JPH09500113A - エンケファリナーゼ及びａｃｅのインヒビターとして有用な抗高血圧性三環式アゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉの化合物（式中、Ｘはオキソ、１個のヒドロキシもしくは低級アルコキシと１個の水素、又は２個の水素を表わし；Ｒ_a及びＲ_bは独立して水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノもしくはハロゲンを表わすか；又はＲ_a及びＲ_bは隣接し合う炭素原子上に付加されて一緒になって低級アルキレンジオキシを表わし；Ｒ_cは水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表わし；Ｒは水素又はアシルを表わし；Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリール、ビアリール−低級アルキル又はトリフルオロメチルを表わし；Ｒ₂は水素もしくは低級アルキルを表わすか；又はＲ₁及びＲ₂はそれらが付加されている炭素と一緒になってシクロアルキレンもしくはベンゾ縮合型シクロアルキレンを表わし；ｍは１又は２を表わし；ｎは０又は１を表わし；COOR₃はカルボキシル又は薬理学的に許容されるエステルの形態に誘導されたカルボキシルを表わす）；Ｒが水素である任意の上記化合物から形成されたジスルフィド誘導体；及びその薬理学的に許容される塩；前記化合物を含んで成る薬理組成物；前記化合物の調製方法；中間体；並びにACE及びNEP 阻害に応答性である哺乳動物の障害を処置する方法であってかかる処置を必要とする哺乳動物に前記化合物を投与することによる方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 エンケファリナーゼ及びACEのインヒビターとして有用な抗高血圧性三環式アゼ ピン誘導体 発明の概要 本発明はアンジオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター及びニュートラルエン ドペプチダーゼ（NEP，EC 3.4，24.11）インヒビターとして有用な、以下に説明 する新規の三環式アゼビン誘導体に関する。本発明の化合物はACE及びNEP阻害に 応答性の症状、特に心臓血管障害、例えば高血圧、腎不全（水腫及び塩の減少症 ）、肺水腫及びうっ血性心不全の処置に極めて有用である。 ニュートラルエンドペプチダーゼの阻害能により、本発明の化合物は痛み、う つ病、一定の精神的症状及びうっ血性障害の処置にとっても有用でありうる。そ の他の潜在的な用途には、アンギナ、月経前症候群、メニエル(Meniere)病、ア ルドステロン過剰症、カルシウム過剰尿症、腹水、線内障、ぜん息及び胃腸障害 、例えば下痢、被刺激性腸症候群及び胃低酸症が含まれる。 本発明は、次式Ｉのアゼピノ〔３．２，１−hi〕インドール及び1H−ピリド〔 ３，２，１−jk］〔１〕ベンズアゼビン誘導体 （式中、 Ｘはオキソ、１個のヒドロキシもしくは低級アルコキシと１個の水素、又は２ 個の水素を表わし； Ｒ_a及びＲ_bは独立して水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノも しくはハロゲンを表わすか；又はＲ_a及びＲ_bは隣接し合う炭素原子上に付加され て一緒になって低級アルキレンジオキシを表わし； Ｒ_cは水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表わし Ｒは水素又はアシルを表わし； Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアル キル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリール、ビアリール−低級アルキル 又はトリフルオロメチルを表わし； Ｒ₂は水素もしくは低級アルキルを表わすか；又はＲ₁及びＲ₂はそれらが付加 されている炭素と一緒になってシクロアルキレンもしくはベンゾ縮合型シクロア ルキレンを表わし； ｍは１又は２を表わし； ｎは０又は１を表わし； COOR₃はカルボキシル又は薬理学的に許容されるエステルの形態に誘導された カルボキシルを表わす）；Ｒが水素である任意の上記化合物から形成されたジス ルフィド誘導体； 又はその薬理学的に許容される塩に関する。 本発明はまた、前記化合物の製法；中間体；ACE及びNEP阻害に応答性である哺 乳動物の障害を処置する方法であってかかる処置を必要とする哺乳動物に前記化 合物を授与することによる方法；薬理組成物；及び薬理組成物の製法に関する。 薬理学的に許容されるエステルは好ましくはプロドラッグエステ ル誘導体であり、それはソルボリシスにより又は生理条件下で式Ｉの遊離カルボ ン酸に変換可能である。 薬理学的に許容されるプロドラッグエステルは好ましくは例えば低級アルキル エステル、α−（低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルエステル、例えばメ チルエステル、ピバロイルオキシ−メチルエステル及びα−（低級アルコキシカ ルボニル−又はジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステルで ある。 薬理学的に許容される塩は、本発明の化合物の任意の酸性化合物、例えばCOOR₃ がカルボキシルを表わしているものについての薬理学的に許容される塩基から 誘導された塩である。これは例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム、カリウ ム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム、カルシウム塩）、アミン塩 （例えばトロメタミン塩）である。 本発明に用いる定義は、特にことわりのない限り、本発明の範囲において以下 の意味を有する。 アリールは炭素環又は複素環式アリールを表わす。 炭素環式アリールは好ましくは単環の炭素環式アリール又は任意的に置換され たナフチルを表わす。 単環の炭素環式アリールは任意的に置換されたフェニルを表わし、好ましくは フェニルであるか、又は好都合には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ 、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アル カノイルアミノ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）又 は低級アルコキシカルボニルの１〜３個の置換基により置換されたフェニルであ る。 任意的に置換されたナフチルは、１−もしくは２−ナフチルを表わすか、又は 好ましくは低級アルキル、低級アルコキシもしくはハ ロゲンにより置換された１−もしくは２−ナフチルを表わす。 複素環式アリールは好ましくは単環の複素環式アリール、例えば任意的に置換 されたチエニル、フラニル又はピリジルを表わす。 任意的に置換されたフラニルは２−もしくは３−フラニル、又は好ましくは低 級アルキルにより置換された２−もしくは３−フラニルを表わす。 任意的に置換されたピリジルは、２−，３−もしくは４−ピリジル、又は好ま しくは低級アルキル、ハロゲンもしくはシアノにより置換された２−，３−もし くは４−ピリジルを表わす。 任意的に置換されたチエニルは、２−もしくは３−チエニル、又は好ましくは 低級アルキルにより置換された２−もしくは３−チエニルを表わす。 アリール−低級アルキルにおけるアリールは好ましくはフェニルであるか、又 は１もしくは２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノ イルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルアミノ もしくは低級アルコキシカルボニルにより置換されたフェニル；更には任意的に 置換されたナフチルである。 アリール−低級アルキルは好都合にはベンジル又は１−もしくは２−フェネチ ルであって、フェニル上で１もしくは２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ ドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルによ り置換されているものである。 有機基又は化合物について本明細書で用いている「低級」なる語は、それぞれ ７個まで、好ましくは４個まで、そして好都合には１又は２個の炭素原子を有す るものを定義している。これらは直鎖でも枝分れしていてもよい。 低級アルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして例えばエチル 、プロピル、ブチル又は好都合にはメチルを表わす。 低級アルキレンジオキシは好ましくはメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ を表わす。 低級アルコキシ基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして例えばメト キシ、プロポキシ、イソプロポキシ又は好都合にはエトキシを表わす。 シクロアルキルは飽和の環式炭化水素基、例えばＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルであ って好ましくは５〜７個の環原子を含むものを表わし、そして好ましくはシクロ ペンチル又はシクロヘキシルである。 シクロアルキル−低級アルキルなる語は、例えばＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル−低 級アルキル、好ましくは１−もしくは２−（シクロペンチルもしくはシクロヘキ シル）エチル、１−，２−もしくは３−（シクロペンチルもしくはシクロヘキシ ル）プロピル、又は１−，２−，３−もしくは４−（シクロペンチルもしくはシ クロヘキシル）ブチルを表わす。 低級アルコキシカルボニル基は好ましくはそのアルコキシ部において１〜４個 の炭素原子を含み、そして例えばメトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル又は好都合にはエトキシカルボニルを表わす。 ハロゲン（ハロ）は好ましくはフルオロ又はクロロを表わすが、しかしブロモ 又はヨードであってもよい。 アシルはカルボン酸に由来し、そして好ましくは低級アルカノイル、炭素環式 アリール−低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニル又はアリー ル−低級アルコキシカルボニル、好都合には低級アルカノイル又はアロイルを表 わす。アシルは更に、α−位において例えば低級アルコキシ、アリール−低級ア ルコキシ、ヒ ドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイ ルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、１−低級アルキルピペラジノ もしくは低級アルキルチオにより置換されているアルカノイル（好ましくはアセ チル）を表わす。 低級アルカノイルは好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル又はピバロ イルを表わす。 低級アルコキシにより置換された低級アルカノイルは好ましくは（メトキシ− 又はエトキシ−）アセチルである。 アロイルは炭素環式又は複素環式アロイル、好ましくは単環の炭素環式又は単 環の複素環式アロイルである。 単環の炭素環式アロイルの好ましくはベンゾイル、又は低級アルキル、低級ア ルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されたベンジルであ る。 単環の複素環式アロイルは好ましくはピリジルカルボニル又はチエニルカルボ ニルである。 アリール−低級アルコキシカルボニルは好ましくは単環の炭素環式−低級アル コキシカルボニル、好都合にはベンジルオキシカルボニルである。 ビアリールは単環の炭素環式又は単環の複素環式アリールにより置換されたモ ノ炭素環式アリールを表わし、そして好ましくはビフェニリル、好都合には片方 又は両方のベンゼン環上で低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフ ルオロメチルにより任意的に置換された４−ビフェニルリルを表わす。 ビアリール−低級アルキルは好ましくは４−ビフェニリル−低級アルキル、好 都合には４−ビフェニリル−メチルである。 （例えば式Ｉにおける側鎖の環結合した−Ｃ（Ｒ₁，Ｒ₂）−について用いてい る）シクロアルキレンはＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキ レン、好ましくはシクロペンチレン又はシクロヘキシレンを表わす。 （例えば式Ｉにおける側鎖の環結合した−Ｃ（Ｒ₁，Ｒ₂）−について用いてい る）ベンゾ−縮合型シクロアルキレンは好ましくはベンゾ−縮合型シクロペンテ ン又はベンゾ縮合型シクロヘキシレン（１，１−もしくは２，２−インダニレン 又は１，１−もしくは２，２−テトラリニレン）を表わす。 式Ｉの化合物は、その置換基の性質に応じて、２又はそれより多くの不斉炭素 原子を有する。得られるジアステレオマー及び光学対掌体は本発明に包括される 。 星印（^*）位にある置換基がＳ−形態となっている次式Ｉ_aで表わせる式Ｉの化 合物、その誘導体及びその塩が好ましい （式中、Ｘ，Ｒ_a，Ｒ_b，Ｒ_c，Ｒ，Ｒ₁，Ｒ₂，ｍ，ｎ及びCOOR₃は上記した意味 を有する）。 本発明の特定の態様はアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール誘導体（ここで ｍは１を表わす）、そして更には1H−ピリド〔３，２，１−jk］〔１〕ベンズア ゼピン誘導体（ここでｍは２を表わす）に関する。 更に好ましいのは、基Ｒ₁及びＲ₂に付加されている光学的に活性な炭素原子が （Ｓ）−形態を有する（ただし、Ｒ₁及びＲ₂は別 々の基を表わすことを条件とする）式Ｉ_aの化合物、誘導体及びその塩である。 更に本発明の特定の態様はｎが０を表わす；更にはｎが１を表わす化合物に関 する。 好ましいのは、Ｘがオキソ、１個のヒドロキシもしくは低級アルコキシと１個 の水素、又は２個の水素を表わし； Ｒ_a及びＲ_bが独立して水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノも しくはハロゲンを表わすか；又はＲ_a及びＲ_bは隣接し合う炭素上に付加されて一 緒になって低級アルキレンジオキシを表わし； Ｒ_cが水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル（ここでフェニルは未置 換のものであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アル カノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルア ミノ及び低級アルコキシカルボニルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置 換基により置換されているものである）、又はナフチル−低級アルキル（ここで ナフチルは未置換のものであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシもしくは ハロゲンにより置換されているものである）を表わし； Ｒが水素、低級アルカノイル、低級アルカノイルであって低級アルコキシ、フ ェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ジ−低級アル キルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、 １−低級アルキルピペラジノ及び低級アルキルチオより成る群から選ばれる置換 基により置換された基、フェニル−低級アルカノイル（ここでフェニルは未置換 のものであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカ ノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シア ノ、低級アルカノイルアミノ及び低級アルコキシカルボニルより成る群から選ば れる１もしくは２個の置換基により置換されているものである）、ベンゾイル、 ベンゾイルであって低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロ メチルより成る群から選ばれる置換基により置換された基、ピリジルカルボニル 、又はチエニルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、又はフェニル−低級ア ルコキシカルボニル（ここでフェニルは未置換のものであるか、又は低級アルキ ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフ ルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルアミノ及び低級アルコキシカルボニル より成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基により置換されているものであ る）を表わし、 Ｒ₁が水素、低級アルキル、フェニル、フェニルであって低級アルキル、ヒド ロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフ ルオロメチル、低級アルカノイルアミノ、低級アルキル−（チオ、スルフィニル もしくはスルホニル）及び低級アルコキシカルボニルより成る群から選ばれる１ 〜３個の置換基により置換された基、ナフチル、ナフチルであって低級アルキル 、低級アルコキシもしくはハロゲンにより置換された基、チエニル、ピリジル、 フェニル−低級アルキル（ここでフェニルは未置換のものであるか、又は低級ア ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、ト リフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルアミノ及び低級アルコキシカルボ ニルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基により置換されているもの である）、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−低級アルキル、 ビフェニルリニルであって未置換のものであるか、もしくは片方もしくは両方の ベンゼン環上で低級アルキル、低級 アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されている基、ビ フェニルリル−低級アルキル（ここでビフェニリルは未置換のものであるか、も しくは片方もしくは両方のベンゼン環上で低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ ゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換されている基である）を表わすか、 又はトリフルオロメチルであり； Ｒ₂が水素もしくは低級アルキルを表わすか；又はＲ₁及びＲ₂はそれらが付加 されている炭素と一緒になってＣ₃−Ｃ₇シクロアルキレンもしくはベンゾ縮合型 Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキレンを表わし； ｍは１又は２を表わし； ｎは０又は１を表わし； COOR₃がカルボキシル、カルボキシルの低級アルキルエステル、カルボキシル のα−（低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルエステル又はカルボキシルの α−（低級アルコキシカルボニル−もしくはジ−低級アルキルアミノ−カルボニ ル）−低級アルキルエステルを表わしている；前記化合物； Ｒが水素である上記化合物から形成されたジスルフィド誘導体； 及びその薬理学的に許容される塩である。 好ましいのは、Ｘがオキソ、１個のヒドロキシもしくは低級アルコキシと１個 の水素、又は２個の水素を表わし； Ｒ_a，Ｒ_b及びＲ_cが独立して水素を表わし； Ｒが水素、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、ベンゾイ ル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル又はモルホリノ−低級アルカノイ ルを表わし； Ｒ₁が低級アルキル、フェニル−低級アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル−低級アルキル、４−ビフ ェニリルメチル又はトリフルオロメチルを表わし； Ｒ₂が水素を表わすか；又はＲ₁及びＲ₂がそれらが付加されている炭素原子と 一緒になってＣ₅−又はＣ₆−シクロアルキレンを表わし； ｍが１又は２を表わし； ｎが０又は１を表わし； Ｒ₃が水素又は低級アルキルを表わす；前記化合物及びその薬理学的に許容さ れる塩である。 好ましいのは、Ｒ_a，Ｒ_b及びＲ_cが水素を表わし；Ｘが２個の水素を表わし； Ｒが水素、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、又は複素環 式もしくは炭素環式アロイルを表わし；Ｒ₁が炭素環式アリール−低級アルキル 、シクロヘキシル−低級アルキル、ビフェニリル−低級アルキル又は低級アルキ ルを表わし；Ｒ₂が水素を表わし；ｎが０又は１を表わし；COOR₃がカルボキシル 、低級アルコキシカルボニル、α−（低級アルカノイルオキシ）−又はα−（低 級アルコキシカルボニルもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級ア ルコキシカルボニルを表わす、前記化合物及びその薬理学的に許容される塩であ る。 特に好ましいのは、Ｒ_a，Ｒ_b及びＲ_cが水素を表わし；Ｘが２個の水素を表わ し；Ｒが水素、アセチル、メトキシアセチルもしくはベンゾイルを表わし；Ｒ₁ がシクロヘキシルメチル、ベンジル又はベンジルであってヒドロキシ、ハロゲン 、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシもしくはトリフルオ ロメチルにより置換された基を表わし；Ｒ₂が水素を表わし；ｍが１又は２を表 わし；ｎが０を表わし；そしてCOOR₃がカルボキシル又はピバロイルオキシメト キシカルボニルを表わす；前記化合物；及びその薬理学的に許容される塩である 。 特に好ましいのは、Ｒ_a，Ｒ_b及びＲ_cがそれぞれ水素を表わし；Ｘが２個の水 素を表わし；Ｒが水素又はアセチルを表わし；Ｒ₁がシクロヘキシル−メチル、 ベンジル又はベンジルであってヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アル コキシ、低級アルカノイルオキシもしくはトリフルオロメチルにより置換された 基を表わし；Ｒ₂が水素を表わし；ｍが１を表わし；ｎが０を表わし；そしてＲ_{3 が水素を表わす；前記化合物及びその薬理学的に許容される塩である。 本発明の新規の化合物はアンジオテンシンＩの昇圧物質アンジオテンシンIIに 至る変換を阻害し、それ故哺乳動物の血圧を下げるアンジオテンシン変換酵素(A CE)インヒビターである。更に、本発明の化合物はニュートラルエンドペプチダ ーゼ(NEP)の阻害を発揮し、それ故心房性のナトリウム排泄増加性因子(ANF)の心 職血管（例えば利尿又はナトリウム排泄増加）作用を強化する。この組合せ作用 は哺乳動物の心臓血管障害、特に高血圧症、及びうっ血性心不全の如くの心臓の 症状の処置にとって有利である。 上記の特性は好都合には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、又は 単離した器官、組織及びその調製品を用いるインビトロ及びインビボ試験におい て実証されうる。前記化合物は溶液状で、例えば好ましくは水性溶液状でインビ トロ適用でき、更には経腸的、非経口的、好都合には経口的もしくは静脈内的に 、例えば懸濁物もしくは水性溶液としてインビボ適用できうる。インビトロでの 用量は約10} -5_{モラー〜10}-9_{モラーの濃度に域する。インビボ用量は投与経由に応 じ、約0.01〜50mg／kg、好都合には約0.1〜30mg／kgに域しうる。 インビトロ試験は本発明の遊離カルボン酸にとって最も適切である。この試験 化合物はジメチルスルホキシド、エタノール又は0.25 Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液であり、そしてこの溶液は所望の濃度になるまでバ ノファーで希釈する。 本発明の化合物によるアンジオテンシン変換酵素のインビトロ阻害はBiochem ．Pharmacol．20：1637，1971に示しているのと類似の方法により実証できる。A CEアッセイ用バッファーは300mMのNaCl，100nMのKH 2} PO₄(pH8.3)とする。反応は 、100μｌのヒプリル−ヒスチジル−ロイシン（２mg／ml）を150μｌの容量の酵 素及び薬剤含有チューブに加えることにより開発させ、そしてチューブを37℃で 30分インキュベートする。その反応を0.75mlの0.6ＮのNaOHの添加により停止さ せる。100μｌの調製したばかりのＯ−フタルデヒド溶液（２mg／mlのメタノー ル溶液）をそのチューブに加え、その内容物を混合し、そして室温で放置する。 10分後、100μｌの６ＮのHClを加える。そのチューブを遠心し、そして上清液の 光学密度を360nmで測定する。その結果を薬剤濃度に対してプロット、IC₅₀、即 ち、薬剤を含まないコントロールサンプルの活性の半分を示す薬剤濃度を決定す る。本発明の代表例として、インビトロアッセイにおけるACEの阻害において、 実施例２（ａ）及び５（ａ）の化合物は約30nMのIC₅₀を、そして実施例６（ｂ） の化合物は約77nMのIC₅₀を示した。 アンジオテンシン変換酵素の阻害は、正常血圧性ラットにおけるアンジオテン シンＩ誘発型昇圧応答の阻害を測定することにより、経口又静脈内投与でインビ ボにより実証できる。 静脈内投与する化合物についてのインビボ試験はナトリウムメトファンで麻酔 にかけた雄の正常血圧ラットで行う。大腿の動脈及び大腿の静脈を、アンジオテ ンシンＩのｉ．ｖ．投与並びに本発明の化合物のｉ．ｖ．又はｐ．ｏ．投与に基 づく直接血圧測定のために、それぞれカヌーレを挿入した。基底血圧が安定した 後、30ng／kg のアンジオテンシンＩの15分間隔でのｉ．ｖ．の３回の負荷に対する昇圧応答を 獲得する。かかる圧力応答は通常、試験すべき化合物のｉ．ｖ．又はｐ．ｏ．投 与後15，30，60及び90分後、更には６時間経過するまで毎時獲得しておき、そし て初期応答と比較する。前記昇圧応答の任意の観察される低下はアンジオテンシ ンＩ変換酵素阻害の表示である。 ニュートラルエンドペプチダーゼ（NEP，EC 3.4，24.11）のインビトロ阻害は 以下の通りにして決定できる： ニュートラルエンドペプチダーゼ3.4，24.11活性はOrlowski and Wilk(1981) の改良手順を利用し、基質グルタリル−Ala−Ala−Phe−２−ナフチルアミド（G AAP）の加水分解により決定される。そのインキュベーション混合物（全容量125 μｌ）は4.2μｇのタンパク質（Maedaら、1983の方法により調製したラット腎臓 皮質膜）、50mMのトリスバッファー、25℃でpH7.4，500μＭの基質（最終濃度） 及びロイシンアミノペプチダーゼＭ(2.5μｇ)を含む。その混合物を25℃で10分 インキュベートし、そして100μｌのファスト・ガーネット（１Ｍの酢酸ナトリ ウムpH4.2中の250μｇのファスト・ガーネット／10％のTween 20 １ml）を加え る。酵素活性は光学的に540nmで測定する。１単位のNEP 24.11活性は25℃，pH7. 4において１分当り１nmolの２−ナフチルアミンを放出する量と定義する。IC₅₀ 、即ち、２−ナフチルアミンの放出を50％阻害するのに必要な試験化合物の濃度 を決定する。 ニュートラルエンドペプチダーゼ活性は基質としてANFを用いても決定できる 。心房性ナトリウム排泄増加因子低下活性は、３分間の逆相NPLC分離を用いるラ ット−ANF(γ−ANF)の消失を測定するこにより決定する。50mMのリリスHCl バッ ファーpH7.4中の酵素のアリコートを37℃で２分プレインキュベートし、そして その反応を全 容量50μｌでの４nmolのγ−ANFの添加により開始する。その反応は４分後に30 μｌの0.27％のトリフルオロ酢酸(TFA)の添加により終了させる。１単位の活性 は37℃，pH7.4で１分当り１nmolのγ−ANFを加水分解する量と定義する。IC₅₀、 即ち、ANFの加水分解を50％阻害するのに必要な試験化合物濃度を決定する。 本発明の代表例として、GAAPインビトロアッセイにおいて実施例２（ａ）の化 合物は約50nMのIC₅₀を、そして実施例６（ｂ）の化合物は約15nMのIC₅₀を示した 。 本発明の化合物のラット血漿ANF濃度に及ぼす作用は以下の通りに決定できる ： 雄のSprague-Dawleyラット(275〜390ｇ)をケタミン（50mg／kg）／アセプロマ ジン（10％）で麻酔し、そして大腿の動脈及び静脈にカテーテルを挿入して、血 液サンプルを獲得する及びANFを点滴する。そのラットを旋回システムにつなぎ 、そして意識のある非拘束状態で試験を行う24時間前に回復させておく。 このアッセイにおいて、血漿ANFレベルはNEP阻害の存在下及び非存在下で決定 する。試験の日に、全てのラットにANFを450ng／kg／min.のｉ．ｖ．で全体で５ 時間の実験にわたり連続点滴しておく。点滴を始めてから60分後、基底ANF測定 値のための血液サンプルを採取し（０時間）、次いでラットをランダムに、試験 化合物又はビヒクルで処置するグループに分ける。更なる血液サンプルを試験化 合物の投与後30，60，120，180及び240分において採取する。 血漿濃度は特異的なラジオイムノアッセイにより決定する。血漿を50mMのトリ ス(pH6.8)、154mMのNaCl，0.3％の牛血清アルブミン、0.01％のEDTAを含むバッ ファーで希釈する（12.5倍、25倍及び50倍）。100μｌの標準品〔γANF(99−126 )〕又はサンプルを100μｌのウサギ抗γ−ANF血清に加え、そして４℃で16時間 インキュ ベートする。1000cpmの〔¹²⁵Ｉ〕γANFをその反応混合物に加え、それを４℃で 更に24時間インキュベートする。強磁性粒子に結合したヤギ抗−ウサギIgG血清 をその反応混合物に加え、そして結合〔¹²⁵Ｉ〕γANFをその混合物を吸磁性ラッ クにさらすことによりペレット化する。その上清液をデカントし、そしてペレッ トをガンマーカウンターで計測する。測定は全てデュプリケートで行う。血清AN F レベルは、ANFのみ(450ng／kg／min．i．v.)を受容したビヒクル処置動物にお いて測定された値の％として表わす。 抗高血圧活性は例えば自然発生的に高血圧であるラット及びDOCA−塩高血圧ラ ットにおいて、例えばTrapaniら、J．Cardiovasc．Pharmacol．14，419-424(198 9)に従って決定できる。 利尿（塩排泄）活性は例えば「New Antihypertenisive Drugs」Spectrum Dubl ications，1976,頁307-321に記載の標準利尿スクリーニングにおいて、又はラッ トにおける心房性ナトリウム排泄増加因子誘発型ナトリウム排泄増加及び利尿の 相乗作用を測定することにより決定できうる。 抗高血圧作用はデスオキシコルチコステロンアセテート（DOCA）−塩高血圧ラ ットにおいて以下の通りにして決定できる： DOCA−塩高血圧ラット(280〜380ｇ)は標準の方法により用意する。ラットを片 側腎切除術にかけ、そして１週間後、100ng／kgのDOCAを含むシラスチックペレ ットを移植する。そのラットに、持続式の高血圧が樹立されるまで３〜５週間１ ％のNaCl／0.2のKCI飲料水を飲ませ続ける。抗高血圧活性をこの時点で評価する 。 実験の２日前にラットをメトキシフランで麻酔し、そして大腿動脈にカテーテ ルを挿入して動脈血圧を測定する。48時間後、基底動脈圧及び心拍数を１時間記 録する。試験化合物又はビヒクルを投与し、そして先の心臓血管パラメーターを 更に５時間モニターする。 抗高血圧作用は収縮期圧の間接的な測定によっても、自然発生高血圧ラットに おいて決定できる。意識のあるラットを別々に緩やかに温いチャンバー内の拘束 ケージに入れる。ゴムパルスセンサーを各ラットの尾上の膨張性閉塞カフの末端 に載せる。そのカフを定期的にふくらまして尾動脈を閉塞させ、そして収縮期圧 を、衰退していく軸正圧力曲線のうちで最初に見分けのつくパルスが生ずる点と して記録する。血圧及び心拍数のコントロール値を得た後、試験化合物を４日間 連続して１日１回経口投与する。追加の血圧測定は通常毎日の投与後2.0，4.0及 び23.5時間目において行い、そして応答を処置ビヒクルを投与したラットのそれ と比較する。 ANFのナトリウム排泄増加作用の相乗作用は下記のようにして決定できる： 雄のSpragne-Dawleyラット(280ｇ〜360ｇ)をイナクチン（100mg／kgのｉ．ｐ ．）で麻酔し、そして大腿動脈、大腿静脈及び尿膀胱にカテーテルを挿入し、動 脈圧、投与したANF及び回収尿のそれぞれを測定する。正常食塩水(33μｌ／min) の連続点滴をこの実験の間与え、利尿及びナトリウム排泄を促進せしめておく。 この実験プロトコールは、最初の15間の回収期（プレコントロールと呼ぶ）、そ れに続く３回の追加の回収期より成る。プレコントロール期の完了の直後、試験 化合物又はビヒクルを投与する；次の45分間は何も行わない。次いで、血圧及び 腎臓測定値を第２回収期（コントロールと呼ぶ；15分）の間獲得する。この期間 の終了時に、ANFを全ての動物に投与し（１μｇ／kgのｉ．ｖ．ボーラス）、そ して動脈圧及び腎臓パラメーターを２連続の15分間の回収期中で決定する。平均 動脈圧、尿流速及び尿性ナトリウム排泄を全回収期について決定する。血圧はGo uld p50圧力トランスデューサーで測定し、尿流速は重力学的に決定し、ナトリ ウム濃度は炎ホトメトリーにより測定 し、そして尿性ナトリウム排泄は尿流速及び尿性ナトリウム濃度の合計として計 算する。 本発明の化合物は、次式IIの化合物 （式中、Ｒa，Ｒb，Ｒc，ｍ及びＸは前記に定義の通りであり、そしてCOOR₃は エステル化カルボキシルを表わす）を次式IIIのカルボン酸 （式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びｎは前記に定義の通りであり、そしてＲ¹はアシル、又 は任意的に置換されたベンジル）又はこのカルボン酸の反応性官能誘導体と縮合 させ； そしてＲ¹が任意的に置換されたベンジルである得られる生成物をＲが水素で ある式Ｉの化合物に変換させ；そして上記工程において、任意の妨害性の反応基 を一時的に保護しているなら、この保護基を除去し、次いで本発明の得られる化 合物を単離し；そして所望するなら、本発明の任意の得られる化合物を本発明の 別の化合物に変換させ；及び／又は所望するなら、遊離のカルボン酸官能基を薬 理学的に許容されるエステル誘導体に変換させるか、もしくは得られるエステル を遊離酸もしくは別のエステル誘導体に変換させ；及 び／又は所望するなら、得られる遊離化合物を塩に変換させるかもしくは得られ る塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換させ；及び／又は所望するなら、得られ る異性体もしくはラセミ体の混合物を個々の異性体もしくはラセミ体に分割する か、及び／又は所望するなら、得られるラセミ体で光学的対掌体に分解する、方 法により調製できる。 本明細書記載の方法で本発明の化合物に変換される出発化合物及び中間体にお いて、官能基、例えばチオール、カルボキシル及びヒドロキシル基が存在してい るとき、それらは製造有機化学において一般的な慣用の保護基により任意的に保 護しておく。保護したチオール、カルボキシル、アミノ及びヒドロキシ基は温和 な条件で遊離のチオール、カルボキシル、アミノ及びヒドロキシ基へと、その他 の望ましくない副反応を起こすことなく、変換されうるものである。 保護基を導入する目的は、官能基を、反応成分との望ましくない反応から及び 所望の化学変換を実施するのに利用する条件から保護することにある。特定の反 応のための保護基の必要性及び選択は当業者に公知であり、そして保護すべき官 能基の種類（チオール、カルボキシル、アミノ基等）、その置換基が一部となっ ている分子の構造及び安定性、並びに反応条件に依存する。 このような条件に合うよく知られた保護基、並びにその導入及び除去は、例え ばJ．F．W．McOmieの「Protective Groups in Organic Chemistry」Plenum Pres s, London，N．Y．1973；T．W．Greene and P．G．M．Wootsの「Protective Gro ups in Organic Synthesis」Wiley，N．Y．1991；そして更には「The Peptides 」Vol．I.Schroeder and Luebke，Academic Press，London，N．Y.，1965に記載 されている。 式IIのアミンと式IIIの酸との縮合を包括する本発明の化合物、又はその官能 基反応性誘導体の調製はペプチド合成についてよく知られた方法論を通じて実施 できる。 式IIIのカルボン酸の反応性誘導体は、例えば活性化エステル又はそれに由来 する反応性無水物、そして更には反応性環式アミドである。 式IIIの化合物の活性化エステルは、特に、例えば、そのビニルエステル型の そのエステル化基の連結炭素原子で不飽和のエステルであって、例えば、ビニル エステル（例えば、対応するエステルと酢酸ビニルとのエステル転移により得ら れる；活性化ビニルエステル法）、カルバモイルエステル（例えば、その対応す る酸をイソキサゾリウム試薬により処理することにより得られる；１，２−オキ サゾリウム又はWoodward法）、又は１−低級アルコキシビニルエステル（例えば 、その対応する酸を低級アルコキシアセチレンにより処理することにより得られ る；エトキシ−アセチレン法）、又はアミジノ型のエステル、例えば、Ｎ，Ｎ′ −ジ置換アミジノエステル（例えば、その対応する酸を、好適なＮ，Ｎ′−ジ置 換カルボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドにより 処理することにより得られる；カルボジイミド法）、又はＮ，Ｎ′−ジ置換アミ ジノエステル（例えば、その対応する酸を、好適なＮ，Ｎ−ジ置換シアナミドに より処理することにより得られる；シアナミド法）、好適なアリールエステル、 特に、求電子置換により置換されたフェニルエステル（例えば、その対応する酸 を、好適に置換されたフェノール、例えば、４−ニトロフェノール、４−メチル スルホニルフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２，３，４，５， ６−ペンタクロロフェノール又は４−フェニルジアゾフェノールにより、縮合剤 、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ ルボジイミドの存在中で、処理することにより得られる；活性化アリールエステ ル法）、シアノメチルエステル（例えば、その対応する酸を、、塩基の存在中で 、クロロアセトニトリルにより処理することにより得られる；シアノメチルエス テル法）、チオエステル、特に、置換されていないか又は置換された、例えば、 ニトロ−置換されたフェニルチオエステル（例えば、その対応する酸を、置換さ れていないか又は置換された、例えば、ニトロ−置換されたチオフェノールによ り処理することにより、とりわけその無水物又はカルボジイミド法により得られ る；活性化チオールエステル法）、又は特に、アミノ若しくはアミド・エステル （例えば、その対応する酸を、Ｎ−ヒドロキシアミノ若しくはＮ−ヒドロキシア ミド化合物、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン 、Ｎ−ヒドロキシフターリミドＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ カルボン酸イミド、１−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール又は３−ヒドロキシ−３ ，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４−オンにより処理すること により、例えば、無水物又はカルボジイミド法により得られる；活性化Ｎ−ヒド ロキシエステル法）である。 酸の無水物は、その酸の、対称の又は好ましくは混合された無水物であって、 例えば、無機酸の無水物、例えば、酸ハライド、特に、酸クロライド（例えば、 その対応する酸を、塩化チオニル、５塩化リン又はオギザリル・クロライドによ り処理することにより得られる；酸クロライド法）、アジド（例えば、その対応 する酸エステルから、その対応するヒドラジドを介して、亜硝酸によりそれらを 処理することにより得ることができる；アジド法）、炭酸半エステルとの無水物 、例えば、炭酸低級アルキルセミエステル（例えば、その対応する酸を、クロロ ギ酸低級アルキルエステルにより又は１ −低級アルコキシ−カルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリ ンにより処理することにより得られる；混合０−アルキル炭酸無水物法）、又は ジハロゲン化、特にジクロロ化されたリン酸による無水物（例えば、その対応す る酸を、リン・オキシクロライドにより処理することにより得られる；リン・オ キシクロライド法）、他のリン酸誘導体による無水物（例えば、フェニル−Ｎ− フェニルホスホラミドクロリデートにより得られたもの）又は亜リン酸誘導体と の無水物、又は有機酸との無水物、例えば、有機カルボン酸との混合無水物（例 えば、その対応する酸を、置換されていないか又は置換された低級アルカン−若 しくはフェニル−低級アルカン−カルボン酸ハライド、例えば、フェニル酢酸ク ロライド、ピバロイル又はトリフルオロアセチルクロライドにより処理すること により得られる；混合カルボン酸無水物法）又は有機スルホン酸による混合無水 物（例えば、その対応する酸の塩、例えば、アルカリ金属塩を、好適な有機スル ホン酸ハライド、例えば、低級アルカン−若しくはアリール−例えば、メタン− 若しくはｐ−トルエン−スルホン酸クロライドにより処理することにより得られ る；混合スルホン酸無水物法）並びに対称無水物（例えば、その対応する酸をカ ルボジイミド又は１−ジエチルアミノプロピンの存在中で縮合することにより得 られる；対称無水物法）である。 好適な環状アミドは、特に、芳香族性をもつ５−員環のジアザ環をもつアミド 、例えば、イミダゾール、例えば（例えば、その対応する酸をＮ，Ｎ′−カルボ ニルジイミダゾールにより処理することにより得られる；イミダゾール法）イミ ダゾール、又はピラゾール、例えば、３，５−ジメチルピラゾール（例えば、そ の酸ヒドラジドを介して、アセチルアセトンによる処理により得られる；ピラゾ リド法）をもつアミドである。 縮合反応は慣習的な縮合剤のいづれかの存在下で実施できる。慣習的な縮合剤 は、例えば、カルボジイミド、例えば、ジエチル−、ジブロピル−、Ｎ−エチル −Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド又は特にジシクロヘ キシルカルボジイミド、また好適なカルボニル化合物、例えば、カルボニルイミ ダゾール、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば、２−エチル−５−フェニル −１，２−オキサゾリウム３′−スルホネート及び２−tert−ブチル−５−メチ ルイソオキサゾリウム・パークロレート、又は好適なアシルアミノ化合物、例え ば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、Ｎ， Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアルキルウロニウム化合物、例えば、０−ベンゾトリア ゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフル オロヒスフェート、また活性化リン酸誘導体、例えば、ジフェニルホスホリル・ アジド、ジエチルホスホリル・シアニド・フェニル−Ｎ−フェニルホスホロアミ ドクロリデート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロ ライド又は１−ベンゾトリアゾ−リルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホス ホニウム・ヘキサフルオロホスフェートである。 所望により、有機塩基、例えば、トリ−低級アルキルアミン、例えば、トリエ チルアミン又はエチル・ジイソプロピルアミン及び／又は複素環塩基、例えば、 ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は好ましくはＮ−メチルモルホリンが 添加される。 酸無水物とアミンとの縮合は、例えば、無機炭カーボネート、例えば、アルカ リ金属炭酸塩又は炭酸水素、例えば、ナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩又は 炭酸水素（慣習的に硫酸塩と一緒になった）の存在中で、行われる。 上記の縮合反応は、好ましくは、不活性の、非プロトン性の、好 ましくは無水の、溶媒又は溶媒混合物中で、例えば、カルボキシアミド、例えば 、ホルムアミド又はジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化 メチレン、４塩化炭素又はクロロベンゼン、ケトン、例えば、アセトン、環状エ ーテル、例えば、テトラヒドロフラン、エステル、例えば、酢酸エチル、又はニ トリル、例えば、アセトニトリル中で、又はそれらの混合液中で、減少された又 は増加された温度で適切なものとして、例えば、約−40℃から約＋100℃までの 、好ましくは約−I0℃から約＋50℃までの温度範囲内で、そして不活性ガスなし で、又は不活性ガス雰囲気、例えば、窒素若しくはアルゴン雰囲気の下で、行わ れることができる。 反応性酸誘導体は現場形成させてもよい。 式IIのアミノエステルと式IIIの遊離カルボン酸との縮合は好都合には縮合剤 、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリアゾール、又はベ ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ サフルオロホスフェート（BOP試薬）及びトリエチルアミンの存在下で、不活性 極性溶媒、例えば塩化メチレンのジメチルホルムアミドの中で、好ましくは室温 で行う。 式IIのアミノエステルと、酸ハライド、好都合には酸クロライド、又は複合無 水物状の式IIIの酸の反応性官能誘導体との縮合は不活性溶媒、例えばトルエン 又は塩化メチレンの中で、好都合には塩基、例えば無機塩基、例えば炭酸カリウ ム又は有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリミジンの存在下で、好ましく は室温で行う。 式IIIのカルボン酸の反応性官能誘導体は好ましくは酸ハライド（例えば酸ク ロライド）及び複合無水物、例えばピバロイル又はイソブチル−オキシカルボニ ル無水物、又は活性化エステル、例えばベ ンゾトリアゾール又はヘギサフルオロフェニルエステルである。 式IIの出発材料はここに及び実施例に記載の方法に従って調製できる。 その調製は、式IVのインドリン−２−カルボン酸又はテトラヒドロキノリン− ２−カルボン酸（好ましくは光学的に活性な（Ｓ）−異性体）のエステル （式中、ｍ，Ｒa及びＲ_bは上記の意味を有し、そしてCOOR₃はエステル化カル ボキシル（例えばＲ₃は低級アルキル）を表わす）を、式Ｖの適当なＮ−及びβ −カルボキシ−保護型アスパラギン酸（好ましくはＬ−アスパラギン酸） （式中、Ｒ₄は不安定なカルボキシ保護基、例えばベンジルであり、そしてＲ₅ は不安定なアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである）によりアシル 化して次式VI化合物 （式中、ｍ，Ｒa，Ｒ_b及びＲcは上記の意味を有し、COOR₃及びCOOR₄はエステ ル化カルボキシを表わし、そしてＲ₅はＮ−保護基を表わす）を得ることを包括 する。 Ｎ−保護基を例えば無水酸、例えばトリフルオロ酢酸により外し、そして得ら れるアミノジエステルを再び例えばトリフルオロ酢酸無水物との縮合によりＮ− 保護し、Ｎ−トリフルオロアセチルジエステル誘導体を得る。 このジエステル（例えばＲ₄はベンジル、そしてＲ₃は低級アルキルである）を 次に式VIIのモノカルボン酸 （式中、ｍ，Ｒ_a，Ｒ_b，Ｒ_c，Ｒ₃及びＲ₃は上記の意味を有する）へと水添分 解により選択的に変換させ、それを反応性官能誘導体（例えば酸クロライド）に 変換させ、次いでフリーデル・クラフツアシル化条件下で、例えば三塩化アルミ ニウムにより環化して 、Ｘがオキソを表わす式IIのＮ−トリフルオロアセチル保護型誘導体を得る。 Ｘがオキソを表わしている保護型中間体は、Ｘが１個の水素と１個のヒドロキ シを表わしている対応の中間体へと、例えば金属水素化物還元剤、例えばナトリ ウムボロハライドによる還元により、又は温和な条件下での触媒水素化により変 換されうる。Ｘがオキソを表わしている中間体はＸが２個の水素を表わしている 中間体へと、パラジウム触媒の存在下での触媒的水素化により変換されもする。 前記Ｎ−保護型エステル中間体は、無機塩基、例えば水酸化リチウムにより処 理して対応のアミノ酸を獲得し、次いでそれを低級アルカノール、例えばメタノ ールにより、無水酸、例えば塩化水素ガスの存在下で再エステル化することによ り、式IIの出発材料へと変換できる。 ラセミ体又は光学的活性体の出発のテトラヒドロキノリン−２−カルボン酸及 びインドリン−２−カルボン酸（Ｒ₃が水素である式IVの）は公知であるか、又 は当業界に公知の方法、例えばJ．Med．Chem．26，1267（1983）に記載の通りに して調製できる。 式IIIの出発材料は公知であるか、又はもし新規なら、慣用の方法に従って調 製できる。ｎ＝０である出発材料は例えば対応のラセミ体又は光学活性α−アミ ノ酸から、それらのα−ブロモ誘導体への変換、それに続くそれらの適当なチオ 酸又は任意的に置換されたベンジルチオールによる塩基性条件下、例えば1993年 １月27日公開のヨーロッパ特許明細書第 524,553号に記載の条件下での置換によ り調製できる。ｎ＝１である出発材料は一般にチオ酸又は任意的に置換されたベ ンジルチオールの任意的にα−置換されたアクリル酸エステルへの付加により調 製できる。得られる最終生成物のＳ−脱ベンジル化は例えばエタノール中でのラ ニーニッケルによる還元解裂 により実施できる。 本発明の一定の化合物及び中間体は当業界に公知の一般反応に従ってそれぞれ 別のものに変換されうる。 遊離メルカプタンはカルボン酸の反応性誘導体（式ＩにおいてＲがアシルであ るものに相当）、例えば酸無水物又は酸クロリドとの、好ましくは塩化コバルト (CoCl_z)の存在下での不活性溶媒、例えばアセトニトリル又は塩化メチレン中で の反応により、Ｓ−アシル誘導体へと変換できうる。 Ｒが水素を表わす遊離メルカプタンは、例えばエアー酸化又はアルコール性溶 液中のヨウ素の如くの温和な酸化剤の利用により、対応のジスルフィドに酸化で きうる。一方、ジスルフィドはナトリウムボロハイドライド、亜鉛及び酢酸又は トリブチルホスフィンの如くの還元剤により、対応のメルカプタンに還元できう る。 カルボン酸エステルはカルボン酸から、Ｒ₃に対応するハイライドとの、塩基 の存在下での、又は過剰の対応のアルコールとの、酸触媒の存在下での、当業界 に公知の方法に従う縮合により調製できうる。 カルボン酸エステル及びＳ−アシル誘導体は例えば水性アルカリ、例えばアル カリ金属炭酸塩類又は水酸化物により加水分解されうる。 Ｘがオキソを表わしている化合物はＸが水素とヒドロキシ又はＸが２個の水素 を表わしている化合物に、中間体についてここで説明した方法論に従って変換さ れうる。 ステレオアイソマー（例えばジアステレオマー）の混合物が得られる場合、こ れらは公知の手順、例えば分別結晶化及びクロマトグラフィー（例えば薄層、カ ラム、フラッシュクロマトグラフィー）により分割できうる。ラセミ体の遊離酸 はｄ−又は１−（α−メチ ルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロア ビエチルアミン、ブルシン又はストリキニン）塩等の分別結晶化により光学対掌 体へと分解されうる。ラセミ体生成物はキラル収着剤を用いる高圧液体クロマト グラフィーの如くのキラルクロマトグラフィーにより分解されうる。 上記の反応は標準の方法に従って、希釈剤、好ましくは例えば試薬に対して不 活性であり、且つそれらの溶媒であるような希釈剤の、触媒のアルカリ性又は酸 性縮合剤の、又は前記しでいるその他の試薬のそれぞれの存在下又は非存在下で 、及び／又は不活性雰囲気下で、低温、室温又は高温で、好ましくは使用する溶 媒の沸点付近で、大気圧で又は超大気圧で行われる。 本発明は特に実施例記載の方法に関する。 本発明は更に前記方法の任意の変異法、即ち、前記方法の任意の段階で得られ る中間生成物を出発材料として用い、任意の残りの段位を実施する方法、又は任 意の段階で中断する方法、又は出発材料を記載の反応条件下で形成させる方法、 又は反応成分をその塩の形態もしくは光学的に純粋な対掌体の形態で使用する方 法が含まれる。主にそれらの出発材料は、好適であると先に記載した化合物の形 成をもたらしめる反応に用いるべきである。例えば、本発明は、本発明に係る化 合物の調製のために特別に開発した式IIの新規な出発材料、その利用、及びその 調製方法に関し、ここで可変基Ｒ_a，Ｒ_b，Ｒ_c，Ｘ，ｍ及びCOOR₃は式Ｉ及びＩ_a の好適な構成基について記載した意味を有する。 本発明は更に本発明の化合物及びその薬理学的に許容される無毒な酸付加塩、 又はその薬理組成物の、例えば心臓血管障害、例えば高血圧、水腫、塩貯留及び うっ血性心不全の処置のための、アンジオシン変換酵素及びニュートラエンドペ プチダーゼインヒビターで ある医薬品としての哺乳動物における利用に関する。 本発明は更に薬理組成物、特にアンジオテンシン変換酵素及びニュートラルエ ンドペプチダーゼ阻害活性、並びに例えば抗高血圧活性を有する薬理組成物の調 製のための本発明の化合物の利用に関する。 本発明に係る薬理組成物は、心臓血管障害、例えば高血圧の処置のための、哺 乳動物、例えばヒトへの経腸、例えば経口又は経直腸、経皮及び非経口投与に適 し、有効な量の薬理学的に活性な本発明の化合物又はその薬理学的に許容される 塩を、単独で、又は１又は複数種の薬理学的に許容される担体を含んで成る。 本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸又は非経口服用に適する賦形剤又は 担体と一緒になった又は混合された有効な量該化合物を含んで成る薬理組成物の 製造に有用である。好ましいのは錠剤及びゼラチンカプセルである。これらは該 活性成物を、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、シュクロース、 マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；ｂ）潤滑剤、例 えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩 及び／又はポリエチレングリコール；（錠剤は更に）ｃ）バインダー、例えばマ グネシウムアルミニウムシリケート、スターチペースト、ゼラチン、トラガカン ス、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリ ビニルピロリド；所望するならば、ｄ）分割剤、例えばスターチ、アガー、アル ギニン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び／又はｅ）吸収剤、着 色剤、風味料及び甘味料と一緒に含んで成る。注射用組成物は好ましくは水性等 張溶液又は懸濁物であり、そして座薬は好都合には脂肪エマルション又は懸濁物 から調製する。前記組成物は滅菌してよく、及び／又はアジュバンド、例えば保 存剤、安定剤 、湿潤剤又は乳化剤、溶液助長剤、浸透圧調節剤及び／又は緩衝剤を含みうる。 更に、この組成物は治療的に有用なその他の物質も含んでよい。前記組成物は慣 用の混合、顆粒化、又はコーティング法に従って調製でき、そして約0.1〜75％ 、好ましくは約１〜50％の該活性成分を含む。 経皮服用にとって適切な製剤は有効な量の本発明の化合物を担体と一緒に含む 。好都合な担体は、ホストの皮膚の通過に役立つ吸収性の薬理学的に許容される 溶媒を含む。特徴的には、経皮製剤は裏地部材、該化合物を任意的に担体と共に 含むリザーバー、任意的にホストの皮膚にこの化合物を長時間コントロール且つ 所定の速度で搬送するコントロールバリヤー、及びこの製剤を皮膚に固定する手 段を含んで成る包帯の形態をとる。 約50〜75kgの哺乳動物のための単位投与形態は約５〜50mgの活性成分を含みう る。この活性化合物の投与量は温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢及び個別 の症状、及び投与形態に依存する。 以下の実施例は本発明を例示することを意図しており、そして限定を意味する ものと解されるべきでない。温度はセッ氏度で示す。何らかのことわりのない限 り、全てのエバポレーションは減圧、好ましくは約15〜100mmHg で行った。旋光 性は室温で589nm（ナトリウムのＤ線）又は実施例に特定しているその他の波長 で測定した。 接尾辞Ｒ及びＳは各不斉中心にある絶対形態を表示するのに用いた。実施例１ （ａ）メチル５−（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロア ゼピン〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボキシレー ト（1.45ｇ，5.6mmol）のDMF（30ml）の撹拌溶液に、窒素の下で０℃で、（Ｓ） −α−ベンジル−Ｓ−アセチ ルチオ酢酸（1.51ｇ，6.7mmol）のDMF 溶液（10ml）、それに続いてベンゾトリ アゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ボスホニウムヘキサフル オロホスフェート(BOP試薬、2.97ｇ，6.7mmol)及びトリエチルアミン(1.9ml，13 .4mmol)を加えた。この溶液を２時間かけて室温にまで温め、次いで室温で18時 間撹拌した。この溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、そして氷冷の0.5ＮのHCl （50ml）で洗った。その水性相を酢酸エチル（50ml）で抽出した。合わせた有機 相を冷水（25ml）、冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液（25ml）及びブライン（20ml ）で洗った。その有機相を硫酸マグネシウム無水物で乾かし、濾過し、そして減 圧で濃縮した。その黄色固形残渣をシリカゲルでの酢酸エチル−ヘキサン（３： ７）を用いて溶出させるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。その 生成物を酢酸エチル（15ml）及びヘキサン（30ml）から結晶化させ、そして高真 空下で50℃で１時間乾かしてメチル５−〔（（Ｓ）−２−アセチルチオ−-３− フェニルプロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサ ヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボ キシレートを得た。ｍ．ｐ．136〜138℃；〔α〕_D＝−174.23°（CHCl₃，ｃ0.09 )；下記の構造を有する： 出発材料は以下のようにして調製した： （Ｓ）−Ｎ−ｔ−BOC−アスパラギン酸β−ベンジルエステル(35ｇ，108mmol) の酢酸エチル(525ml)及び塩化メチレン（70ml）の撹拌氷冷混合物溶液に、Ｎ− メチルモルホリン(12ml，108mmol)、それに続いてイソブチルクロロホルメート( 14ml，108mmol)を加えた。５分後、（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸メチル エステル塩酸塩(25ｇ，113.4mmol)及びトリエチルアミン(17.4ml，125mmol)の塩 化メチレン溶液(280ml)を迅速に加えた。得られる懸濁物を氷浴の中で90分撹拌 し、次いで室温で５時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(1.21)で希釈し 、そして氷冷水に注ぎ入れた(500ml)、その有機層を0.5Ｎの冷HCl（150ml）、冷 水(200ml)、冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液(200ml)及び冷水(200ml)で順に洗っ た。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして減圧で濃縮した 。その残渣をエーテル(250ml)とヘキサン(250ml)との混合物から結晶化させ、真 空で45℃で乾かして、メチル１−〔（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル） −２−（ｔ−BOC−アミノ）−プロピオニル〕−２，３−ジヒドロインドール− ２（Ｓ）−カルボキシレートを得た。ｍ．ｐ．98〜99℃；〔α〕_D＝−104.40（C HCl₃，ｃ 1.1）。 メチル１−〔（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（ｔ−BOC− アミノ）−プロピオニル〕−２，３−ジヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボキ シレート（39ｇ，80.8mmol）の塩化メチレンの撹拌溶液(300ml)にトリフルオロ 酢酸(120ml)を加えた。この溶液を１時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。過剰 のトリフルオロ酢酸を減圧でトルエン(200ml)と一緒にエバポレートさせた。そ の残渣を氷冷エーテル(450ml)に懸濁し、そしてトリフルオロ酢酸無水物(34.2ml ，242mmol)で処理した。ピリジン(16.3ml，202mmo l)を、反応温度を15℃以下に保つようにゆっくりと加えた。その混合物を氷浴の 中で20分、次いで室温で２時間撹拌した。この混合物を氷浴(200ml)の中に注ぎ 入れた。その有機相を冷水(３×150ml)、冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液(３×15 0ml)、水(２×100ml)及びブライン(100ml)で順に洗った。その有機相を無水硫酸 ナトリウムで乾かし、濾過し、そして減圧で濃縮した。ガム状の残渣がエーテル (150ml)とヘキサン(140ml)との混合物から結晶化し、それを高真空で50℃で乾か して、メチル１−〔（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（トリフ ルオロアセチルアミノ）−プロピオニル〕−２，３−ジヒドロインドール−２（ Ｓ）−カルボキシレートを得た。ｍ．ｐ．88〜90℃；〔α〕_D＝−137.51（CHCl₃ ，ｃ 1.0）。 メチル１−〔（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（トリフルオ ロアセチルアミノ）−プロピオニル〕−２，３−ジヒドロインドール−２−（Ｓ ）−カルボキシレート（30.1ｇ，63mmol）の酢酸エチル(450ml)溶液をParr装置 で、50psiで、10％のパラジウム・オン・カーボン（15ｇ）の存在下で105分水素 化した。触媒を濾過除去し、次いでその濾液を減圧で濃縮した。その残渣をエー テル(350ml)と水(100ml)で分配させた。その有機層を１ＮのHCl（100ml）及び水 (２×100ml)で順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾かし、そして濾過した。その 濾液をチャーコールで脱色し、次いでシリカゲルの薄層（フラッシュグレード） で濾過した。生成物をエーテル(200ml)で溶出させた。この溶媒を減圧でエバポ レートし、そして残渣がエーテル−ヘキサン（１：１）から結晶化した。その白 色結晶を集め、そして高真空で40℃で１時間乾かし、次いで室温で18時間乾かし て、１−〔（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（トリフルオロアセチルアミノ）−プ ロピオニル〕−２，３−ジヒドロイ ンドール−２−（Ｓ）−カルボキシレートを得た。ｍ．ｐ．157〜158℃；〔α〕_D ＝−188.76（CHCl₃，ｃ 1.1）。 （メチル１−〔（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（トリフルオロアセチルアミノ ）−プロピオニル〕−２，３−ジヒドロインドール−２−（Ｓ）−カルボキシレ ート）は以下のルートによっても調製できる： （Ｓ）−インドリン２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（20.0ｇ，93.7mmol ）を酢酸エチル(200ml)と飽和NaHCO₃(100ml)とで分配した。撹拌後、有機層を分 離させ、飽和NaHCO₃(100ml)及びブライン（50ml）で順に洗い、MgSO₄で乾かし、 そして濾過した。その濾液に２時間かけて（Ｓ）−Ｎ−トリフルオロアセチルア スパラギン酸無水物（20.3ｇ，103mmol，Ｊ．Med．Chem．1973，16，183）の酢 酸エチル(100ml)溶液を滴下した。45分間撹拌後、その反応混合物を１ＮのHCl( ２×75ml)で処理した。その有機層を水（２×75ml）、次いでブライン（75ml） で洗い、MgSO₄で乾かし、そして濾過した。その濾液を真空で濃縮し、そして高 真空で乾かして本質的に（87％）メチル１−〔（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（ トリフルオロアセチルアミノ）−プロピオニル〕−２，３−ジヒドロインド−ル −２−（Ｓ）−カルボキシレートより成るアモルファス状の固体を得た。この材 料は環化工程に直接使用できる。 窒素下に置かれたメチル１−〔（Ｓ）−カルボキシ−２--（トリフルオロアセ チルアミノ）−プロピオニル〕−２，３−ジヒドロインドール−２−（Ｓ）−カ ルボキシレート（５ｇ，12.9mmol）の１，２−ジクロロエタン(1.5ml)溶液にジ メチルホルムアミド（0.1ml，1.3mmol）、次いで塩化オキサリル(1.5ml，16.7mm ol)を加えた。この溶液を20分撹拌し、次いで氷浴で冷却した。５分後、１バッ チの三塩化アルミニウム(6.9ｇ，51.6mmol)を加えた。暗琥珀色の 反応混合物を０℃で５分、室温で10分撹拌し、次いで事前加熱した油浴（50℃） に入れ、そして16時間アルゴン下で撹拌した。追加の量の三塩化アルミニウム(1 .7ｇ，12.9mmol)を加え、そして3.5時間加熱し続けた。その混合物を室温に冷や し、次いで氷冷水(200ml)に注ぎ入れた。塩化メチレン(150ml)及び水(100ml)を 加えた。一部の不溶性材料を濾過除去し、その有機層を分離し、そしてその水性 相を塩化メチレンで抽出した(２×150ml)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾かし、活性化チャーコールで脱色し、そして濾過した。暗琥珀色の溶液を 真空で濃縮し、そしてその残渣をエーテル(100ml)で処理した。エピマーのメチ ル５−〔（Ｒ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘ キサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４，７−ジオン−２−（Ｓ ）−カルボキシレート（ｍ．ｐ．243℃分解；〔α〕_D＝＋5.31(DMSO，ｃ 0.90) ）に相当する不溶性材料を濾過除去し、そして濾液を真空で濃縮した。ガム状の 残渣をシリカゲルでの30％の酢酸エチルのヘキサン溶液による溶出によるフラッ シュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、そして泡が酢 酸エチル−ヘキサンから０℃で結晶化した。固体を真空で45℃で１時間乾かし、 メチル５−〔（Ｓ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１，２，４，５，６，７ −ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４，７−ジオン−２− （Ｓ）−カルボキシレートを得た。ｍ．ｐ．138〜139℃；〔α〕_D＝−202.18(DM SO，ｃ 0.67)。 他方、５−〔（Ｓ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１，２，４，５，６， ７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕−インドール−４，７−ジオン− ２−（Ｓ）−カルボキシレートは、以下の通りの５−Ｒステレオマーのエピマー 化により得られうる。メチル５−〔（Ｒ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１ ，２，４，５ ，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４，７−ジオ ン−２−（Ｓ）−カルボキシレート(4.8ｇ，12.96mmol)の撹拌塩化メチレン(100 ml)溶液に窒素下で１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ−７−エン （DBU，0.231ml，1.55mmol）を加えた。この溶液を2.5時間撹拌し、次いで１Ｎ のHCl で処理した。その有機層を分離させ、無水硫酸マグネシウムで乾かし、活 性化チャーコールで脱色し、濾過し、そして真空で濃縮した。黄色の泡状の残渣 がエーテルから再結晶化し、５−〔（Ｓ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１ ，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール− ４，７−ジオン−２−（Ｓ）−カルボキシレートが得られた。 メチル５−〔（Ｓ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１，２，４，５，６， ７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４，７−ジオン−２ −（Ｓ）−カルボキシレート(6.31ｇ，17.04mmol)の酢酸(100ml)溶液に、窒素下 で、10％のPd−Ｃ（6.25ｇ）を加えた。水素化をParr装置で50psiで18時間行っ た。その触媒をCeliteで濾過し、そして酢酸エチルで洗った。その濾液を減圧で 濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶かし、そして水及び冷炭酸水素ナトリウム 飽和溶液で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、そして減 圧で濃縮し、粘性油を得た。それは放置しておくと固体化した。その生成物、メ チル５−〔（Ｓ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１，２，４，５，６，７− ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）− カルボキシレートは酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化できた。ｍ．ｐ． 116 〜117℃；〔α〕_D＝−124.07(CHCl₃，ｃ 0.92)。 同様にして、メチル５−〔（Ｒ）−トリフルオロアセチルアミノ 〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インド ール−４，７−ジオン−２−（Ｓ）−カルボキシレートから5Rエピマー、メチル ５−〔（Ｒ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキ サヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カル ボキシレートが調製された。ｍ．ｐ．208〜209℃；〔α〕_D＝−83.29(CHCl₃，ｃ 0.95)。 他方、メチル５−〔（Ｓ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１，２，４，５ ，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２ −（Ｓ）−カルボキシレートは、５−Ｒジアステレオマー、５−〔（Ｒ）−トリ フルオロアセチルアミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔 ３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボキシレートの以下 の通りのエピマー化により得られうる。メチル５−〔（Ｒ）−トリフルオロアセ チルアミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１− hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボキシレート（1.61ｇ，4.52mmol ）のジオキサン(50ml)溶液に、窒素下で、１，１，３，３−テトラメチルグアニ ジン（0.13ml，1.04mmol）を加えた。この混合物を80℃で５時間加熱した。この 溶媒を減圧でエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水とで分配させた 。その有機層をブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、そし て真空で濃縮した。一部の残留出発材料（5R異性体）が酢酸エチル−ヘキサンか ら結晶化し、そして濾過除去した。5S異性体に富む母液を減圧で濃縮した。その 残渣をシリカゲルでの40％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させるフラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。真空での純粋画分の濃縮はメチル５−〔（ Ｓ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１，２，４ ，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン −２−（Ｓ）−カルボキシレートをもたらした。 メチル５−〔（Ｓ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１，２，４，５，６， ７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ ）−カルボキシレート(0.985ｇ，2.77mmol)の撹拌THF（25ml）溶液に、水酸化リ チウム(0.7ｇ，16.6mmol)水溶液（14ml）を加えた。その濁った混合物を85分撹 拌し、次いで２ＮのHCl(９ml)の添加によりクエンチングした。その溶媒を、メ タノール（20ml）とトルエン(100ml)の混合物を伴って、減圧で数回にわたり共 エバポレーションした。ピンク色の固形残渣をメタノール（20ml）に溶かし、そ してその溶液をHClガスで飽和にした。その混合物を60℃で１時間加熱し、次い で真空で濃縮した。その残渣を塩化メチレン（20ml）及び氷冷炭酸水素ナトリウ ム飽和溶液で処理した。その水性層を塩化メチレン（15ml）で抽出した。その有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、そして減圧で濃縮した。その残 渣を高真空で室温で乾かして、メチル５−〔（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５， ６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２− （Ｓ）−カルボキシレートを得た。ｍ．ｐ．96〜97℃；〔α〕_D＝−251.12(CHCl₃ ，ｃ 0.94)。 （ｂ）同様にして、メチル５−〔（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニル プロピオニル）−（Ｒ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロア ゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボキシレー トを（２−Ｓ，５−Ｒ）ジアステレオマー中間体から調製した；ｍ．ｐ．114〜1 15℃；〔α〕_D＝−86.88（CHCl₃，ｃ１）。 （ｃ）同様にして、メチル５−〔（（Ｒ）−２−アセチルチオ− ３−フェニルプロピオニル）−（Ｒ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘ キサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カ ルボキシレートを（２−Ｒ，５−Ｒ）ジアステレオマー中間体から調製した。 （ｄ）同様にして、メチル５−〔（（Ｒ）−２−アセチルチオ−３−フェニル プロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロア ゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボキシレー トを（２−Ｒ，５−Ｓ）ジアステレオマー中間体から調製した；ｍ．ｐ．91〜92 ℃；〔α〕_D＝−105.68(CHCl₃，ｃ 0.69)。 （ｅ）同様にして、メチル５−〔（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−ビフェニ ル−４−イル−プロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７− ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）− カルボキシレートを調製した。 （ｆ）同様にして、メチル５−〔（（１−アセチルチオ−シクロペンチル−） カルボニル−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピ ノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボキシレートを 調製した。実施例２ （ａ）メチル５−〔（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニル ）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３， ２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボキシレート(1.8ｇ，3. 96mmol)の脱酸素撹拌THF溶液（36ml）に水酸化リチウム（0.64ｇ，15.4mmol）の 脱酸素水溶液（18ml）を加えた。黄色混合物を45分撹拌し、次いで１ＮのHCl(17 ml)で酸性化した。その有機溶媒を減圧でエバポレートし、次い で水（20ml）を加えた。その水性相を塩化メチレン（３×30ml）で抽出した。合 わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、そして減圧で濃縮した 。その残渣をメタノール（12ml）に溶かし、そしてその溶液を濾過により清浄化 した。水（４ml）を加え、そしてその生成物を冷却により結晶化させて、５−〔 （（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕− １，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール −４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸を得た：ｍ．ｐ．126〜128℃；〔α〕_D＝ −161.03（CHCl₃，ｃ 0.6）。 （ｂ）同様にして、５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオ ニル）−（Ｒ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔 ３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸を調製した； ｍ．ｐ．138〜139℃。 （ｃ）同様にして、５−〔（（Ｒ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオ ニル）−（Ｒ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔 ３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸を調製した； ｍ．ｐ．141〜147℃。 （ｄ）同様にして、５−〔（（Ｒ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオ ニル）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔 ３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸を調製した； ｍ．ｐ．200〜202℃；〔α〕_D＝−165.83(CHCl₃，ｃ 0.55)。 （ｅ）同様にして、５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−ビフェニル−４− イル−プロピオニル−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒド ロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸 を調製した；ｍ．ｐ．130〜138℃；〔α〕_D＝−124.04(CH₂Cl₂，ｃ 0.81)。 （ｆ）同様にして、５−〔（（１）−メルカプト−シクロペンチル）−カルボ ニル−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３ ，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸を調製した；ｍ ．ｐ．186〜187℃；〔α〕_D＝−137.12(CHCl₃，ｃ 0.77)。実施例３ （ａ）二塩化コバルト（31mg，0.24mmol）のアセトニトリル（５ml）及び塩化 メチレン（１ml）の撹拌溶液に、窒素下で、無水酢酸(0.34ml，3.6mmol)、次い で５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニル）−（Ｓ）−ア ミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕イ ンドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸(497mg，1.21mmol)を加えた（反 応はTetrahedron Letters，1986，3791に従う）。室温で１時間反応後、その混 合物を50℃で３時間加熱した。その溶媒を真空でエバポレートし、そしてその残 渣を酢酸エチル（30ml）に溶かし、次いで水（３×10ml）で洗った。その有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、次いで減圧で濃縮した。その残渣をシ リカゲルでの40％の酢酸エチルのヘキサン溶液（３％の酢酸を含む）で溶出させ るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。その生成物をエーテル・ヘキ サンから再結晶化させ、そして50℃で高真空で乾かして５−〔（（Ｓ）−２−ア セチルチオ−３−フェニルプロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５ ，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２ −（Ｓ）−カルボン酸を得た；ｍ．ｐ．93〜102℃；〔α〕_D＝−160.27（CHCl₃ ，ｃ 1.5）。 （ｂ）同様にして、５−〔（（Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−プロピオニル チオ）−３−フェニルブロピオニル）−（Ｓ）−アミ ノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕イン ドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸を調製した；ｍ．ｐ．105〜110℃； 〔α〕_D＝−159.73（CHCl₃，ｃ 0.8）。実施例４ （ａ）二塩化コバルト(15mg，0.1mmol)のアセトニトリル（2.5ml)の撹拌溶液 に、窒素下で、５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニル） −（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２ ，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸(240mg，0.58mmol) 及び塩化ベンゾイル(0.75ml，0.64mmol)のアセトニトリル(2.5ml)溶液を加えた （Tetrahedron letters，1986，3791に従う反応）。室温で１時間の反応後、こ の混合物を55℃で45分加熱し、次いで室温で３日間撹拌した。この溶媒を真空で エバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチル（20ml）に溶かし、次いで水で洗 った（３×10ml）。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾かし、次いで濾過し、 そして減圧で濃縮した。その残渣をシリカゲルでの50％の酢酸エチルの２％の酢 酸含有ヘキサン溶液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した 。その純粋な画分をトルエンで数回共エバポレートした。生成物、５−〔（（Ｓ ）−２−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕−１ ，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール− ４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸がアモルファス状の固体として得られた。ｍ ．ｐ．85〜90℃；〔α〕_D＝−168.95（CHCl₃，ｃ 2.1）。 （ｂ）同様して、５−〔（（Ｓ）−２−（チオフェン−２−カルボニルチオ） −３−フェニルプロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７− ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１− hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸を調製した；ｍ．ｐ．110 〜125℃；〔α〕_D＝−187.22（CHCl₃，ｃ 0.6）。 （ｃ）同様にして、メトキシアセチルクロライドを用いて、５−〔（（Ｓ）− ２−メトキシアセチルチオ−３−フェニルプロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕− １，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール −４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸を調製した；アモルファス状固体；ｍ．ｐ ．84〜89℃；〔α〕_D＝−164.21(CHCl₃，ｃ 0.98)。 （ｄ）同様にして、ニコチノイルクロライド塩酸塩を用いて、５−〔（（Ｓ） −２−ニコチノイルチオ−３−フェニルプロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕−１ ，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール− ４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸を調製した；ｍ．ｐ．126〜140℃分解；〔α 〕_D＝−201.69(MeOH，ｃ 0.83)。 （ｅ）同様にして、４−モルホリノアセチルクロライド塩酸塩を用いて、５− 〔（（Ｓ）−２−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニ ル）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３ ，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸を調製した；ｍ ．ｐ．98〜106℃。実施例５ 実施例１及び２記載の手順と同様にして、以下の化合物を対応のα−置換化チ オ酢酸から調製した。 （ａ）５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルブタノイル）−（Ｓ）− アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕 インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸；ｍ．ｐ．88〜119℃；〔α〕_D ＝−180.52（CHCl₃，ｃ 0.78）； （ｂ）５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−（Ｒ）−メチルペンタノイル） −（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２ ，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸；ｍ．ｐ．84〜87℃ ； （ｃ）５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−２−シクロヘキシルアセチル）−（ Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１ −hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸；ｍ．ｐ．183〜185℃； 〔α〕_D＝−178.25(CHCl₃，ｃ 0.70)； （ｄ）５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−シクロヘキシルプロピオニル） −（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２ ，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸； （ｅ）５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ ロピオニル−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピ ノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸。実施例６ 実施例１及び２記載の手順と同様にして、以下の化合物を調製した： （ａ）α−（ビフェニル−４−イルメチル）−β−（アセチルチオ）プロピオ ン酸から出発して５−〔（（Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−３− メルカプト−プロピオニル−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキ サヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カル ボン酸；ｍ．ｐ．163〜165℃；〔α〕_D＝−216.89(CHCl₃，ｃ 0.94)。 （ｂ）α−（ビフェニル−４−イルメチル）−β−（アセチルチオ）プロピオ ン酸から出発して５−〔（（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−３−メル カプト−プロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサ ヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボ ン酸；ｍ．ｐ．189〜190℃；〔α〕_D＝−45.52（CHCl₃，ｃ 0.92）； （ｃ）α−ベンジル−β−（アセチルチオ）プロピオン酸から出発して５−〔 （（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプト−プロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕 −１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドー ル−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸； （ｄ）α−トリフルオロメチル−β−（アセチルチオ）プロピオン酸から出発 して５−〔（（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−３−メルカプト−プロピオニル ）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３， ２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸。実施例７ 実施例１及び２の手順に類似して、下記の化合物を調製した。 （ａ）５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニル）−（Ｓ ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ〔３，２，１ −hi〕インドール−４，７−ジオン−２−（Ｓ）−カルボン酸。メチル５−〔（ Ｓ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ アゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４，７−ジオン−２−（Ｓ）−カルボ キシレート（実施例１参照）から出発して、そしてそれを５−アミノの出発材料 に、先に記載の手順に従うトリフルオロアセチル基の除去により変換することに よる。 （ｂ）同様にして、５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオ ニル−（Ｓ）−アミノ〕−７−（Ｒ）−ヒドロキシ−１，２，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−アゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ） −カルボン酸（ｍ．ｐ．２08〜209℃）を、メチル５−〔（Ｓ）−トリフルオロ アセチルアミノ〕−７−（Ｒ）−ヒドロキシ−１，２，４，５，６，７−ヘキサ ヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボ キシレートから出発して調製。その出発材料は下記のようにして調製した： メチル５−〔（Ｓ）−トリフルオロアセチルアミノ〕−１，２，４，５，６， ７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１−hi〕インドール−４，７−ジオン−２ −（Ｓ）−カルボキシレート（実施例１参照）の酢酸エチル溶液に窒素下で、10 ％のPd−Ｃを加えた。水素化を大気圧で８時間行った。その触媒をセリートで濾 過し、そして酢酸エチルで洗った。その濾液を減圧で濃縮した。その残渣を酢酸 エチルに溶かし、そして水及び冷炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。その有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、そして減圧で濃縮した。その生成物 をシリカゲルでの、ヘキサン中の酢酸エチル勾配（10から30％）による溶出によ るフラッシュクロマトグラフィーにより分離させて７−ヒドロキシ−５−トリフ ルオロアセチルアミノ化合物を得た。これを実施例１記載の手順に従って５−ア ミノ出発材料に変換させた。実施例８ （ａ）メチル６−〔（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニル−プロピオニ ル）−（Ｓ）−アミノ〕−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−1H−ピリド 〔３，２，１−jk〕〔１〕−ベンズアゼピン−５−オン−３（Ｓ）−カルボキシ レートは先の実施例に類似 して、出発材料として（Ｓ）−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエ ステルを（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用す ることにより調製した。その構造は以下の通りである： （ｂ）加水分解は６−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニ ル）−（Ｓ）−アミノ〕−２，３，５，６，７，８−1H−ピリド［３，２，１− jk］〔１〕−ベンズアゼピン−５−オン−３（Ｓ）−カルボン酸をもたらした。実施例９ 25mgづつの活性成分、例えば５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニル プロピオニル）−（Ｓ）−アミノ〕 −１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ アゼビノ〔３，２，１−hi］イノドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸を 含む3000個のカプセルの調製。 活性成分 75.00 ｇ ラクトース 750.00 ｇ 微結晶セルロース 300.00 ｇ ポリビニルビロリドン 30.00 ｇ 精製水 適 量 ステアリン酸マグネシウム 9.0 ｇ 活性成分をNo．30ハンドスクリーンに通した。 活性成分、ラクトース、セルロース及びポリビニルピロリドンをミキサーの中 で15分ブレンドにかけた。このブレンドを十分な水(約500ml)で顆粒化し、オー ブンで35℃で一夜乾かし、そしてNo．20スクリーンに通した。 ステアリン酸マグネシウムをNo．20スクリーンに通し、この顆粒化混合物に加 え、そしてこの混合物をミキサーの中で５分ブレンドにかけた。そのブレンドを No．０ハードゼラチンカプセルに封入した。各カプセルは25mgづつの活性成分に 相当する量のブレンドを含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式の化合物 （式中、 Ｘはオキソ、１個のヒドロキシもしくは低級アルコキシと１個の水素、又は２ 個の水素を表わし； Ｒ_a及びＲ_bは独立して水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノも しくはハロゲンを表わすか；又はＲ_a及びＲ_bは隣接し合う炭素原子上に付加され て一緒になって低級アルキレンジオキシを表わし； Ｒ_cは水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表わし； Ｒは水素又はアシルを表わし； Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアル キル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリール、ビアリール−低級アルキル 又はトリフルオロメチルを表わし； Ｒ₂は水素もしくは低級アルキルを表わすか；又はＲ₁及びＲ₂はそれらが付加 されている炭素と一緒になってシクロアルキレンもしくはベンゾ縮合型シクロア ルキレンを表わし； ｍは１又は２を表わし； ｎは０又は１を表わし； COOR₃はカルボキシル又は薬理学的に許容されるエステルの形態に誘導された カルボキシルを表わす）；Ｒが水素である任意の上記化合物から形成されたジス ルフィド誘導体； 又はその薬理学的に許容される塩。 ２．次式で表わせる請求項１記載の化合物 Ｒが水素である任意の上記化合物から形成されたジスルフィド誘導体；又はそ の薬理学的に許容される塩。 ３．ｍが１である請求項１記載の化合物。 ４．ｍが２である請求項１記載の化合物。 ５．ｎが０である請求項１記載の化合物。 ６．ｎが１である請求項１記載の化合物。 ７．Ｘが２個の水素を表わし；そしてＲ_a，Ｒ_b及びＲ_cが水素を表わす、請求 項２記載の化合物。 ８．Ｘがオキソ、１個のヒドロキシもしくは低級アルコキシと１個の水素、又 は２個の水素を表わし； Ｒ_a及びＲ_bが独立して水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノも しくはハロゲンを表わすか；又はＲ_a及びＲ_bは隣接し合う炭素上に付加されて一 緒になって低級アルキレンジオキシを表わし； Ｒ_cが水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル（ここでフェニルは未置 換のものであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アル カノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルア ミノ及び低級アルコキシカルボニルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置 換基により置換されているものである）、又はナフチル−低級アルキル（ここで ナフチルは未置換のものであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシもしくは ハロゲンにより置換されているものである）を表わし Ｒが水素、低級アルカノイル、低級アルカノイルであって低級アルコキシ、フ ェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ジ−低級アル キルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、 １−低級アルキルピペラジノ及び低級アルキルチオより成る群から選ばれる置換 基により置換された基、フェニル−低級アルカノイル（ここでフェニルは未置換 のものであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカ ノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルアミ ノ及び低級アルコキシカルボニルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換 基により置換されているものである）、ベンゾイル、ベンゾイルであって低級ア ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルより成る群から選ば れる置換基により置換された基、ピリジルカルボニル、又はチエニルカルボニル 、低級アルコキシカルボニル、又はフェニル−低級アルコキシカルボニル（ここ でフェニルは未置換のものであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド ロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低 級アルカノイルアミノ及び低級アルコキシカルボニルより成る群から選ばれる１ もしくは２個の置換基により置換されているものである）を表わし、 Ｒ₁が水素、低級アルキル、フェニル、フェニルであって低級アルキル、ヒド ロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフ ルオロメチル、低級アルカノイルアミノ、低級アルキル−（チオ、スルフィニル もしくはスルホニル）及び低級アルコキシカルボニルより成る群から選ばれる１ 〜３個の置換基により置換された基、ナフチル、ナフチルであって低級アルキル 、低級アルコキシもしくはハロゲンにより置換された基、チエニル、ピリジル、 フェニル−低級アルキル（ここでフェニルは未置換のものであるか、又は低級ア ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、ト リフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルアミノ及び低級アルコキシカルボ ニルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基により置換されているもの である）、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル−低級アルキル、 ビフェニルリニルであって未置換のものであるか、もしくは片方もしくは両方の ベンゼン環上で低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロ メチルにより置換されている基、ビフェニルリル−低級アルキル（ここでビフェ ニリルは未置換のものであるか、もしくは片方もしくは両方のベンゼン環上で低 級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換 されている基である）を表わすか、又はトリフルオロメチルであり； Ｒ₂が水素もしくは低級アルキルを表わすか；又はＲ₁及びＲ₂はそれらが付加 されている炭素と一緒になってＣ₃−Ｃ₇シクロアルキレンもしくはベンゾ縮合型 Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキレンを表わし； ｍは１又は２を表わし； ｎは０又は１を表わし； COOR₃がカルボキシル、カルボキシルの低級アルキルエステル、カルボキシル のα−（低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルエステル又はカルボキシルの α−（低級アルコキシカルボニル−もしくはジ−低級アルキルアミノ−カルボニ ル）−低級アルキルエステルを表わしている；請求項２記載の化合物； Ｒが水素である上記化合物から形成されたジスルフィド誘導体；又はその薬理 学的に許容される塩。 ９．Ｒ_a，Ｒ_b及びＲ_cが水素を表わし；Ｘが２個の水素を表わし；Ｒが水素、 低級アルカノイル、又は複素環式もしくは炭素環式アロイルを表わし；Ｒ₁が炭 素環式アリール−低級アルキル、シクロヘキシル−低級アルキル、ビフェニリル −低級アルキル又は低級アルキルを表わし；Ｒ₂が水素で表わし；ｍが１又は２ を表わし；ｎが０又は１を表わし；COOR₃がカルボキシルを表わす；請求項２記 載の化合物；その薬理学的に許容されるプロドラッグエステル；又はその薬理学 的に許容される塩。 10．Ｒ_a，Ｒ_b及びＲ_cが水素を表わし；Ｘが２個の水素を表わし；Ｒが水素、 アセチル、メトキシアセチルもしくはベンゾイルを表わし；Ｒ₁がシクロヘキシ ルメチル、ベンジル又はベンジルであってヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル 、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシもしくはトリフルオロメチルにより 置換された基を表わし；Ｒ₂が水素を表わし；ｍが１又は２を表わし；ｎが０を 表わし；そしてCOOR₃がカルボキシル又はピバロイルオキシメトキシカルボニル を表わす；請求項９記載の化合物；及びその薬理学的に許容される塩。 11．Ｘがオキソ、１個のヒドロキシもしくは低級アルコキシと１ 個の水素、又は２個の水素を表わし； Ｒ_a，Ｒ_b及びＲ_cが独立して水素を表わし； Ｒが水素、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、ベンゾイ ル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル又はモルホリノ−低級アルカノイ ルを表わし； Ｒ₁が低級アルキル、フェニル−低級アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル−低級アルキル、４−ビフェニリルメチル又はトリフルオ ロメチルを表わし； Ｒ₂が水素を表わすか；又はＲ₁及びＲ₂がそれらが付加されている炭素原子と 一緒になってＣ₅−又はＣ₆−シクロアルキレンを表わし； ｍが１又は２を表わし； ｎが０又は１を表わし； Ｒ₃が水素又は低級アルキルを表わす；請求項２記載の化合物、又はその薬理 学的に許容される塩。 12．ｍが１を表わし、そしてCOOR₃がカルボキシルを表わす、請求項10記載の 化合物。 13．ｍが２を表わし、そしてCOOR₃がカルボキシルを表わす、請求項10記載の 化合物。 14．Ｒ_a，Ｒ_b及びＲ_cがそれぞれ水素を表わし；Ｘが２個の水素を表わし；Ｒ が水素又はアセチルを表わし；Ｒ₁がシクロヘキシル−メチル、ベンジル又はベ ンジルであってヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア ルカノイルオキシもしくはトリフルオロメチルにより置換された基を表わし；Ｒ₂ が水素を表わし；ｍが１を表わし；ｎが０を表わし；そしてＲ₃が水素を表わす ；請求項２記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。 15．５−〔（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニ ル）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３ ，２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸又はその薬理学 的に許容される塩。 16．５−〔（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオニル）−（Ｓ ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３，２，１− hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸又はその薬理学的に許容さ れる塩。 17．５−〔（（Ｓ）−２−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピオニル）−（ Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼビノ〔３，２，１ −hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸又はその薬理学的に許容 される塩。 18．５−〔（（Ｓ）−２−メトキシアセチルチオ−３−フェニルプロピオニル ）−（Ｓ）−アミノ〕−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３， ２，１−hi〕インドール−４−オン−２−（Ｓ）−カルボン酸又はその薬理学的 に許容される塩。 19．心臓血管障害の処置のための薬理組成物であって、ニュートラルエンドペ プチダーゼを阻害するのに有効な量の請求項１記載の化合物を１又は複数種の薬 理学的に許容される担体と組合さって含んで成る組成物。 20．心臓血管障害の処置のための薬理組成物であって、アンジオテンシン変換 酵素を阻害するのに有効な量の請求項１記載の化合物を１又は複数種の薬理学的 に許容される担体と組合さって含んで成る組成物。 21．哺乳動物の心臓血管障害を処置する方法であって、ニュートラルエンドペ プチダーゼ及びアンジオテンシン変換酵素を阻害するのに有効な量の請求項１記 載の化合物を、かかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを含んで成る方 法。 22．哺乳動物の心臓血管障害を処置する方法であって、ニュートラルエンドペ プチダーゼ及びアンジオテンシン変換酵素を阻害するのに有効な量の請求項10記 載の化合物を、かかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを含んで成る方 法。 23．請求項１記載の化合物の調製のための方法であって、次式IIの化合物 （式中、Ｒ_a，Ｒ_b，Ｒ_c，ｍ及びＸは先の請求項において定義の通りであり、 そしてCOOR₃はエステル化カルボキシルを表わす）を次式IIIのカルボン酸 （式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びｎは先の請求項において定義の通りであり、そしてＲ¹ はアシル、又は任意的に置換されたベンジル）又はこのカルボン酸の反応性官能 誘導体と縮合させ； そしてＲ¹が任意的に置換されたベンジルである得られる生成物をＲが水素で ある式Ｉの化合物に変換させ；そして上記工程において、任意の妨害性の反応基 を一時的に保護しているなら、この保護基を除去し、次いで本発明の得られる化 合物を単離し；そして所望するなら、本発明の任意の得られる化合物を本発明の 別の化合物に 変換させ；及び／又は所望するなら、遊離のカルボン酸官能基を薬理学的に許容 されるエステル誘導体に変換させるか、もしくは得られるエステルを遊離酸もし くは別のエステル誘導体に変換させ；及び／又は所望するなら、得られる遊離化 合物を塩に変換させるかもしくは得られる塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換 させ；及び／又は所望するなら、得られる異性体もしくはラセミ体の混合物を個 々の異性体もしくはラセミ体に分割するか、及び／又は所望するなら、得られる ラセミ体を光学的対掌体に分割する、方法。 24．心臓血管障害の処置のための薬理組成物の製造のための、請求項１記載の 化合物又はその薬理学的に許容される塩の利用。 25．次式の化合物 （式中、 Ｘはオキソ、１個の水素もしくは低級アルコキシと１個の水素、又は２個の水 素を表わし； Ｒ_a及びＲ_bは独立して水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノも しくはハロゲンを表わすか；又はＲ_a及びＲ_bは隣接し合う炭素原子上に付加され て一緒になって低級アルキレンジオキシを表わし； Ｒ_cは水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表わし； ｍは１又は２を表わし COOR₃はカルボキシル又は薬理学的に許容されるエステルの形態に誘導された カルボキシルを表わす）又はその塩。 26．Ｘが２個の水素を表わし、そしてＲ_cが水素を表わす、請求項25記載の化 合物。 27．請求項25記載の化合物の製造方法であって、次式の反応性官能誘導体 （式中、Ｒ₅はＮ−保護基を表わす）を、フリーデル・クラフツアシル化条件 のもとで環化し；そして所望するなら、Ｘがオキソである得られる化合物をＸが １個の水素と１個のヒドロキシを表わす化合物に変換させ；又は所望するなら、 Ｘがオキソである得られる化合物をＸが２個の水素を表わす化合物に変換させ； そして 前記保護Ｒ₅を除去し、次いで得られる式IIの化合物を単離することを含んで 成る方法。