JPH0680650A

JPH0680650A - コレシストキニン拮抗薬

Info

Publication number: JPH0680650A
Application number: JP4135545A
Authority: JP
Inventors: Mark G Bock; ジー．ボックマーク; Roger M Freidinger; エム．フレイディンガーロジャー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1991-04-10
Filing date: 1992-04-10
Publication date: 1994-03-22
Also published as: CA2065703A1; EP0508797A1; US5218115A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式Ｉ〔式中、Ｒは等、Ｒ^１は等、Ｒ^２，Ｒ^３は存在しないか、１または２のハロゲン
またはＣＨ_３を示す〕のベンゾジアゼピン類似体、また
はその光学異性体、プロドラッグまたはその薬学上許容
される塩。【効果】上記化合物はコレシストキニン及びガストリ
ンの拮抗薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は動物、好ましくはヒトに投与した
場合にコレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリンの拮
抗薬として使用することができる式Ｉのベンゾジアゼピ
ン類似体の発見に関する。

【０００２】本発明の式Ｉのベンゾジアゼピン類似体は
過剰のＣＣＫ又はガストリンによって引き起こされる種
々の疾患を治療するのに有用である。コレシストキニン
（ＣＣＫ）及びガストリンは胃腸組織及び中枢神経系に
存在する構造上関連した神経ペプチドである（Ｖ．マッ
ト（Mutt) 、ガストロインテスチナルホルモンズ、Ｇ．
Ｂ．Ｊ．グラス編集、レイブン出版、Ｎ．Ｙ．１６９頁
及びＧ．ニッション（Nission)同書１２７頁参照）。

【０００３】コレシストキニンとしてはオリジナル単離
体のアミノ酸３３個の神経ペプチドであるＣＣＫ−３３
（マット及びジョルペス（Jorpes)Biochem.J. 第１２５
巻６７８頁（１９７１年）参照）、そのカルボキシル末
端オクタペプチドのＣＣＫ−８（同様に天然の神経ペプ
チド及び最小の完全活性配列）及び３９−及び１２−ア
ミノ酸体がある。ガストリンは３４−、１７−及び１４
−アミノ酸体として存在するが最小活性配列はＣ末端テ
トラペプチドTrp −Met −Asp −Phe −NH₂であり、こ
れはＣＣＫ及びガストリン双方が共に有する共通の構造
要素である。

【０００４】ＣＣＫは生理学的飽満ホルモンであって食
欲調節に関して重要な役割を果していると考えられ
（Ｇ．Ｐ．スミス（Smith)、イーティングアンドイッツ
ディソーダース、Ａ．Ｊ．スタンカード（Stunkard) 及
びＥ．ステラー（Stellar)編集レイブン出版、ニューヨ
ーク、１９８４年６７頁）、しかも結腸運動性、胆嚢収
縮、膵臓酵素分泌を促進し、且つ胃内容物排出を阻害す
るものと考えられている。これらは報告によると特定の
中脳神経中で共存していることから脳内のドーパミン作
動系の機能に関しても役割を有しておりしかもそれ自体
で神経伝達物質として機能する（Ａ．Ｊ．プランジ（Pr
ange) 等、“ペプチデスインザセントラルナーバスシス
テム”、Ann. Repts. Med. Chem.第１７巻、３１号、３
３頁〔１９８２年〕及びこれに引用された文献、Ｊ．
Ａ．ウイリアムス（Williams) 、Biomed. Res.第３巻、
１０７頁〔１９８２年〕及びＪ．Ｅ．モーリー（Morle
y) 、ライフSci.第３０巻、４７９頁〔１９８２
年〕）。

【０００５】一方、ガストリンの主な役割は胃での水及
び電解質分泌の促進にあるらしくそれ自体が胃酸及びペ
プシン分泌の制御に関与している。更にガストリンの他
の生理学的効果としては粘膜血流量及び胃洞部運動性を
高めることが挙げられる。ラットの研究ではＤＮＡ、Ｒ
ＮＡ及びタンパク質合成量の増加から明らかなようにガ
ストリンが胃粘膜について陽性の栄養作用を有すること
を示している。例えば米国特許出願第452,023 号参照。

【０００６】ＣＣＫ及びガストリンに対する拮抗薬は動
物好ましくは哺乳類特にヒトの胃腸（ＧＩ）及び中枢神
経系（ＣＮＳ）のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連
障害を予防及び治療するために有用であった。ＣＣＫ及
びガストリンの生物学的活性には一部重複があると同様
に拮抗薬も両方の受容体に対して親和性を有する傾向が
ある。しかしながら実際には異種受容体に十分な選択性
があり特異的ＣＣＫ又はガストリン関連障害に対して更
に高い活性をしばしば確認することもできる。

【０００７】選択的ＣＣＫ拮抗薬はそれ自体が動物の食
欲調節系のＣＣＫ関連障害を治療するのに有用であり、
しかもオピエート仲介鎮痛を増強且つ持続化するのに有
用であることから痛みの治療にも有用である〔Ｐ．Ｌ．
ファリス（Faris)等、サイエンス第２２６巻、１２１５
頁（１９８４年）参照〕。選択的ガストリン拮抗薬はＣ
ＮＳ挙動の調節に、胃腸腫瘍の緩解剤としてしかも消化
性潰瘍、ゾリンガー−エリソン症候群、胃洞部Ｇ細胞過
形成及びガストリン活性低下に治療的価値がある他の症
状のようなヒト及び動物に於ける胃腸系のガストリン関
連障害の治療及び予防に有用である。例えば米国特許第
4,820,834 号参照。更に式ＩのＣＣＫ拮抗薬は特に恐怖
性障害並びに不安障害の治療に有用な抗不安薬であるこ
とが予想される。

【０００８】更にＣＣＫ及びガストリンはある種の腫瘍
に栄養効果を有していることから〔Ｋ．オクヤマ（Okya
ma) 、北海道 J. Med. Sci. 第６０巻２０６〜２１６頁
（１９８５年）〕、ＣＣＫ及びガストリンの拮抗薬はこ
れらの腫瘍を治療するのに有用である〔Ｒ．Ｄ．ビュー
チャンプ（Beauchamp)等、Ann. Surg.第２０巻、３０３
頁（１９８５年）参照〕。

【０００９】数種の異なる化学的分類のＣＣＫ受容体拮
抗薬が報告されている〔Ｒ．フライジンガー（Freiding
er) 、Med. Res. Rev.第９巻、２７１頁（１９８９
年）〕。第１の分類は環状ヌクレオチドの誘導体を包含
し、その中でジブチリル環状ＧＭＰが詳細な構造−機能
研究により最も有効であることが示されている（Ｎ．バ
ーラス（Barlas) 等、Am. J. Physiol. 第２４２巻、Ｇ
１６１頁（１９８２年）及びＰ．ロベレヒト（Robberec
ht) 等、Mol. Pharmacol. 第１７巻、２６８頁（１９８
０年）参照）。

【００１０】第２の分類はＣＣＫのＣ末端断片及びその
類似体であるペプチド拮抗薬を包含し、その中でＣＣＫ
の短鎖（Boc −Met −Asp −Phe −NH₂, Met −Asp −
Phe−NH₂)及び長鎖（Cbz −Tyr(SO₃H) −Met −Gly −T
rp −Met −Asp −NH₂)Ｃ末端断片が最近の構造−機能
研究によるとＣＣＫ拮抗薬として機能することができる
（Ｒ．Ｔ．ジェンセン（Jensen) 等、Biochem. Biophy
s. Acta. 第７５７巻、２５０頁（１９８３年）及び
Ｍ．スパナーケル（Spanarkel)等、J. Biol. Chem.第２
５８巻、６７４６頁（１９８３年）参照）。後者の化合
物は部分的作用薬であることが最近報告された〔Ｊ．
Ｍ．ハワード（Howard) 等、ガストロエンテロロジー第
８６（５）巻、第２部、１１１８頁（１９８４年）参
照〕。

【００１１】第３の分類のＣＣＫ受容体拮抗薬はアミノ
酸誘導体即ちプログルミド、グルタミン酸誘導体及びｐ
−クロロベンゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベンゾトリ
プト）等のＮ−アシルトリプトファンを包含する〔Ｗ．
Ｆ．ハーン（Hahne)等、Proc. Natl. Acad. Sci.Ｕ．
Ｓ．Ａ．第７８巻、６３０４頁（１９８１年）Ｒ．Ｔ．
ジェンセン等、Biochem. Biophys. Acta. 第７６１巻、
２６９頁（１９８３年）参照〕。しかしながらこれらの
化合物は全て比較的弱いＣＣＫ拮抗薬（ＩＣ₅₀：通常１
０^-4Ｍ〔更に有効なプログルミド類似体がＦ．マコベッ
ク（Makovec)等、アルツナイム−ホルシュドラッグRes.
第３５巻（II) 、１０４８頁（１９８５年）及び独特許
出願ＤＥ第3522506A1 号で最近報告された〕但しペプチ
ドの場合１０^-6Ｍに低下）であり、ペプチドＣＣＫ拮抗
薬は実質的安定性及び吸収に関する問題を有している。

【００１２】加えて、第４の分類は発酵源からの新規構
造の非ペプチドを包含している改良ＣＣＫ拮抗薬からな
り〔Ｒ．Ｓ．Ｌ．チャン（Chang)等サイエンス第２３０
巻、１７７−１７９頁（１９８５年）〕、この構造に基
づく３−置換ベンゾジアゼピン〔公開欧州特許出願第16
7919号、同第167920号及び同第169392号、Ｂ．Ｅ．エバ
ンス（Evans)等、Proc. Natl. Acad. Sci.Ｕ．Ｓ．Ａ．
第８３巻、４９１８〜４９２２頁（１９８６年）及び
Ｒ．Ｓ．Ｌ．チャン等、前掲４９２３〜４９２６頁〕も
報告されている。

【００１３】ガストリンの生体内作用の実際に有効な受
容体拮抗薬は報告されておらず（Ｊ．Ｓ．モーリー、Gu
t. Pept.アルサーProc. 第２回広島シンポジウム、１９
８３年、１頁）、プログルミド及びある種ペプチドのよ
うな非常に弱い試験管内拮抗薬が記載されている
〔（Ｊ．マーチンズ（Martinz). J. Med. Chem. 第２７
巻、１５９７頁（１９８４年）〕。しかしながら最近テ
トラガストリンの偽ペプチド類似体は以前の薬剤よりも
有効なガストリン拮抗薬であることが報告されている
〔Ｊ．マーチンズ等、J. Med. Chem. 第２８巻、１８７
４〜１８７９頁（１９８５年）〕。

【００１４】さらに、脳のＣＣＫ（ＣＣＫ−Ｂ）とガス
トリンレセプターに選択的に結合する新しいベンゾジア
ゼピン拮抗剤が報告されている（M. Bock ら、J. Med.
Chem. , ３２，１３−１６（１９８９））。強力で選択
的なＣＣＫ−Ｂレセプターの拮抗剤としてこの参考文献
中で報告されている興味ある化合物は（Ｒ）−Ｎ−
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ¹−（３−メチルフェニル）ウレア（米国特許第4,
820,834 号参照) 。M. Bock ら、J. Med. Chem. , ３
２，１３−１６（１９８９）および米国特許第4,820,83
4 号で報告されているこの新しいＣＣＫ−Ｂ化合物は、
水に難溶性であるという欠点を有する。したがって、本
発明の目的の一つはＣＣＫおよびガストリンの拮抗剤を
提供することである。細胞表層のＣＣＫもしくはガスト
リンのレセプターと結合する拮抗剤化合物を調製できれ
ば、本発明の拮抗剤化合物はＣＣＫおよびガストリンの
作用をブロックするために使用できる。本発明のもう一
つの目的は水溶性である新規なＣＣＫおよびガストリン
拮抗剤を提供することである。本発明の他の目的は、新
規なベンゾジアゼピンアナログ化合物を投与することを
通じてＣＣＫおよびガストリンの作用を抑制する方法を
提供することである。上述およびその他の目的は以下に
さらに詳しく述べる方法に従い、本発明によって実現さ
れる。

【００１５】本発明を要約すると、本発明はＣＣＫおよ
びガストリンの拮抗薬として使用するため、式

【化４】のベンゾジアゼピン類似体を提供する。上記の化合物
は、その治療有効かつ非毒性量を動物とりわけヒトに投
与することを特徴とするＣＣＫおよび／またはガストリ
ンレセプターに作用する方法に用いることができる。医
薬的に許容される担体とそれに分散させたこのような化
合物の有効かつ非毒性量からなる医薬組成物は本発明の
他の態様である。

【００１６】以下本発明を詳細に説明する。式Ｉのベン
ゾジアゼピン類似体はＣＣＫおよびガストリンの拮抗薬
を与える。本発明はさらに水溶性である新規なＣＣＫお
よびガストリン拮抗薬を提供する。式Ｉのベンゾジアゼ
ピン類似体はＣＣＫがＣＣＫレセプターに、ガストリン
がガストリンレセプターに結合するのと拮抗するのに有
用である。本発明の新規ベンゾジアゼピンは式Ｉの化合
物：

【化５】｛式中、Ｒは

【化６】であり、R¹は

【化７】であり、R²は存在しないか、１または２のハロゲンまた
はCH₃であり、R³は存在しないか、１または２のハロゲ
ンまたはCH₃であり、R⁴はC₁−C₆直鎖または分枝鎖アル
キル、CF₃、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロ
プロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
または一置換または二置換フェニル（ここで置換基は
Ｆ、Cl、Br、CN、NO₂、CF₃、OCH₃、またはNH₂であ
る）であり、ｎは１、２または３である｝またはその光
学異性体、プロドラッグまたはその薬学上許容される塩
によって説明される。

【００１７】式（Ｉ）は、光学異性体を含むすべての可
能な異性体及びラセミ化合物を含むそれらの混合物を包
含することを意図するものであると理解される。本発明
はその範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ
を含む。一般に、そのようなプロドラッグは式（Ｉ）の
化合物の官能基誘導体であり、それは式（Ｉ）の要求さ
れる化合物へインビボで容易に転換できる。適当なプロ
ドラッグの選択及び調製の従来の手順は、例えば、“デ
ザインオブプロドラッグ（Design of Prodrugs) ”
H. Bungaard編、Elsevier社、１９８５年、に記載され
ている。

【００１８】実施例に記載されるように本発明の好まし
い化合物は、次の通りである：１．Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１Ｈ−４−イミ
ダゾリル〕メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−｛〔３
−メチル−フェニル〕−尿素｝、２．Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔ピロリドンカル
ボニル〕−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−（Ｒ）−イル｝−Ｎ′
−｛〔３−メチルフェニル〕尿素｝、３．Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１Ｈ−２−イミ
ダゾリル〕−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−
｛〔３−メチル−フェニル〕−尿素｝、または４．Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔５−（２−メチ
ル−１，３，４−トリアゾロ）−メチレン〕−２−オキ
ソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−メチルフェニル〕−尿
素｝。

【００１９】式Ｉの化合物の薬学上許容される塩として
は、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される式Ｉ
の化合物の慣用的無毒性塩又は四級アンモニウム塩があ
る。例えば、このような慣用的無毒性塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の
ような無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グルコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が
ある。本発明の薬学上許容される塩は化学的常法により
塩基性又は酸性部分を含む式Ｉの化合物から合成でき
る。通常、塩は適当な溶媒又は様々な組合せ溶媒中で遊
離塩基又は酸を化学量論量又は過剰の望ましい塩形成無
機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造され
る。

【００２０】式Ｉの酸の薬学上許容される塩は式Ｉの酸
を適量の水酸化アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば
水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又
はマグネシウムのような塩基；アミン、例えばジベンジ
ルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、
ピロリジン、ベンジルアミン等のような有機塩基；又は
水酸化テトラメチルアンモニウム等のような水酸化四級
アンモニウムで処理するような慣用的操作でも容易に製
造される。

【００２１】式Ｉの化合物はＣＣＫ及び／又はガストリ
ンと拮抗し、動物、好ましくは哺乳動物、最も具体的に
はヒトのための胃腸障害及び中枢神経系障害の治療及び
予防用薬剤として有用である。

【００２２】このような胃腸障害の例としては消化性及
び胃腸潰瘍のような潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流
症、過剰膵液又はガストリン分泌、急性膵炎、運動障
害、ゾリンガー・エリソン症候群、腔洞及び細胞過形成
がある。

【００２３】中枢神経系障害の例としては神経弛緩性遅
発性ジスキネジア、パーキンソン症、分裂病、他の精神
病、ギレス・デ・ラ・ツーレット（Gilles de la Toure
tte)症候群及び食欲調節系障害のようなドーパミンとの
ＣＣＫ相互作用による中枢神経系障害がある。

【００２４】式Ｉの化合物は神経及び精神障害を含めた
他の中枢神経系障害の治療又は予防にも有用である。こ
のような中枢神経系障害の例としてはＣＣＫ及び／又は
ガストリンが関与する不安障害及びパニック障害があ
る。中枢神経系障害の他の例としてはパニック症候群、
期待不安、恐怖不安、パニック不安、慢性不安及び内因
性不安がある。

【００２５】式Ｉの化合物はＣＣＫ又はガストリンが関
与する腫瘍障害の治療にも有用である。このような腫瘍
障害の例としては小細胞腺癌、中枢神経系グリア及びニ
ューロン細胞の一次腫瘍がある。このような腺癌及び腫
癌の例としては格別限定されないが、下部食道、胃、
腸、結腸及び肺の腫瘍があり、小細胞肺癌も含む。

【００２６】式Ｉの化合物は目で瞳孔収縮を制御するた
めにも用いられる。本化合物は縮瞳を予防するため眼試
験及び眼内手術時に治療目的で用いてもよい。本化合物
は虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷と共に生じる縮瞳を抑制
するためにも用いられる。

【００２７】式Ｉの化合物は鎮痛、アヘン剤又は非アヘ
ン剤媒介、麻酔、痛感の消失を直接誘導するためにも有
用である。

【００２８】式Ｉの化合物は更に薬物又はアルコールの
長期治療又は乱用による禁断応答の予防又は治療に有用
である。このような薬物としては格別限定されないが、
コカイン、アルコール又はニコチンがある。

【００２９】本発明は薬学上許容される担体又は希釈剤
と一緒又は一緒でない治療上有効だが但し無毒性量の式
Ｉの化合物の投与からなるＣＣＫ及び／又はガストリン
障害の治療に有用な医薬組成物にも関する。

【００３０】式Ｉの化合物は、また神経保護剤としても
有用であり、例えば発作、低血糖、脳性麻痺、一過性脳
虚血発作、心肺手術中や心停止中の脳虚血、周産期仮
死、てんかん、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマ
ー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ
橋小脳萎縮、おぼれや脊髄または頭部損傷による無酸素
症、および環境性神経毒を含む神経毒による中毒等の異
常状態に起因して発生する神経変性障害の治療および／
または予防に有用である。

【００３１】式Ｉの化合物は標準的調剤実務に従い医薬
組成物中単独であるいは好ましくは薬学上許容されるキ
ャリア又は希釈剤、場合によりミョウバンのような公知
のアジュバントと共に動物、好ましくは哺乳動物、最も
具体的にはヒトに投与される。本化合物は経口的に、静
脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含めて非経口的に又は局
所的に投与できる。

【００３２】本発明によれば、ＣＣＫの拮抗剤の経口用
として、選択された化合物は例えば錠剤又はカプセルの
形であるいは水性溶液又は懸濁液として投与される。経
口用錠剤の場合、常用されるキャリアとしてはラクトー
ス及びコーンスターチがあるが、ステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤も通常加えられる。カプセル形で経
口投与の場合、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥
コーンスターチがある。水性懸濁液が経口用に要求され
る場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と混ぜられる。所望
であれば、ある甘味剤及び／又は香味剤も加えてよい。
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用の場合には活性成分
の無菌溶液が通常製造されるが、溶液のpHは適切に調整
かつ緩衝化すべきである。静脈内用の場合、溶質の総濃
度は製剤を等張化しうるように制御されるべきである。

【００３３】式Ｉの化合物がヒトにおいてＣＣＫ又はガ
ストリンの拮抗剤として用いられる場合、１日量は通常
担当医により決定されるが、その投与量は通常個々の患
者の年令、体重及び応答並びに患者症状の程度に応じて
変わる。しかしながらほとんどの場合において、有効な
１日量は約０．００５〜約５０mg／kg体重、好ましくは
約０．０５〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約０．
５〜約２０mg／kg体重の範囲内であり、１回で又は分割
して投与される。

【００３４】しかしながら一部のケースにおいては、こ
れらの制限外の投与量レベルを用いることが必要であろ
う。例えば約１ng／kg、約０．００５μg 〜約０．０５
μg又は約１００ng〜約１００μg ／kgほどの低い用量
で投与してもよい。

【００３５】パニック症候群、パニック障害、不安障害
等の有効な治療において、好ましくは約０．０５〜約
１．０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口（p.o.) 投与され、
１日１回又は複数回（b.i.d.) 投与される。他の投与経
路も適切である。

【００３６】鎮痛、麻酔又は痛感の消失を直接誘導する
場合、有効投与量範囲は腹腔内投与によると好ましくは
約１００ng／kg〜約１mg／kgである。経口投与も他と同
様の代替経路である。過敏性腸症候群の治療の場合、好
ましくは約０．１〜１０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口
（p.o.) 投与され、１日１回又は複数回（b.i.d.) 投与
される。他の投与経路も適切である。

【００３７】ガストリンレセプター保有胃腸新生物の腫
瘍抑制剤、中枢神経活性の調節剤として又はゾリンガー
・エリソン症候群、消化性腫瘍疾患の治療におけるガス
トリン拮抗剤の使用に際して、有効投与量は好ましくは
約０．１〜約１０mg／kgであり、１日１〜４回投与され
る。これらの化合物は動物においてＣＣＫの機能に拮抗
することから、それらは動物の食物摂取量を増加させる
ため食品添加物として好ましくは約０．０５〜約５０mg
／kg体重の１日量で用いてよい。

【００３８】式Ｉの化合物は下記反応経路に従い製造さ
れる。

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【００３９】１．ＣＣＫレセプター結合（膵臓）硫酸化ＣＣＫ−８を¹²⁵Ｉボルトン−ハンター（Bolton
-Hunter)試薬（２０００Ci／mmol) で放射標識した。レ
セプター結合はチャンおよびロッティ（Proc.Natl. Aca
d. Sci.８３巻、４９２３−４９２６頁１９８６年）
の方法をわずかに修正して行なった。

【００４０】スプレーグドーリーラットのオス（１５０
−２００ｇ）を断頭して殺し、脂肪組織を除いた全膵臓
を、キネマチカーポリトロンにより、０．１％ダイズト
リプシンインヒビター含有氷冷１０mmolヘペスバッファ
ー（２５℃でpH７．４）の２５倍量中でホモジナイズし
た。ホモジネートは４７，８００xgで１０分間遠心し、
ペレットをテフロンホモジナイザーを用いて５００rpm
で１５回上下して、１０倍量の結合アッセイ緩衝液（２
５℃でpH６．５、２０mMヘペス、１２mMEGTA、５mMMgCl
₂、１５０mMNaCl, バチトラシン０．２５mg／ml、ダイ
ズトリプシンインヒビター０．１mg／ml、ウシ血清アル
ブミン２mg／ml）に再懸濁した。ホモジネートはさらに
結合バッファーで希釈し、終濃度０．５mg原湿重量／１
ml緩衝液とした。結合アッセイのため、緩衝液５０μl
（全結合用）または終濃度１μMとなるような未標識硫
酸化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）または式Ｉの化合物
（¹ ²⁵Ｉ−ＣＣＫ結合阻害の測定用）、および５０μl
の５００pM¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−８（すなわち終濃度５０p
M）をマイクロフュージチューブ内の膜懸濁液４００μl
に加えた。全アッセイは２連で行なった。反応混合物
は２５℃２時間インキュベートし、ブランデル２４穴セ
ルハーベスターを用いワットマンＧＦ／Ｃフィルター上
で迅速に濾過して、氷冷１００mMNaCl各４mlで３回洗浄
して反応を終了させた。フィルター上の放射活性はＬＫ
Ｂガンマカウンターでカウントした。

【００４１】２．ＣＣＫレセプター結合（脳）硫酸化ＣＣＫ−８を放射標識し、結合は膵臓に用いた方
法をわずかに変えて行なった。オスのハートレイモルモ
ット（３００−５００ｇ）を断頭して殺し、皮質を取り
２５mlの氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし
た。ホモジネートは１０００xgで１０分間遠心し、上清
を２０，０００xgで２０分間再遠心した。Ｐ₂ペレット
はテフロンホモジナイザー５００rpm で１５回上下して
再懸濁し、終濃度１１．２ml結合アッセイバッファー中
１０mg原湿重量とした。バッファーの組成は、２０mMの
Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エ
タンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５mMMgCl₂, ０．２５
mg／mlバチトラシン、１mMエチレングリコールビス（β
−アミノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ′−四酢酸）（ＥＧＴ
Ａ）pH６．５（２５℃）である。結合アッセイには、緩
衝液５０μl （全結合用）または終濃度１μM となるよ
うな未標識硫酸化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）または
式Ｉの化合物（¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ結合阻害の測定用）、お
よび５０μl の５００pM¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−８（終濃度５
０pM）をマイクロフュージチューブ内の膜懸濁液４００
μl に加えた。全アッセイは２連で行なった。反応混合
物は２５℃で２時間インキュベートし、ブランデル２４
穴セルハーベスターを用いワットマンＧＦ／Ｃフィルタ
ー上で迅速に濾過して、氷冷１００mMNaCl各４mlで３回
洗浄して反応を終了させた。フィルター上の放射活性は
ＬＫＢガンマカウンターでカウントした。

【００４２】５．ガストリン拮抗作用式Ｉの化合物のガストリン拮抗活性は次のアッセイを用
いて測定される。Ａ．モルモット胃腺のガストリンレセプター結合モルモット胃粘膜腺の調整モルモット胃粘膜腺を、Chang 等、サイエンス２３０、
１７７〜１７９頁（１９８５）の手順にわずかに修正を
加えて調整した。モルモット（体重３００〜５００ｇ，
雄ハートレイ）の胃粘膜を、１３０mMNaCl，１２mMNaHC
O₃ ,３mMNaH₂PO₄, ３mMNa₂HPO₄ ,３mMK₂HPO₄ ,２mMMgS
O₄, １mMCaCl₂, ５mMグルコース及び４mMＬ−グルタ
ミン，５０mMHEPES , ０．２５mg／mlバチトラシン，
０．１０mg／ml大豆トリプシンインヒビター，０．１mg
／mlウシ血清アルブミンからなる氷冷で通気したpH６．
５のバッファー中で胃を洗浄した後にガラススライドで
削り取ることによって単離し、１mg／mlコラゲナーゼを
含むバッファー中で４０分間３７℃の振盪水浴中におい
てインキュベートし、９５％Ｏ₂及び５％CO₂で通気し
た。組織をシリンジに２回通して胃腺を遊離し、次にNi
tex ２０２ゲージナイロンメッシュを通してろ過した。
ろ過した腺を２７２ｇで５分間遠心し、２５mlバッファ
ー中への再懸濁及び遠心によって２回洗浄した。

【００４３】Ｂ．結合試験上述のようにして調製した洗浄モルモットの胃腺（gast
ric gland)を２５mlの標準バッファーに再懸濁した。結
合試験には、２５０μl の胃腺に対し、２０μl の¹²⁵
Ｉ−ガストリン（終濃度０．１nM、ＮＥＮ、２２００Ci
／mmol）と３０μl のバッファー（全結合用）、または
ガストリン（終濃度３μＭ、非特異的結合用）または試
験化合物を加えた。ＡＶアッセイは３連で行なった。試
験管は９５％Ｏ₂および５％CO₂で通気して蓋をした。
振とう水浴中で２５℃で３０分間インキュベートしたの
ち、反応混液をブランデル２４穴セルハーベスターを用
いアッセイバッファーに前もって浸したワットマンＧ／
ＦＢフィルター上で迅速に濾過して、直ちに氷冷１００
mMNaCl４mlで３回洗浄した。フィルター上の放射活性は
ＬＫＢガンマカウンターでカウントした。

【００４４】インビトロの試験結果 ¹²⁵ＩのＣＣＫ−８レセプター結合に対する式Ｉの化合
物の効果好ましい式Ｉの化合物とは、全結合と非特異的結合（す
なわち１μM ＣＣＫ存在下）の差として定義される¹²⁵
Ｉ−ＣＣＫ−８の特異的結合を用量依存的に阻害するも
のである。薬剤置換試験は式Ｉの化合物の少なくとも１
０段階の濃度について行ない、ＩＣ₅₀値を回帰分析によ
り決定した。ＩＣ₅₀とは¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−８の特異的結
合を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度である。表
Ｉのデータは式Ｉの化合物についてのものである。表１ＣＣＫレセプター結合結果ＩＣ₅₀（μＭ） ¹²⁵I-CCK ²⁵I-CCK ²⁵I-カ゛ストリン化合物の実施例番号膵臓脳胃腺１０．０１１０．００７９０．００３６２５０００．０００１２Ｎ．Ｄ．３０．２５８０．０５８９Ｎ．Ｄ．４０．５６６０．０１０Ｎ．Ｄ．Ｎ．Ｄ．＝データなし

【００４５】実施例実施例はこの発明をさらに理解するための意図をもつ。
使う特定の物質、化学種、条件はこの発明をさらに例示
するためのものであり、この発明の正当な範囲を限定す
るものではない。

【００４６】実施例１Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１Ｈ−４−イミダゾリ
ル〕メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−〔３−（メチ
ルフェニル）尿素〕の合成（Ａ）４−（クロロメチル）イミダゾール塩酸塩（１）塩化チオニル２mlを含むトルエン２０mlの溶液に４−
（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩７００mgを加
えた。反応混合液を溶媒の還流温度に３時間加熱し、冷
し、減圧で濃縮乾固した。標記化合物が白色固体として
得られた（７９０mg、９９％収率）。

【００４７】（Ｂ）１−（２，４−ジニトロフェニル）
−４−（クロロメチル）イミダゾール（２）４−（クロロメチル）イミダゾール塩酸塩（７９０mg）
をアセトニトリル２０mlに溶かした。この溶液に２，４
−ジニトロフルオロベンゼン７１３μl と炭酸カリウム
２．１４ｇを加えた。反応混合液を室温で一夜かきまぜ
た。反応混合液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチルと
水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
した。粗製反応生成物をフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、８：２溶出）で精
製し、標記化合物７４５mgを得た。

【００４８】（Ｃ）１，３−ジヒドロ−１−〔１−
（２，４−ジニトロフェニル）−４−イミダゾリル〕−
メチル−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（３）１，３−ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−〔（ベンジルオキシ
カルボニル）−アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（１８６mg）を０℃で乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶かした。この
溶液に水素化ナトリウム（６０％）２１．２mgを加え、
全体を１時間かきまぜた。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド１ml中の１−（２，４−ジニトロフェニル）−４
−（クロロメチル）イミダゾールを加えた。０℃で０．
５時間後、反応は５０％完結（ＴＬＣ）と判定された。
水素化ナトリウム（６０％）をさらに１０．６mg加え、
さらに０．５時間撹拌を続けた。反応混合液を減圧で濃
縮し、残留物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液に分配
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ク
ロロホルム／メタノール（９：１ｖ／ｖ）を使ったフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィー、ついで１mm前被
覆シリカゲル板（酢酸エチル溶出）での分取厚層クロマ
トグラフィー後、標記化合物（７５mg）が純粋形で得ら
れた。

【００４９】（Ｄ）１，３−ジヒドロ−１−〔１−
（２，４−ジニトロフェニル）−４−イミダゾリル〕メ
チル−３−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン臭化水素酸塩（４）１，３−ジヒドロ−１−〔１−（２，４−ジニトロフェ
ニル）−４−イミダゾリル〕メチル−３−〔（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ジアゼピン−２−オン（７０mg）を塩化メチレ
ン１０mlに溶かした。得られた溶液を０℃に冷し、臭化
水素ガスで１０分飽和した。反応器を密封し、反応混合
液を０．５時間で室温に加温した。反応器を排気し、溶
媒と過剰の臭化水素ガスを減圧で除去し、標記化合物７
０mgを得た。

【００５０】（Ｅ）Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１
−（２，４−ジニトロフェニル）−４−イミダゾリル〕
メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−〔（３−メチルフ
ェニル）尿素〕（５）１，３−ジヒドロ−１−〔１−（２，４−ジニトロフェ
ニル）−４−イミダゾリル〕メチル−３−アミノ−５−
フェニル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン臭化水
素酸塩（７０mg）を乾燥テトラヒドロフラン３mlに懸濁
した。この懸濁液にトリエチルアミン４６．８μl 、ｍ
−トリルイソシアネート１５．９μl を連続して加え
た。反応混合液のpHを約８に維持した。反応混合液を湿
気から保護し、室温で０．５時間かきまぜた。反応混合
液を濾過し、濾液を減圧で１mlに濃縮した。残留物を３
枚の０．５mm×２０cm×２０cmの前被覆したシリカゲル
板（酢酸エチル溶出）でクロマトグラフィーした。こう
して、標記化合物４３mg（６１％収率）を分析形で得
た。

【００５１】（Ｆ）Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１
Ｈ−４−イミダゾリル〕メチル−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−
Ｎ′−〔（３−メチルフェニル）尿素〕（６）Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１−（２，４−ジニト
ロフェニル）−４−イミダゾリル〕メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔（３−メチルフェニル）尿素〕｝
（４０mg）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中
チオフェニル１２．０μl と室温で混合した。反応混合
液を１時間かきまぜ、減圧で濃縮し、粗製反応生成物を
固体として得た。２枚の０．５mm×２０cm×２０cmの前
被覆したシリカゲル板（クロロホルム／メタノール９
５：５ｖ／ｖ溶出）を使い分取厚層クロマトグラフィー
により精製し、標記化合物を分析純度で得た。m.p.２４
０℃（分解）、ＨＰＬＣ＝２１４nmで９７．６％純度；
ＴＬＣＲ_f＝０．４４（CHCl₃／CH₃OH ９：１）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：帰属構造と一致、溶媒の存
在を確認。ＦＡＢＭＳ：４６５（Ｍ⁺＋１）。 C₂₇H₂₄N₆O₂・０．３５CHCl₃・０．９５H₂O として分析計算値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，５．０６；Ｎ，１６．０
６．実測値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．１３；Ｎ，１５．０
６．

【００５２】実施例２Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔ピロリジンカルボニ
ル〕メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル｝−Ｎ′−〔（３
−メチルフェニル）尿素〕の合成１，３−ジヒドロ−１−（ピロリジンカルボニル）メチ
ル−３（Ｒ）−｛〔（α−メチル）−ベンジルオキシカ
ルボニル〕アミノ｝−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の１，３−ジ
ヒドロ−５−フェニル−３（Ｒ）−｛〔（α−メチル）
ベンジルオキシカルボニル〕アミノ｝−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（１００mg、０．２５mmo
l）を不活性雰囲気下に氷浴中で磁気撹拌した。炭酸セ
シウム（１０６mg、０．３２５mmol）とピロリジニルヨ
ードアセトアミド（７８mg、０．３２５mmol）を加え、
反応混合液を０℃で１．７５時間激しくかきまぜた。反
応混合液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分
配した。水相を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出液
を塩水で洗った。粗製生成物を３枚の１mm×２０cm×２
０cmの前被覆したシリカゲル板（ヘキサン／酢酸エチル
３：２溶出）でクロマトグラフィーし、標記化合物１０
９mgを得た。

【００５３】１，３−ジヒドロ−１−（ピロリジニルカ
ルボニル）メチル−３（Ｒ）−アミノ−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン臭化水素酸
塩１，３−ジヒドロ−１−（ピロリジニルカルボニル）メ
チル−３（Ｒ）−｛〔（α−メチル）ベンジルオキシカ
ルボニル〕アミノ｝−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（１０９mg）を乾燥塩化メチ
レン１０mlに溶かした。溶液を０℃に冷し、臭化水素ガ
スで飽和した。３０分後、溶媒と過剰の臭化水素を減圧
で除去し、標記化合物１４７mgを淡黄色固体として得
た。

【００５４】Ｎ−｛３（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−
（ピロリジニルカルボニル）メチル−２−オキソ−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル〕尿素｝テトラヒドロフラン２ml中の３−アミノ−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ベンゼン５１mgの溶液を氷浴中で
機械撹拌し、無水条件下トリエチルアミン（４４μl ）
とトリホスゲン（３１mg）で連続処理した。反応混合液
のpHを、トリエチルアミンを追加添加して約８に調節し
た。１５分後、１，３−ジヒドロ−１−（ピロリジニル
カルボニル）メチル−３（Ｒ）−アミノ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン臭化水素
酸塩１４０mgを含む塩化メチレン（２ml）の溶液とトリ
エチルアミン１当量を加え、反応混合液を室温でさらに
６０分かきまぜた。反応混合液を減圧で濃縮し、残留物
を酢酸エチル／水に分配し、ついで１M HCl 溶液で酸性
にした。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出液
を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発させ
た。粗製反応生成物を前被覆したシリカゲル板（クロロ
ホルム／メタノール／酢酸９４：６：０．６ｖ／ｖ溶
出）で分取厚層クロマトグラフィーし、エーテルですり
つぶし、標記化合物（４５mg）を固体として得た。m.p.
＞２２５℃（分解）。ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９８％以上；ＴＬＣＲ_f＝
０．５４ (CHCl₃／CH₃OH ／HOAc ９０：１０：１ｖ／ｖ）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：帰属構造と一致、溶媒の存
在を確認。ＦＡＢＭＳ：５５０（Ｍ⁺＋１）。 C₂₉H₂₇N₉O₃・０．４５Et₂O・０．３CHCl₃として分析計算値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，５．１８；Ｎ，２０．３
７．実測値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，４．８９；Ｎ，２０．３
５．

【００５５】実施例３Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１Ｈ−２−イミダゾリ
ル〕メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−〔（３−メチ
ルフェニル）尿素〕の合成２−（クロロメチル）イミダゾール塩酸塩塩化チオニル３mlを含むトルエン３０mlの溶液に、２−
（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩９７０mgを加
えた。反応混合液を溶媒の還流温度に３時間加熱し、冷
し、減圧で濃縮乾固した。残留物を塩化チオニル２mlで
処理した塩化メチレンに再懸濁し、さらに１時間還流し
た。減圧で濃縮し、標記化合物（１．２ｇ）を白色固体
として得た。

【００５６】１−（２，４−ジニトロフェニル）−２−
（クロロメチル）イミダゾール２−（クロロメチル）イミダゾール塩酸塩（９２０mg）
をアセトニトリル５mlに溶かした。この溶液に２，４−
ジニトロフルオロベンゼン８３０μl と炭酸カリウム
２．５ｇを加えた。反応混合液を室温で一夜かきまぜ
た。反応混合液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチルと
水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
した。粗製反応生成物をフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１溶出）で精製
し、標記化合物７１０mgを黄色固体として得た。

【００５７】１，３−ジヒドロ−１−〔１−（２，４−
ジニトロフェニル）−２−イミダゾリル〕メチル−５−
フェニル−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３（Ｒ，Ｓ）−
〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２００mg）を０℃で
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶かした。こ
の溶液に水素化ナトリウム（６０％）２１mgを加え、全
体を２０分かきまぜた。ついで、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１ml中の１−（２，４−ジニトロフェニ
ル）−２−（クロロメチル）イミダゾール（１６１mg）
を加えた。氷浴を除去し、反応混合液を３０分かきま
ぜ、１０％クエン酸溶液で反応を止めた。反応混合液を
減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチルと塩水に分配した。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチ
ル／ヘキサン（７：４ｖ／ｖ）を使いシリカゲルクロマ
トグラフィー後、標記化合物（１７５mg）が純粋形で得
られた。

【００５８】１，３−ジヒドロ−１−〔１−（２，４−
ジニトロフェニル）−２−イミダゾリル〕メチル−５−
フェニル−３−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン１，３−ジヒドロ−１−〔１−（２，４−ジニトロフェ
ニル）−２−イミダゾリル〕メチル−５−フェニル−３
−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１５５mg）を塩
化メチレン１０mlに溶かした。得られた溶液を０℃に冷
し、臭化水素ガスで１０分飽和した。反応器を密封し、
反応混合物を０．５時間で室温に加温した。反応器を排
気し、溶媒と過剰の臭化水素を減圧で除去した。残留物
を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液に分配した。有
機相を乾燥（Na₂SO₄) し、濃縮し、標記化合物を得た。

【００５９】Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１−
（２，４−ジニトロフェニル）−２−イミダゾリル〕メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−〔（３−メチルフェ
ニル）尿素〕１，３−ジヒドロ−１−〔１−（２，４−ジニトロフェ
ニル）−２−イミダゾリル〕メチル−５−フェニル−３
−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（１２５mg）を乾燥テトラヒドロフラン３mlに懸濁し
た。この懸濁液に、トリエチルアミン２滴とｍ−トリル
イソシアネート３２μl を連続して加えた。反応混合物
のpHを約８に保った。反応混合液を湿気から保護し、室
温で０．５時間かきまぜた。反応混合液を濾過し、濾液
を減圧で濃縮した。標記化合物を真空乾燥し、精製する
ことなく次の工程に直接使った。

【００６０】Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１Ｈ−２
−イミダゾリル〕メチル−２−オキソ−５−フェニル−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−
〔（３−メチルフェニル）尿素〕粗製Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１−（２，４−ジ
ニトロフェニル）−４−イミダゾリル〕メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル｝−Ｎ′−〔（３−メチルフェニル）尿素〕
（０．２５mmol）を、室温で乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２ml中でチオフェノール５１μl と混合した。
反応混合液を１時間かきまぜ、減圧で濃縮し、粗製反応
生成物を固体として得た。４枚の０．５mm×２０cm×２
０cmの前被覆したシリカゲル板（クロロホルム／メタノ
ール／濃水酸化アンモニウム９０：１０：１ｖ／ｖ溶
出）を使い分取厚層クロマトグラフィーで精製し、標記
化合物３０mgを分析純度で得た。m.p.１６０℃（収
縮）。ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度＞９５％；ＴＬＣＲ_f＝０．３７（CHCl₃／CH₃OH ／NH₄OH 、９
０：１０：１）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：帰属構造と一致、溶媒の存
在を確認。ＦＡＢＭＳ：４６５（Ｍ⁺＋１） C₂₇H₂₄N₆O₂・０．１５CHCl₃・１．１５H₂O として分析計算値：Ｃ，６４．７５；Ｈ，４．９４；Ｎ，１６．８
１．実測値：Ｃ，６４．８１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１６．７
０．

【００６１】実施例４Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔５−（２−メチル−
１，３，４−トリアゾロ）メチレン〕−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−〔（３−メチルフェニル）尿素〕の合成１，３−ジヒドロ−１−（２−アセトアミド）−５−フ
ェニル−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３（Ｒ，Ｓ）−
〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．５ｇ、３．８９
mmol）を０℃で乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
mlに溶かした。この溶液に炭酸セシウム１．６５ｇを加
えた。１５分後、２−クロロアセトアミド４７３mg
（５．０６mmol）を加えた。反応混合液を０℃で５０分
かきまぜた。さらに炭酸セシウム（１６０mg）と２−ク
ロロアセトアミド（５０mg）を加え、室温で撹拌を続け
た。１時間後、反応は９０％完結（ＴＬＣ）と判定され
た。さらに炭酸セシウム（１６０mg）と２−クロロアセ
トアミド（５０mg）を加えた。２時間後、反応混合液を
濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチルと
１０％クエン酸溶液に分配した。有機相を塩水で洗い。
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物２．８ｇ
を油として得、放置すると徐々に結晶化した。

【００６２】１，３−ジヒドロ−１−〔Ｎ−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノアセチミン）アセトアミド〕−５−フェ
ニル−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１，３−ジヒドロ−１−（２−アセトアミド）−５−フ
ェニル−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１３８
mg）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセター
ル（２ml）を混合し、１００℃で３時間加熱した。反応
混合液を冷し、水２０mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。集めた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
で濃縮し、粗製生成物２１７mgを得、精製することなく
次の反応工程に使った。

【００６３】１，３−ジヒドロ−１−〔５−（２−メチ
ル−１，３，４−トリアゾロ）メチレン〕−５−フェニ
ル−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１，３−ジヒドロ−１−〔Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノアセチミン）アセトアミド〕−５−フェニル−３−
〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２１７mg）を酢酸５
mlに溶かし、９５％ヒドラジン２７μl で処理した。得
られた溶液を９０℃に２．５時間加熱した。反応混合液
を冷し、水５０mlに注いだ。この水溶液を酢酸エチル
（２×５０ml）で抽出し、集めた抽出液を塩水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。油状残留物
をトルエンと共に共沸蒸留的に乾燥し、ついでシリカゲ
ル（クロロホルム／メタノール９４：６溶出）でクロマ
トグラフィーし、標記化合物１１３mgを得た。

【００６４】１，３−ジヒドロ−１−〔５−（２−メチ
ル−１，３，４−トリアゾロ）メチレン〕−５−フェニ
ル−３−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン１，３−ジヒドロ−１−〔５−（２−メチル−１，３，
４−トリアゾロ）メチレン〕−５−フェニル−３−
〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１１０mg、０．２２
９mmol）を、９０％ギ酸２．７mlを含むメタノール５
７．３mlに溶かした。この溶液に窒素下上記メタノール
／ギ酸溶媒混合液５mlに懸濁した１０％パラジウム／炭
素触媒６０mgを加えた。得られた反応混合液を窒素下２
３℃で６０分激しくかきまぜた。さらに触媒６０mgを加
え、４５℃でさらに３０分撹拌を続けた。反応混合液を
セライトを通し濾過し、減圧で濃縮した。ついで残留物
をトルエンと共に共沸蒸留的に乾燥し、酢酸エチル２０
mlに溶かし、１０％炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に
した。相を分離し、有機層を塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥
し、濃縮し、標記化合物８０mgを遊離塩基として得た。

【００６５】Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔５−（２
−メチル−１，３，４−トリアゾロ）メチレン〕−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３ −イル｝−Ｎ′−〔（３−メチルフェニル）尿
素〕１，３−ジヒドロ−１−〔５−（２−メチル−１，３，
４−トリアゾロ）メチレン〕−５−フェニル−３−アミ
ノ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４
１．５mg、０．１２mmol）を乾燥テトラヒドロフラン２
mlに溶かし、溶液を０℃に冷した。この溶液にｍ−トリ
ルイソシアネート１５．５μl を加えた。０℃で１０分
後、ＴＬＣ分析は原料が消費されたことを示した。反応
混合液を減圧で１mlに濃縮し、残留物を３枚の０．５mm
×２０cm×２０cmの前被覆したシリカゲル板で（クロロ
ホルム／メタノール９：１ｖ／ｖ溶出）クロマトグラフ
ィー処理した。こうして、標記化合物１３mgを分析的純
粋形で得た。m.p.１７２℃（分解）。ＴＬＣＲ_f＝０．１７（CHCl₃／CH₃OH ９：１）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：帰属構造と一致、溶媒の存
在を確認。ＦＡＢＭＳ：（Ｍ⁺＋１）。 C₂₇H₂₅N₇O₂・０．３０CHCl₃・０．８５CH₃OH として分
析計算値：Ｃ，６２．３１；Ｈ，５．３３；Ｎ，１８．０
７．実測値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，４．９７；Ｎ，１７．７
０．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＪＡＤＲＡＤＵＡＥＤＣ０７Ｄ 403/06 ２３３ 8829−4Ｃ２４３ 8829−4Ｃ 403/14 ２３３ 8829−4Ｃ２４３ 8829−4Ｃ (72)発明者ロジャーエム．フレイディンガーアメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニア，ランスデール，ニューポートレーン 744

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉの化合物：【化１】｛式中、Ｒは【化２】であり、 R¹は【化３】であり、 R²は存在しないか、１または２のハロゲンまたはCH₃で
あり、 R³は存在しないか、１または２のハロゲンまたはCH₃で
あり、 R⁴はC₁−C₆直鎖または分枝鎖アルキル、CF₃、シクロプ
ロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２，２−ジ
フルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル、または一置換または二
置換フェニル（ここで置換基はＦ、Cl、Br、CN、NO₂、
OF₃、OCH₃、またはNH₂である）であり、ｎは１、２または３である｝またはその光学異性体、プ
ロドラッグまたはその薬学上許容される塩。
【請求項２】化合物は、Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１Ｈ−４−イミダゾリ
ル〕メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−｛〔３−メチ
ル−フェニル〕−尿素｝、Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔ピロリドンカルボニ
ル〕−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−（Ｒ）−イル｝−Ｎ′−
｛〔３−メチルフェニル〕尿素｝、Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔１Ｈ−２−イミダゾリ
ル〕−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−メ
チル−フェニル〕−尿素｝、またはＮ−｛１，３−ジヒ
ドロ−１−〔５−（２−メチル−１，３，４−トリアゾ
ロ）−メチレン〕−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３
−メチルフェニル〕−尿素｝、またはその薬学上許容さ
れる塩である請求項１の化合物。
【請求項３】コレシストキニン拮抗活性を有する医薬
組成物であって、薬学上許容される担体及びそれに分散
された治療上有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化
合物からなる医薬組成物。
【請求項４】コレシストキニン拮抗活性を有する医薬
組成物であって、薬学上許容される担体及びそれに分散
された治療上有効だが但し無毒性量の請求項２記載の化
合物からなる医薬組成物。
【請求項５】哺乳動物においてコレシストキニン拮抗
活性を生ずる方法であって、治療上有効だが無毒性量の
請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。
【請求項６】哺乳動物においてコレシストキニン拮抗
活性を生ずる方法であって、治療上有効だが無毒性量の
請求項２記載の化合物を投与することからなる方法。
【請求項７】哺乳動物において不安障害を治療する方
法であって、治療上有効だが無毒性量の請求項１記載の
化合物を投与することからなる方法。
【請求項８】哺乳動物において不安障害を治療する方
法であって、治療上有効だが無毒性量の請求項２記載の
化合物を投与することからなる方法。
【請求項９】哺乳動物においてパニック障害を治療す
る方法であって、治療上有効だが無毒性量の請求項１記
載の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１０】哺乳動物においてパニック障害を治療
する方法であって、治療上有効だが無毒性量の請求項２
記載の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１１】哺乳動物において胃腸疾患を治療する
方法であって、治療上有効だが無毒性量の請求項１記載
の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１２】哺乳動物において胃腸疾患を治療する
方法であって、治療上有効だが無毒性量の請求項２記載
の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１３】哺乳動物において中枢神経系障害を治
療する方法であって、治療上有効だが無毒性量の請求項
１記載の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１４】哺乳動物において中枢神経系障害を治
療する方法であって、治療上有効だが無毒性量の請求項
２記載の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１５】哺乳動物において腫瘍障害を治療する
方法であって、治療上有効だが無毒性量の請求項１記載
の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１６】哺乳動物において腫瘍障害を治療する
方法であって、治療上有効だが無毒性量の請求項２記載
の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１７】哺乳動物において薬物又はアルコール
の長期治療又は乱用により生じる禁断応答を予防又は治
療する方法であって、治療上有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物を
投与することからなる方法。
【請求項１８】哺乳動物において薬物又はアルコール
の長期治療又は乱用により生ずる禁断応答を予防又は治
療する方法であって、治療上有効だが但し無毒性量の請求項２記載の化合物を
投与することからなる方法。
【請求項１９】哺乳動物において眼内試験又は手術後
における縮瞳を誘導する方法であって、治療上有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物を
投与することからなる方法。
【請求項２０】哺乳動物において眼内試験又は手術後
における縮瞳を誘導する方法であって、治療上有効だが但し無毒性量の請求項２記載の化合物を
投与することからなる方法。
【請求項２１】哺乳動物における鎮痛を誘導する方法
であって、治療上有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物を
投与することからなる方法。
【請求項２２】哺乳動物における鎮痛を誘導する方法
であって、治療上有効だが但し無毒性量の請求項２記載の化合物を
投与することからなる方法。
【請求項２３】哺乳動物における神経変性障害を防止
または治療する方法であって、治療上有効だが但し無毒性量の請求項１記載の化合物を
投与することからなる方法。
【請求項２４】哺乳動物における神経変性障害を防止
または治療する方法であって、治療上有効だが但し無毒性量の請求項２記載の化合物を
投与することからなる方法。