JPH09507213A - 抗血栓性アザシクロアルキルアルカノイルペプチド及びプソイドペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血小板凝集及び血栓形成を抑制し、それにより心筋梗塞、卒中、末梢動脈疾患、及ひ播種性血管内凝固の如き症状と関連する血栓症の予防及び治療に有効であるアザシクロアルキルアルカノイルペプチド及びプソイドペプチド、治療有効量のこのような化合物の投与を特徴とするこのような治療を要する哺乳類の血栓症の予防又は治療方法、及びこのような化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血栓性アザシクロアルキルアルカノイルペプチド及びプソイドペプチド 本件出願は1993年10月15日に出願された保属中の米国特許出願第08/138,820号 の一部継続出願である。 発明の背景 1.発明の分野 本発明は抗血栓活性を有する化合物に関する。更に特に、本発明は哺乳類にお ける血小板凝集及び血栓形成を抑制し、かつ心筋梗塞、卒中、末梢動脈疾患及び 播種性血管内凝固の如き症状と関連する血栓症の予防及び治療に有益であるアザ シクロアルキルアルカノイルペプチド及びプソイドペプチドに関する。 血液凝固の生化学であるヘモスタシスは極めて複雑な現象であり、それにより 正常な全血及び生体組織が損傷血管からの出血を自然に停止する。有効なヘモス タシスは血管、血小板及び血漿の因子の組み合わされた活性を必要とするだけで なく、過度の凝固を阻止するための調節機構を必要とする。これらの成分のいず れかの欠陥、欠損、又は過剰は出血性又は血栓性の結果をもたらし得る。 細胞外マトリックスにおける血小板付着、広がり及び凝集は血栓形成における 主要なイベントである。これらのイベントは付着性糖タンパク質のファミリー、 即ち、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、及びフォン・ウィルブランド因子 により媒介される。フィブリノーゲンは血小板凝集のコファクターであり、一方 、フィブロネクチンは血小板付着及び広がり反応を支持し、またフォン・ウィル ブランド因子は血小板付着及び内皮下マトリックスにおける広がりに重要である 。フィブリノーゲン、フィブロネクチン、及びフォン・ウィルブランド因子の結 合部位は糖タンパク質IIb/IIIaとして知られている血小板膜タンパク質複合体に 配置されていた。 フィブリノーゲンの如き付着性糖タンパク質は正常な静止血小板と結合しない 。しかしながら、血小板がトロンビン又はアデノシン二リン酸の如きアゴニスト で 活性化される場合、血小板はその形状を変化し、おそらくGPIIb/IIIa結合部位を フィブリノーゲンに接近可能にする。本発明の範囲内の化合物はフィブリノーゲ ン受容体を阻止し、こうして血小板凝集そしてその後の血栓形成を抑制し、また このような化合物を含む医薬組成物の形態で投与される時に、心筋梗塞、卒中、 末梢動脈疾患及び播種性血管内凝固の如きトロンボゲン形成の疾患の予防及び治 療に有益である。 2.報告された開発 Arg-Gly-Asp（RGD）の存在は細胞標識受容体とのそれらの相互作用のためにフ ィブリノーゲン、フィブロネクチン、及びフォン・ウィルブランド因子中に必要 であることが観察された(Ruoslahti E.，Pierschbacher，Cell 1986，44，517-1 8)。また、二つのその他のアミノ酸配列、即ち、Gly-Pro-Arg配列、及びドデカ ペプチド、His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val 配列がフィブリ ノーゲンの血小板付着機能に関与するものと思われる。RGD 又はドデカペプチド を含む小さい合成ペプチドは血小板GPIIb/IIIa受容体に結合し、フィブリノーゲ ン、フィブロネクチン、及びフォン・ウィルブランド因子の結合を競合的に抑制 するだけでなく、活性化血小板の凝集を抑制することが示された(Plow ら、Proc ．Natl.Acad.Sci．USA 1985，82，8057-61; Ruggeri ら，Proc．Natl.Acad.Sci ．USA 1986，5708-12; Ginsbergら，J.Biol.Chem．1985，260，3931-36;及びGar tner ら，J.Biol.Chem．1987，260，11，891-94)。 グアニジノアルカノイル−アスパルチル部分及びグアニジノアルケノイル−ア スパルチル部分を含むインドリル化合物はTjoengらの米国特許第5,037,808 号及 び同第4,879,313 号明細書により血小板凝集インヒビターであると報告されてい る。 1991年２月12日に発行された米国特許第4,992,463 号(Tjoeng ら)は、一連の アリールグアニジノアルキルペプチド擬似化合物及びアラルキルグアニジノアル キルペプチド擬似化合物が血小板凝集抑制活性を示すことを一般に開示し、また 一連のモノメトキシフェニルペプチド擬似化合物及びジメトキシフェニルペプチ ド擬似化合物並びにビフェニルアルキルペプチド擬似化合物を詳しく開示してい る。 1989年８月15日に発行された米国特許第4,857,508 号（Adams ら）は、末端ア ラルキル置換基を含む一連のグアニジノアルキルペプチド誘導体が血小板凝集抑 制活性を示すことを一般に開示し、また末端アミド官能基を含む一連のＯ−メチ ルチロシン誘導体、ビフェニル誘導体、及びナフチル誘導体を詳しく開示してい る。 Haverstick，D.M.らはBlood 66(4)，946-952（1985）においてarg-gly-asp-se r及びgly-arg-gly-asp-ser を含む幾つかの合成ペプチドがトロンビン誘発血小 板凝集を抑制できることを開示している。 Plow，E.E.らはProc.Natl.Acad.Sci．USA 79，3711-3715(1982)においてテト ラペプチドグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリンがヒト血小 板へのフィブリノーゲン結合を抑制することを開示している。 1986年12月15日に出願されたフランス特許出願第86/17507号は、-arg-gly-asp -配列を含むテトラペプチド誘導体、ペンタペプチド誘導体及びヘキサペプチド 誘導体が抗血栓薬として有益であることを開示している。 1987年７月28日に発行された米国特許第4,683,291 号(Zimmermanら)は、配列- arg-gly-asp- を含む６〜40アミノ酸を含む一連のペプチドが血小板結合インヒ ビターであることを開示している。 1989年６月７日に公開された欧州特許出願公開第0319506 号は、-arg-gly-asp -配列を含む一連のテトラペプチド誘導体、ペンタペプチド誘導体、及びヘキサ ペプチド誘導体が血小板凝集インヒビターであることを開示している。 部分Gly-Asp を含む環状ペプチド類縁体は米国特許第5,023,233 号明細書にお いてフィブリノーゲン受容体アンタゴニストであると報告されている。 アミノ−、グアニジノ−、イミダゾリル、及び／又はアミジノアルカノイル、 並びにアルケノイル部分を含むペプチド及びプソイドペプチドは夫々1991年３月 28日、1990年６月７日、及び1990年１月４日に出願された係属中の米国特許出願 第07/677,006号、同第07/534,385号、及び同第07/460,777号、並びに米国特許第 4,952,562 号及び1990年９月25日に出願された国際特許出願第PCT/US90/05448号 （全てが本発明と同じ譲受人に譲渡されている）において抗血栓性薬剤であると 報告されている。 アミノ−及びグアニジノ−アルキル−及びアルケニル−ベンゾイル部分、フェ ニルアルカノイル部分、及びフェニルアルケノイル部分を含むペプチド及びプソ イドペプチドは1990年２月５日に出願された係属中の米国特許出願第07/475,043 号、及び1991年４月11日に出願され、1992年10月29日に国際公開第WO 92/13117 として公開され、本発明と同じ譲受人に譲渡された国際特許出願第第PCT/US91/0 2471 号において抗血栓性薬剤であると報告されている。 アルカノイル及び置換アルカノイルアザシクロアルキルホルミルアスパラギン 酸誘導体は1989年12月１日に出願され、本発明と同じ譲受人であって、同じ発明 者権利を有するものに譲渡された米国特許第5,053,392 号において血小板凝集イ ンヒビターであると報告されている。 Ｎ−置換アザシクロアルキルカルボニル環状アミノアシルアスパラギン酸誘導 体は本発明と同じ発明者により1990年４月５日に出願され、本発明と同じ譲受人 に譲渡された米国特許第5,064,814 号において抗血栓薬であると報告されている 。アザシクロアルキルホルミルグリシルアスパラギン酸誘導体は1989年10月10日 に出願され、本発明と同じ譲受人に譲渡された米国特許第5,051,405 号において 抗血栓薬であると報告されている。 1992年４月８日に公開された欧州特許出願第0479,481号はアザシクロアルキル アルカノイルグリシルアスパルチルアミノ酸をフィブリノーゲン受容体アンタゴ ニストとして開示している。 1992年４月１日に公開された欧州特許出願第0478,362号はアザシクロアルキル アルカノイルペプチジルβ−アラニンをフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト として開示している。 本発明は、血小板凝集を抑制し、血栓形成を抑制するアザシクロアルキルアル カノイルペプチド及びプソイドペプチドに関する。 発明の要約 本発明の化合物は式Ｉにより記載される。 式中、 Ａは−Ｈ、アミジノ、又は置換アミジノであり、 Ｂはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロア ルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルア リール、又はアルキルアラルキルであり、 Ｚは ［式中、 Ｅは−Ｈであり、又はＦと組み合わせて、４員、５員、６員、又は７員のアザ シクロアルカン環を形成し、 Ｆは天然のα−アミノ酸のα−炭素側鎖、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルア ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、複素環、置換 複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキルであり、又はＥと組み合わせて、 ４員、５員、６員、又は７員のアザシクロアルカン環を形成し、 Ｇはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロア ルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アラルキ ル、置換アラルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキ ル、ＯＲ¹、又はＮＲ¹Ｒ²（式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に−Ｈ、アルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロ アルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、又はアルキルア ラルキルである）であり、かつ ｒは０または１である］ ＲはＨ−、アルキル、アリール、又はアラルキルであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは０〜６であり、かつ ｐは１〜４であり、 又はこれらの医薬上許される塩である。 更に、本発明はこのような化合物を含む医薬組成物、及びこのような化合物の 投与を特徴とする血栓症の治療を要する哺乳類の血栓症の予防方法又は治療方法 並びに医薬組成物に関する。 本発明は、経口投与後に観察された、上記式Ｉの化合物の顕著かつ持続された 抗血栓活性を特徴とする。 発明の詳細な説明 先に使用され、本発明の説明中に使用される下記の用語は、特に示されない限 り、下記の意味を有するものと理解されるべきである。 “置換アミジノ”は、１個以上のアルキル基、シクロアルキル基、シクロアル キルアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルキルシクロアルキルアルキル 基、アリール基又はアラルキル基により一つ又は両方の窒素につきＮ−置換され たアミジノ基を意味する。 “アルキル”は、線状又は分岐であってもよく、鎖中に約１〜約20個の炭素原 子を有する飽和脂肪族炭化水素基を意味する。分岐は、低級アルキル基、例えば 、メチル、エチル又はプロピルが線状アルキル鎖に結合されていることを意味す る。好ましい線状又は分岐アルキル基は、１〜約10個の炭素原子を有するこれら のアルキル基である“低級アルキル”基である。最も好ましい低級アルキル基は １〜約６個の炭素原子を有する。 “シクロアルキル”は、一つ以上の環を有し、かつ約３〜約10個の炭素原子を 有する飽和炭素環式基を意味する。好ましいシクロアルキル基として、シクロプ ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及 びデカヒドロナフチルが挙げられる。 “シクロアルキルアルキル”はシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意 味する。好ましいシクロアルキルアルキル基として、シクロペンチルメチル、シ クロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、デカヒドロナフト−１−イルメチ ル及びデカヒドロナフト−２−イルメチルが挙げられる。 “アルキルシクロアルキル”はアルキル基で置換されたシクロアルキル基を意 味する。例示のアルキルシクロアルキル基として、１−、２−、３−、又は４− メチル又はエチルシクロヘキシルが挙げられる。 “アルキルシクロアルキルアルキル”はアルキルシクロアルキル基により置換 されたアルキル基を意味する。例示のアルキルシクロアルキル基として、１−、 ２−、３−、又は４−メチル又はエチルシクロヘキシルメチル又は１−、２−、 ３−、又は４−メチル又はエチルシクロヘキシルエチルが挙げられる。 “アザシクロアルカン”は窒素原子を含む飽和脂肪族環を意味する。好ましい アザシクロアルカンとして、ピロリジン及びピペリジンが挙げられる。 “天然のα−アミノ酸”はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ シン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シ スティン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、アス パラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、 及びリシンを意味する。 “天然のα−アミノ酸のα−炭素側鎖”は、天然のα−アミノ酸のα−炭素を 置換する部分を意味する。天然のα−アミノ酸の例示のα−炭素側鎖として、夫 々、バリン、アラニン、及びアスパラギン酸のイソプロピル、メチル、及びカル ボキシメチルが挙げられる。 “アリール”はフェニル基又はナフチル基を意味する。 “置換アリール”は、同じであってもよく、また異なっていてもよい一つ以上 のアリール基置換基により置換されたフェニル基又はナフチル基を意味し、この 場合、“アリール基置換基”として、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ ール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、 ヒドロキシアルキル、アシル、ホルミル、カルボキシ、アルケノイル、アロイル 、ハロ、ニトロ、トリハロメチル、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオ キシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カ ルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバ モイル、アラルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル 、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラル キルスルフィニル、又は−ＮＲ_aＲ_b（式中、Ｒ_a及びＲ_bは独立に水素、アルキル 、アリール、又はアラルキルである）が挙げられる。 “アラルキル”はアリール基により置換されたアルキル基を意味する。好まし いアラルキル基として、ベンジル、ナフト−１−イルメチル、ナフト−２−イル メチル、及びフェネチルが挙げられる。 “置換アラルキル”は一つ以上のアリール基置換基によりアリール部分で置換 されたアラルキル基を意味する。 “複素環”は、環中の一つ以上の原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素 、又は硫黄である約４員〜約15員の単環式又は多環式の環系を意味する。好まし い複素環基として、ピリジル、ピリミジル、及びピロリジルが挙げられる。 “置換複素環”は一つ以上のアリール基置換基により置換された複素環基を意 味する。 “複素環アルキル”及び“置換複素環アルキル”は、夫々複素環基及び置換複 素環基により置換されているアルキル基を意味する。 本発明の化合物の好ましいクラスは式Ｉにより記載され、式中、Ｆは−Ｈ、ア ルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、２−メ チルチオエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブチル 、３−グアニジノプロピル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキ ルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール 、アラルキル、置換アラルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複 素環アルキルであり、又はＥと組み合わせて、４員、５員、６員、又は７員のア ザシクロアルカン環を形成し、但し、複素環アルキルはインドール−３−イルメ チル以外であることを条件とする。 本発明の化合物の更に好ましいクラスは化合物の好ましいクラスにより記載さ れ、式中、Ｆは−Ｈ、アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メ ルカプトメチル、２−メチルチオエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエ チル、４−アミノブチル、３−グアニジノプロピル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、 アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキルであり、又はＥと組み合 わせて、４員、５員、６員、又は７員のアザシクロアルカン環を形成する。 本発明の化合物の更に好ましいクラスは化合物の更に好ましいクラスにより記 載され、式中、Ｆは−Ｈ、アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル 、メルカプトメチル、２−メチルチオエチル、カルボキシメチル、２−カルボキ シエチル、４−アミノブチル、３−グアニジノプロピル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキ ルであり、又はＥと組み合わせて、４員、５員、６員、又は７員のアザシクロア ルカン環を形成する。 本発明の化合物の最も好ましいクラスは化合物の更に好ましいクラスにより記 載され、式中、Ｂはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル キルシクロアルキル、又はアルキルシクロアルキルアルキルである。 本発明の特別な実施態様は式IIにより記載され、又はこれらの医薬上許される 塩である。 式中、 Ａは−Ｈ又はアミジノであり、 Ｂはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロア ルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルア リール、又はアルキルアラルキルであり、 Ｊは−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシ クロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、ア ラルキル、置換アラルキルであり、 ＬはＯＲ¹、又はＮＲ¹Ｒ²（式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に−Ｈ、アルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシク ロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、又はアルキル アラルキルである）であり、 ｍは１〜５であり、 ｎは２〜６であり、かつ ｐは１または２である。 本発明の更に好ましい特別な実施態様は特別な実施態様の化合物により記載さ れ、 式中、 Ａは−Ｈであり、 Ｂはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロア ルキル、アルキルシクロアルキルアルキルであり、 Ｊは−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシ クロアルキル、又はアルキルシクロアルキルアルキルであり、 ｍは３であり、かつ ｎは３または４である。 特別な本発明の最も好ましい特別な実施態様は更に好ましい特別な実施態様の 化合物により記載され、 式中、 Ａは−Ｈであり、 Ｂはアルキルであり、 Ｊはアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ¹及びＲ²は独立に−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキルであり、 ｍは３であり、 ｎは３または４であり、かつ ｐは１である。 本発明の代表的な化合物として、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］バリン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｄ−バリン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル）−Ｎ−エチ ルグリシル］アスパルチル］バリン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ペンタノイル）−Ｎ−エチ ルグリシル］アスパルチル］バリン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］ノルロイシン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−α−（２，２−ジメチル）プロプ−３−イルグ リシン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−デカヒドロナフト−１−イルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−α−（２−シクロヘキシルエチル）グリシン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］フェニルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−ナフト−１−イルアラニン、 Ｎ−「Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−ナフト−２−イルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニンアミド、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニン、エチルエステル 、 ２−シクロヘキシル−Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタ ノイル）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルチル］−エチルアミン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−シス−デカヒドロナフト−２−イルアラニ ン、 ３−アダマント−１−イルプロピル−Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イ ル）ブタノイル）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルテート、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−デカヒドロナフト−１−イルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルアラニンエチルアミド、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロオクチルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−α−シクロヘキシルメチルエタノールアミン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルメチルアラニンアミド、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−アダマント−１−イルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−（１，２，３，４）−テトラヒドロナフト−５ −イルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−（４−シクロヘキシル）シクロヘキシルアラニ ン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘプチルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロオクチルアラニンアミド、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−α−シクロヘキシルプロピルグリシン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロオクチルメチルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロペンチルアラニン、及び Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルメチルアラニンエチルエステル 、及び これらの医薬上許される塩が挙げられる。 本発明の化合物は不斉中心を含む。これらの不斉中心は独立にＲ配置又はＳ配 置であってもよい。本発明は個々の立体異性体及びこれらの混合物に関する。 本発明の化合物は遊離塩基もしくは酸の形態又はこれらの医薬上許される塩の 形態で有益であり得る。全ての形態が本発明の範囲内である。 本発明の化合物が塩基性部分で置換されている場合、酸付加塩が生成されても よく、使用のために単に更に都合のよい形態であり、実際に、塩形態の使用は遊 離塩基形態の使用に本来相当する。酸付加塩を調製するのに使用し得る酸として 、好ましくは、遊離塩基と組み合わされる時に医薬上許される塩、即ち、その陰 イオンが塩の医薬投薬量で動物生物に無毒性であり、その結果、遊離塩基に固有 の有益な抗血栓性が陰イオンに起因する副作用により損なわれない塩を生成する 酸 が挙げられる。前記塩基性化合物の医薬上許される塩が好ましいが、特別な塩、 それ自体が、例えば、塩が精製の目的のためのみに生成される時、又はそれがイ オン交換操作により医薬上許される塩を調製する際の中間体として使用される時 のように中間体生成物としてのみ所望されるとしても、全ての酸付加塩が遊離塩 基形態の源として有益である。本発明の範囲内の医薬上許される塩は下記の酸か ら誘導される塩である。鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸 、並びに有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンス ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、 シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、等。相当する酸付加塩として下記の塩 が挙げられる。夫々、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、 クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシル スルファミン酸塩、キナ酸塩。 本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を含む水溶液もしくは水性 アルコール溶液又はその他の好適な溶媒に溶解し、その溶媒を蒸発させることに よりその塩を単離することにより、或いは遊離塩基及び酸を有機溶媒中で反応さ せることにより（この場合には、塩が直接分離し、又は溶液の濃縮により得られ る）調製される。 本発明の化合物が酸性部分で置換されている場合、塩基付加塩が生成されても よく、使用のために単に更に都合のよい形態であり、実際に、塩形態の使用は遊 離酸形態の使用に本来相当する。塩基付加塩を調製するのに使用し得る塩基とし て、好ましくは、遊離酸と組み合わされる時に医薬上許される塩、即ち、その陽 イオンが塩の医薬投薬量で動物生物に無毒性であり、その結果、遊離酸に固有の 有益な抗血栓性が陽イオンに起因する副作用により損なわれない塩を生成する塩 基が挙げられる。本発明の範囲内の医薬上許される塩は下記の塩基から誘導され る塩である。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ア ルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、 エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン 、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタ ノ ールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピ ペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウ ムヒドロキシド、等。 本発明の化合物の金属塩は、水性溶媒中の選択された金属の水酸化物、炭酸塩 又は同様の反応性化合物をその化合物の遊離酸形態と接触させることにより得ら れてもよい。使用される水性溶媒は水であってもよく、又はそれは水と有機溶媒 、好ましくはアルコール、例えば、メタノール又はエタノール、ケトン、例えば 、アセトン、脂肪族エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、又はエステル、例 えば、酢酸エチルとの混合物であってもよい。このような反応は通常周囲温度で 行われるが、それらは、所望により、加熱しながら行われてもよい。 本発明の化合物のアミン塩は、水性溶媒中のアミンをその化合物の遊離酸形態 と接触させることにより得られてもよい。好適な水溶媒として、水及び水とアル コール、例えば、メタノール又はエタノール、エーテル、例えば、テトラヒドロ フラン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、又はケトン、例えば、アセトンと の混合物が挙げられる。アミノ酸塩が同様にして調製し得る。 本発明の化合物は下記の反応順序に従って調製されてもよく、又は当業界で知 られている方法により調製し得る。本発明の化合物の調製に使用される出発物質 は知られており、又は市販されており、或いは既知の方法により、又は本明細書 に記載された特別な反応スキームにより調製し得る。 本発明の化合物は、出発物質及び／または薬品供給会社、例えば、アルドリッ チ又はシグマから容易に入手し得る中間体を使用して通常の固相又は液相ペプチ ド合成操作により容易に調製し得る(H.Paulsen，G.Merz，V.Weichart，“Ｏ−糖 ペプチド配列の固相合成”，Angew.Chem.Int.Ed.Engl．27(1988); H.Mergler，R .Tanner，J.Gosteli,及びP.Grogg，“固相方法及び溶液方法の組み合わせによる ペプチド合成Ｉ：完全に保護されたフラグメントの固相合成のための新規な非常 に酸不安定のアンカーグループ”Tetrahedron letters 29，4005(1988); Merr-i field，R.B.，“25年後の固相ペプチド合成：グルカゴンのアンタゴニストの設 計及び合成”，Makromol.Chem.Macromol.Symp．19，31(1988))。 本発明の化合物の好ましい調製方法は下記のスキームＩに示された液相方法に よる。 （式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒ、ｍ、ｎ、ｐ、及びｒは先に定義されたとおり であり、 Ａ’、Ｅ’、Ｆ’、Ｇ’、及びＲ’は夫々Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＲであり 、又はこれらの保護された類縁体、もしくはその前駆体置換基であり、かつ Ｐ₁、Ｐ₂、及びＰ₃はアミノ酸保護基である） 本発明の化合物は一般に最初に適当なアミノ酸又は遊離一級もしくは二級アミ ンを含むその他の適当なＺ基前駆体（式中、Ｚは先に定義されたとおりである） をアスパラギン酸の保護誘導体のカルボン酸部分にカップリングすることにより 得られる。 アスパラギン酸の官能基又はカップリングされないＺ基前駆体の官能基は、必 要な場合に、その後の合成工程に使用されるアミノ酸誘導体及びアザシクロアル キルアルカン酸誘導体のように、カップリング操作中に交差反応を防止するため にブロッキング基により保護される。これらのブロッキング基として、Ｎ−α− ターシャリーブチルオキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、 ベンジル、メチル、ｔ−ブチル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMO C)、２−（トリメチルシリル）エチル、及び４−メトキシ−２，３，６−トリメ チルベンゼンスルホニルが挙げられる。 アスパラギン酸の好ましい保護誘導体はBOC アスパラギン酸β−ベンジルエス テルである。カップリングは当業界で知られている方法により行われる。カップ リングを行うのに好ましい方法は、アミン及びカルボン酸を適当な非プロトン性 有機溶媒、例えば、塩化メチレン又はジメチルホルムアミド(DMF)中で適当なカ ップリング剤の存在下で合わせることである。好ましいカップリング剤はＮ−メ チルピペリジンの存在下のイソプロピルクロロホルメートである。その他の好ま しいカップリング剤は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)及びトリエチル アミンの存在下の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩(EDC)である。更に別の好ましいカップリング剤はトリエチルアミン の存在下のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホンクロリド(BOP -Cl)である。 得られる保護生成物は既知の方法により選択的に脱保護されてアスパラギン酸 部分のＮ末端遊離アミンを生じる。BOC 基を除去するのに好ましい方法は適当な 有機溶媒、例えば、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸による処理である。 次いで得られる脱保護生成物は適当にＮ保護されたＮ−置換グリシン又は遊離 カルボキシル基を有するβ−アラニン誘導体とカップリングされる。次いで得ら れる生成物がＮ脱保護される。次いで得られる遊離アミンが適当な保護アザシク ロアルキルアルカン酸とカップリングされ、この生成物が既知の方法により脱保 護されて最終生成物を生じる。 別の好ましい方法において、本発明の化合物は当業界で公知の固相方法により 調製されてもよい。固相方法において、Ｃ末端残基がカルボキシル部分で不溶性 樹脂に結合され、例えば、その残基がｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂エ ステルとして結合されてもよい。液相方法と同様である方法において、完全配列 が樹脂上でつくられるまで、保護アミノ酸又はその他の残基が一度に添加される 。次いで化合物が脱保護され、通常の方法により樹脂から放出されて最終化合物 を生じる。 本発明の化合物、又はその中間体の調製中に、天然産アミノ酸又はその他のア ミノ酸に存在する置換基以外の化学活性置換基の間の交差反応を防止することが また望ましく、又は必要である場合がある。これらの置換基は、必要に応じて、 既知の方法により続いて除去又は保持されて所望の生成物又は中間体を与え得る 通常のブロッキング基により保護されてもよい（例えば、Green，“有機合成に おける保護基”，Wiley，ニューヨーク，1981を参照のこと）。また、選択的な 保護又は脱保護が既存の置換基の変換もしくは除去を可能にし、又は最終所望生 成物を得るためのその後の反応を可能にするのに必要とされ、又は望ましい場合 がある。 本発明が下記の例示の実施例により更に説明される。下記の実施例において、 特に示されない限り、キラルα−炭素を有する可能性を有するα−アミノ酸はＬ 配置である。 特に示されない限り、報告される質量スペクトル分析データはVG 70SE で行わ れた低分解能高速原子衝撃であり、“計算”値は(M+H)⁺である。核磁気共鳴スペ クトルデータはD₂O 中でブルカーACF300で得られる。フラッシュクロマトグラフ ィーはシリカゲルで行われる。高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)はダイナマ ックス60Å、８μC-18逆相カラムで行われる。 実施例１ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルアラニン A．β−シクロヘキシルアラニン(1.12g)をメタノール(50 ml)に溶解し、塩化 水素ガスを約15分間にわたってその溶液に吹き込む。その溶液を減圧で蒸発させ 、残渣からトルエン共沸してβ−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンメチルエステル を塩酸塩として得る。 B．BOC −Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステル(1.27g)を塩化メチレン(2 0 ml)に溶解する。その溶液を０℃に冷却し、Ｎ−メチルピペリジン(0.48 ml)を 添加し、続いてイソプロピルクロロホルメート(3.94 ml)を添加する。その溶液 を０℃で約２分間攪拌し、β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンメチルエステル塩 酸塩(0.88g)を添加する。その溶液を室温に温め、一夜攪拌する。その溶液を減 圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(200ml)と1Nの塩酸(HCl)(50ml)の間で分配する 。その有機層を1NのHCl 、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させてＮ−［BOC −Ｌ−アスパラチ ル（β−ベンジルエステル）−β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン、メチルエス テルを得る。 C．Ｎ−［BOC −Ｌ−アスパラチル（β−ベンジルエステル）］−β−シクロ ヘキシルアラニン、メチルエステル(2.01g)を塩化メチレン(15 ml)に溶解する。 その溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（５ml）を約１分間の期間にわたっ て添加する。その溶液を０℃で２時間攪拌し、減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチ ルに吸収させ、洗浄液が塩基性になるまで有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液 で洗浄する。その有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾 過し、減圧で蒸発させてＬ−アスパラチル（β−ベンジルエステル）−β−シク ロヘキシル−Ｌ−アラニンメチルエステルを得る。 D．前記実施例1Bのカップリング操作、続いて上記実施例の脱保護操作を実質 的に使用してＮ−エチルグリシル−Ｌ−アスパラチル（β−ベンジルエステル） −Ｌ−β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンメチルエステルをＬ−アスパラチル（ β−ベンジルエステル）−β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンメチルエステル及 び Ｎ−BOC −Ｎ−エチルグリシンから調製する。 E．４−ピリジン酢酸(10g)及び酸化白金(1.0g)を酢酸(100ml)中で合わせ、そ の混合物を水素雰囲気下で50psi で約18時間振とうする。その混合物を濾過し、 その溶液を減圧で蒸発させ、残渣からトルエン共沸して２−（ピペリジン−４− イル）酢酸を得る。 F．２−（ピペリジン−４−イル）酢酸(11.6g)を1Nの水酸化ナトリウム水溶液 (200ml)に溶解し、その溶液を０℃に冷却する。テトラヒドロフラン(THF)(100 ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(18.0g)の溶液を滴下して添加し、その 混合物を室温に温め、約18時間攪拌する。その混合物を減圧で蒸発させてTHF を 除去し、残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチルをその水層に 添加し、その混合物を1NのHCl で酸性にする。その有機層を分離し、水層を酢酸 エチルで抽出する。合わせた有機部分を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させてＮ−BOC −２−（ピペリジン−４−イル ）酢酸を得る。 G．Ｎ−BOC −２−（ピペリジン−４−イル）酢酸(15.8g)をTHF(150 ml)に溶 解し、1Mのボラン/THF(70 ml)を滴下して添加する。その溶液を室温で約20時間 攪拌し、1Nの水酸化ナトリウム溶液(200ml)を滴下して添加する。THF を減圧で 蒸発させ、水性残渣を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を水洗し、硫酸ナ トリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させてＮ−BOC −２−（ピペリジン− ４−イル）エタノールを得る。 H．塩化メチレン(180ml)中の塩化オキサリル(11.8g)の溶液を-78℃に冷却し、 ジメチルスルホキシド(DMSO)(8.9ml)を滴下して添加する。その溶液を-78℃で約 ３分間攪拌し、塩化メチレン(250ml)中のＮ-BOC −２−（ピペリジン−４−イル ）エタノール(14.3g)を約10分間の期間にわたって添加する。その溶液を約１時 間攪拌し、Ｎ−メチルモルホリン(21.6g)を約15分間の期間にわたって添加する 。その溶液を室温に温め、約30分間後に、メチル（トリフェニルホスホルアニリ デン）アセテート(68.6g)を添加する。その溶液を室温で約18時間攪拌し、減圧 で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに吸収させる。酢酸エチル溶液を水、５％のHCl 、５％の次亜塩素酸ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥させ、濾過し、減圧で蒸発させてメチル４−（Ｎ−BOC −ピペリジン−４−イ ル）トランス−クロトネートを得る。 I．メチル４−（Ｎ−BOC −ピペリジン−４−イル）トランス−クロトネート( 11.5g)をメタノール(200ml)に溶解し、10％のパラジウム／カーボン(3g)を添加 し、その混合物を水素雰囲気下で50psi で18時間にわたって振とうする。その混 合物を濾過し、新しい触媒をその溶液に添加し、水素化を繰り返す。その混合物 を濾過し、減圧で蒸発させてメチル４−（Ｎ−BOC −ピペリジン−４−イル） ブチレートを得る。 J．1Nの水酸化ナトリウム水溶液(100ml)とメタノール(200ml)の混合物に、メ チル４−（Ｎ−BOC −ピペリジン−４−イル）ブチレート(10.1g)を添加し、そ の混合物を室温で約18時間攪拌する。その混合物を減圧で蒸発させ、水で希釈し 、エーテルで洗浄する。水性部分を５％のHCl で酸性にし、酢酸エチルで抽出し 、その有機溶液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減 圧で蒸発させて４−（Ｎ−BOC −ピペリジン−４−イル）酪酸を得る。 K．塩化メチレン(50 ml)中の４−（Ｎ−BOC −ピペリジン−４−イル）酪酸(0 .91g)の溶液を０℃に冷却し、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホス フィンクロリド(BOP-Cl)(0.86g)及びトリエチルアミン(0.47 ml)を添加する。そ の溶液を０℃で約10分間攪拌し、最小量の塩化メチレン中のＮ−エチルグリシル −Ｌ−アスパルチル（β−ベンジルエステル）−Ｌ−β−シクロヘキシル−Ｌ− アラニンメチルエステル(1.52g)を添加し、続いて塩化メチレン中のトリエチル アミン(0.47 ml)を約15分間の期間にわたって滴下して添加する。その混合物を ０℃で約１時間攪拌し、室温で約18時間攪拌する。その混合物を減圧で蒸発させ 、残渣を酢酸エチルに吸収させる。その有機溶液を1NのHCl 、飽和重炭酸ナトリ ウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発 させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中60％の酢 酸エチルで溶離して、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（Ｎ−BOC −ピペリジン−４−イ ル）ブタノイル）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルチル（β−ベンジルエステル ）］−β−シクロヘキシルアラニン、メチルエステルを得る。 L．Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（Ｎ−BOC −ピペリジン−４−イル）ブタノイル ）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルチル（β−ベンジルエステル）］−β−シク ロヘキシルアラニン、メチルエステル(1.79g)をメタノール(40 ml)に溶解し、10 ％のパラジウム／カーボン(0.25g)を添加する。その混合物を水素雰囲気下で50p si で約18時間にわたって振とうする。その混合物をセライトパッドで濾過し、 濾液を減圧で蒸発させてＮ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（Ｎ−BOC −ピペリジン−４− イル）ブタノイル）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシ ルアラニン、メチルエステルを得る。そのエステルをメタノール(20 ml)に溶解 し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を添加する。その混合物を室温で約４ 時間攪拌し、水(25 ml)で希釈し、1NのHCl でpH２に酸性にする。その混合物を 酢酸エチル(３ x 100ml)で抽出し、酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、濾過し、減圧で蒸発させてＮ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（Ｎ−BOC −ピペリジン −４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルチル］−β−シクロ ヘキシルアラニンを得る。 M．Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（Ｎ−BOC −ピペリジン−４−イル）ブタノイル ）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルアラニン(1.39g )を塩化メチレン(15 ml)に溶解し、その溶液を０℃に冷却する。トリフルオロ酢 酸（５ml）を添加し、その溶液を０℃で約2.5 時間攪拌する。その溶液を減圧で 蒸発させ、残渣を水で希釈し、凍結させ、凍結乾燥させる。残渣を逆相HPLCによ り、0.1 ％のトリフルオロ酢酸を含む水中40％〜80％のメタノールの勾配で溶離 して精製する。適当な画分を合わせ、凍結乾燥させてＮ−［Ｎ−［Ｎ−（４−ピ ペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルチル］−β −シクロヘキシルアラニンをトリフルオロ酢酸塩として得る。 M.S.、計算値：525 、実測値：525 ;NMR 、δ=4.58-4.48(m，1H)，4.35-4.22(m ，1H)，3.88(s，2H)，3.32(q，2H)，3.28-3.10(m，2H)，2.88-2.60(m，4H)，2.3 3(t，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.62-1.35(m，10H)，1.30-1.06(m，5H)，1.04-0. 65(m，8H)。 上記実施例１の操作を実質的に使用して、下記の化合物を適当な出発物質から 調製する。 実施例２ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−バリン M.S.、計算値：471 、実測値：471 ;NMR 、δ=4.15-4.05(m，2H)，3.90(s， 2H)，3.30(q，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.90-2.60(m，4H)，2.33(t，2H)，2.05( q，1H)，1.85-1.72(m，2H)，1.55-1.35(m，3H)，1.30-1.08(m，4H)，1.02(t，3H )，0.70(d，6H)。 実施例３ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−エチルグリシル］ア スパルチル］フェニルアラニン M.S.、計算値：519 、実測値：519 ;NMR 、δ=7.20-6.95(m，5H)，4.55-4.35( m，2H)，3.73(s，2H)，3.30-2.40(m，10H)，2.25(t，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1 .45-1.25(m，3H)，1.20-0.97(m，4H)，0.92(t，3H)。 実施例４ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−エチルグ リシル］アスパルチル］−Ｄ−バリン M.S.、計算値：471 、実測値：471 ;NMR 、δ=4.10-3.98(m，2H)，3.85(s，2H )，3.28(q，2H)，3.23-3.10(m，2H)，2.82-2.58(m，4H)，2.28(t，2H)，2.02(q ，1H)，1.80-1.65(m，2H)，1.50-1.28(m，3H)，1.25-1.00(m，4H)，0.95(t，3H) ，0.78-0.65(m，6H)。 実施例５ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−エチルグ リシル］アスパルチル］−Ｌ−α−２，２−ジメチル）プロプ３−イルグリシン M.S.、計算値：499 、実測値：499 ;NMR 、δ=4.63-4.55(m，1H)，4.30-4.20( m，1H)，3.88(s，2H)，3.33(q，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.88-2.60(m，4H)，2. 35(t，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.73-1.35(m，5H)，1.30-1.08(m，4H)，1.03(t ，3H)，0.78(s，9H)。 実施例６ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−エチルグ リシル］アスパルチル］ノルロイシン M.S.、計算値：485 、実測値：485 ;NMR 、δ=4.58-4.50(m，1H)，4.20-4.10( m，1H)，3.85(s，2H)，3.32(q，2H)，3.25-3.10(m，2H)，2.85-2.55(m，4H)，2. 30(t，2H)，1.82-1.50(m，4H)，1.50-1.30(m，3H)，1.28-1.05(m，8H)，0.98(t ，3H)，0.75-0.60(m，3H)。 実施例７ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−エチルグ リシル］アスパルチル］−Ｌ−β−ナフト−１−イルアラニン M.S.、計算値：569 、実測値：569 ;NMR 、δ=8.00-7.15(m，7H)，4.60-4.45( m，2H)，3.71(s，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.40-2.98(m，4H)，2.70-2.42(m，4H )，2.21(t，2H)，1.70-1.45(m，2H)，1.40-0.96(m，7H)，0.92(t，3H) 実施例８ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル−Ｎ−エチルグ リシル］アスパルチル］−Ｌ−β−ナフト−２−イルアラニン M.S.、計算値：569 、実測値：569 ;NMR 、δ=7.65-7.03(m，7H)，4.60-4.45( m，2H)，3.41(s，2H)，3.20-3.01(m，3H)，3.00-2.71(m，3H)，2.68-2.40(m，4H )，1.98(t，2H)，1.68-1.42(m，3H)，1.25-0.85(m，6H)，0.71(t，3H) 実施例９ Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル）−Ｎ−エチ ルグリシル］アスパルチル］バリン M.S.、計算値：547 、実測値：457 ;NMR 、δ=4.62(m，2H)，3.90(s，2H)，3. 33(m，4H)，2.66(m，4H)，2.37(t，2H)，2.16(m，1H)，2.03(m，1H)，1.78(m，2 H)，1.44(m，2H)，1.20(m，2H)，1.00(m，3H)，0.78(d，6H) 実施例10 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ペンタノイル）−Ｎ−エチ ルグリシル］アスパルチル］バリン M.S.、計算値：485 、実測値：485 ;NMR 、δ=4.20-4.05(m，2H)，3.92(s，2H )，3.33(m，2H)，3.28-3.15(m，2H)，2.90-2.61(m，4H)，2.34(t，2H)，2.06(m ，1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.55-1.32(m，3H)，1.30-1.12(m，6H)，1.06(t，3H) ，0.81(d，6H) 実施例11 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニン、エチルエステル A．β−シクロヘキシルアラニン(1.5g)を無水エタノール(75 ml)に溶解し、そ の溶液を０℃に冷却する。塩化チオニル(1.1ml)を10〜15分間の期間にわたって 滴下して添加し、その溶液を室温に温め、次いで室温で約18時間攪拌する。その 反応混合物を減圧で蒸発させ、トルエンを残渣から２回共沸し、残渣を酢酸エチ ルに吸収させる。酢酸エチル溶液を水、1Nの水酸化ナトリウム、水、食塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させてβ−シクロヘキシ ルアラニン、エチルエステルを得み。 B．実施例1B〜1Mの操作を実質的に使用して（工程1Lの水酸化ナトリウム水溶 液加水分解を省く）、所望の生成物を得る。 M.S.、計算値：553 、実測値：553 ;NMR 、δ=4.4(1H，m)，4.1(4H，q)，4.0( 2H，d)，3.2-3.5(5H，m)，2.7-3.0(5H，m)，2.4(2H，t)，2.2(1H，m)， 1.9(2H，d)，1.4-1.7(7H，m)，0.7-1.4(18H，m) 実施例12 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニンアミド A．N-BOC-β- シクロヘキシルアラニン(2.0g)及びトリエチルアミン(1.03ml) を一緒にTHF(100 ml)に溶解し、その溶液を-20 ℃に冷却する。イソブチルクロ ロホルメート(1.06 ml)を添加し、その溶液を-20 ℃で約30分間攪拌する。メタ ノール(20 ml)中のアンモニアの飽和溶液を添加し、その溶液を室温に温め、室 温で約18時間攪拌する。その溶液を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解す る。その酢酸エチル溶液を水、５％のHCl 、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させてN-BOC-β -シクロヘキシルアラニンアミドを得る。 B．N-BOC-β- シクロヘキシルアラニンアミド(2.0g)を酢酸エチル(100ml)に溶 解し、HCl ガスをその溶液に吹き込み、その溶液を室温で約18時間攪拌する。そ の溶液を減圧で蒸発させ、残渣から２回トルエン共沸してβ−シクロヘキシルア ラニンアミドを塩酸塩として得る。 C．実施例1B〜1Mの操作を実質的に使用して（実施例1Lの水酸化ナトリウム水 溶液加水分解を省く）、所望の生成物を得る。 M.S.、計算値：524 、実測値：524 ;NMR 、δ=8.4(IH，d)，8.1(IH，d)，4.2( 2H，q)，4.1(1H，S)，3.9(4H，q)，3.4(2H，q)，3.3(4H，d)，2.8-3.0(6H，m)， 2.4(2H，t)，2.2(1H，m)，1.8(4H，d)，1.4-1.7(7H，m)，0.7-1.3(10H，m) 実施例13 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン A．THF(25ml)中のα−フェニルグリシン、メチルエステル、塩酸塩(1.0g)の溶 液を０℃に冷却し、トリエチルアミン(1.38 ml)を添加する。この混合物に、THF (25ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(1.08g)の溶液を添加し、その混合 物を室温に温め、室温で約18時間攪拌する。その溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エ チル(200ml)に吸収させ、有機溶液を1NのHCl 、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させてN-BOC- α- フェニルグリシン、メチルエステルを得る。 B．N-BOC-α- フェニルグリシン、メチルエステル(1.2g)を、酢酸（１ml）を 含むメタノール(50 ml)に溶解し、５％のロジウム／アルミニウム粉末(0.60g)を 添加し、その混合物を50psi の水素のもとに約18時間にわたって振とうする。そ の混合物を濾過し、減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに吸収させる。その有機 溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させてN-BOC-α- シクロヘキシルグリシン、メ チルエステルを得る。 c．実施例1B〜1Mの操作を実質的に使用して、所望の生成物を得る。 M.S.、計算値：511 、実測値：511 ;NMR 、δ=4.62-4.55(1H，m)，4.06(2H，m )，3.85(2H，s)，3.30(2H，q)，3.23-3.10(2H，m)，2.85-2.55(4H，m)，2.30(2H ，t)，1.83-1.60(3H，m)，1.59-1.32(8H，m)，1.30-0.75(12H，m) 実施例14 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−デカヒドロナフト−１−イルアラニン A．β−（１−ナフチル）アラニン(2.0g)を飽和塩化水素／メタノール溶液中 で室温で約２時間にわたって攪拌する。その混合物を減圧で蒸発させ、残渣から ２回トルエン共沸する。残渣を塩化メチレンに懸濁させ、Ｎ−メチルモルホリン (1.02 ml)を添加し、その混合物を０℃に冷却する。ジ−tert−ブチルジカーボ ネート(2.02g)及び４−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.8g)を添加し、その溶 液を室温に温め、室温で約２時間攪拌する。その混合物を５％のHCl 、水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させてN-BOC-β-(1-ナフチ ル）アラニン、メチルエステルを得る。 B．N-BOC-β-(1-ナフチル）アラニン、メチルエステル(2.0g)及び５％のロジ ウム／アルミナ(1.0g)を、酢酸(1.0ml)を含むメタノール(50 ml)中で合わせ、そ の混合物を水素のもとに50psi で約18時間にわたって振とうする。その混合物を 濾過し、減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに吸収させる。有機溶液を水、５％ の重炭酸ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾 過し、減圧で蒸発させてＬ−β−デカヒドロナフト−１−イルアラニン、メチル エステルを得る。 C．実施例1B〜1Mの操作を実質的に使用して、所望の生成物を得る。 M.S.、計算値：579 、実測値：579 ;NMR 、δ=4.1-4.3(m，1H)，3.8-4.1(m，2 H)，2.6-2.9(m，4H)，2.3(m，1H)，2.0(m，1H)，1.8(d，3H)，0.5-1.6(m，33H) 実施例15 ２−シクロヘキシル−Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタ ノイル）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルチル］−エチルアミン A．２−フェニルエチルアミン(2.0g)を塩化メチレンに溶解し、その溶液を０ ℃に冷却する。ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.0g)及びDMAP(0.4g)を添加す る。その溶液を室温に温め、室温で約18時間攪拌する。その溶液を５％のHCl 、 水で洗浄し、濾過し、減圧で蒸発させてN-BOC-2-フェニルエチルアミンを得る。 B．N-BOC-2-フェニルエチルアミン(3.1g)及び５％のロジウム／アルミナ(1.1g )を、酢酸(1.0ml)を含むメタノール(40 ml)中で合わせる。その混合物を水素の もとに50psi で約20時間にわたって振とうする。その混合物を濾過し、減圧で蒸 発させ、残渣を酢酸エチルに吸収させる。その有機溶液を水、５％の重炭酸ナト リウム溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で 蒸発させてN-BOC-2-シクロヘキシルエチルアミンを得る。 C．実施例1B〜1Mの操作を実質的に使用して（実施例1Lの水酸化ナトリウム水 溶液加水分解を省く）、所望の生成物を得る。 M.S.、計算値：481 、実測値：481 ;NMR 、δ=3.9(s，2H)，3.35(d，4H)，3.2 5(d，4H)，2.6-2.9(m，8H)，2.35(t，2H)，2.15(t，1H)，1.8(4H，d)，1.4-1.7( m，7H)，0.9-1.3(m，12H)，0.7(t，2H) 実施例16 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−α−（２−シクロヘキシルエチル）グリシン A．上記の実施例13A の操作を実質的に使用して、N-BOC-α-(2-フェニルエチ ル)グリシン、メチルエステルをＬ−ホモフェニルアラニンから調製する。 B．上記の実施例14B の操作を実質的に使用して、N-BOC-α-(2-シクロヘキシ ルエチル)グリシン、メチルエステルをN-BOC-α-(2-フェニルエチル)グリシン、 メチルエステルから調製する。 C．実施例1B〜1Mの操作を実質的に使用して、所望の生成物を得る。 M.S.、計算値：539 、実測値：539 ;NMR 、δ=4.60-4.55(m，1H)，4.20-4.08( m，1H)，3.85(s，2H)，3.29(q，2H)，3.25-3.12(m，2H)，2.84-2.55(m，4H)，2. 29(t，2H)，1.83-1.65(m，2H)，1.63-1.32(m，10H)，1.28-0.81(m，13H)，0.79- 0.56(m，2H) 上記の実施例の操作を実質的に使用して、下記の化合物を適当な出発物質から 調製する。 実施例17 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−シス−デカヒドロナフト−２−イルアラニ ン M.S.、計算値：579 、実測値：579 ;NMR 、δ=4.7(m，1H)，4.3(m，1H)，4.1( d，2H)，3.3-3.7(m，5H)，2.6-2.8(m，5H)，2.5(t，2H)，2.3(t，1H)，1.9(d，2 H)，1.3-1.8(m，14H)，0.9-1.3(m，14H)，0.7-0.8(m，3H) 実施例18 ３−アダマント−１−イルプロピル−Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イ ル）ブタノイル）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルテート M.S.、計算値：548 、実測値：548 ;NMR（DMSO-d６）、δ=4.65-4.50(m，1H) ，4.05-3.85(m，4H)，3.35-3.15(m，4H)，2.90-2.50(m，4H)，2.30(1，2H)，2.1 8(t，1H)，1.94(d，2H)，1.85-1.35(m，20H)，1.32-1.12(m，4H)，1.10-0.90(m ，5H) 実施例19 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸 M.S.、計算値：497 、実測値：497 ;NMR 、δ=4.60-4.55(m，1H)，4.05(s，1H )，3.90(s，1H)，3.30(q，2H)，3.25-3.12(m，2H)，2.85-2.55(m，4H)，2.35(t ，1H)，2.11(t，1H)，1.90-1.70(m，4H)，1.68-1.55(m，2H)，1.53-1.32(m，6H) ，1.30-1.06(m，7H)，1.05-1.85(m，3H) 実施例20 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン M.S.、計算値：525 、実測値：525 ;NMR 、δ=4.60-4.55(m，1H)，4.32-4.20( m，1H)，4.05(s，1H)，3.85(s，1H)，3.32(q，2H)，3.25-3.12(m，2H)，2.85-2. 60(m，4H)，2.32(t，1H)，2.12(t，1H)，1.85-1.68(m，2H)，1.60-1.32(m，10H) ，1.28-0.60(m，13H) 実施例21 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−デカヒドロナフト−１−イルアラニン M.S.、計算値：579 、実測値：579 ;NMR 、δ=4.1-4.3(1H，m)，3.8-4.1(2H， m)，3.1-3.4(4H，m)，2.6-2.9(4H，m)，2.3(1H，m)，2.0(1H，m)，1.8(3H，d)， 0.5-1.6(33H，m) 実施例22 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルアラニンエチルアミド M.S.、計算値：552 、実測値：552 ;NMR 、δ=4.55-4.45(m，1H)，4.20-4.06( m，1H)，4.05-3.85(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，3.28-3.15(m，2H)，3.10-2.90( m，2H)，2.88-2.55(m，4H)，2.40-2.25(m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.85-1.70( m，2H)，1.60-1.32(m，9H)，1.30-0.62(m，17H) 実施例23 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロオクチルアラニン M.S.、計算値：553 、実測値：553 ;NMR 、δ=4.1-4.3(1H，m)，3.8-4.1(2H， m)，3.1-3.4(4H，m)，2.6-2.9(4H，m)，2.3(1H，m)，2.0(1H，m)，1.8(2H，d)， 0.5-1.6(31H，m) 実施例24 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−α−シクロヘキシルメチルエタノールアミン M.S.、計算値：511 、実測値：511 ;NMR 、δ=4.60-4.45(m，1H)，4.10-3.75( m，3H)，3.45-3.15(m，6H)，2.90-2.60(m，4H)，2.35(t，1H)，2.00-2.08(m，1H )，1.88-1.75(m，2H)，1.62-1.35(m，8H)，1.30-1.08(m，7H)，1.10-0.60(m，8H ) 実施例25 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルメチルアラニンアミド M.S.、計算値：538 、実測値：538 ;NMR 、δ=4.60-4.50(m，1H)，4.15-4.00( m，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.35(q，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.90-2.62(m，4H )，2.35(t，1H)，2.15(t，1H)，1.88-1.75(m，2H)，1.65-1.40(m，9H)，1.30-0. 88(m，14H)，0.85-0.65(m，2H) 実施例26 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−アダマント−１−イルアラニン M.S.、計算値：577 、実測値：577 ;NMR 、δ=4.5-4.1(1H，m)，4.1-4.2(1H， m)，3.8(2H，d)，3.2(2H，q)，3.1-3.1(6H，m)，2.4-2.98(5H，m)，2.3(1H，m) ，2.0(1H，m)，1.8(4H，m)，1.2-1.7(16H，m)，1.0-1.2(6H，m)，0.8-1.0（3H， m) 実施例27 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−（１，２，３，４）−テトラヒドロナフト−５ −イルアラニン M.S.、計算値：573 、実測値：573 ;NMR 、δ=6.9(d，4H)，4.7(m，1H)，4.3( m，1H)，4.1(d，2H)，3.3-3.7(m，6H)，2.6-3.1(m，12H)，2.5(t，2H)，2.3(t， 1H)，1.9(d，2H)，1.2-1.8(m，16H)，1.1(t，2H)，1.0(t，2H) 実施例28 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−（４−シクロヘキシル）シクロヘキシルアラニ ン M.S.、計算値：607 、実測値：607 ;NMR 、δ=4.2-4.3(1H，m)，3.9-4.1(2H， m)，3.1-3.4(5H，m)，2.6-2.9(5H，m)，2.3(1H，m)，2.0(1H，m)，1.8(3H，d)， 0.9-1.6(32H，m)，0.7-0.8(3H，m) 実施例29 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘプチルアラニン M.S.、計算値：539 、実測値：539 ;NMR 、δ=4.60-4.55(m，1H)，4.35-4.25( m，1H)，4.08(S，1H)，3.92(S，1H)，3.35(q，2H)，3.33-3.20(m，2H)，2.90-2. 60(m，4H)，2.35(t，1H)，2.18(t，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.70-1.10(m，22H) ，1.10-0.85(m，3H) 実施例30 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロオクチルアラニンアミド M.S.、計算値：551 、実測値：551 ;NMR 、δ=4.45(dd，1H，H-12)，4.18(m， 1H,H-14)，3.89(d，1H,H-11)，3.69(d，1H,H-11)，3.31 (q，2H,H-9)，3.18(dt ，2H,H-1a)，2.74(dt，2H,H-1e)，2.65(dd，2H,H-13)，2.25(t，2H，H-8)，1.85 -1.10(m，26H，H-3〜H-7及びH-15〜H-23)，1.06(t，3H,H-10) 実施例31 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−α−シクロヘキシルプロピルグリシン M.S.、計算値：553 、実測値：553 ;NMR 、δ=4.70-4.60(m，1H)，4.30-4.15( m，1H)，4.10(S，1H)，3.95(S，1H)，3.35(q，2H)，3.35-3.20(m，2H)，2.90-2. 60(m，4H)，2.40(t，1H)，2.15(t，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.75-1.45(m，10H) ，1.35-1.15(m，6H)，1.12-0.90(m，9H)，0.85-0.60(m，2H) 実施例32 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロオクチルメチルアラニン M.S.、計算値：567 、実測値：567 ;NMR 、δ=4.05-4.15(m，1H，14)，3.75-4 .00(m，2H，11 ＆18)，3.10-3.30(m，4H，19 ＆26 eq)，2.50-2.80(m，4H，15＆ 26ax)，2.05-2.25(m，2H，21)，0.75-1.75(m，31H，1-10，20 ＆22-25) 実施例33 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロペンチルアラニン M.S.、計算値：511 、実測値：511 ;NMR 、δ=4.7(m，1H)，4.3(m，IH)，4.1( d，2H)，3.3-3.7(m，5H)，2.8(t，2H)，2.7(m，3H)，2.5(t，2H)，2.3(t，1H)， 1.9(d，2H)，1.0-1.8(m，16H) 実施例34 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルメチルアラニンエチルエステル M.S.、計算値：567 、実測値：567 ;NMR 、δ=4.30-4.10(m，1H)，4.10-3.80( m，3H)，3.35(q，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.90-2.60(m，4H)，2.40-2.10(t，2H )，1.90-1.70(m，2H)，1.65-1.40(m，10H)，1.35-0.85(m，18H)，0.85-0.60(m， 2H) 本発明の範囲内の化合物は、活性化された血小板並びに血小板凝集及び血液凝 固に関与するその他の付着性糖タンパク質へのフィブリノーゲン結合を抑制する ことにより血小板凝集を抑制し、ヒト及びその他の哺乳類の或る種の症状、例え ば、心筋梗塞、卒中、末梢動脈疾患及び播種性血管内凝固と関連する血栓症の予 防及び治療に有益である。 本発明の化合物は血栓症関連症状の治療又は予防において通常経口投与又は非 経口投与し得る。 本発明の化合物はあらゆる都合の良い方法で投与のために製剤化されてもよく 、本発明はその範囲内にヒト又は獣医学の医療における使用に適した本発明の少 なくとも一種の化合物を含む医薬組成物を含む。このような組成物は一種以上の 医薬上許される担体又は賦形剤を使用して通常の方法で製剤化されてもよい。好 適な担体として、希釈剤又は充填剤、無菌の水性媒体及び種々の無毒性有機溶媒 が挙げられる。これらの組成物は錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キ ャンディ、粉末、水性懸濁液、又は溶液、注射液、エリキシル剤、シロップ等の 形態で製剤化されてもよく、また医薬上許される製剤を得るために甘味料、矯味 矯臭薬、着色剤及び防腐剤を含む群から選ばれた一種以上の薬剤を含んでもよい 。 特別な担体並びに血小板凝集及び血栓を抑制する化合物と担体の比は、化合物 の溶解性及び化学的性質、投与の特別な様式及び通常の医薬慣例により決められ る。例えば、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ ム及びタルクと一緒に、賦形剤、例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭 酸ナトリウム及びリン酸二カルシウム及び種々の崩壊剤、例えば、澱粉、アルギ ニン酸及び或る種の複雑なケイ酸塩が錠剤を製造するのに使用し得る。カプセル 形態につき、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールが好ましい医薬上 許される担体の中にある。経口使用のための水性懸濁液が製剤化される場合、担 体は乳化剤又は懸濁剤であってもよい。希釈剤、例えば、エタノール、プロピレ ングリコール、グリセリン及びクロロホルム並びにそれらの組み合わせがその他 の物質と同様に使用し得る。 非経口投与につき、ゴマ油もしくは落花生油又はプロピレングリコール水溶液 中のこれらの化合物の溶液又は懸濁液だけでなく、本明細書に記載された可溶性 の医薬上許される塩の無菌水溶液が使用し得る。これらの化合物の塩の溶液は筋 肉内注射及び皮下注射の目的に特に適している。純粋な蒸留水に溶解した塩の水 溶液を含む水溶液がまた静脈内注射目的に有益であるが、但し、それらのpHが適 当に調節されていること、それらが適当に緩衝されていること、それらが充分な 食塩水又はグルコースで等張性にされており、かつ加熱又はマイクロフィルトレ ーションにより滅菌されていることを条件とする。 本発明の方法を実施する際の投薬レジメは、改善が得られるまで最高の治療応 答を保証し、その後、軽減を与える最小の有効レベルを保証する投薬レジメであ る。一般に、経口投薬量は約0.1 mg/kg〜約100 mg/kg 、好ましくは約0.1 mg/kg 〜20mg/kg 、最も好ましくは約1mg/kg〜20mg/kg であってもよく、i.v.投薬量は 約0.1 μg/kg〜約100 μg/kg、好ましくは約0.1 μg/kg〜50μg/kgであってもよ く、勿論、特定の症例において適当な投薬量を選択する際には、患者の体重、全 般の健康、年齢、及び薬剤に対する応答に影響し得るその他の因子を考慮する必 要があることに留意すべきである。薬剤は毎日１〜４回、好ましくは毎日１回〜 ２回経口投与し得る。 下記の薬理試験が、フィブリノーゲン媒介血小板凝集、トロンビン刺激血小板 へのフィブリノーゲン結合に関する本発明の化合物の抑制活性、及びADP 誘発半 ビボ血小板凝集の抑制を評価し、これらの試験の結果が本発明の化合物の生体内 の抑制特性と相関関係がある。 血小板凝集アッセイはBlood 66(4)，946-952（1985）に記載されたものに基い ている。フィブリノーゲン結合アッセイは実質的にはRuggeri，Z.M．ら，Proc． Natl.Acad.Sci．USA 83，5708-5712（1986）及びPlow，E.F.ら，Proc.Natl.Acad .Sci．USA 82，8057-8061（1985）のフィブリノーゲン結合アッセイである。ADP 誘発半ビボ血小板凝集アッセィの抑制はZucker，“光電方法により測定された 血小板凝集”，Methods in Enzymology 169，117-133(1989)のアッセイに基いて いる。血小板凝集アッセイ 固定された活性化血小板の調製 血小板を、Marguerie，G.A．ら，J.Biol.Chem．254，5357-5363(1979)及びRug geri，Z.M．ら，J.Clin.Invest．72，1-12(1983)により記載されるようなゲル濾 過技術を使用して血小板濃厚物から単離する。血小板を、127 mMの塩化ナトリウ ム、２mMの塩化マグネシウム、0.42mMのNa₂HPO₄、11.9mMのNaHCO₃、2.9 mMのKCl 、5.5 mMのグルコース、10mMのHEPES 、7.35のpH及び0.35％のヒト血清アルブ ミン(HSA)を含む改良された無カルシウムタイロード緩衝液中2 x 10⁸の細胞/ml の濃度で懸濁させる。これらの洗浄された血小板を２単位／mlの最終濃度のヒト α−トロンビン、続いて40μモルの最終濃度のトロンビンインヒビタ−I-2581の 添加により活性化する。活性化された血小板に、パラホルムアルデヒドを0.50％ の最終濃度まで添加し、これを室温で30分間インキュベートする。次いで固定さ れた活性化された血小板を650xg で15分間の遠心分離により回収する。血小板ペ レットを上記のタイロード-0.35 ％のHSA 緩衝液で４回洗浄し、同緩衝液中で2x 10⁸の細胞/ml まで再度懸濁させる。血小板凝集アッセイ 固定された活性化された血小板を選択された投薬量の１分間の血小板凝集抑制 につき試験される化合物とともにインキュベートし、凝集を250 μg/mlの最終濃 度までのヒトフィブリノーゲンの添加により開始する。血小板凝集プロフィーラ ーモデルPAP-4 を血小板凝集を記録するのに使用する。凝集の抑制の程度をイン ヒビターの不在下に観察される凝集率（％）として表す。次いで、凝集率を50％ 低下するのに必要とされるインヒビターの量、即ち、IC₅₀を夫々の化合物につき 計算する（例えば、plow，E.F.ら，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 82，8057-8061(1 985)を参照のこと）。フィブリノーゲン結合アッセイ 血小板をTrapani-Lombardo，V.ら，J.Clin Invest，76，1950-1958（1985）に より改良されたような、Walsh，P.N．ら，Br.J.Haematol．281-296（1977）のア ルブミン密度勾配技術により洗浄して血漿成分を除く。夫々の実験において、改 良タイロード緩衝液(Ruggeri，Z.M.ら，J.Clin.Invest，72，1-12(1983))中の混 合物血小板を22〜25℃で10分間にわたってヒトα−トロンビンで刺激する（１リ ットル当たり3.125X10¹¹の血小板及び0.1 NIH 単位／mlのトロンビン）。次いで ヒルジンを¹²⁵I標識フィブリノーゲン及び試験される化合物の添加の５分前に25 倍過剰（単位／単位）で添加する。これらの添加後、混合物中の最終血小板カウ ントは1x10¹¹／リットルである。22〜25℃で更に30分間のインキュベーション後 に、結合されたリガンド及び遊離リガンドを、12,000xgで４分間の20％の蔗糖30 0 μl 中の混合物50μl を遠心分離することにより分離する。次いで血小板ペレ ットを混合物の残りから分離して血小板結合放射能を測定する。非特異的結合を 、過剰の標識されなかったリガンドを含む混合物中で測定する。結合曲線をスカ チャード分析により分析する場合、非特異的結合は計算プログラムにより結合等 温線からフィットしたパラメーターとして誘導される(Munson,P.J.，Methods En zymol．92，542-576(1983))。トロンビン刺激血小板へのフィブリノーゲン結合 の50％を抑制するのに必要な夫々の抑制性化合物の濃度を測定するために、夫々 の化合物を0.176 μモル／リットル（60μg/ml）に保たれた¹²⁵I標識フィブリノ ーゲンとともに６種以上の濃度で試験する。残留フィブリノーゲン結合を試料化 合物の濃度の対数に対しプロットすることによりIC₅₀を誘導する。ADP 誘発半ビボ血小板凝集の抑制 実験プロトコル 対照血液試料を10〜20kgの体重のモングレル犬で試験化合物の投与の５〜10分 間前に得る。その化合物を水性栄養物により胃内投与し、又はゼラチンカプセル により経口投与する。次いで血液試料（５ml）を３時間にわたって30分間隔、そ して投薬後６時間、12時間そして24時間で得る。夫々の血液試料をとう側皮静脈 の静脈穿刺により得、血液９部に対し１部の3.8 ％のクエン酸三ナトリウムを含 むプラスチックシリンジに直接回収する。半ビボのイヌ血小板凝集 血液試料を1000rpm で10分間遠心分離して血小板に富む血漿(PRP)を得る。PRP の除去後に、試料を2000rpm で更に10分間遠心分離して血小板不足血漿(PPP)を 得る。PRP 中の血小板カウントを、コウルターカウンター（コウルター・エレク トニクス、ヒアリー、FL）を使用して測定する。PRP 中の血小板の濃度が300,00 0血小板／μl より大きい場合、PRP をPPP で希釈して血小板カウントを300,000 血小板／μl に調節する。次いでPRP(250 μl)のアリコートをシリコン処理した ガラスキュベット(7.25x55mm、バイオ／データ・コープ、ホーシャム、PA)に入 れる。次いでエピネフィン（１μM の最終濃度）をPRP に添加し、これを37℃で １分間インキュベートする。次いで血小板凝集の刺激物質である最終濃度10μモ ルのADP をPRP に添加する。血小板凝集を光透過アグレゴメーター（バイオ／デ ータ血小板凝集プロフィーラー、型式PAP-4 、バイオ／データ・コープ、ホーシ ャム、PA）を使用して分光測光により監視する。試験される化合物につき、光透 過の変化率（傾き）及び最大光透過率（最大凝集）を二重に記録する。血小板凝 集データを対照PRP(これは試験化合物の投与前に得られた血液試料から調製され る)と比較して傾き又は最大凝集の減少率(平均±SEM)として記録する。 本発明の化合物は以上の試験において顕著な活性を示し、或る症状と関連する 血栓症の予防及び治療に有益と考えられる。半ビボのイヌ血小板凝集アッセイに おける抗血栓活性はヒトにおけるこのような活性の予測である(例えば、Catal- famo,J.L．及びDodds,W.Jean，“実験動物からの血小板の単離”，Methods Enzy -mol．169，パートＡ，27(1989))。上記の方法による本発明の化合物の試験の結 果を下記の表に示す。また、４−４（ピペリジル）ブタノイルグリシルアスパル チルトリプトファン、即ち、欧州特許出願公開第0479,481号明細書に開示された 化合物に関する比較試験結果をその表に示す。 当業者は、本発明が目的を実施するのに良く適合し、上記の目的及び利点だけ でなく、本明細書に固有の目的及び利点を得ることを容易に認めるであろう。本 明細書に記載された化合物、組成物及び方法は好ましい実施態様の代表として示 され、又は例示であることを目的とするものであり、本発明の範囲の限定として 意図されるものではない。本発明の精神内に包含され、又は請求の範囲により特 定される本明細書に記載の変化及びその他の使用が当業者に生じるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 モーリノ ブルース エフ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19440 ハットフィールド ノース フォ ード ドライヴ 2825

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 の化合物又はその医薬上許される塩。 ［式中、 Ａは−Ｈ、アミジノ、又は置換アミジノであり、 Ｂはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロア ルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルア リール、又はアルキルアラルキルであり、 Ｚは （式中、 Ｅは−Ｈであり、又はＦと組み合わせて、４員、５員、６員、又は７員のアザ シクロアルカン環を形成し、 Ｆは天然のα−アミノ酸のα−炭素側鎖、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルア ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、複素環、置換 複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキルであり、又はＥと組み合わせて、 ４員、５員、６員、又は７員のアザシクロアルカン環を形成し、 Ｇはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロア ルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アラルキ ル、置換アラルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキ ル、ＯＲ¹、又はＮＲ¹Ｒ²（式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に−Ｈ、アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシ クロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、又はアルキ ルアラルキルである）であり、かつ ｒは０または１である） ＲはＨ−、アルキル、アリール、又はアラルキルであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは０〜６であり、かつ ｐは１〜４である］ ２．Ｆが−Ｈ、アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプ トメチル、２−メチルチオエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、 ４−アミノブチル、３−グアニジノプロピル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリー ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、複素環、置換複素環、複素環 アルキル、置換複素環アルキルであり、又はＥと組み合わせて、４員、５員、６ 員、又は７員のアザシクロアルカン環を形成し、但し、複素環アルキルはインド ール−３−イルメチル以外であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化 合物。 ３．Ｆが−Ｈ、アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプ トメチル、２−メチルチオエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、 ４−アミノブチル、３−グアニジノプロピル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリー ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキルであり、又はＥと組み合わせて 、４員、５員、６員、又は７員のアザシクロアルカン環を形成する請求の範囲第 ２項に記載の化合物。 ４．Ｆが−Ｈ、アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプ トメチル、２−メチルチオエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、 ４−アミノブチル、３−グアニジノプロピル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキルであり、 又はＥと組み合わせて、４員、５員、６員、又は７員のアザシクロアルカン環を 形成する請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５．Ｂがアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロ アルキル、又はアルキルシクロアルキルアルキルである請求の範囲第４項に記載 の化合物。 ６．式 の化合物又はその医薬上許される塩。 （式中、 Ａは−Ｈ又はアミジノであり、 Ｂはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロア ルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルア リール、又はアルキルアラルキルであり、 Ｊは−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシ クロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、ア ラルキル、置換アラルキルであり、 ＬはＯＲ¹、又はＮＲ¹Ｒ²（式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に−Ｈ、アルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシク ロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、又はアルキル アラルキルである）であり、 ｍは１〜５であり、 ｎは２〜６であり、かつ ｐは１または２である） ７．Ａが−Ｈであり、 Ｂがアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロア ルキル、アルキルシクロアルキルアルキルであり、 Ｊが−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシ クロアルキル、又はアルキルシクロアルキルアルキルであり、 ｍが３であり、かつ ｎが３または４である請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８．Ａが−Ｈであり、 Ｂがアルキルであり、 Ｊがアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ¹及びＲ²が独立に−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキルであり、 ｍが３であり、 ｎが３または４であり、かつ ｐが１である請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９．Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチ ルグリシル］アスパルチル］バリン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｄ−バリン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル）−Ｎ−エチ ルグリシル］アスパルチル］バリン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ペンタノイル）−Ｎ−エチ ルグリシル］アスパルチル］バリン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］ノルロイシン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−α−（２，２−ジメチル）プロプ−３−イルグ リシン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−シス−デカヒドロナフト−２−イルアラニ ン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−α−アミノシクロヘキサンカルボン酸、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−デカヒドロナフト−１−イルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロオクチルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−アダマント−１−イルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−（４−シクロヘキシル）シクロヘキシルアラニ ン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘプチルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−α−シクロヘキシルプロピルグリシン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロオクチルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロペンチルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−デカヒドロナフト−１−イルアラニン、も しくは Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−α−（２−シクロヘキシルエチル）グリシン、 又はこれらの医薬上許される塩である請求の範囲第７項に記載の化合物。 10．Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチ ルグリシル］アスパルチル］フェニルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−（１，２，３，４）−テトラヒドロナフト−５ −イルアラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−ナフト−１−イルアラニン、もしくは Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−ナフト−２−イルアラニン、 又はこれらの医薬上許される塩である請求の範囲第７項に記載の化合物。 11．Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチ ルグリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニンアミド、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロオクチルアラニンアミド、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルメチルアラニンアミド、もしく は Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルアラニンエチルアミド、 又はこれらの医薬上許される塩である請求の範囲第７項に記載の化合物。 12．Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチ ルグリシル］アスパルチル］−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニン、エチルエステ ル、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−β−シクロヘキシルメチルアラニンエチルエステル 、もしくは ３−アダマント−１−イルプロピル−Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イ ル）ブタノイル）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルテート、 又はこれらの医薬上許される塩である請求の範囲第６項に記載の化合物。 13．２−シクロヘキシル−Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブ タノイル）−Ｎ−エチルグリシル］アスパルチル］−エチルアミン、もしくは Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチル グリシル］アスパルチル］−α−シクロヘキシルメチルエタノールアミン、 又はこれらの医薬上許される塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 14．抗血栓有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬上許される担体を 含むことを特徴とする医薬組成物。 15．抗血栓有効量の請求の範囲第６項に記載の化合物及び医薬上許される担体を 含むことを特徴とする医薬組成物。 16．治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物の投与を特徴とする血栓症の 治療を要する哺乳類の血栓症の予防又は治療方法。 17．治療有効量の請求の範囲第６項に記載の化合物の投与を特徴とする血栓症の 治療を要する哺乳類の血栓症の予防又は治療方法。 18．治療有効量の請求の範囲第13項に記載の化合物の投与を特徴とする血栓症の 治療を要する哺乳類の血栓症の予防又は治療方法。 19．治療有効量の請求の範囲第14項に記載の化合物の投与を特徴とする血栓症の 治療を要する哺乳類の血栓症の予防又は治療方法。