JPH0429927A - 貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物の経皮投与または経粘膜投与に用いられ
る貼付剤に関する。さらに詳細には、薬物の経皮吸収性
に優れ、かつ貼付による刺激性が少ない貼付剤に関する
。

（従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために、経皮吸収貼付
剤を用い、薬物（生理活性物質）を皮膚を介して吸収さ
せることが行われている。この経皮投与法は、従来の経
口投与法に比べて利点が多い。例えば、薬物を経口投与
すると、腸で吸収された薬物は肝臓へ循環して代謝を受
けるため、その薬効を発揮する前にかなりの量が分解さ
れてしまう。これに対して、経皮投与法では、吸収され
た薬物は体内の初回循環時に肝臓を通過しない。

そのため、肝臓での代謝により薬効が大幅に減じるとい
うことがない。また、薬物を経口投与すると、薬物によ
り胃腸障害が生じる場合があるが、経皮投与ではその心
配がない。さらに、薬物の吸収性をコントロールすれば
、薬物が短時間に大量に吸収されるために起こる副作用
を軽減することが可能となる。長時間にわたり一定の血
中濃度を維持できれば薬物の投与回数を減らすこともで
きる。

しかし、経皮投与法には問題点もいくつかある。

例えば、経皮吸収貼付剤を用いて薬物を投与しても、該
薬物が皮膚を透過しにくく生体利用率（バイオアベイラ
ビリティ）が低くなる場合が多い。

特に、皮膚表面には角質層が存在し、この角質層は体内
へ異物が侵入するのを防ぐバリアー機能を有するため、
薬理効果を発揮しうるに充分な量の薬物が皮膚を通して
吸収されない場合が多い。そのため、角質層のバリアー
機能を弱めて充分な量の薬物を吸収させるべく吸収促進
剤を含有させた製剤が製造されている。しかし、一般に
吸収促進効果の大きい助剤は皮膚に対する刺激性が大き
く、好ましくない。

経皮吸収製剤としては、支持体の片面に薬物を含有する
粘着剤層を設けた貼付剤が広く用いられている。このよ
うな貼付剤は、剥離時に皮膚を引っ張ることによる機械
的刺激を生じたり、長時間皮膚に貼付するため、かぶれ
などの皮膚刺激を発生する場合が多い。

このような問題を解決する手段として、粘着剤層に粘着
力の低い粘着剤を用い、さらに無水ケイ酸を添加するこ
とが行われている。このような貼付剤は、剥離時の機械
的刺激や皮膚刺激性が少な一 い。しかし、多量の無水ケイ酸を含有する粘着剤層を、
溶剤塗工法によって形成しようとする場合、支持体に塗
工される粘着剤層溶液のチクソトロピ性が太き（なり、
スムーズな塗工が困難になる。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、上記従来の課題を解決するものであり、その
目的とするところは、薬物を効果的に放出し、皮膚を通
じて吸収させうる貼付剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、さらに、皮膚刺激性が低く、長時
間にわたり剥離することなく皮膚表面に貼付することが
可能で、かつ皮膚表面から容易に剥離し得る貼付剤を提
供することにある。

本発明のさらに他の目的は、溶剤塗工法により、容易に
粘着剤層を形成し得る貼付剤を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明の貼付剤は、柔軟な支持体の片面に、粘着剤層が
設けられた貼付剤であって、該粘着剤層が、粘着基剤、
該粘着基剤に対して可塑化作用を一 有する化合物、無水ケイ酸、薬物、および吸水性充填剤
を含有し、該吸水性充填剤が、水を吸収して膨潤し、か
つ該薬物により実質的に膨潤しない性質を有し、そのこ
とにより上記目的が達成される。

本発明の貼付剤に用いられる粘着基剤としては、アクリ
ル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ポリ
ビニルエーテル系粘着剤、ポリウレタン系粘着剤などが
挙げられる。特に、アクリル系粘着剤またはゴム系粘着
剤が好ましく使用される。

アクリル系粘着剤としては、その粘着物性などから、特
に、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アク
リル酸とから得られるくメタ）アクリル酸アルキルエス
テルの（共）重合体および／または上記（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共
重合体が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸
ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、
アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、
アクリル酸インオクチル、アクリル酸デシル、アクリル
酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステア
リル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタ
クリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル
酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メ
タクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリ
ル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどがある。

上記その他の官能性モノマーには、水酸基を有するモノ
マー　カルボキシル基を有するモノマーアミド基を有す
るモノマー　アミ７基を有するモノマーなどが挙げられ
る。水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシ
エチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メ
タ）アクリレートなどのヒドロ手ジアルキル（メタ）ア
クリレートがある。カルボキシル基を有するモノマーと
しては、アクリル酸、メタクリル酸などのα、β不飽和
カルボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノア
ルキルエステル；マレイン酸；フマル酸；　クロトン酸
などがある。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の共重
合体を形成し得るので使用され得る。アミド基を有する
モノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリル
アミド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ
）アクリルアミド；ブトキシメチルアクリルアミド、エ
トキシメチルアクリルアミドなどのアルキルエーテルメ
チロール（メタ）アクリルアミド；ダイア七トンアクリ
ルアミド；　ビニルピロリドンなどがある。アミン基を
有するモノマーとしては、ジメチルアミノアクリレート
などがある。上記以外に、酢酸ビニル、スチレン、α−
メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチ
レン、プロピレン、ブタジェンなども使用され得る。

アクリル系粘着剤は、上記モノマーを通常の公知の方法
により共重合して得られる。共重合成分には、上記（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルが５０重量％以上含有
されることが好ましい。

ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成イソプ＝７ レンゴム、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブ
タジェン、スチレン−ブタジェン共重合体、スチレン−
イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体などが用いられる。

シリコーン樹脂系粘着剤としては、ポリオルガノシロキ
サンなどのシリコーンゴムが用いられる。

上記粘着剤中には必要に応じて各種配合剤、例えばロジ
ン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロンインデン樹脂、
石油系樹脂、テルペンフェノール樹脂などの粘着性付与
剤；液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状インブチレ
ン、液状ポリアクリレートなどの軟化剤；充填剤；老化
防止剤などが添加される。

本発明の貼付剤の粘着剤層には、上記粘着基剤に対して
可塑化作用を有する化合物（可塑化剤）が添加される。

このような化合物は、粘着剤層の粘度を調整し、配合さ
れた薬物の経皮または経粘膜吸収性を促進する。

本発明の貼付剤に用いられる可塑化剤としては、エステ
ル、エーテル、炭化水素、アルコール、アミドなどの化
合物が挙げられ、特に、脂肪酸エステルが好適に使用さ
れる。このような化合物としては、例えば、オクタン酸
セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソ
プロピル、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸ブチル
、ステアリン酸オクチル、ヒドロキシステアリン酸オク
チル、イソノナン酸イントリデシル、オレイン酸エチル
、オレイン酸デシル、ミンク油脂肪酸エチル、乳酸ミリ
スチルなどのｍ個アルコール脂肪酸エステル；アジピン
酸ジイソプロピル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸
ジエチル、コハク酸ジオクチルなどの二塩基酸エステル
；シカプリン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸
グリセリル、　トリ　（オクタン酸・デカン酸）グルセ
リル、トリパルミチン酸グリセリル、ソビタンオレート
、中性脂肪酸油脂などの多価アルコール脂肪酸エステル
；オリーブ油、サフラワー油、ヤシ油脂肪酸トリグリセ
ライド、綿実油などの動植物油；スフフラン、α−オレ
フィンオリゴマー、流動パラフィン、ワックスなどの炭
化水素；セタノール、ベヘニルアルコール、２−へキシ
ルデカノール、２−オクチルデカノール、オレイルアル
コールなどのアルコール；ポリオキシエチレンラウリル
エーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなどの
エーテル；オレイン酸アミド、ラウリン酸モノエタノー
ルアミドなどのアミド化合物；ジメチルポリシロキサン
、メチルフェニルポリシロキサンなどのシリコーンがあ
る。

可塑化剤の配合量は、可塑化剤の種類と極性、粘着基剤
の種類、極性、および分子量などによって異なる。通常
、上記粘着基剤１００重量部に対して、１〜３００重量
部、好ましくは、３〜１００重量部である。３００重量
部を上まわると粘着剤層の凝集力が不足する。

本発明の貼付剤の粘着剤層には、さらに、粘着剤層の凝
集力を改善する目的で無水ケイ酸が配合される。無水ケ
イ酸には、粒径が約０．０１〜約１００μｍの微粒子が
用いられる。このような無水ケイ酸−１０＝ の配合量は、配合される薬剤の種類と量、粘着基剤の種
類と組成、可塑化剤の種類と量などによって調整される
が、通常、粘着剤層に対して１〜２０重量％、好ましく
は４〜１８重景％の割合で配合される。１重量％未満で
は凝集力を向上させる効果が小さく、２０重量％を越え
ると粘着剤層の粘着性がなくなる。適当な量で無水ケイ
酸が配合されると、貼付剤層は引き剥し時に糊残りを生
じない程度の凝集力をもつと同時に、柔軟で皮膚によく
フィツトし、弱い接着力でも剥がれない良好な貼付性を
示すようになる。そして、貼付中および引き剥し時に皮
膚を引っ張ることによる生じる機械的刺激性を少なくす
ることができる。

無水ケイ酸は、表面に水酸基を有する親水性のものが一
般的であるが、表面がジメチルシラノール基で覆われた
疎水性の無水ケイ酸もある。このような疎水性無水ケイ
酸は、上記表面に水酸基を有する無水ケイ酸粒子の表面
をジメチルジクロルシランで処理して得られる。本発明
では、無水ケイ酸として、親水性無水ケイ酸と疎水性無
水ケイ酸との混合物も使用され得る。親水性無水ケイ酸
と疎水性無水ケイ酸との好ましい配合割合は、無水ケイ
酸全量に対して親水性無水ケイ酸が２０〜８０重量％、
そして疎水性無水ケイ酸が８０〜２０重量％の割合であ
る。疎水性無水ケイ酸が２０重量％未満であり、親水性
無水ケイ酸が８０重量％を越えると、粘着基剤溶液のチ
クソトロピー性が大きくなり、溶剤塗工法により支持体
上に粘着剤層を形成することが難しくなる。さらに、粘
着剤層が吸湿しやすくなり、貼付剤が発汗によって剥が
れやすくなる。逆に、疎水性無水ケイ酸が８０重量％を
越えると、粘着剤層の凝集力を高めることができない。

本発明の貼付剤に使用される薬物（生理活性物質）とし
ては、経皮投与または経粘膜投与により生体膜を透過し
得る薬物であれば特に限定されない。例えば、解熱消炎
鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧・
不整脈用剤、血圧降下剤、鎮咳法たん剤、抗腫瘍剤、局
所麻酔剤、ホルモン剤、喘息・鼻アレルギー治療剤、抗
ヒスタミン剤、抗凝血剤、鎮痙剤、脳循環・代謝改善剤
、抗うつ・抗不安剤、ビタミンＤ製剤、経口血糖降下剤
、抗潰瘍剤、睡眠剤、抗生物質などが挙げられる。

解熱消炎鎮痛剤としては、インドメタシン、サリチル酸
、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナック
ナトリウム、イブプロフェン、スリンダック、ナプロキ
セン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、イブフェナッ
ク、フエンブフエン、アルクロフェナック、フェニルブ
タシン、メヘナム酸、ペンタサック、ピロキシカム、フ
ルルビプロフェン、ペンタサック、塩酸フッレノルフィ
ン、酒石酸ブトシフ１ノールなどがある。

ステロイド系抗炎症剤としては、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、フルドキシ
コルチド、メチルプレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾ
ン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタシン、酢
酸へタメサゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオン
クロヘタゾール、フルオシノニドなどがある。

血管拡張剤としては、ジルチアゼム、ベラパミル、四硝
酸ペンタエリスリトール、ジピワダモル、硝酸インソル
ピド、ニフェジピン、ニトログリセリンなどがある。

高血圧・不整脈用剤としては、プロパノ西−ル、アテノ
ロール、ピンドロール、硫酸キニジン、アジマリン、塩
酸アルプレノロール、酒石酸メトプロロール、ナドロー
ノベ　マレイン酸チモロール、シソピラミドなどがある
。

血圧降下剤としては、塩酸クロニジン、カブトリル、塩
酸プラゾシン、硫酸ペンブトロール、酢酸グアナベンズ
、塩酸グアンファシン、酢酸グアナベンズ、塩酸ブナゾ
シン、マレイン酸エラナプリル、塩酸アテノロール、塩
酸ブニトロロールなどがある。

鎮咳法たん剤としては、塩酸プロカテロール、硫酸テル
ブタリン、臭化水素酸フェノチロール、塩酸ツロブテロ
ール、塩酸アンプロキソール、塩酸ピルブチロール、塩
酸マブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸トリメト
キノール、フマル酸フォルモチロールなどがある。

抗腫瘍剤としては、５−フルオロウラシル、１−（２テ
トラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、マイトマ
イシンＣなどがある。

局所麻酔剤としては、ペンシカイン、フロカイン、リド
カイン、テトラカインなどかある。

ホルモン剤としては、エストロゲン、エストラジオール
、テストステロン、プロゲステロン、プロスタグランジ
ンなどのステロイドホルモン類１インスリンなどのペプ
チドホルモン類などがある。

喘息・鼻アレルギー治療剤としては、フマル酸ケトチフ
ェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウムな
どがある。抗ヒスタミン剤としては、塩酸シクロヘプタ
ジン、塩酸ジフェンヒドラミン、フェンベンザミン、メ
キタジンなどがある。

抗凝血剤としては、ヘパリンなどがある。鎮痙剤として
は、スコポラミン、クロフルペロールなどがある。脳循
環代謝改善剤としては、ビンポセチン、塩酸フルナリジ
ン、塩酸ニカルジピン、フマル酸プロビンカミン、メシ
ル酸ジヒドロエルゴトキシン、酒石酸インエンプロジル
、塩酸イソクスプリンなどがある。抗うつ・抗不安薬と
しては、塩酸マプロチリン、エチゾラム、ジアゼパム、
プロマゼバム、塩酸アミトリブチリン、塩酸ミアンセリ
ンなどがある。ビタミンＤ剤としては、α−カルシドー
ル、エルゴカシフェロールなどがある。

経口血糖降下剤としては、グリベンクラミド、グリクラ
シトなどがある。抗潰瘍剤としては、リンゴ酸グレポブ
リド、ファモチジン、臭化グリコピロニウムなどがある
。睡眠薬としては、フェノバルビタール、アモバルビタ
ールなどがある。抗生物質としてはテトラサイクリン、
クロラムフェニコールなどがある。

これらの薬物の配合量は、薬物の種類、貼付剤の使用目
的などにより異なるが、通常、粘着剤層中に０．１〜４
０重量％の割合で含有される。

本発明の貼付剤に使用される吸水性充填剤は、水を吸収
して膨潤し得る化合物（通常、ポリマー）であり、上記
粘着基剤および含有される薬物との親和性が小さく、粘
着基剤中に微粒子状で分散させることができる。粘着剤
層にこのような充填剤を含有させることにより、薬剤の
放出性および粘着剤層溶液の塗工性を大幅に改善するこ
とができる。このような吸水性充填剤としては、架橋ポ
リビニルピロリドン、結晶性セルロース、架橋カルボキ
シメチルセルロース、架橋ヒドロキシアルキルセルロー
ス（例えば、架橋ヒドロキシプロピルセルロース）、架
橋ポリビニルアルコールなどが挙げられる。特に、架橋
ポリビニルピロリドンが好ましく使用される。

架橋ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニル−２−ピロリ
ドンと多官能性モノマーとを共重合させることにより得
られる。使用される多官能性モノマーとしては、例えば
、ヘキサメチレングリコールジ（メタ）アクリレート、
エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチ
レングリコールジ（メタ）アクリレートなどのジ（メタ
）アクリレート；トリメチロールプロパントリ（メタ）
アクリレートなどのトリ　（メタ）アクリレート；およ
びペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートな
どのテトラ（メタ）アクリレート；　ジエチレンクリコ
ールビスアリルカーボネート、トリアリルグリセリン、
トリアリルシアヌレートなどのポリアリル化合物；エチ
レンビスマレイミドなどのポリマレイミド化合物などが
用いられる。あるいは、ジビニルベンゼン、メチレンビ
スアクリルアミド、エチリデンビスビニルピロリドン、
ジビニルケトン、フ′タジエン、イソプレンなども用い
られ得る。

共重合される多官能性モノマーの量は、モノマー全量に
対して、０．１〜１０モル％が好ましい。０１モル％未
満であると得られる架橋ポリビニルピロリドンが、粘着
基剤に溶解するか、あるいは極度の膨潤して、粘着基剤
中で粒子構造を維持することが困難となる。多官能性モ
ノマーの量が、１０モル％を越えると、得られる架橋ポ
リビニルピロリドンが、はとんど吸水せず、粘着剤層の
薬物放出性を高めることができない。

市販の架橋ポリビニルピロリドンの好適な例としては、
コリトンＣＬ　（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラストンＸＬ
（ＧＡＦ社製）などがあり、その製造方法は、米国特許
第３７５９８８０号、第３９３３７６６号、第３６８９
４３９号、第４１３９６８８号および第４１８０６３３
号に記載されている。

このような吸水性充填剤は、粘着剤層中に０．５〜２０
重量％の割合で配合される。０，５重量％未満であると
薬物放出を促進する効果が得られず、粘着剤層溶液のチ
タントロピー性を下げる効果も小さい。

２０重量％を越えると、粘着剤層の粘着力が低下し、良
好な貼付性か得られない。

本発明の貼付剤に用いられる支持体としては、貼付剤に
通常利用される支持体が用いられる。このような支持体
の素材としては、ポリオレフィン、酢酸セルロース、エ
チルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、可塑化
酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウ
レタン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどがある
。

これらの素材は、柔軟性、通気性、水蒸気透過性、薬物
不透過性、保湿性、外観などの、必要とされる特性に応
じて選択される。そして、例えば、単層のシートまたは
二枚以上の積層体として用いられる。アルミニウム以外
の素材は織布や不織布として利用してもよい。

本発明の貼付剤は、通常の粘着テープの製造方法に従っ
て製造され得る。例えば、溶剤塗工法、ホットメルト塗
工法、電子線硬化法、エマルジョン塗工法など種々の塗
工法が採用される。特に、溶剤塗工法が好適に用いられ
る。溶剤塗工法で粘着剤層を形成するには、例えば、粘
着基剤を適当な溶媒で稀釈し、これに可塑化剤、無水ケ
イ酸、薬物、および吸水性充填剤、さらに必要に応じて
配合剤を加えて均一に混合し、得られた溶液を支持体表
面に塗布・乾燥する。塗布には、ロールコータ−ブレー
ドコーターなどのコーターが用いられる。溶液を直接支
持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂などをコーティン
グした剥離紙上に塗布し、乾燥後に支持体と密着させて
もよい。このような剥離紙は、使用時まで貼付剤の粘着
剤層表面を保護するために用いられる。溶剤塗工性以外
の塗工法においても粘着剤層形成後、粘着剤層表面保護
のために剥離紙を配することが推奨される。

粘着剤層の厚みは用途により異なるが、通常、３０〜２
０００μｍである。３０μｍを下まわると必要量の薬物
を含有させることができず、粘着性も不充分である。２
０００μｍを上まわると支持体付近の粘着剤層に含有さ
れる薬物が充分に拡散せず、薬物放出性が低下する。

（作用） 本発明の貼付剤は上記のように構成されており、粘着剤
層に、粘着基剤に対して可塑化作用を有する化合物を含
有するため、粘着基剤の粘着力は比較的低い。そのため
、皮膚への刺激性が少なく、皮膚のかぶれなどが生じに
くい。さらに、貼付剤を剥す際に体表面が毛をむしり取
られることがない。粘着剤層が柔軟であるため、粘着力
が低いにもかかわらず、皮膚表面に密着して、皮膚の伸
縮に追随することができるので剥がれにくい。

一般に、粘着基剤に可塑化作用を有する化合物が添加さ
れると、粘着基剤の凝集力が低下して、支持体の外側に
粘着剤層の組成物がはみ出したり、貼付剤を剥したとき
に粘着剤組成物が皮膚に残っ２ま たりする。しかし、本発明の貼付剤では、粘着剤層中に
含有される無水ケイ酸のために、凝集力の低下が生じな
い。さらに、本発明の貼付剤は、粘着剤層中の可塑化剤
の効果により、粘着基剤が膨潤状態となり、粘着剤の粘
度が低くなっている。

粘着剤層に含有される無水ケイ酸は、粘着基剤の膨潤状
態を維持したまま粘着剤層の流動性を抑制する。従って
、粘着剤層が良好な凝集力を有するにもかかわらず、薬
物は粘着基剤中を容易に拡散移動し得、効果的に放出さ
れて、経皮吸収される。

さらに、本発明の貼付剤は、粘着剤層に、吸水性充填剤
を含有するため、薬物の放出がより効果的に行われる。

その詳細な機構は明らかではないが、次のように考えら
れる。吸水性充填剤は、薬物により実質的に膨潤せず、
かつ、水を吸収して膨潤する性質を有する。そのため、
本発明の貼付剤を皮膚表面に貼付した場合に、吸水性充
填剤が、皮膚表面から蒸発する水分あるいは汗などを吸
収して膨潤し、薬物を粘着剤層から排除するように働く
。この吸水性充填剤に働きにより、薬物は効果的に粘着
剤層から放出されて皮膚または粘膜を通して血液中に投
与される。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

実１１０− メタクリル酸ドデシル２２８６ｇ、　　メタクリル酸２
−エチルヘキシル１４２５６ｇ、　　アクリル酸２−エ
チルヘキシル１６５６ｇ、ヘキサンジオールジメタクリ
レート２．３ｇ、酢酸エチル８５００ｇを４ＬＱ重合機
に入れ、８０°Ｃに加熱した。次いで、この混合溶液に
ラウロイルパーオキシド１６ｇをシクロへ牛サン１５０
０ｇに溶解した溶液を６時間かけて添加し、重合するこ
とにより、重量平均分子量１．０５ＸＩＱ６、固形分５
８％の粘着剤溶液を得た。

この粘着剤溶液に、ミリスチン酸イソプロピル、親水性
無水ケイ酸（アエロジルＡ−２００）、硝酸インソルビ
ドの１０％酢酸エチル溶液および架橋ポリビニルピロリ
ドン（コリトンＣＬ）を、乾燥後のｋｌＺＪが下記に示
す組成となるように加え、デイゾル／＜−で均一に混合
し、不揮発公約３０％の酢酸エチル分散液を調製した。

この分散液を乾燥後の厚みが１００μｍとなるようにポ
リエステル離型紙上に塗工し、６０°Ｃにて３０分間乾
燥して粘着剤層を形成させた。これにポリエステル／　
ＥＶＡラミネートフィルムを張り合わせ、本発明の貼付
剤を得た。

粘着剤　　　　　　　　　　５０．３重量％ミリスチン
酸イソプロピル　　７．３重量％アエロジルＡ−２００
９，３重量％ 硝酸インソルピド　　　　　２２．２重量％コリトンＣ
Ｌ　　　　　　　　　　１０．９重量％実考ｌ引炎 実施例１で調製した粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率
が以下に示す組成となるように粘着剤層分散液を調製し
、実施例１と同様にして本発明の貼付剤を得た。この粘
着剤層分散液は、架橋ポリビニルピロリドン（コリトン
ＣＬ）の配合量が実施例１よりも少ない。

粘着剤　　　　　　　　　　５２．２重量％ミリスチン
酸イソプロピル　　７．６ｆｉｊ１％アエロジルＡ−２
００９，０重量％ 硝酸イソソルビド　　　　　　２３．６重量％コリトン
ＣＬ　　　　　　　　　　　７．６重量％比５」ｔＹ 実施例１で調製した粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率
が以下に示す組成となるように粘着剤層分散液を調製し
、実施例１と同様にして貼付剤を得た。この粘着剤層分
散液は、架橋ポリビニルピロリドン（コリトンＣＬ）を
用いていない。

粘着剤　　　　　　　　　　５９．３重量％ミリスチン
酸イソプロピル　　８．０重量％アエロジルＡ−２００
１２，０重量％ 硝酸インソルビド　　　　　２０．７重量％比１［阿」
一 実施例１で調製した粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率
が以下に示す組成となるように粘着剤層分散液を調製し
、実施例１と同様にして貼付剤を得た。この粘着剤層分
散液は、親水性無水ケイ酸（アエロジルＡ−２００）を
用いていない。

粘着剤　　　　　　　　　　５０．８重量％ミリスチン
酸イソプロピル　　８．３重量％硝酸イソソルビド　　
　　　　２５．６重量％コリトンＣＬ　　　　　　　　
　　１５．３重量％夾鼠匠よ 上記実施例１、実施例２、比較例１および比較例２で得
られた貼付剤について、薬物の放出性、貼付剤の保持力
、貼付性および粘着剤層分散液の塗工性を評価した。そ
の結果を表１に示す。なお、放出性、保持力、貼付性お
よび塗工性の評価方法は次のとおりである。

放出性試験：ヌードマウス皮膚透過性試験によす行った
。フランツの拡散セルにヌードマウスの背部摘出皮膚を
固定し、皮膚上側に３．１４ｃｍ２の貼付剤を貼り付け
た。拡散セルは３７°Ｃの恒温とし、リセブター液とし
て２０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）水溶液を用
いた。２４時間後に皮膚下側のりセプター液に移行した
薬物量（ｍｇ／ａｍ２）を高速液体クロマトグラフィー
（）ＩＰＬＣ）により測定し、貼付剤からの薬物の放出
性を評価した。

保持力試験：　ＪＩＳ　Ｚ０２３７の粘着テープ・粘着
シート試験方法に準じて測定した。貼付剤を２５ｍｍＸ
　５０ｍｍの長方形に切断し、試験片とした。この試験
片の上端２５ｍｍＸ　２５ｍｍの部分をステンレス製の
試験板に貼付し、試験片の他端に、１ｋｇの荷重をかけ
、これを４０°Ｃのオープン中に放置して、試験片がス
テンレス板から剥かれて落下するまでの時間（分）を測
定し、その値を保持力とした。落下するまでの時間が長
いほと、保持力は大きく、凝集力が大きいことを示す。

保持力が大きいと、貼付剤を貼付したときに糊残りを生
じにくい。

貼付性試験；貼付剤を１５ｍｍＸ　１５ｍｍの大きさに
切断し、試験片とした。この試験片を被験者の胸部に貼
付し、２４時間後の試験片の剥がれ、および試験片を剥
したときの糊残りの程度を観察した。

塗工性試験：連続塗工が可能な乾燥機付きコンマコータ
ーを用い、スムーズな表面状態で一定の厚みに連続塗工
ができるかどうかを調べた。

表１ 実施例１ 実施例２ 比較例１ 比較例２ １．０Ｘ Ｏ１９３ ０，７８ なし なし なし 多い ｌ）○：　スムーズに塗工ができる。×：スムーズな塗
工が困難。

（以下余、白） 表１かられかるように、架橋ポリビニルピロリドンおよ
び親水性無水ケイ酸（アエロジルＡ−２００）を含有す
る本発明の貼付剤（実施例１および実施例２）は、放出
性、保持力、貼付性および塗工性に優れている。これに
対して、架橋ポリビニルピロリドンを含有しない比較例
１の貼付剤は、放出性および保持力が充分でなく、該貼
付剤を調製する際の粘着剤層溶液の塗工性も劣っていた
。架橋ポリビニルピロリドンを含有するが無水ケイ酸を
含有しない比較例２の貼付剤では、比較例１の貼付剤に
比べて放出性は改善されたが保持力および貼付性が劣っ
ており、貼付剤を剥す際に糊残りを生じた。さらに、実
施例１と実施例２とを比較することにより、架橋ポリビ
ニルピロリドンの配合量が多いほど放出性が増し、保持
力も向上することがわかる。

火遊１走 アクリル酸２−エチルヘキシル８０ｇ１　　メタクリル
酸２−エチルヘキシル６０ｇ１　　アクリル酸ブチル６
０ｇ１　酢酸エチル１３０ｇを１ｇ重合機に入れ、６０
℃に加熱した。

次いで、ラウロイルパーオキシド０．５ｇをシクロヘキ
サン５０ｇに溶解した溶液を６時間かけて添加し、重合
することにより重量平均分子ｊｔｔ６．５ｘ１０５、固
形分５４％の粘着剤溶液を得た。

この粘着剤溶液に、ミリスチン酸イソプロピル、親水性
無水ケイ酸（アエロジルＡ−２００）　、インドメタシ
ンおよび架橋ポリビニルピロリドン（コリトンＣＬ）を
、乾燥後の比率が下記に示す組成となるように加え、デ
イシルバーで均一に混合し、不揮発成公約３０％の酢酸
エチル分散液を調製した。この分散液を乾燥後の厚みが
５０μｍとなるようにポリエステル離型紙上に塗工し、
６（１’ｃにて３０分間乾燥して粘着剤層を形成させた
。これにポリエチレンフィルムを張り合わせ、本発明の
貼付剤を得た。

粘着剤　　　　　　　　　　５６重量％ミリスチン酸イ
ソプロピル　　２０Ｍ量％アエロジルＡ−２００５重量
％ インドメタシン　　　　　　　８重量％コリトンＣＬ　
　　　　　　　　　１１重量％嵐蝮皿１ 実施例３で調製した粘着剤溶液およびインドメタシンを
用いて、乾燥後の比率が以下に示す組成となるように粘
着剤層液を調製し、実施例３と同様にして貼付剤を得た
。この粘着剤層液は、ミリスチン酸イソプロピル、無水
ケイ酸および架橋ポリビニルピロリドンを含有しない。

インドメタシン　　　　　　　８重量％匿脩匠↓ 実施例３て調製した粘着剤溶液を用いて、乾燥後の比率
が以下に示す組成となるように粘着剤層分散液を調製し
、実施例３と同様にして貼付剤を得た。この粘着剤層分
散液は、架橋ポリビニルピロリドンを用いていないこと
以外は実施例３と同様である。

ミリスチン酸イソプロピル　２０重量％アエロジルＡ−
２００５重量％ インドメタシン ８重量％ 実１」ｔλ 上記実施例３、比較例３および比較例４で得られた貼付
剤について、薬物の放出性および貼付側保持力を評価し
た。試験方法は上記実験例１と同様である。ただし、本
実験例では、薬物の放出性試験の結果を、比較例３の貼
付剤で得られたインドメタシン放出量（０，０１４ｍｇ
／ｃｍ２）を放出性１００としたときの相対値で示した
。試験結果を表２に示す。

表２ 実施例３ 比較例３ 比較例４ 〉６０ 〉６０ ビル、無水ケイ酸および架橋ポリビニルピロリドンを含
有しない比較例３の貼付剤は、保持力は充分であるが、
薬物の放出性は他の貼付剤に比較して劣っていた。この
比較例３の貼付剤にミリスチン酸イソプロピルおよび無
水ケイ酸を配合した比較例４の貼付剤では、薬物の放出
性は改善されたが保持力が低下した。これに対して、本
発明の貼付剤（実施例３）では、薬剤放出性が高く、保
持力も優れていた。

尖監匠土 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（Ｓ
ＩＳ）、流動パラフィン、脂環族飽和炭化水素樹脂（商
品名アルコンＰ、荒用化学社製）、サリチル酸グリコー
ル、結晶性セルロースおよびアエロジルＡ−２００を下
記に示す組成となるように添加し、１４０°Ｃにて均一
に混合して粘着剤層ブロックを調製した。この粘着剤層
ブロックを、ホットメルト塗工機を用いて、厚みが１０
０μｍとなるようにポリエステル剥離紙上に１２０°Ｃ
で塗工し、粘着剤層を形成させた。これに軟質ポリ塩化
ビニルフィルムを張り合わせ、本発明の貼付剤を得た。

５Ｉ３３０重量％ 流動パラフィン　　　　　　　２２重量％脂環族飽和炭
化水素樹脂　　２４重量％サリチル酸グリコール　　　
　８重量％結晶性セルロース　　　　　　９重量％アエ
ロジルＡ−２００５重量％ ル竪且ｌ 以下に示す組成で粘着剤層ブロックを調製し、実施例４
と同様にして貼付剤を得た。この粘着剤層フロックは、
結晶性セルロースを用いていない。

５Ｉ３４０重量％ 流動パラフィン　　　　　　　２１重量％脂環族飽和炭
化水素樹脂　　３１重量％サリチル酸グリコール　　　
　８重量％炎腹匠主 上記実施例４および比較例５で得られた貼付剤について
、薬物の放出性、貼付性および皮膚刺激性を評価した。

これらの結果を表３に示す。試験方法は、上記実験例１
と同様である。

表３ 実施例４４３２　　　　　なし　　　　なし比較例５３
２４　　　　　なし　　　やや有り表３かられかるよう
に、結晶性セルロースを含有しない比較例５の貼付剤は
、薬物の放出性および貼付性が劣り、貼付剤を剥す際に
やや糊残りを生じた。これに対して、結晶性セルロース
を含有する実施例４の本発明の貼付剤は、放出性および
貼付性に優れていた。

（発明の効果） 本発明の貼付剤は、このように、種々の薬物を効果的に
経皮または経粘膜吸収させ得る。本発明の貼付剤は、特
に水分を吸収した場合に、薬物の放出効果が大きい。し
たがって、本発明の貼付剤は、皮膚に投与した場合に、
皮膚表面から蒸発する水分、あるいは汗などを吸収して
、効果的に薬物を放出する。さらに本発明の貼付剤は、
皮膚刺激性が極めて低く、長時間にわたり剥がれること
なく皮膚表面に貼付し得る。さらにこの貼付剤は、貼付
剤を剥した場合に皮膚上に粘着剤組成物が残ることがな
い。そして、本発明の貼付剤は、粘着剤層溶液のチクソ
トロピー性が小さいので、溶剤塗工法によって容易に粘
着剤層を形成することが可能である。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、柔軟な支持体の片面に、粘着剤層が設けられた貼付
   剤であって、 該粘着剤層が、粘着基剤、該粘着基剤に対して可塑化作
   用を有する化合物、無水ケイ酸、薬物、および吸水性充
   填剤を含有し、 該吸水性充填剤が、水を吸収して膨潤し、かつ該薬物に
   より実質的に膨潤しない性質を有する、貼付剤。