JPH09500393A

JPH09500393A - 抗不整脈性ベンゾジアゼピン類

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Publication number: JPH09500393A
Application number: JP7515175A
Authority: JP
Inventors: ボールドウイン，ジヨン・ジエイ; クレアモン，デビツド・エー; エリオツト，ジエイソン・エム; リバートン，ナイジエル; レミー，デビツド・シー; セルニツク，ハロルド・ジー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1993-11-22
Filing date: 1994-11-21
Publication date: 1997-01-14
Also published as: AU1100995A; CA2176016A1; AU684862B2; US5438055A; EP0730455A1; WO1995014473A1; EP0730455A4

Abstract

(57)【要約】３位にアミド又は尿素官能基をもつベンゾジアゼピン誘導体は不整脈の治療に有用である。該化合物は構造式（Ｉ）を有する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称抗不整脈性ベンゾジアゼピン類発明の背景不整脈は心筋梗塞や心不全などの心臓病の合併症として生じることが多い。重度症例では、不整脈は心室細動を生じ、突然死の原因となり得る。種々の抗不整脈剤が現在市販されているが、満足な効果と高い安全性とを兼備するものは得られていない。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類によるクラスＩの抗不整脈剤は活動電位の上昇運動の最大速度（Ｖｍａｘ）の選択的抑制をもたらし、心室細動の予防には不適切である。更に、安全性に関する問題もあり、即ちインパルス伝導の抑制により心筋収縮性の低下をもたらし、不整脈を誘発する傾向がある。それぞれクラスII及びIVに属するβアドレナリン受容体遮断薬とカルシウム拮抗薬は、その効果が特定型の不整脈に限られていたり、特定の心血管病患者では心機能抑制特性により禁忌であるという欠点がある。もっとも、安全性についてはクラスＩの抗不整脈剤よりも優れている。クラスIIIの抗不整脈剤はＶｍａｘをさほど低下させずに活動電位の持続時間の選択的延長をもたらす薬剤である。このクラスの薬剤は多くない。例えばソタロールやアミオダロンなどはクラスIII特性をもつことが示されている。しかしながら、ソタロールはクラスIIの効果もあるので、心機能低下をもたらす恐れがあり、所定の感受性患者では禁忌となる。また、アミオダロンは副作用により厳しい制限がある。このクラスの薬剤は心室細動の予防に有効であると期待される。純粋なクラスIII抗不整脈剤は、クラスＩ不整脈剤に認められるような活動電位伝導の抑制による心筋機能低下又は不整脈誘発を生じないものと定義される。発明の要約本発明は一般構造式Ｉ：の化合物の投与による新規不整脈治療方法に関する。本発明は、単独又はクラスＩ、クラスIIもしくはクラスIV抗不整脈剤の１種以上と組み合わせて上記化合物の１種以上を活性成分として含有する医薬製剤にも関する。発明の詳細な説明本発明の新規不整脈治療方法は、不整脈の治療を必要とする宿主動物（ヒトを含む）に有効量の構造式Ｉ：［式中、Ｒ¹は１）非置換又は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル、又は２）インダン−５−イルであり、Ｒ²及びＲ³は独立して１）非置換もしくはフェニルで置換されたＣ_1-3アルキル、又は２）Ｃ_3-7シクロアルキルであるか、あるいはＲ²とＲ³は一緒になって１）これらの基が結合している窒素原子と共に５〜７員アザ環を形成し、該環は環の１員として別の窒素原子を含んでもよく、ａ）Ｃ_1-3アルキル、及びｂ）−ＮＣＨ₂ＣＦ₃ から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよく、又は２）６〜１０員アザ二環を形成し、Ｒ⁴は１）非置換もしくはフェニルで置換されたＣ_1-5アルキル、又は２）フェニルであり、Ｒ⁵は１）水素、又は２）Ｃ_1-3アルキルである］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することからなる。特定の代表的な化合物は下表に示す化合物である。式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から形成される式Ｉの化合物の慣用非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩を含む。本発明の医薬的に許容可能な塩は、塩基性又は酸性部分を含む式Ｉの化合物から慣用化学法により合成することができる。一般に、これらの塩は適切な溶剤又は種々の併用溶剤中で遊離塩基又は酸を計算量又は過剰の所望の塩形成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造される。本発明の新規治療方法で有用な化合物はクラスIIIの抗不整脈剤に必要な薬理特性をもち、即ちＶｍａｘをさほど低下させずにｉｎｖｉｔｒｏ心筋活動電位を延長し、麻酔したイヌでＱＴｃ間隔を延長する。これらの化合物は心室及び心房（心室上）不整脈を含むあらゆる型の不整脈の治療及び予防に有効である。本発明の化合物は再入不整脈を防止し、心室細動に起因する突然死を予防するのに特に有用である。これらの化合物は心臓ポンプ機能不全の治療及び予防にも有効である。本発明による不整脈の新規治療方法では、約０．０００１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の前記化合物の１種又は医薬的に許容可能なその塩を１回又は２〜４回に分けて投与する。これらの化合物は単独活性成分として投与してもよいし、他の抗不整脈剤又は他の心血管剤と併用投与してもよい。これらの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を上記用量で経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、舌下又は静脈内投与する。静脈内投与するか、又は例えば当業者に周知の方法により製造された錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェファー、チューインガム等の剤形で経口投与するのが好ましい。このような治療的に有用な組成物又は製剤中の活性化合物の量は、適切な用量が得られるように選択する。本明細書中に抗不整脈剤として記載する化合物の活性は、下記試験手順により測定されるようなＩＫｓ及びＩＫｒを遮断する能力により測定される。文献（ＳａｎｇｕｉｎｅｔｔｉとＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，１９９０，ＴｗｏｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｃａｒｄｉａｃｄｅｌａｙｅｄａｃｔｉｆｉｅｒＫ⁺ ｃｕｒｒｅｎｔ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｂｌｏｃｋｂｙＣｌａｓｓ IIIａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃａｇｅｎｔｓ．Ｊ．ＧｅｎＰｈｙｓｉｏｌ．９６：１９５−２１５）に詳述されている全細胞電圧固定法を使用して単個モルモット心室筋細胞で外向きカリウム電流を測定する。筋細胞はＬａｎｇａｎｄｏｒｆ潅流心臓の酵素（コラゲナーゼとプロテアーゼ）消化により分離する。次に０．５Ｍグルコン酸カリウム、２５ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＫ（２）ＡＴＰを充填した１ｍｍ平方内腔付きピペットを用いて単個細胞を電圧固定する。ｍＭで表した場合に１３２ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、１．２ＭｇＣｌ₂、１０ＨＥＰＥＳ、１０グルコースを含有する溶液（ｐＨ７．２）に温度３５℃で細胞を浸漬する。各細胞を−５０ｍＶの保持電位に維持する。−８５から−５０ｍＶまでの電圧勾配と−１０ｍＶ（０．５秒）及び＋５０ｍＶ（１．０秒）までのステップとして試験脱分極を適用する。Ｉ［ＫＩ］は電圧勾配中のピーク外向き電流として測定する。Ｉ［Ｋｒ］は−１０ｍＶから−５０ｍＶまで再分極した際のテール電流として測定する。Ｉ［ＫＳ］は＋５０ｍＶまでのパルス中の時間依存性電流として測定する。電流は対照中に測定した後、２種の異なる濃度の薬剤に暴露後に測定する。この試験によると、本発明の化合物はＩＫｓ及び／又はＩＫｒ遮断薬として１０００ｎＭ未満のＩＣ₅₀をもつ。実施例１Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素ステップＡ：５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−１ −プロピル−１，４−ベンゾジアゼピンの調製２，５−ジオキソ−１−プロピル−１，４−ベンゾジアゼピン（実施例８参照）（１０．０ｇ，４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の五塩化リン（１１．５ｇ，５５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶剤を減圧除去し、得られた油状物を高減圧下に乾燥した。油状物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に再溶解し、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（１５．６ｇ，１３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍｌ）溶液を滴下した。添加が完了したら反応混合物を１８時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で再抽出した。有機層をあわせてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、２％メタノール／０．５％０．８８アンモニア溶液／ジクロロメタン（３リットル）→５％メタノール／０．５％０．８８アンモニア溶液／ジクロロメタンを溶離剤としてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量＝１５．８ｇ（定量的）、茶色油状物。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８４−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｍ）。ステップＢ：５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−３−オキシイミノ−２−オキソ−１−プロピル−１，４−ベンゾジアゼピンの調製ステップ（Ａ）からの生成物（５ｇ，１６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５００ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下で−２０℃まで冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（８．５９ｇ，８０ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に亜硝酸イソアミル（２．３６ｍｌ，１７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−２０℃で１８時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加えて反応を停止し、１Ｍ塩酸を加えて混合物をｐＨ７．４まで中和した。溶剤を減圧除去し、得られた固体をジクロロメタンに再懸濁し、シリカに吸着させた。０．５％０．８８アンモニウム溶液／２％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするフラッシュシリカクロマトグラフィー、次いで２％メタノール／ジクロロメタン→５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするアルミナカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。収量＝２．３１ｇ（４２％）、薄黄色泡状物。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．５２−２．０６（１６Ｈ，ｍ），２．６０−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．６６（１４Ｈ，ｍ），９．８４及び１０．０２（１Ｈ，２× ｓ）。ステップ（Ｃ）：Ｎ−［３（ＲＳ）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素の調製ステップ（Ｂ）からの生成物（２．３１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を活性化亜鉛（８．８３ｇ，１３５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５．２１ｍｌ，６７ｍｍｏｌ）と共に酢酸（４０ｍｌ）に溶かした。反応混合物を激しく撹拌しながら４０℃に８時間加熱した後、室温まで冷却し、ハイフロで濾過し、酢酸（２×２０ｍｌ）で洗浄した。溶剤を減圧除去し、得られた油状物をトルエンと共沸させ、３０分間高減圧乾燥し、黄色泡状物を得た。泡状物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に再溶解し、トリエチルアミン（１．０ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）、次いでイソシアン酸ｍ−トリル（０．８７ｍｌ，６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で再抽出した。有機層をあわせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）し、溶剤を減圧除去し、濃青色固体を得た。固体をメタノールに再溶解し、フラッシュシリカに吸着させた。０．５％０．８８アンモニア溶液／ジクロロメタンを溶離剤としてＬｏｂａｒカラム上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。生成物を黄色固体として単離した。収量＝０．２５ｇ（８％）。ｍｐ１１８℃（未補正）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９０−１．９０（１３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｍｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４６２［ＭＨ］⁺。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂・１．５Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６６．３８；Ｈ７．７２；Ｎ１４．０７。計算値：Ｃ６６．３７；Ｈ７．８４；Ｎ１４．３３％。実施例２（−）−Ｎ−［５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素ステップＡ：９４：５：１の１−クロロブタン：メタノール：酢酸を移動相（流速２０ｍｌ／ｍｉｎ、３３０ｎＭで紫外検出）として用いてジニトロベンゾイルロイシンカラム（２５０×２０ｍｍ内径、５μｍ）による分取キラルＨＰＬＣを使用して実施例１のラセミ化合物（４３０ｍｇ）を分離した。２種のエナンチオマーはピークＡ（最初に溶出）とピークＢ（２番目に溶出）に有効に分離された。ステップＢ：ステップ（Ａ）からのピークＡを減圧蒸発させ、ジクロロメタンと炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を脱水（ＭｇＳＯ₄）し、減圧蒸発させ、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、得られた固体を濾取し、ピークＡ（１２７ｍｇ）を得た。ｍｐ１２１−１２３℃。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．６９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９−１．９０（１３Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４６２［ＭＨ］⁺。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂・０．８５Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６８．３８；Ｈ７．７４；Ｎ１４．２９。計算値：Ｃ６８．００；Ｈ７．７６；Ｎ１４．６９。［α］²² _D−１１４° （ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。純度Ａ：Ｂ≧９９％。実施例３（＋）−Ｎ−［５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素実施例２からのピークＢを実施例２のステップＢのピークＡと同様に処理し、所望の生成物を固体（６２ｍｇ）として得た。ｍｐ１２６−１２７℃。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．６９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９−１．９０（１３Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４６２［ＭＨ］⁺。元素分析。Ｃ₂ ₇ Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６９．９３；Ｈ７．５４；Ｎ１４．６２。計算値：Ｃ６９．７１；Ｈ７．６７；Ｎ１５．０５％。［α］²² _D＋１０８°（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。純度Ｂ：Ａ≧９６．４％。実施例４Ｎ−［３（ＲＳ）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３− ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素ステップＡ：２−（Ｎ−ブロモアセチル−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチルの調製臭化ブロモアセチル（２０９ｇ，１．０３ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液をＮ−メチルアントラニル酸メチル（１５８ｇ，０．９６ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４ｌ）冷却（氷浴）溶液に滴下した。水酸化ナトリウム（５９ｇ，１．４７ｍｏｌ）の水（４００ｍｌ）溶液をこの氷冷溶液に滴下した後、添加後に反応混合物を室温で２０時間撹拌した。有機相を分離し、１Ｍ塩酸（５００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍｌ）で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）した後、蒸発させ、所望の生成物を固体（２５５ｇ，９２％）として得た。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．２３（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁ ＝Ｊ₂ ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁ ＝Ｊ₂ ＝８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ステップＢ：２，５−ジオキソ−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピンの調製２−（Ｎ−ブロモアセチル−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル（２５５ｇ，０．８９ｍｏｌ）のメタノール（１．６ｌ）氷冷溶液に、アンモニアガスを飽和するまで通気した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１８時間放置した。沈殿を集め、所望の生成物（７９ｇ）を得た。濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）と１０％クエン酸溶液（２００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）した後、蒸発させて固体を得、ジクロロメタン／石油エーテル（６０−８０）から再結晶させ、更に生成物（３２．５ｇ）を得た。合計収量＝１１１．５ｇ（７３％）。ｍｐ１９０−１９３℃。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．４２（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，広幅ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁ ＝Ｊ₂ ＝８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁ ＝Ｊ₂ ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。元素分析。Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂の実測値：Ｃ６３．２０；Ｈ５．２５；Ｎ１４．７７。計算値：Ｃ６３．１５；Ｈ５．３０；Ｎ１４．７３％。ステップＣ：２，５−ジオキソ−１−プロピル−１，４−ベンゾジアゼピンの代わりに２，５−ジオキソ−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピンを使用して実施例１のステップＡ、Ｂ及びＣと同様に所望の生成物を調製し、得られた白色固体をメタノール、水から再結晶させ、所望の生成物（７０ｍｇ）を得た。ｍｐ１４５−１４７℃。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．９９（１０Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．３１（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．６９（３Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４３４［ＭＨ］⁺。元素分析。Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂・０．７５Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６７．２２；Ｈ７．２３；Ｎ１５．２９。計算値：Ｃ６７．１７；Ｈ７．３３；Ｎ１５．６７％。実施例５（−）−Ｎ−［５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素塩酸塩実施例２のステップＡと同様にキラルＨＰＬＣにより実施例４のラセミ混合物から所望の生成物を分離した。ピークＡ（最初に溶出）を実施例２のステップＢと同様に処理し、得られた遊離塩基をジクロロメタンに溶かした。エーテル性塩化水素を加え、５分後に溶剤を減圧除去した。得られた油状物をジクロロメタン／エーテルから結晶させ、所望の塩酸塩を白色固体（１００ｍｇ）として得た。ｍｐ１９３−１９５℃。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ，トリフルオロ酢酸）δ０．９５−１．９５（１０Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．４３（４Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｍｚ），７．１１−７．９０（７Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ［ＭＨ］⁺。元素分析。Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂ ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６０．４５；Ｈ７．０２；Ｎ１４．０５。計算値：Ｃ６０．４１；Ｈ７．０２；Ｎ１４．３５％。［α］²² _D−１９５°（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。純度Ａ：Ｂ≧９９％。実施例６（＋）−Ｎ−［５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素塩酸塩実施例２のステップＡと同様にキラルＨＰＬＣにより実施例４のラセミ混合物から所望の生成物を分離した。ピークＢ（２番目に溶出）を実施例５のピークＡと同様に処理し、所望の塩酸塩（９０ｍｇ）を得た。ｍｐ１９４−１９６℃。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ＋トリフルオロ酢酸）δ０．９５−１．９５（１０Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．４３（４Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｍｚ），７．０６−７．８６（７Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４３４［ＭＨ］⁺。元素分析。Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂・ＨＣｌ・２．３５Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ５８．２８；Ｈ６．８２；Ｎ１３．４７。計算値：Ｃ５８．６１；Ｈ７．２２；Ｎ１３．６７％。［α］²² _D＋１５４°（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。純度Ｂ：Ａ≧９５％。実施例７Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４− メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素ステップＡ：５−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩五塩化リン（１．２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を室温で撹拌下に１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２，５−ジオン（０．９ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に滴下した。２時間後に溶剤を蒸発させ、揮発分をトルエンと共沸蒸留させ、生成物をオレンジ色泡状物として得、これはそれ以上精製しなかった。ステップＢ：１，２−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン−１ −イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン粗５−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩（５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）氷冷溶液に、４−メチルピペリジン（１．５６ｇ）を加えた。室温まで昇温後に重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させてオレンジ色の油状物を得、ＣＨ₂Ｃｌ₂→ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ９５：５を溶離剤としてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。ステップＣ：１，２−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミド−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン窒素下、−１０℃未満に冷却した無水トルエン（５０ｍｌ）中の１，２−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オン（０．６４ｇ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０．６５ｇ）を少量ずつ加えた。１５分後に亜硝酸イソアミル（０．３３ｍｌ）を一度に加え、撹拌を２５分間続けた。次にクエン酸（１Ｍ，２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。有機相をあわせて水洗し、脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、蒸発させ、ガム状固体を得、これにジエチルエーテルを加えて磨砕し、生成物を得た。ｍｐ２２５−２２８℃。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ０．９０−１．１５（４Ｈ，ｍ），１．２０−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．７６（３Ｈ，ｍ），２．７７−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６９−４．２４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３２。ステップＤ：３−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１，２−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミノ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．２７ｇ）と炭素担持５％ルテニウム（０．１６ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）懸濁液を７０℃で２４時間５５ｐｓｉＨ₂で水素化した。次に触媒を濾去し、溶剤を蒸発させた。残渣を濾過により精製し、溶剤を蒸発させた、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ９８：２→９：１を溶離剤として残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。ステップＥ：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ −５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素室温で３−アミノ−１，２，−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．５７ｇ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液に、イソシアン酸ｍ−トリル（０．２６ｍｌ）を一度に加えた。実施例１のステップＣの手順に従って生成物を得た。メタノールから再結晶後、ｍｐ１４２℃（分解）であった。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０６−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４２０［ＭＨ］⁺。元素分析。Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂・１．２５Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６５．０９；Ｈ６．７９；Ｎ１５．９４。計算値：Ｃ６５．２１；Ｈ７．１８；Ｎ１５．８４％。実施例８Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−メトキシフェニル］尿素ステップＡ：Ｎ−プロピルアントラニル酸メチルアントラニル酸メチル（１０．０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）撹拌溶液にプロピオニトリル（４．７７ｍｌ）、次いで氷酢酸（２０ｍｌ）を加えた。温度を３０℃未満に維持しながらシアノホウ水素化ナトリウム（４．５ｇ）を３０分間かけて少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を２時間撹拌した。溶剤を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１０％炭酸カリウム溶液（１００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で再抽出した。有機層をあわせてブラインで洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて黄色油状物を得、これを減圧蒸留した。標記化合物を薄黄色油状物（１０．６ｇ）として得た。ｂｐ１３８−１４０℃（０．３ｍｍＨｇ）。シリカプレート上酢酸エチル／ｎ −ヘキサン（１：１）中Ｒ_f０．６５。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，６重線，Ｊ＝７Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．８５（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁＝Ｊ₂＝８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ₁＝Ｊ₂＝８Ｈｚ，Ｊ₃＝３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，広幅共鳴），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁＝３Ｈｚ，Ｊ₂＝８Ｈｚ）。元素分析。Ｃ₁₁Ｈ₁₅ ＮＯ₂・０．２５Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６６．７９；Ｈ７．６２；Ｎ７．３３。計算値：Ｃ６６．８１；Ｈ７．９０；Ｎ７．０８％。ステップＢ：１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン実施例４のステップＡ及びＢに記載した方法を用いてＮ−プロピルアントラル酸メチルから標記化合物を調製した。ｍｐ１３７−１３８℃。シリカプレート上酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０）（１：１）中Ｒ_f０．２０。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）⁺。ステップＣ：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−メトキシフェニル］尿素イソシアン酸３−メチルフェニルの代わりにイソシアン酸３−メトキシフェニルを使用して実施例１のステップＡ〜Ｃに記載したようにステップＢの生成物から標記化合物を調製した。ｍｐ１８０℃（分解）。シリカプレート上１０％メタノール／ジクロロメタン中Ｒ_f０．３０。元素分析。Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃・１．５Ｈ₂ Ｏの実測値：Ｃ６１．３０；Ｈ６．９８；Ｎ１６．８７。計算値：Ｃ６１．０８；Ｈ７．１８；Ｎ１７．１０％。実施例９Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−メトキシフェニル］尿素ステップＡ：Ｎ−（２−メチルプロピル）アントラニル酸メチル実施例８に記載した手順でアントラニル酸メチルとイソブチルアルデヒドから標記化合物を得た。ｂｐ１４５℃（０．３ｍｍＨｇ）（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）。シリカプレート上酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）中Ｒ_f０．７５。ステップＢ：１−（２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン実施例４に記載した方法を使用してＮ−（２−メチルプロピル）アントラニル酸メチルから標記化合物を調製した。ｍｐ１７６−１７８℃（ジクロロメタン／ジエチルエーテル）。元素分析。Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂の実測値：Ｃ６７．３５；Ｈ６．７４；Ｎ１２．１３。計算値：Ｃ６７．２２；Ｈ６．９４；Ｎ１２．０６％。ステップＣ：１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ −（２−メチルプロピル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例１（ステップＡ）に記載した方法を使用して１−（２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５ −ジオンとＮ−メチルピペラジンから標記化合物を調製した。ｍｐ１３４−１３６℃（ジクロロメタン／ジエチルエーテル）。元素分析。Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏの実測値：Ｃ６８．９８；Ｈ８．４０；Ｎ１７．９２。計算値：Ｃ６８．７６；Ｈ８．３３；Ｎ１７．８２％。ステップＤ：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−エチルフェニル］尿素実施例１（ステップＢ〜Ｃ）に記載した手順を使用してイソシアン酸３−エチルフェニルとステップＣからの生成物から標記化合物を得た。ｍｐ２２３−２２４℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。シリカプレート上１０％メタノール／ジクロロメタン中Ｒ_f０．３６。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₂の実測値：Ｃ６８．４４；Ｈ７．６４；Ｎ１７．８１。計算値：Ｃ６８．０４；Ｈ７．６１；Ｎ１７．６３％。実施例１０（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）− １−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ’−［３−エチルフェニル］尿素ジクロロメタン（０．８％酢酸含有）中２％メタノールを溶離剤として半分取ジニトロベンゾイルロイシンＰｉｒｋｌｅカラム［（２５０×２０）ｍｍ］を使用して、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン −１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−エチルフェニル］尿素（実施例９、７００ｍｇ）をその２種のエナンチオマーに分離した。流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ、２８０ｎｍで紫外検出。ジクロロメタン（１％酢酸含有）中３％メタノールを溶離剤として分析ジニトロベンゾイルロイシンＰｉｒｋｌｅカラム［（２５０×４．６）ｍｍ］上で分析を実施した。流速＝１ｍｌ／ｍｉｎ、２５０ｎｍで紫外検出。遊離塩基を脱離し、クリーム状粉末（２００ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣＲ_t ３．４３分。［α］²³ _D−５９．５°（ｃ＝０．２，メタノール）。ｍｐ＞１１３℃（分解）。実施例１１（＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）− １−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ’−［３−エチルフェニル］尿素実施例１０に記載した手順を使用して標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣＲ_t５．６１分。［α］²³ _D＋５０．０°（ｃ＝０．２，メタノール）。ｍｐ＞１１３℃（分解）。実施例１２Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［５−インダニル］尿素ステップＡ：３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オントリフルオロ酢酸塩１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキシイミド−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２．０ｇ）を氷酢酸（３５ｍｌ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（４．６８ｍｌ）を加え、溶液を４０℃まで昇温させた。活性化亜鉛粉末（ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ，１９６７，Ｖｏｌｕｍｅ１，１２７６、３．９７ｇ）を加え、混合物を４０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した後、蒸発させ、粗アミントリフルオロ酢酸塩を得、これを次ステップで使用した。ステップＢ：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［５−インダニル］尿素無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−アミノインダン（２２０ｍｇ）の撹拌冷却（４℃）溶液にトリホスゲン（１２２ｍｇ）を加えた。トリエチルアミン（０．１７５ｍｌ）を加え、混合物を４℃で２０分間撹拌した。３−アミノ −１，２−ジヒドロ−１−プロピル−５−（４− メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−オントリフルオロ酢酸塩（粗６５０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．１４５ｍｌ）を加え、得られた赤色溶液を４℃ で予め形成しておいたイソシアネートに加えた。添加後、冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。標記化合物を単離し、プロパン−２−オールから再結晶させ、無色固体を得た。ｍｐ１７０−１７１℃（メタノール）。シリカプレート上ジクロロメタン／メタノール（９：１）中Ｒ_f０．３０。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６−７．５５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４７６。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₂・Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６５．８３；Ｈ７．３７；Ｎ１７．０６。計算値：Ｃ６６．０９；Ｈ７．１６；Ｎ１７．３０％。実施例１３（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）− ２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ’−［５−インダニル］尿素ステップＡ：α−アミノ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］ベンゼンプロパンアミド３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）− １−プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例１２、２．９６ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）撹拌溶液に、ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニン（２．６１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３３ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８９ｇ）及びトリエチルアミン（１．３７ｍｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した後、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）し、蒸発乾涸させ、５％メタノール／ジクロロメタン→１０％メタノール／ジクロロメタンを使用して、得られた茶色油状物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物（５．２８ｇ）を０℃で酢酸エチル（１００ｍｌ）で処理し、塩化水素ガスで飽和し、０℃で１時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝９まで塩基性化し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で再抽出した。有機層をあわせて脱水（硫酸ナトリウム）し、高極性（シリカｔｌｃによる）ジアステレオマーをメタノール／ジエチルエーテルから結晶させ、ベージュ色固体（４６０ｍｇ）を得た。ｍｐ１５２−１５３℃。シリカプレート上ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９：１：０．１）中Ｒ_f０．５０。ＨＰＬＣ（ＳｐｈｅｒｉｓｏｒｂＯＤＳ２カラム、アセトニトリル２５％／０．２％トリエチルアミン水溶液７５％、オルトリン酸でｐＨ３に調整）：Ｒ_t５．０９分、９９．５％。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．３７−１．４４（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁＝９，Ｊ₂＝１３Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁＝４，Ｊ₂＝１３Ｈｚ），３．１０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁＝４Ｈｚ，Ｊ₂＝９Ｈｚ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₂の実測値：Ｃ６７．６２；Ｈ７．２４；Ｎ１８．１７。計算値：Ｃ６７．５１；Ｈ７．４１；Ｎ１８．１７％。ステップＢ：（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジン− １−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［５−インダニル］尿素上記ジアステレオマーアミド（０．４１ｇ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）撹拌溶液にイソチオシアン酸フェニル（１１７μｌ）を加えた後、４０℃に３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２０：１：０．１）勾配溶離を使用して残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、チオ尿素（０．５３ｇ）を得た。トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を固体チオ尿素（０．５３ｇ）に加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を蒸発乾涸し、残渣を水（５０ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄した後、水層を凍結乾燥し、トルエンと共沸させ、ホモキラルアミントリフルオロ酢酸塩（０．５４ｇ）を塩、粗生成物のまま使用した。（トリフルオロ酢酸塩として得た）上記ホモキラルアミン遊離塩基、５−アミノインダン及びトリホスゲンを使用し、混合物をｐＨ＝９に確保しながら実施例１２のステップＢに記載したように処理して（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ− ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２− オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’− ［５−インダニル］尿素（１７０ｍｇ）を得た。ｍｐ＞１５２℃。ＨＰＬＣ（ＳｐｈｅｒｉｓｏｒｂＯＤＳ２カラム、アセトニトリル５０％／０．２％トリエチルアミン水溶液５０％、オルトリン酸でｐＨ３に調整）：Ｒ_t６．９分、＞９９％。キラルＨＰＬＣ（Ｐｉｒｋｌｅジニトロベンゾイルロイシンカラム、ジクロロメタン（１％酢酸含有）中３％メタノール）：９８．６％ｅｅ。［α］²³ _D −７１．５°（ｃ＝０．２，メタノール）。元素分析。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₂の実測値：Ｃ６８．２５；Ｈ７．１６；Ｎ１７．８５。計算値：Ｃ６８．３３；Ｈ７．２２；Ｎ１７．７１％。実施例１４Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素実施例８に記載した手順を使用して５−メチルアントラニル酸メチルから標記化合物を得た。ｍｐ６２℃（水）。ＭＳ，ｍ／ｚ＝４６２Ｍ⁺。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１４−１．４０（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．４８（７Ｈ，ｍ），３．０４−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．９２（Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁＝２，Ｊ₂＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁＝２，Ｊ₂＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ）。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₂ ・０．７Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６５．７４；Ｈ７．３１；Ｎ１７．６４。計算値：Ｃ６５．７２；Ｈ７．５１；Ｎ１７．６９％。実施例１５Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’ −［５−インダニル］尿素実施例１２のステップＢに記載したような手順で３−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ーオン（実施例７、ステップＡ〜Ｆと同様の手順により調製）及び５−アミノインダンから標記化合物（１４５ｍｇ）を得た。ｍｐ＞１３０℃（ジクロロメタン）。シリカプレート上ジクロロメタン／メタノール（９：１）中Ｒ_f ０．５０。ＭＳ，ＣＩ⁺，ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４０−１．８０（８Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．３４−３．４６（７Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁＝２Ｈｚ，Ｊ₂＝８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４５− ７．５１（２Ｈ，ｍ）。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂・０．７ＣＨ₂Ｃｌ₂の実測値：Ｃ６３．３７；Ｈ６．４３；Ｎ１３．９３。計算値：Ｃ６３．５０；Ｈ６．４７；Ｎ１３．８７％。実施例１６Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− ２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ’−［３−メチルフェニル］尿素ステップＡ：１，２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンホモピペリジンと１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンを使用して実施例１のステップＡを実施し、標記化合物を薄黄色固体（１０．５ｇ）として得た。ｍｐ１１５−１１８℃ 。塩酸塩はｍｐ１８６−１８８℃（酢酸エチル）であった。ＭＳ，ＣＩ⁺，ｍ／ｚ３００、遊離塩基の（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析。Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６０．９０；Ｈ７．７９；Ｎ１１．７９。計算値：Ｃ６１．０９；Ｈ７．９７；Ｎ１１．８７％。ステップＢ：１，２−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−３−オキシイミノ−１−プロピル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン上記ベンゾジアゼピンを使用して実施例１のステップＢを実施し、反応混合物を−２０℃で６時間放置し、標記化合物をクリーム状固体（２．４０ｇ）として得た。ｍｐ１６３−１６５℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析。Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂の実測値：Ｃ６５．６６；Ｈ７．３２；Ｎ１６．８７。計算値：Ｃ６５．８３；Ｈ７．３７；Ｎ１７．０６％。ステップＣ：Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン− １−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ’−［３−メチルフェニル］尿素実質的に実施例１のステップＣ及びＤに記載したような手順により上記オキシムから標記化合物を得た。ｍｐ１９０−１９２℃（酢酸エチル）。元素分析。Ｃ₂₆ Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂の実測値：Ｃ６９．５７；Ｈ７．３７；Ｎ１５．５３。計算値：Ｃ６９．７７；Ｈ７．４３；Ｎ１５．６５％。実施例１７Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’ −［３−トリフルオロメチルフェニル］尿素実施例１のステップＣに記載したような手順で３−アミノ−１，２−ジヒドロ −５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンとイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルから標記化合物を得た。ｍｐ１２７−１３０℃（ジクロロメタン／ジエチルエーテル）。シリカプレート上ジクロロメタン／メタノール（９：１）中Ｒ_f０．７０。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）⁺。元素分析。Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ５９．７９；Ｈ５．４８；Ｎ１４．４５。計算値：Ｃ５９．７４；Ｈ５．６４；Ｎ１４．５１％。実施例１８（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［５ −インダニル］尿素塩酸塩１−クロロブタン（１％酢酸含有）中３％メタノールを溶離剤として半分取ジニトロベンゾイルロイシンＰｉｒｋｌｅカラム（５μ）［（２５０×２０）ｍｍ］を使用して、Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’ −［５−インダニル］尿素（実施例１９、２．９ｇ）をその２種のエナンチオマーに分離した。遊離塩基を脱離し、無色固体（８４０ｍｇ）として得た。塩酸塩はｍｐ１９５ ℃（分解）（アセトン／酢酸エチル（１：１））であった。シリカプレート上ジクロロメタン中１０％メタノール中Ｒ_f０．６２。［α］²³ _D−１６２．５°（ｃ＝０．２，メタノール）。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６２．８７；Ｈ６．７８；Ｎ１４．００。計算値：Ｃ６３．０２；Ｈ６．８１；Ｎ１４．１３％。実施例１９（＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［５ −インダニル］尿素塩酸塩実施例１８に記載した手順を使用して標記化合物遊離塩基（９００ｍｇ）を得た。塩酸塩はｍｐ１９５℃（分解）であった。シリカプレート上ジクロロメタン中１０％メタノール中Ｒ_f０．６２。［α］²³ _D＋１５９°（ｃ＝０．２，メタノール）。元素分析。Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂ ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏの実測値：Ｃ６２．８１；Ｈ６．８６；Ｎ１４．０８。計算値：Ｃ６３．０２；Ｈ６．８１：Ｎ１４．１３％。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月２０日【補正内容】３．式Ｉの化合物を別の抗不整脈剤又は心血管剤と共に含む請求項１に記載の薬剤。４．医薬キャリヤーと有効量の構造式Ｉ：［式中、Ｒ¹は１）非置換又は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル、又は２）インダン−５−イルであり、Ｒ²及びＲ³は独立して１）非置換もしくはフェニルで置換されたＣ_1-3アルキル、又は２）Ｃ_3-7シクロアルキルであるか、あるいはＲ²とＲ³は一緒になって１）これらの基が結合している窒素原子と共に５〜７員アザ環を形成し、該環は環の１員として別の窒素原子を含んでもよく、ａ）Ｃ_1-3アルキル、及びｂ）−ＮＣＨ₂ＣＦ₃ から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよく、又は２）６〜１０員アザ二環を形成し、Ｒ⁴は１）非置換もしくはフェニルで置換されたＣ_1-5アルキル、又は２）フェニルであり、Ｒ⁵は１）水素、又は２）Ｃ_1-3アルキルである］の化合物、個々のジアステレオマー、エナンチオマー及びその混合物又は医薬的に許容可能なその塩を別の抗不整脈剤又は心血管剤と共に含有する医薬製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者クレアモン，デビツド・エーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者エリオツト，ジエイソン・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者リバートン，ナイジエルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者レミー，デビツド・シーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セルニツク，ハロルド・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．不整脈の治療に有用な薬剤であって、治療薬として有効な量の構造式Ｉ［式中、Ｒ¹は１）非置換又は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、Ｃ_1-3アルキル及びＣ_1-3アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル、又は２）インダン−５−イルであり、Ｒ²及びＲ³は独立して１）非置換もしくはフェニルで置換されたＣ_1-3アルキル、又は２）Ｃ_3-7シクロアルキルであるか、あるいはＲ²とＲ³は一緒になって１）これらの基が結合している窒素原子と共に５〜７員アザ環を形成し、該環は環の１員として別の窒素原子を含んでもよく、ａ）Ｃ_1-3アルキル、及びｂ）−ＮＣＨ₂ＣＦ₃ から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよく、又は２）６〜１０員アザ二環を形成し、Ｒ⁴は１）非置換もしくはフェニルで置換されたＣ_1-5アルキル、又は２）フェニルであり、Ｒ⁵は１）水素、又は２）Ｃ_1-3アルキルである］の化合物、個々のジアステレオマー、エナンチオマー及びその混合物又は医薬的に許容可能なその塩を含む前記薬剤。２．化合物が下表に示すものから選択される請求項１に記載の薬剤。３．式Ｉの化合物を別の抗不整脈剤又は心血管剤と共に含む請求項１に記載の薬剤。４．医薬キャリヤーと有効量の請求項１に記載の化合物を別の抗不整脈剤又は心血管剤と共に含有する医薬製剤。