JPH09500129A

JPH09500129A - 経皮メラトニン・デリバリー・システム

Info

Publication number: JPH09500129A
Application number: JP7504557A
Authority: JP
Inventors: ケー．カップス，ジョアン; アール．ハート，ジョン
Original assignee: ミネソタマイニングアンドマニュファクチャリングカンパニー
Priority date: 1993-07-12
Filing date: 1994-06-17
Publication date: 1997-01-07
Also published as: EP0708643A1; WO1995002404A1; US5385736A

Abstract

(57)【要約】皮膚を通してメラトニンをデリバリーするための感圧接着剤コート・シート材料本シート材料は、アクリル・コポリマー、メラトニン、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、及び場合によりＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドを含む感圧接着剤コーティングを担持するフレキシブルな裏材をもつ。

Description

【発明の詳細な説明】経皮メラトニン・デリバリー・システム発明の背景発明の分野本発明は経皮ドラッグ・デリバリー・システム（transdermal drug delivery systems）に関する。他の態様においては、本発明はメラトニン（melatonin）を含む経皮ドラッグ・デリバリー・システムに関する。関連発明の説明経皮ドラッグ・デリバリー・システムは患者の皮膚を通して治療的有効量の医薬をデリバリーするようにデザインされている。本分野に公知の装置（devices ）は、マトリックス、例えば感圧接着剤中への医薬の分散を含む装置並びに皮膚への医薬放出の速度を制御ずる膜を含むリザーバー型装置を含む。皮膚は医薬に対するバリアを提示するので、医薬が皮膚を通過する速度を強化する特定の材料を取り込むことがしばしば望ましく又は必要である。しかしながらいくつかの特定の医薬については、装置のタイプ、好適である皮膚束流（flux rate）、及び好適な配合成分はデリバリーされるべき特定の医薬に依存する。メラトニン、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕アセトアミドは松果休腺（pineal gland）により合成され、そして分泌されるホルモンである。メラトニンは、高く夜行性であるが低い又は検出不可の昼行性血漿濃度をもつ日周期変動を示す。メラトニンはさまざまな治療的応用についで研究されてきた。米国特許第 4,600,723号（Short et al.）は、例えば昼から夜へのシフトの労働パターンの移行又は数時間帯の急激な横断（ジェット・ラグ）において生じることができる体の性能及び機能の日周期リズムにおける妨害に関連する負の効果を軽減し又は防止するためにメラトニンを使用することについて開示している。米国特許第 4,654,361号（Samples el al.）は、異常に高い眼内圧をもつヒトにおいて眼内圧を低下させるためにメラトニンを使用することについて開示している。米国特許第 4,945,103号（Cohen）は、月経期前症候群を治療するためのメラトニンの使用について開示している。欧州特許出願第0 438 856 A2号（Fukada et al.）は、紫外線照射の影響に対して皮膚を保護するためのメラトニンの使用について開示している。欧州特許出願第0 518 468 A1号（Zisape1）は、突発性乳児死症候群を防止するためのメラトニンの使用について開示している。片頭痛（migraine）患者における減少された血漿メラトニン・レベルがHeadac he 1989，29，241（Claustrot et al.）中に報告されている。米国特許第 4,411,893号（Johnson et al.）は、皮膚中及びこれを通しての治療剤の透過を強化するための特定のアミン・オキシドの使用について開示している。発明の要約本発明は、（ｉ）コポリマーであって、（１）そのコポリマー中の全モノマーの重量に基づき、約60〜80 重量パーセントの、４〜10炭素原子を含むアルキル・アルコールのモノマーのアクリル又はメタクリル酸エステル；（２）そのコポリマー中の全モノマーの重量に基づき、約４〜９重量パーセントの、アクリル酸、メタクリル酸、アルキル中に１〜３炭素原子を含むアルキル・アクリレート又はメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトン・アクリルアミド、及びＮ−ビニル− ２−ピロリドンから成る群から選ばれたモノマー；及び（３）そのコポリマー中の全モノマーの重量に基づき、約15〜35重量パーセントのビニル・アセテート、を含んで成るコポリマー；（ii）治療的有効量のメラトニン；並びに（iii）皮膚透過強化量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、の均一混合物を含んで成る感圧接着剤コーティングをその１表面上に担持する裏材を含んで成る接着剤がコートされたシート材料を提供する。本発明は、皮膚透過強化量のＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドをさらに含んで成る、上記の接着剤コート・シート材料をも提供する。また、本発明は、メラトニンにより治療されることができる症状の動物における治療方法であって、以下の段階：（ｉ）上記のような接着剤コート・シート材料を提供し；（ii）その接着剤コート・シート材料を動物の皮膚に適用し；そして（iii）メラトニンの治療的に有効な血中レベルを確立し又は維持するのに十分な時間にわたりその接着剤コート・シート材料がその場に残されることを許容する、を含んで成る方法をも提供する。本発明は、片頭痛を防止しそして／又は軽減する方法をも提供する。図面の簡単な説明本図面は、本発明に係る接着剤コート・シート材料の経皮束（flux）を測定するために使用される拡散セルの斜視図である。発明の詳細な説明本発明は、メラトニンを含む感圧接着剤の層によりコートされた裏材を含んで成る感圧接着剤コート・シート材料を提供する。メラトニンは、治療的有効量において本発明に係る接着剤コート・シート材料中に存在する。治療的有効量を構成する量は、治療される症状、接着剤コート・シート材料がその上に置かれるところの皮膚の表面積に従って、そしてその接着剤コーティングの他の成分に基づいて、変化する。従って、特定の好ましい量を数値化することは実際に役立たないが、このようなものは、上記要因を十分考慮することにより当業者により容易に決定されることができる。一般的には、しかしながら、そしてまた、片頭痛の治療を意図される態様においては、メラトニンは、その接着剤コーティングの全重量に基づき、約１〜10重量パーセントの、好ましくは約２〜５重量パーセントの量で存在する。好適な接着剤は、（そのコポリマー中の全モノマーの合計重量に基づき）約60 〜80重量パーセントの、好ましくは70〜80重量パーセントの、モノマーの、アルキル・アルコールのアクリル又はメタクリル酸エステルであって、そのアルキル・アルコールが４〜10炭素原子、好ましくは６〜10炭素原子、より好ましくは約６〜８炭素原子、そして最も好ましくは８炭素原子を含むもの、を含んで成るアクリル・コポリマー感圧接着剤を含む。好適なモノマーの例は、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘキシル、２−エチルオクチル、イソオクチル、及び２−エチルヘキシル・アクリレートである。最も好ましいモノマー・アクリル酸エステルは、イソオクチル・アクリレートである。これらの接着剤は、（そのコポリマー中の全モノマーの合計重量に基づき）約４〜９重量パーセントの、アクリル酸、メタクリル酸、そのアルキル基中１〜３炭素原子を含むアルキル・アクリレート又はメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトン・アクリルアミド、及びＮ−ビニル−２−ピロリドン、から成る群から選ばれたモノマーをさらに含んで成る。これらの接着剤は、（そのコポリマー中の全モノマーの合計重量に基づき）約15〜35重量パーセントの、そして好ましくは15〜25重量パーセントの、ビニル・アセテートをさらに含んで成る。上記の接着剤コポリマーは、例えば、米国特許RE第24,906号（U1rich）（この開示を引用により本明細書中に取り込む）中に記載され、そして当業者によく知られた方法により調製されることができる。この重合反応は、有機ペルオキシド（例えば、ベンゾイルペルオキシド）又は有機アゾ化合物（例えば、Dupontから商品名“Vazo52”の下で入手可能な、２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル））のようなフリー・ラジカル開始剤を使用して行われることができる。上記のような感圧接着剤は元来ゴム状で粘着性であり、そして好適には熱と光に安定性であるので、粘着性付与剤又は安定剤を添加する必要性はない。しかしながらこのようなものは適宜添加されることができる。特定の賦形剤が、以下に記載するように無毛マウス皮膚モデルを使用して測定したインビトロにおけるメラトニン皮膚透過速度を有意に強化するということが発明された。これ故、本接着剤コーティングは、さらに、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを含んで成る。この２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは一般的には、皮膚透過強化量、すなわち、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを欠く同様の接着剤コーティングに比較して以下に詳細に記載する無毛マウス皮膚モデルにおいてメラトニンの経皮束速度を増加させるのに有効な量、において存在ずる。好ましくは、この接着剤コーティングは、その接着剤コーティングの合計重量に基づき約30〜約40重量パーセントの２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを含んで成る。本接着剤コーティングは場合によりさらに、皮膚透過強化量のＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドを含んで成る。好ましくは、本接着剤コーティングは、その接着剤コーティングの合計重量に基づき約１〜３重量パーセントの量で上記化合物を含む。また本発明に係るシート材料は裏材（backins）を含んで成る。好適な裏材の材料は、感圧接着剤テープのために使用される慣用のフレキシブル裏材材料、例えば、ポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ランダム配向ナイロン繊維、ポリプロピレン、エチレン−ビニル・アセテート・コポリマー、ポリウレタン、レーヨンその他を含む。層化された裏材、例えばポリエチレン−アルミニウム−ポリエチレン複合材料も好適である。本裏材は、本接着剤コーティングの成分に実質的に不活性でなければならない。本発明に係る接着剤シート材料は、乾燥接着剤、メラトニン、及び賦形材を好適な有機溶媒（例えば、使用される特定の接着剤に依存してヘプタン、イソプロパノール、メタノール、又は酢酸エチル）と併合してコーティング溶液を得ることにより調製されることができる。このコーティング溶液の全固形分濃度は好ましくは、そのコーティング溶液の全重量に基づき、好ましくは、約 15〜約40重量パーセントのレンジ内に、そしてより好ましくは、約20〜約35重量パーセントのレンジ内にある。乾燥接着剤、メラトニン、賦形剤、及び溶媒の混合物を均質溶液が得られまで高速で振とうし、そして次に放置して空気泡を消散させる。得られたコーティング溶液を好適な剥離ライナー上にナイフ・コートして所定の均一厚（例えば、約450μｍ〜約650μｍの厚さをもつ乾燥感圧接着剤を与えるのに十分な厚さ）のコーティング溶液を提供する。好適な剥離ライナーは、好適なシリコーン−タイプのコーティング、例えばDaubert Co．から商品名Da ubert 164Zの下で入手可能なものによりコートされた、公知のシート材料、例えばポリエステル・ウェブ、ポリエチレン・ウェブ、又はポリスチレン・ウェブ、又はポリエチレン−コート紙を含んで成る慣用の剥離ライナーを含む。このコートされた剥離ライナーをその後に乾燥し、そして次に慣用の方法を使用して裏材上にラミネートする。本発明に係る接着剤コート・シート材料は、物名、例えば、テープ、パッチ、シート、包帯の形態に又は当業者に公知のいずれかの他の形態に作られることができる。一般的には、シート材料は、投薬単位、例えば皮膚を通して適当に前選択された量のメラトニンをデリバリーするのに好適なサイズのパッチの形態に作られる。一般的には、投薬単位は約１cm²〜約40cm²の表面積をもつ。本発明に係る接着剤コート・シート材料は、メラトニンにより治療することができる症状、例えば片頭痛を治療するために使用されることができる。一般的には、本発明に係るシート材料は、意図された治療効果を達成するためにメラトニンの治療的に有効な血中レベルを確立し又は維持するのに十分な時間にわたり、動物（好ましくはヒト）の皮膚に適用され、そしてその場に残される。以上に述べる実施例は、本発明を説明することを意図される。イソオクチル・アクリレート：アクリルアミド：ビニル・アセテート（74：６：20）コポリマーの調製イソオクチル・アクリレート（148ｇ）、アクリルアミド（12ｇ）、ビニル・アセテート（40ｇ）、２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル（0.30ｇ、商品名Vazo 52の下Duponから入手可能）、酢酸エチル（310ｇ）及びメタノール（30.7ｇ）をガラス瓶に添加した。この瓶に１分当り１リッターの流速で３分間窒素をパージした。この瓶をシールし、そして本質的に完全な重合を行うために29.5時間45℃において回転水浴内に入れた。得られたコポリマーは27 ,500センチポアズのBrookfield粘度をもっていた。 25〜30パーセント固形分の、酢酸エチル：メタノール（90：10）中のコポリマーの溶液を、ナイフ・エーター及び500μｍ（20ミル）におけるコーティングを使用して両側剥離ライナー上にコートした。この接着剤コート・ライナーを43℃ において２分聞、85℃において２分間、そして108℃において２分間、オーブン乾燥した。この乾燥接着剤を次に上記剥離ライナーから剥離し、そしてガラス瓶内に保存した。実施例１メラトニン（1.5g；Biosynth AG，9422 Staad，Switzer1and）をガラス・ビーカー内で２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（17.5g；Gattefosse，69800 Sazint Priest，Franceから商品名Tr anscutolの下で入手可能）と併合し、そしてマグネチック・スターラーにより15 分間撹拌して均質溶液を提供した。乾燥接着剤（30ｇの、イソオクチル・アクリレート：アクリルアミド：ビニル・アセテート（74：６：20）をガラス・ジャー内に入れた。メラトニン／２−（２−エトキシエトキシ）エタノール溶液を上記接着剤に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルードデシルアミン−Ｎ−オキシド（1.5ｇ；Stepan Europe，38340 Vore ppe，France）を上記ジヤーに添加し、その後ヘプタン：イソプロパノール（70ｇ）に添加した。このガラス・ジャーを金属スクリュー・トップにより密封し、次に約22時間90rpmにおいて設定されたシェーカー上に置いた。振とう後、得られた配合物を１時間放置して空気泡のいずれをも消散させた。この配合物を533μｍ（21ミル）の厚さでシリコーン剥離ライナー上にナイフ・コートした。得られたコート剥離ライナーを43℃において４分間、 85℃において２分間、そして107℃において２分聞オーブン乾燥させた。得られた接着剤コーティングは、60重量パーセントの74：６：20イソオクチル・アクリレート：アクリルアミド：ビニル・アセテート接着剤コポリマー、35重量パーセントの２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、３重量パーセントのメラトニン及び２重量パーセントのＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドを含んでいた。この乾燥接着剤コート・ライナーを室温において２分間放置して次にそれを低密度ポリエチレン・フィルム裏材のコロナ放電処理表面上にラミネートした。このラミネートを3.0cm²パッチに型切断した。これらのパッチからのメラトニンの放出速度とヒドロゲルを通してのメラトニンの透過を以下に記載する方法に従ってテストした。インビトロにおける放出速度剥離ライナーを実施例１において調製した６パッチから剥がした。１のパッチを、（Safas，nonacoから入手可能な）Diassamo 210ソフトウェアを装備したDISSOTEST CE6溶解装置の６ Sotax^TMセル（全てSotax SA，Bale，Swi tzerlandから入手可能）のそれぞれの内に接着剤側を下にして入れた。それぞれのセルを、37±１℃に温められた100mLの標準バッファー溶液（7.45ｇの塩化カリウム、1.7mL濃塩酸、脱塩水により100mLの最終容量に調製し、pH＝1.72±0.03 にしたもの）をチャージした。この装置のパラメーターを以下のように設定した：37℃における溶解バッチ温度；30mL／分における流速；30時間における分析時間；60分間毎のサンプリング、そして波長278nm。これらの結果を、放出されたメラトニンの累積パーセントとして報告し、そして以下の表中に要約する。ヒドロゲルを通してのインビトロにおける透過ヒドロゲル調製本検定における使用のためのポリビニルピロリドン／セルロース・アセテート・ヒドロゲルを以下のやり方で調製することができる。9.6ｇ部のポリビニルピロリドン（平均分子量360,000；Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WIから入手可能）を最小２時間真空下100℃において乾燥する。この乾燥ポリビニルピロリドンを 2.4ｇのセルロース・アセテートとジャー内でブレンドする。120mLの部の９：１（重量／重量）アセトン／メタノールを添加し、そしてそのジャーを一夜ローラー・ミキサー上に置く。TEFLON^TMブランドのポリテトラフルオロエチレン・コート・ステンレス・スチールのスピン−キャスター（spin-caster）をポリエステルによりライニングし、そのスピン−キャスター内に入れ、そして次に20分間窒素をパージした。この窒素ラインを除去し、20mL部のポリビニルピロリドン／カルロース・アセテート溶液を上記シリンダー内にインジェクトし、上記窒素ラインを再接続し、そして上記スピン−キャスターを15分間起動する。得られた乾燥ヒドロゲルを上記シリンダーから取り出し、そしてジャー内に保存する。このテスト法における使用に先立って、このヒドロゲルを脱イオン、脱気水中で少なくとも24時間水和させる。バッファー調製標準バッファー溶液を、900mLの水に、1.625ｇのリン酸ナトリウム、２塩基性７水和物を溶解することにより調製した。リン酸ナトリウム、１塩基性２水和物（0.634ｇ）と塩化ナトリウム（7.72ｇ）を添加し、そして最終容量を水により1 000mLにもっていった。適宜、そのpHを６Ｎ水酸化ナトリウム又は濃塩酸のいずれかにより7.0±0.1に調製した。手順水和ヒドロゲルの切片を上記図面中に示すタイプの拡散セル内に載せた。このセルを、文献、例えば、J．L．Cohen，R．B．Stoughton，J．Invest．Derm.，62 ，507（1974）とR．B．Stoughton,Arch．Derm.,99，753（1964）中に記載されたものに合わせて作った。上記図面中に示すようにヒドロゲル（20）は、このセルの上部分（21）と下部分（22）との間に載せられた。パッチ（3.0±0.1 cm²）を実施例１において調製したシート材料から型切断した。剥離ライナーを剥がし、そしてこれらのパッチ、３セルのそれぞれにおいてセル当り１つ、をヒドロゲルに接着した。載せられたヒドロゲル下のセル口部分は、上記バッファー溶液がそのヒドロゲルに接触するように、バッファー溶液で完全に満たされていた。これらのセルを一定温度（37±１℃）のチャンバー内に置き、そしてマグネチック・スターラーを動かした。各サンプリング点において、バッファー溶液の全容量を取り出し、その直後に新鮮部のバッファー溶液と置換した。これらの溶液を277nmにおいて設定した分光光度計を用いてメラトニン含量について分析した。結果をメラトニン透過の累積パーセントとして報告した。これらの結果を以下の表中に示す。実施例２メラトニン（0.34ｇ）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（2.33ｇ）、74：６：20イソオイチル・アクリレート：アクリルアミド：ビニル・アセテート接着剤コポリマーと90：10エチル・アセテート：メタノール（14.37ｇ）をガラス・ジャー内で併合した。このガラス・ジャーをプラット・フォーム・シェーカー上に置き、そして均質配合物が得られるまで放置した。この配合物をシリコーン・コート剥離ライナー上に500μｍ（20ミル）の厚さでナイフ・コートした。得られたコート剥離ライナーを、52℃で２分間、85℃で２分間、そして108℃で２分間、オーブン乾燥した。得られた接着剤コーティングは５重量パーセントのメラトニン、 35重量パーセントの２−（２−エトキシエトキシ）エタノールと60重量パーセントの、74：６：20イソオクチル・アクリレート：アクリルアミド：ビニル・アセテート接着剤コポリマーを含んでいた。この材料を冷却に供し、そして次に低密度ポリエチレン裏材のコロナ放電処理表面上にラミネートした。実施例３実施例２の一般的方法を使用して、５重量パーセントのメラトニン、34重量パーセントの２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、１重量パーセントのＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドと60重量パーセントの、74：６：20 イソオクチル・アクリレート：アクリルアミド：ビニル・アセテート接着剤コポリマーを含む接着剤コーティングによりコートされたシート材料を調製した。実施例４実施例２の一般的方法であるが、70：30ヘプタン：イソプロパノールを溶媒を使用するものを用いて、３重量パーセントのメラトニン、35重量パーセントの２ −（２−エトキシエトキシ）エタノール、２重量パーセントのＮ，Ｎ−ジメヂルドデシルアミン−Ｎ−オキシドと60重量パーセントの、74：６：20イソオクチル・アクリレート：アクリルアミド：ビニル・アセテート接着剤コポリマーを含む接着剤コーティングによりコートされたシート材料を調製した。実施例５実施例４の一般的方法を使用して、１重量パーセントのメラトニン、36重量パーセントの２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、３重量パーセントのＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドと60重量パーセントの、74：６：20イソオクチル・アクリレート：アクリルアミド：ビニル・アセテート接着剤コポリマーを含む接着剤コーティングによりコートされたシート材料を調製した。無毛マウス皮膚を通してのインビトロにおける透過動物の皮膚はヒトの皮膚に比べて医薬透過性においてかなりの定量的差異を与えることが知られているけれども、等級順番の相関が各種医薬を用いて一般的に観察される（M．J．Bartek and J．A．LaBudde in“Animal nodels in Dermatol ogy”，H．Maihach,Ed.，Churchill Liringstone，New York，1975，pp．103-11 9）。無毛マウスの皮膚はステロイド及び他の小分子による拡散セルにおける使用のために容易に入手可能な動物皮膚として推奨されてきた（R．B．Stoughton ，Arch．Derm.，99，753（1969），J．L．Cohen and R．B．Stoughton，J．Inve st．Derm . ，62，507（1974），R．B．Stoughton in“Animal nodels in Dermat ology”pp．121-131）。本明細書中に使用する特定のテスト手順においては、４〜６週齢であった雌無毛マウスから取り出された無毛マウス皮膚を使用した。この皮膚を使用まで氷上で維持し、そしてそれを好ましくは殺しでから８時間以内に使用した。このマウス皮膚を上記図面中に示すタイプの拡散セル上に載せた。本図面中に示すように、マウスの皮膚（20）をこのセルの上部分（21）と下部分（22）との間に表皮側を上にして載せ、これらの部分をボール・ジョイント・クランプ（23）により共に保持した。載せられた皮膚の下のセルの部分は、レセプター液がその皮膚に接触するようにレセプター液（先に記載したヒドロゲルを通しての透過に関連して調製されたようなホスフェート・バッファー生理食塩水）により完全に満たされた。このレセプター液をマグネチック・スター・バー（24）及びマグネチック・スターラー（図示せず）を使用して撹拌した。サンプリングロ（25）を使用時以外カバーした。接着剤コート・シート材料を評価するとき、上記皮膚を上記拡散セル内に載せ、上記剥離ライナーを２cm²パッチから剥がし、そしてそのパッチをその皮膚に適用し、そしてその皮膚に対する均一な接触を生じさせるようにプレスした。一般的に、このパッチは、上記レセプター液が上記皮膚下のセルに添加される時に先立ってその皮膚に適用された。次にこのセルを一定温度（32±１℃）のチャンバー内に置いた。上記レセプター液をその実験の間じゅうマグネチック・スターラーにより撹拌して、均質なサンプルと皮膚の真皮側（dermal side）上の減少された拡散バリアを確保ずる。このレセプター液を特定の時間間隔で抜き取り、そして直後に新鮮液で置換する。この抜き取った液を慣用の高圧液体クロマトグラフィーを使用してメラトニン含量について分析した。この皮膚を透過するメラトニンの累積量を計算した。時間の関数としての累積医薬透過のプロットはμｇ／cm²／時において計測されたメラトニン束の特性を与える。実施例２〜５において調製した接着剤コート・シート材料を上記のテスト法に従ってテストした。これらの結果を以下の表中に示す。ここで各束値は３つの拡散セルの平均を表わす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ハート，ジョンアール. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133―3427, セントポール，ポストオフィスボックス 33427（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．（ｉ）コポリマーであって、（１）そのコポリマー中の全モノマーの重量に基づき、約60〜80重量パーセントの、４〜10炭素原子を含むアルキル・アルコールのモノマーアクリル又はメタクリル酸エステル；（２）そのコポリマー中の全モノマーの重量に基づき、約４〜９重量パーセントの、アクリル酸、メタクリル酸、そのアルキル基中に１〜３炭素原子を含むアルキル・アクリレート又はメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトン・アクリルアミド、及びＮ−ビニル−２−ピロリドンから成る群から選ばれたモノマー；及び（３）そのコポリマー中の全モノマーの重量に基づき、約15〜35重量パーセントのビニル・アセテート、を含んで成るもの；（ii）治療的有効量のメラトニン；並びに（iii）皮膚透過強化量の２−（２−エトキジエトキシ）エタノール、の均質混合物を含んで成る感圧接着剤コーティングをその１表面に担持する裏材を含んで成る接着剤コート・シート材料。２．２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが接着剤コーティングの全重量に基づき約30〜40重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の接着剤コート・シート材料。３．メラトニンが接着剤コーティングの全重量に基づき約１〜約10重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の接着剤コート・シート材料。４．メラトニンが接着剤コーティングの全重量に基づき約２〜約５重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の接着剤コート・シート材料。５．コポリマーが、そのコポリマーの全モノマーの合計重量に基づき約70〜80 重量パーセントの量でアクリル又はメタクリル酸エステルを含んで成る、請求項１に記載の接着剤コート・シート材料。６．コポリマーがイソオクチル・アクリレートを含んで成る、請求項１に記載の接着剤コート・シート材料。７．コポリマーがアクリルアミドを含んで成る、請求項１に記載の接着剤コート・シート材料。８．コポリマーが、そのコポリマー中の全モノマーの合計重量に基づき約15〜 25重量パーセントの量でビニル・アセテートを含んで成る、請求項１に記載の接着剤コート・シート材料。９．接着剤コーティングがさらに、皮膚透過強化量のＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドを含んで成る、請求項１に記載の接着剤コート・シート材料。 10．Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドが接着剤コーティングの全重量に基づき約１〜３重量パーセントの量で存在する、請求項９に記載の接着剤コート・シート材料。 11．メラトニンが接着剤コーティングの全重量に基づき約１〜約10重量パーセントの量で存在する、請求項９に記載の接着剤コート・シート材料。 12．メラトニンが接着剤コーティングの全重量に基づき約２〜約５重量パーセントの量で存在する、請求項９に記載の接着剤コート・シート材料。 13．コポリマーがそのコポリマー中の全モノマーの合計重量に基づき約70〜80 重量パーセントの量でアクリル又はメタクリル酸エステルを含んで成る、請求項９に記載の接着剤コート・シート材料。 14．コポリマーがイソオクチル・アクリレートを含んで成る、請求項９に記載の接着剤コート・シート材料。 15．コポリマーがアクリルアミドを含んで成る、請求項９に記載の接着剤コート・シート材料。 16．コポリマーがそのコポリマー中の全モノマーの合計重量に基づき約15〜25 重量パーセントの量でビニル・アセテートを含んで成る、請求項９に記載の接着剤コート・シート材料。 17．（ｉ）コポリマーであって、そのコポリマー中の全モノマーの合計重量に基づき約74重量パーセントのイソオクチル・アクリレート、そのコポリマー中の全モノマーの合計重量に基づき約６重量パーセントのアクリルアミド、及びそのコポリマー中の全モノマーの合計重量に基づき約20重量パーセントのビニル・アセテート、を含んで成るコポリマー；（ii）その接着剤コーティングの全重量に基づき約３重量パーセントの量におけるメラトニン；（iii）その接着剤コーティングの全重量に基づき約35重量パーセントの量における２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；並びに（iv）その接着剤コーティングの全重量に基づき約２重量パーセントの量におけるＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、の均質混合物を含んで成る感圧接着剤をその１表面上に担持する裏材を含んで成る接着剤コート・シート材料。