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、メチオニンスルホキシド又はメチオニンスル ホンであり得るその酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であるか、あ るいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シク ロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝も しくは非分枝飽和鎖でもよ く、該脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置換されていてもよく； Ｘ−Ｙは、 であり； Ｒ⁷は芳香族又はヘテロ芳香族基で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の直 鎖又は分枝鎖炭化水素から成るアルキル基であり； ＺはＨ₂又はＯであり； ｎは０、１又は２であり； ｍは０、１又は２であり； ｏは０、１、２又は３である） で表されるＲａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害する化合物又はその医 薬的に許容可能な塩。 ４．式IV： （式中、 ＶはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＨＮ又はＲ⁷Ｎであり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、メチオニンスルホキシド又はメチオニンスル ホンであり得るその酸化形態を含む天然に存在するアミノ酸の側鎖であるか、あ るいは置換又は非置換脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基、例えばアリル、シク ロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル又は炭素原子数２〜８の分枝も しくは非分枝飽和鎖でもよく、該脂肪族置換基は芳香族環又は芳香族複素環で置 換さ れていてもよく； Ｘ−Ｙは、 であり； Ｒ⁷は芳香族又はヘテロ芳香族基で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の直 鎖又は分枝鎖炭化水素から成るアルキル基であり； ＺはＨ₂又はＯであり； ｎは０、１又は２であり； ｍは０、１又は２であり； ｏは０、１、２又は３である） で表される請求項３に記載の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容可能な 塩。 ５．Ｎ−［２（Ｓ）−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブタノ イル］イソロイシルメチオニンもしくはＮ−［２（Ｓ）−（ピペリジン−２−オ ン−１−イル）−３−メチルブタノイル］イソロイシルメチオニン又はその医薬 的に許容可能な塩であるファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害す る請求項１に記載の化合物。 ６．Ｎ−［２（Ｓ）−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブタノ イル］イソロイシルメチオニン又はその医薬的に許容可能な塩であるファルネシ ル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物。 ７．Ｎ−［２（Ｓ）−（ピペリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブタノ イル］イソロイシルメチオニン又はその医薬的に許容可能な塩であるファルネシ ル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物。 ８．医薬キャリヤー中に治療薬として有効な量の請求項１に記載の化合物が分散 してなる医薬組成物。 ９．医薬キャリヤー中に治療薬として有効な量の請求項２に記載の化合物が分散 してなる医薬組成物。 １０．医薬キャリヤー中に治療薬として有効な量の請求項３に記載の化合物が分 散してなる医薬組成物。 １１．医薬キャリヤー中に治療薬として有効な量の請求項４に記載の化合物が分 散してなる医薬組成物。 １２．医薬キャリヤー中に治療薬として有効な量の請求項６に記載の化合物が分 散してなる医薬組成物。 １３．医薬キャリヤー中に治療薬として有効な量の請求項７に記載の組成物が分 散してなる医薬組成物。 １４．治療薬として有効な量の請求項８に記載の組成物をそれを必要とする非ヒ ト哺乳動物に投与することからなるＲａｓタンパク質のファルネシル化の阻害方 法。 １５．治療薬として有効な量の請求項９に記載の組成物をそれを必要とする非ヒ ト哺乳動物に投与することからなるＲａｓタンパク質のファルネシル化の阻害方 法。 １６．治療薬として有効な量の請求項１０に記載の組成物をそれを必要とする非 ヒト哺乳動物に投与することからなるＲａｓタンパク質のファルネシル化の阻害 方法。 １７．治療薬として有効な量の請求項１１に記載の組成物 をそれを必要とする非ヒト哺乳動物に投与することからなるＲａｓタンパク質の ファルネシル化の阻害方法。 １８．治療薬として有効な量の請求項１２に記載の組成物をそれを必要とする非 ヒト哺乳動物に投与することからなるＲａｓタンパク質のファルネシル化の阻害 方法。 １９．治療薬として有効な量の請求項１３に記載の組成物をそれを必要とする非 ヒト哺乳動物に投与することからなるＲａｓタンパク質のファルネシル化の阻害 方法。 ２０．治療薬として有効な量の請求項８に記載の組成物をそれを必要とする非ヒ ト哺乳動物に投与することからなる癌の治療方法。 ２１．治療薬として有効な量の請求項９に記載の組成物をそれを必要とする非ヒ ト哺乳動物に投与することからなる癌の治療方法。 ２２．治療薬として有効な量の請求項１０に記載の組成物をそれを必要とする非 ヒト哺乳動物に投与することからなる癌の治療方法。 ２３．治療薬として有効な量の請求項１１に記載の組成物をそれを必要とする非 ヒト哺乳動物に投与することからなる癌の治療方法。 ２４．治療薬として有効な量の請求項１２に記載の組成物をそれを必要とする非 ヒト哺乳動物に投与することからなる癌の治療方法。 ２５．治療薬として有効な量の請求項１３に記載の組成物をそれを必要とする非 ヒト哺乳動物に投与することからなる癌の治療方法。