JPH09501149A - Peptide compounds - Google Patents

Peptide compounds

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JPH09501149A
JPH09501149A JP7502644A JP50264494A JPH09501149A JP H09501149 A JPH09501149 A JP H09501149A JP 7502644 A JP7502644 A JP 7502644A JP 50264494 A JP50264494 A JP 50264494A JP H09501149 A JPH09501149 A JP H09501149A
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昌昭 松尾
大二郎 萩原
宏 三宅
紀宏 伊狩
賢司 村埜
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藤沢薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】 1.式： [式中、Ｒ1は複素環基またはテトラヒドロナフチル、Ｒ2は任意に保護されたヒドロキシ基、Ｒ3は低級アルキル基、Ｒ4はアル（低級）アルキル基、およびＸ1はＯまたはＮ−Ｒ5（式中、Ｒ5は水素または低級アルキル基を意味する）を意味する。］で示される化合物および医薬として許容されるその塩であって医薬として有用である。 (57) [Summary] 1. Formula: [Wherein R 1 is a heterocyclic group or tetrahydronaphthyl, R 2 is an optionally protected hydroxy group, R 3 is a lower alkyl group, R 4 is an ar (lower) alkyl group, and X 1 is O or N- R 5 (in the formula, R 5 represents hydrogen or a lower alkyl group). ] And a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are useful as a medicine.

Description

【発明の詳細な説明】 ペプチド化合物 技術分野 本発明は、新規なペプチド化合物およびその医薬として許容される塩に関する 。 更に詳細には、タキキニン拮抗作用、特に物質Ｐ拮抗作用、ニュ−ロキニンＡ 拮抗作用、ニュ−ロキニンＢ拮抗作用等のような薬理活性を有する新規なペプチ ド化合物およびその医薬として許容される塩、それらの製造方法、それらを含有 する医薬組成物、並びに医薬としてのそれらの用途に関するものである。 本発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作用、特に物質Ｐ拮抗作用、ニュ−ロ キニンＡ拮抗作用、ニュ−ロキニンＢ拮抗作用等のような薬理活性を有する新規 で有用なペプチド化合物およびその医薬として許容される塩を提供することにあ る。 本発明の他の目的は、前記ペプチド化合物およびその塩の製造法を提供するこ とにある。 本発明の更に他の目的は、前記ペプチド化合物およびその医薬として許容され る塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することにある。 本発明の更にいま一つの目的は、例えば人または動物における喘息、気管支炎 、鼻炎、咳、痰喀出等のような呼吸系の病気、結膜炎、春季カタル等のような眼 の病気、接触性皮膚炎、アトピ−性皮膚炎、蕁麻疹、その他の湿疹性皮膚炎等の ような皮膚病、リュ−マチ性関節炎、変形性関節炎等のような炎症性の病気、痛 み(例えば偏頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛等)等のようなタキキニン介在疾 病の治療または予防に有用なタキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬、ニ ュ−ロキニンＡ拮抗薬またはニュ−ロキニンＢ拮抗薬としての前記ペプチド化合 物またはその医薬として許容される塩の用途を提供することにある。 発明の開示 本発明の目的化合物は、次の一般式（IA）〜（IC）で表される。 [式中、Ｒ1は複素環基またはテトラヒドロナフチル、 Ｒ2は任意に保護されたヒドロキシ基、 Ｒ3は低級アルキル基、 Ｒ4はアル（低級）アルキル基、および Ｘ1はＯまたはＮ−Ｒ5(式中、Ｒ5は水素または低級アルキル基を意味す る）を意味する。] [式中、Ｒ6は保護されたヒドロキシ基、 Ｒ7はナフチル基または式： (式中、Ｒ8およびＲ9はそれそれ低級アルキル基またはハロゲンを意 味する。)で表される基、 Ｒ3は低級アルキル基、 Ｒ4はアル（低級）アルキル基、 Ｘ2はＯまたはＮ−Ｒ10(式中、Ｒ10は低級アルキル基を意味する)、 但し、Ｘ2がＯの場合は、Ｒ6はメシルオキシ基でない、を意味する。] [式中、Ｒ11はアリ−ルオキシ（低級）アルキル基、低級アルキルインデニル基 またはオキソテトラヒドロベンゾフリル基、 Ｒ2は任意に保護されたヒドロキシ基、 Ｒ3、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ低級アルキル基、 Ｒ4はアル（低級）アルキル基、および ＹはＯまたはＮＨを意味する。] 本発明に従って、新規ペプチド化合物（IA）〜（IC）は、下記の式で説明され る製造法によって製造することができる。 製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ 製造法７ [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11Ｒ12、Ｒ13、Ｘ1およびＸ2はそれ ぞれ前と同じ意味であり、 Ｄはアミノ保護基を意味する)、そして 意味する）を意味する。 Ｒ14は−ＯＣＯＣＨ2−、−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ3）−、−ＯＣＯＣＨ2Ｃ Ｈ（ＣＯＯＨ）−または−ＯＣＯ（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、 Ｒ15は水素または低級アルキル基、 Ｒ16はアミノ保護基、 Ｒ17は−ＣＨ2ＣＨ(Ｒa)−(式中、Ｒaは保護されたアミノ基を意味する )、 Ｒ18は保護されたカルボキシ基、そして Ｒ19は低級アルキル基を意味する。] 出発化合物（IIA）〜（IIC）、（IIIA）〜（IIIC）および （IV）については、それらのある種のものは新規であり、後述の製造例、実施例 で説明した操作法または慣用の方法で製造することができる。 本明細書を通じてアミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤等は、この分野におい ては一般に使用されるIUPAC−IUB（生化学命名法委員会）による略号によって示 すことにする。 さらにまた特に指示がなければ、アミノ酸及びそれらの残基がそのような略号 によって示される場合には、Ｌ型配置の化合物及び残基を意味する。 出発化合物および目的化合物の医薬として許容される好適な塩類は、慣用の無 毒性の塩であって、有機酸塩（例えば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン スルホン酸塩等）や無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等）のような酸付加塩、またはアミノ酸（例えばアルギ ニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩、またはアルカリ金属塩（例え ばナトリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム 塩、マグネシウム塩等）のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例 えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシ クロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等が挙げら れる。 本明細書の以上の記載および以下の記載において、本発明の範囲内に包含され る種々の定義の好適な例と説明とを以下に詳細に説明する。 「低級」とは、特に指示しない限り、炭素原子１ないし６個、好ましくは１な いし４個を意味する。 好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖ま たは分枝鎖アルキルが挙げられ、それらの中で最も好ましいものはメチルである 。 好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる 。 好適な「アリ−ルオキシ（低級）アルキル基」としては、フェノキシメチル、 フェノキシエチル、ナフチルオキシメチル、アントリルオキシメチル等が挙げら れる。 好適な「低級アルキルインデニル基」としては、１−メチルインデニル、３− メチルインデニル等が挙げられる。 好適な「アル（低級）アルキル基」としては、モノまたはジまたはトリフェニ ル（低級）アルキル基（例えばトリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、フェネチ ル等）等アミノ酸およびペプチドの化学の分野で使用される慣用の基が挙げられ る。 好適な「任意に保護されたヒドロキシ基」とは、ヒドロキシ基がアシル基（例 えばアセチル、メシル等）等の慣用の保護基によって保護されていてもよいこと を意味する。 好適な「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子 を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基が挙げ られる。特に好ましい複素環基としては、５員または６員の芳香族複素単環基( 例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピ リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリ ル等）、５員または６員の脂肪族複素単環基(例えばモルホリニル、ピロリジニ ル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジチアシ クロペンチル等)、窒素原子１〜３個を含む不飽和縮合複素環基(例えばインドリ ル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキ ノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等)、１〜２個の硫黄原子および１ 〜３個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環基(例えばベンゾチアゾリル、ベン ゾイソチアゾ リル、ベンゾチアジアゾリル等)、イオウ原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環 基(例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等)、酸素原子１〜２個を含む不飽 和縮合複素環基(例えば2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−６−イル等)、 酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜８員（より好ましく は５または６員）複素単環基（例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサ ジアゾリル(例えば1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5 −オキサジアゾリル等)等、酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽 和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基（例えばモルホリニル、 シドノリル等）、酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和縮合複 素環基(例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等)、イオウ原子１ 〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜８員（より好ましくは５または ６員）複素単環基(例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(例えば 1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2 ,5−チアジアゾリル等)、ジヒドロチアジニル等)、イオウ原子１〜２個および窒 素原子１〜３個を含む飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基 (例えばチアゾリジニル等)、イオウ原子１〜２個を含む不飽和３〜８員（より好 ましくは５または６員）複素単環基(例えばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジ ヒドロジチオニル等)、イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽 和縮合複素環基(例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等)、酸素原子 １個を含む不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基(例えば フリル等)、酸素原子１個およびイオウ原子１〜２個を含む不飽和３〜８員（よ り好ましくは５または６員）複素単環基(例えばジヒドロオキサチイニル等)、酸 素原子１個およびイオウ原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環基（例えばベンズ オキサチイニル等）等が挙げられる。このように定義された複素環基は、アミノ 、オキソ、塩素のようなハロゲン、前記定義のような低級アルキル、下記定義の ようなアシル等の適当な置換基を有していてもよい。このような複素環基の好適 な例としては、アミノおよび低級アルキルを有するトリアゾリル(例えば３−ア ミノ−メチル−1Ｈ−トリアゾ−ル−５−イル等)、アミノを有するトリアゾリル (例えば３−アミノ−1Ｈ−トリアゾ−ル−５−イル等)、オキソを有するベンゾ イソチアゾリル(例えば1,1−ジオキソベンゾイソチ アゾリル等)、アシルまたは低級アルキルを有するインドリル（例えば１−ホル ミルインド−ル−３−イル、１−メチルインド−ル−３−イル等）が挙げられる 。 「保護されたヒドロキシ基」の好適なヒドロキシ保護基としては、アシル基、 アル（低級）アルキル基(例えばベンジル、トリチル等)、低級アルコキシ（低級 ）アルキル基(例えばメトキシメチル、１−メチル−１−メトキシエチル、メト キシプロピル等)、テトラヒドロピラニル基、アリ−ル基(例えばフェニル等)、 低級アルキル基(例えばメチル、エチル等)、 式： ［式中、Ｐは−またはカルボニル基、 Ａは−またはアルキレン基(例えばメチレン、エチレン、トリメチレン 、プロピレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン、ジメチルエチレン、ヘキ サメチレン等)、 Ｂはジ（低級）アルキルアミノ基(例えばジメチルアミノ、ジエチルア ミノ等)、低級または高級アルコキシカルボニルアミノ基(例えばメトキシカルボ ニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔ− ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘプチルオキシカルボニルアミノ等)、５員 または６員の脂肪族複素単環基（例えばモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾ リジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジチアシクロペンチル 等）またはグリシル、および Ｑは水素、低級アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、カルボ キシ基または１個以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジまたは トリ）フェニル（低級）アルキルエステル基（例えばベンジルエステル、４−メ トキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ ステル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエステル、ビ ス（メトキシフェニル）メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、 ４−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルベンジルエステル等）のような１個以上の 置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル基］ で表される基等が挙げられる。 好適な「任意に保護されたヒドロキシ基」とは、ヒドロキシ基がアシル基（例 えばアセチル、メシル等）等の慣用の保護基によって保護されていてもよいこと を意味する。 好適な「保護されたヒドロキシ基」としては、アシルオキシ（「アシル」部分は 後述のものと同じものを挙げることができる）を挙げることができる。 アシル基の好適な例としては、次のものを示すことができる：− 低級あるいは高級のアルカノイル基(例えばホルミル、アセチル、スクシニル 、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ステアロイル等)、低級あるいは高級のアルコ キシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブト キシカルボニル、t−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル等) 、低級あるいは高級のアルカンスルホニル基（例えばメタンスルホニル、エタン スルホニル等）等の脂肪族アシル； アロイル基(例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）、フェニル（低級 ）アルカノイル基（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）等のア ル（低級）アルカノイル基、アリ−ルオキシカルボニル基(例えばフェノキシカ ルボニル、ナフチルオキシカルボニル等)、アリ−ルオキシ（低級）アルカノイ ル基(例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等)、アリ−ルグリオ キシロイル基(例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等) 、アレ−ンスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル 等）等の芳香族アシル； 複素環カルボニル基(例えばテノイル、フロイル、ニコチノイル等)、複素環（低 級）アルカノイル基(例えばチエニルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア ゾリルアセチル、テトラゾリルアセチル等)、複素環チオ（低級）アルカノイル 基 (例えばチエニルチオアセチル、チアゾリルチオアセチル、イソチアゾリルチオ アセチル、チアジアゾリルチオアセチル、テトラゾリルチオアセチル等)、複素 環グリオキシロイル基（例えばチアゾリルグリオキシロイル、チエニルグリオキ シロイル等）等の複素環アシル；上述の「複素環カルボニル基」、「複素環（低級 ）アルカノイル基」、「複素環チオ（低級）アルカノイル基」、「複素環グリオキ シロイル基」における好適な複素環部分は、より詳しくは、酸素原子、硫黄原子 、窒素原子等のヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式ま たは多環式複素環基を意味する。 目的化合物（IA）〜（IC）の製造法を次に詳細に説明する。 製造法１ 目的化合物（IA）またはその塩は、化合物（IIA）もしくはアミノ基における その反応性誘導体またはその塩を、化合物（IIIA）もしくはカルボキシ基におけ るその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができ る。 化合物（IIA）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（IIA ）をアルデヒド、ケトン等のカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩 基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（IIA）をビス（トリメチ ルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリ メチルシリル）尿素等のシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化 合物（IIA）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体等を挙げ ることができる。 化合物（IIA）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（IA）に ついて例示したものを挙げることができる。 化合物（IIIA）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ ゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘 導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸(例えばジアルキル燐 酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等)、ジ ア ルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸(例えばメタンスルホン酸 等)、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル 酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）または芳香族カ ルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダ ゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルまたはテト ラゾ−ルとの活性化アミド；活性化エステル(例えばシアノメチルエステル、メ トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［(ＣＨ3)2Ｎ+＝ＣＨ−］エステ ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2, 4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フ ェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエス テル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、 ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等)、もしくはＮ−ヒドロキシ 化合物（例えばＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−(1 Ｈ)−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド 、１−ヒドロキシ−1Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル等）とのエステル等を挙げること ができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（IIIA）の種類に応じてこ れらの中から適宜選択することができる。 化合物（IIIA）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩 (例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム 塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えばトリメチル アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア ミン塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の塩基との塩および化合 物(IA)について例示した酸付加塩が挙げられる。 反応は通常、水、アルコ−ル(例えばメタノ−ル、エタノ−ル等)、アセトン、 ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の 慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる 。これらの慣用の溶媒は水との混合物として使用することもできる。 本反応において、化合物（IIIA）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場 合、反応は、慣用の縮合剤、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ シル−Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'− ジエチルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル −Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニル ビス−(２−メチルイミダゾ−ル)、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル イミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、 １−アルコキシ−１−クロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル 、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐(塩化ホスホリル)、三塩化燐、ジフェニ ルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロ蟻酸低級アルキル( 例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等)、トリフェニルホスフィ ン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル-５ −（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド・分子内塩、ベンゾ トリアゾ−ル−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ サフルオロ燐酸塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ −1Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ スゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等と反応させて調製される いわゆるビルスマイヤ−試薬等の存在下で行なうことが好ましい。 本反応はまたアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン 、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ ン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下で反応は行われる 。 製造法２ ノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。 化合物（IA−ａ）および（IA−ｂ）の好適な塩としては、化合物（IA）につい て例示したものを挙げることができる。 本反応は加水分解、還元等の慣用の方法に従って行われる。 加水分解は、塩基または酸（ルイス酸も含む）の存在下で行うのが好ましい。 好適な塩基としては、例えばアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム等)、 アルカリ土類金属(例えばマグネシウム、カルシウム等)、それらの金属の水酸化 物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン(例えば トリメチルアミン、トリエチルアミン等)、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ［4. 3.0］ノン−５エン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2.］オクタン、1,8−ジアザビ シクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン等の無機および有機の塩基を挙げることが できる。 好適な酸としては、有機酸(例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ 酢酸、トリフルオロ酢酸等)、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水 素、臭化水素、弗化水素等）および酸付加塩化合物（例えばピリジン塩酸塩等） を挙げることができる。 トリハロゲン化酢酸（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）等のルイ ス酸を使用した脱離反応は、陽イオン捕捉剤（例えばアニソ−ル、フェノ−ル等 ）の存在下で行うことが好ましい。 この加水分解は通常、水、アルコ−ル(例えばメタノ−ル、エタノ−ル等)、塩 化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、それらの混合物 、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の溶媒中で行われる。上記の塩基ま たは酸が液体である場合には、そららもまた溶媒として使用することができる。 反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下ないし加熱下で反応は行われる 。 この脱離反応に適用できる還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げ られる。 化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等 ）または金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機の酸 （例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン 酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せを挙げることができる。 接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えば白金触媒(例 えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等)、パラジ ウ ム触媒(例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム− 炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリ ウム等)、ニッケル触媒(例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等 )、コバルト触媒(例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等)、鉄触媒(例えば還元 鉄、ラネ−鉄等)、銅触媒（例えば還元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等）等を挙げ ることができる。 還元は通常、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、Ｎ,Ｎ−ジメチル ホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中またはそれらの 混合物中で行われる。また化学的還元に使用する上記の酸が液体である場合には 、それらもまた溶媒として使用することができる。さらに、接触還元に使用され る好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエ−テル、ジオキサン、テ トラヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの混合物を挙げることができる。 この還元の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下で反応 は行われる。 製造法３ 目的化合物（IB）またはその塩は、化合物（IIB）またはその塩をヒドロキシ 保護基の導入反応に付すことによって製造することができる。 ヒドロキシ保護基の導入反応は、化合物（IIB）またはその塩を、例えば、式 ：Ｒ20−ＯＨ（IIIB）で表される基、またはカルボキシ基における反応性誘導体 、またはＲ20Ｚ（IVB）（式中Ｒ20はヒドロキシ保護基、Ｚはクロロ、ブロモ、 フルオロおよびヨ−ドなどのハロゲンを意味する）と反応させることによって行 うことができる。 化合物（IIB）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（IB）に ついて例示したものを挙げることができる。 化合物（IIIB）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ ゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘 導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸(例えばジアルキル燐 酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等)、ジ ア ルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸(例えばメタンスルホン酸 等)、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル 酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）または芳香族カ ルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダ ゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルまたはテト ラゾ−ルとの活性化アミド；活性化エステル(例えばシアノメチルエステル、メ トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［(ＣＨ3)2Ｎ+＝ＣＨ−］エステ ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2, 4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フ ェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエス テル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、 ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等)、もしくはＮ−ヒドロキシ 化合物（例えばＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1 Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド 、１−ヒドロキシ−1Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル等）とのエステル等を挙げること ができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（IIIB）の種類に応じてこ れらの中から適宜選択することができる。 化合物（IIIB）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩 (例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム 塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えばトリメチル アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア ミン塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の塩基との塩および化合 物(IB)について例示した酸付加塩が挙げられる。 反応は通常、水、アルコ−ル(例えばメタノ−ル、エタノ−ル等)、アセトン、 ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の 慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる 。これらの慣用の溶媒は水との混合物として使用することもできる。 本反応において、化合物（IIIB）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場 合、反応は、慣用の縮合剤、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ シル−Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'− ジエチルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル −Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニル ビス−(２−メチルイミダゾ−ル)、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル イミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、 １−アルコキシ−１−クロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル 、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐(塩化ホスホリル)、三塩化燐、ジフェニ ルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロ蟻酸低級アルキル( 例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等)、トリフェニルホスフィ ン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル-５ −（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド・分子内塩、ベンゾ トリアゾ−ル−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ サフルオロ燐酸塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ −1Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ スゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等と反応させて調製される いわゆるビルスマイヤ−試薬等の存在下で行なうことが好ましい。 本反応はまたアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金 属(例えばマグネシウム、カルシウム等)、それらの金属の水酸化物もしくは炭酸 塩もしくは重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア ルキルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機 または有機の塩基の存在下で行うこともできる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下で反応は行われる 。 製造法４ 化合物（IB−ｂ）またはその塩は、化合物（IB−ａ）またはその塩をＲ16のア ミ ノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。 化合物（IB−ａ）および（IB−ｂ）の好適な塩としては、化合物（IB）につい て例示したものを挙げることができる。 この反応は製造法２と実質的に同様に行うことができ、従ってこの反応様式な らびに反応条件（例えば溶媒、反応温度等）は、製造法２における説明を参照す ればよい。 製造法５ 化合物（IB−ｄ）またはその塩は、化合物（IB−ｃ）またはその塩をＲ18のカ ルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。 化合物（IB−ｃ）および（IB−ｄ）の好適な塩としては、化合物（IB）につい て例示したものを挙げることができる。 この反応は製造法２と実質的に同様に行うことができ、従ってこの反応様式な らびに反応条件（例えば溶媒、反応温度等）は、製造法２における説明を参照す ればよい。 製造法６ 目的化合物（IC−ａ）またはその塩は、化合物（IIC）もしくはアミノ基にお けるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（IIIC）もしくはカルボキシ基に おけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することが できる。 化合物（IC−ａ）、（IIC）および（IIIC）の好適な塩としては、化合物（IC ）について例示したものを挙げることができる。 この反応は製造法１と実質的に同様に行うことができ、従ってこの反応様式な らびに反応条件（例えば溶媒、反応温度等）は、製造法１における説明を参照す ればよい。 製造法７ 目的化合物（IC−ｂ）またはその塩は、化合物（IIC）もしくはアミノ基にお け るその反応性誘導体またはその塩を、化合物（IIIC−ａ）と反応させることによ って製造することができる。 この反応は通常、アルコ−ル(例えばメタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル 、２−メトキシエタノ−ル等)、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルス ルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさな い慣用の溶媒中またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は室温または加温下または加熱下で反応 は行われる。 前記製造法で得られた化合物は、例えば粉末化、再結晶、カラムクロマトグラ フィ−、再晶出等の慣用の方法で単離、精製することができる。 化合物（IA）〜（IC）ならびにその他の化合物には、不斉炭素原子に基づく１ 個以上の立体異性体が存在することがあるが、これらの異性体やその混合物もま たすべて本発明の範囲に含まれる。 目的化合物（IA）〜（IC）およびその医薬として許容される塩は、タキキニン 拮抗作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、ニュ−ロキニンＡ拮抗作用またはニュ −ロキニンＢ拮抗作用等のような薬理活性を有し、従って例えば、喘息、気管支 炎、鼻炎、咳、痰喀出等のような呼吸系の病気、結膜炎、春季カタル等のような 眼の病気、接触性皮膚炎、アトピ−性皮膚炎、蕁麻疹、その他の湿疹性皮膚炎等 のような皮膚病、リュ−マチ性関節炎、変形性関節炎等のような炎症性の病気、 痛み（例えば偏頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛等）等のようなタキキニン介 在疾病の治療または予防に有用である。 更に、本発明の目的化合物（IA）〜（IC）は、葡萄膜炎、緑内障等の眼の病気 、潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性アレルギ−等の胃腸病、腎炎等 の炎症性の病気、高血圧、狭心症、心不全、血栓症等の循環器病、てんかん、痙 性麻痺、頻尿、痴呆、アルツハイマ−病、精神分裂症、ハンチントン舞踏病、カ ルチノイド症候群等の治療または予防に有用であり、且つ免疫抑制剤としても有 用 である。 治療のために、本発明の化合物（IA）〜（IC）およびその医薬として許容され る塩は、経口投与、非経口投与、外用投与、腸溶性投与、静脈内および筋肉内注 射、吸入投与、鼻腔内投与あるいは関節内投与に適した有機もしくは無機の固体 状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して、前記化合 物の一つを有効成分として含有する医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤 、顆粒、糖衣錠、カプセル、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏等であってもよ い。 必要に応じて、上記製剤中に助剤、安定剤、潤滑剤または乳化剤、緩衝剤およ びその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 化合物（IA）〜（IC）の投与量は、患者の年齢および条件によって変化するが 、化合物（IA）〜（IC）は平均１回投与量約0.1ｍg、1ｍg、10ｍg、50ｍg、100 ｍg、250ｍg、500ｍg、1000ｍgで喘息等の治療に有効である。一般的には、一日 当り0.1ｍg／個体と約1000ｍg／個体の間の量を投与してもよい。 以下、製造例および実施例に従って、本発明を更に詳細に説明する。 これらの製造例、実施例においては、IUPAC−IUBにより採用された略号に加え て、下記の略号を使用している。 Ａc ：アセチル Ｂoc ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｂut ：ｔ−ブチル Ｂzl ：ベンジル ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド Ｅt ：エチル ＨＯＢＴ ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル Ｍe ：メチル Ｍs ：メシル ＨCl／DOX ：1,4−ジオキサン中の塩化水素 ＴＥＡ ：トリエチルアミン ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン ＷＳＣ ：１−エチル−３−（3'−ジメチルアミノプロピル）カルボ ジイミド 下記の製造例と実施例で用いられる出発化合物および得られる目的化合物は下 記の表に表され、出発化合物の式は上段に、目的化合物の式は下段にそれぞれ示 される。 製造例１ 出発化合物(5.00g)、Ｎ−メチルベンジルアミン（1.82g）およびＨＯＢＴ（2. 30g）の塩化メチレン（75ｍl）溶液に、ＷＳＣ・塩酸塩（3.17g）を氷冷下に加 える。溶液を同温度で１時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去して、反応混合 物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、0.5Ｎ塩酸 および食塩水で順次洗浄する。溶媒を留去して、目的化合物（6.25g）をシロッ プ状物として得る。 IＲ （ＣＨＣl3）：3330，2990，2940，1710，1640cｍ-1 ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6,δ）：1.23 and 1.33(9Ｈ,s)，2.8-3.2(5Ｈ,ｍ)，4.4- 4.9(3Ｈ,ｍ)，7.0-7.7,7.9-8.3,9.25 and 9.65（12Ｈ,ｍ） ＭＡＳＳ Ｍ+：435 製造例２ 出発化合物（6.13g）の塩化メチレン（60ｍl）溶液に、4Ｎ塩化水素／ＤＯＸ （60ｍl）を氷冷下に加える。溶液を同温度で５分間攪拌する。次に氷浴を除去 し、溶液を室温で30分間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をエ−テルで粉末化し、 沈澱を濾過で集め、水酸化ナトリウムで減圧下に乾燥して、目的化合物（4.97g ）を得る。 IＲ （Ｎujol）：1708，1640cｍ-1 ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ6,δ）：2.64(3Ｈ,s)，3.2-3.3(2Ｈ，ｍ)，4.4 and 4.6-4 .8(3Ｈ,ｍ)，6.9-7.5(7Ｈ,ｍ),7.6-7.8(2Ｈ,ｍ),8.2(1Ｈ,ｍ)9.2 and 9.7(1Ｈ, ｍ),8.60(3Ｈ,brs) ＭＡＳＳ Ｍ+：548 製造例３ 出発化合物（1.87g）、Ｂoc−（2Ｓ,4Ｒ）−Ｐro（4ＯＨ）−ＯＨ（3.00g）お よびＨＯＢＴ（1.09g）の塩化メチレン（40ｍl）−ジメチルホルムアミド（10ｍ l）混合溶媒の溶液に、ＷＳＣ（1.49ｍl）を氷冷下に加える。溶液を同温度で１ 時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去して、反応混合物を酢酸エチルで抽出し 、有機層を 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、0.5Ｎ塩酸、水および食塩水で順次洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、残渣をクロロホルム−メタノ−ル （200：1〜19：1、傾斜溶出）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラム（80g ）で精製して、目的化合物（2.43g）を無定形固体として得る。 IＲ （ＣＨＣl3）：3320，2990，2950，1690，1640cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6,δ）：1.23,1.38(9Ｈ,s)，1.45-2.10(2Ｈ,ｍ)，2.65-3.5 0(7Ｈ,ｍ)，4.10-5.25(6Ｈ,ｍ)，6.95-8.70(11Ｈ,ｍ)，9.23,9.65(1Ｈ,s) ＭＡＳＳ Ｍ+：548 製造例４ 出発化合物（2.38g）とアニソ−ル（2.23ｍl）の塩化メチレン（20ｍl）溶液 に、4Ｎ塩化水素／ＤＯＸ（20ｍl）を氷冷下に加える。溶液を同温度で５分間、 室温で55分間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をエ−テルで粉末化し、沈澱を濾過 で集め、乾燥して、目的化合物（1.95g）を無定形固体として得る。 IＲ（Ｎujol）：3300，2680，1710，1669，1625，1563cｍ-1 ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.65-1.95,2.10-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.80,2.84(3Ｈ,s) ，2.90-3.60(5Ｈ,ｍ)，4.20-4.60(4Ｈ,ｍ)，4.95-5.25(1Ｈ,ｍ)，7.00-7.85,7.9 5-8.35,8.50-8.80,9.20-10.30(14Ｈ,ｍ) 製造例５ 製造例１と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3420(sh)，3300，1690，1630 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.29 and 1.36(9Ｈ,2s),2.71 and 2.78(3Ｈ,2s),2. 9-3.2(2Ｈ,ｍ)(β-ＣＨ2),4.3-4.8(3Ｈ,ｍ)(Ｎ-Ｂzl+α・Ｈ),6.8-7.6(11Ｈ,ｍ) ，10.81 and 10.87(1Ｈ,2s)(ＮＨ) 製造例６ 出発化合物(8.15g)、粉末水酸化ナトリウム(4g)、塩化セチルトリメチルアン モニウム（0.8g）及びヨウ化メチル（5.68g）を塩化メチレン（100ｍl）中で混 合する。混合物を室温で一夜攪拌する。ヨウ化メチル（5.68g）を加え、混合物 を更に24時間攪拌する。混合物に1Ｎ塩酸（40ｍl）を加え、有機層を分離する。 濃縮後、残渣に水と酢酸エチルとを加える。有機層を水、炭酸水素ナトリウムの 希薄水溶液、0.5Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す る。濃縮後、塩化メチレン−酢酸エチル（30:1）の混合溶媒を溶出液とするシリ カゲルカラム（150g）で粗生成物を精製して、目的化合物（5.13g）を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3300，2980，1705，1640，1480，1365，1165 cｍー1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.45(9Ｈ,ｍ)，2.72 and 2.77(3Ｈ,s),2.9-3.2 (2Ｈ,ｍ)，3.69 and 3.71(3Ｈ,s)，4.35-4.8(3Ｈ,ｍ)，6.9-7.6(11Ｈ,ｍ) ＭＡＳＳ：Ｍ+1 422，421，ｍ/ｅ 304，184，144 製造例７ 製造例２と同様にして目的化合物を得る。 IＲ (ＣＨＣl3)：3400，2920，1645，1490，1450，1375，1250 cｍ-1 ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ)：2.51 and 2.65(3Ｈ,s)，3.1-3.4(2Ｈ,ｍ)，3.6-3.7 5(3Ｈ,ｍ)，3.9-4.05 and 4.3-4.65(3Ｈ,ｍ)，6.9-7.7(10Ｈ,ｍ)，8.57(2Ｈ,br- s) 製造例８ 製造例３と同様にして目的化合物を得る。 IＲ （ＣＨＣl3）：3420，2990，1675，1630，1475，1450，1405，1160 cｍ-1 ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.28 and 1.40(9Ｈ,s)，1.3-1.85(1Ｈ,ｍ),1.85-2 .1(1Ｈ,ｍ)，2.7 and 2.73(3Ｈ,s)，2.9-3.5(4Ｈ,ｍ)，3.69(3Ｈ,s)，4.1-4.7(4 Ｈ,ｍ)，4.9-5.2(2Ｈ,ｍ)，6.8-7.6(10Ｈ,ｍ)，8.35-8.5(1Ｈ,ｍ） 製造例９ 製造例４と同様にして目的化合物を得る。 IＲ （Ｎujol）：3350，1675，1630，1550，1325，1245 cｍ-1 ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.7-1.9(1Ｈ,ｍ)，2.2-2.4(1Ｈ,ｍ)，2.72 and 2. 97(3Ｈ,s)，3.15-3.4(4Ｈ,ｍ)，3.72(3Ｈ,s)，4.25-4.55(4Ｈ,ｍ)，4.9-5.15(1 Ｈ,ｍ)，5.5-5.6(1Ｈ,ｍ)，6.9-7.65(11Ｈ,ｍ)，9.15-9.3(1Ｈ,ｍ） 製造例10 ナトリウムエトキシド（7.1g）の無水エタノ−ル（340ｍl）溶液に、２−クロ ロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン（17.1g）および２−アセトアミド マロン酸ジエチル（20.6g）を順次室温で加える。溶液を還流温度まで徐々に加 熱し、還流下で２時間加熱する。加熱停止後、混合物を直ちに濾過し、濾液を濃 縮する。結晶性残渣にエタノ−ル（20ｍl）を加え、生成物を濾取し、エタノ− ルで洗浄し、乾燥して、目的化合物（14.7g）を得る。 ｍｐ：108-109℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ)：1.17(6Ｈ,t,J=7Ｈz)，1.7(4Ｈ,ｍ)，1.93(3Ｈ,s)，2 .64(6Ｈ,ｍ)，4.14(4Ｈ,q,J=7Ｈz)，6.6-6.67(2Ｈ,ｍ)，6.94(1Ｈ,ｍ)，7.99(1 Ｈ,s) 製造例11 出発化合物（14.4g）を水酸化カリウム（4.47g）の水（144ｍl）−エタノ−ル (144ｍl)混合物溶液に溶解する。溶液を還流下で4.5時間加熱する。エタノ−ル を減圧下てを留去し、残留溶液を濃塩酸でpＨ1に酸性化する。沈澱物を酢酸エチ ルで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、 目的化合物（6.40g）を結晶性固体として得る。 ｍｐ： 147-149℃． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.70(4Ｈ,ｍ)，1.79(3Ｈ,s)，2.66(4Ｈ,ｍ)，2.7-3 .0(2Ｈ.ｍ)．4.3(1Ｈ,ｍ)，6.8-6.9(3Ｈ,ｍ)，8.14(1Ｈ,d,J=8Ｈz) 製造例12 出発化合物（5.4g）を水酸化ナトリウム（0.84g）の水（129ｍl）溶液に溶解 する。温度を37℃に保ち、pＨを7.5に調整する。次に塩化コバルト・６水和物(2 7ｍg)とアシラ−ゼ アマノ15000（270ｍg）を加える。混合物を1Ｎ水酸化ナト リウム水溶液の添加でpＨを7.5に保ちながら、同温度で一夜攪拌する。沈澱を濾 過で集め、水洗し、乾燥して、融点210℃（分解）の目的化合物（2.0g）を得る 。アセトニトリル−メタノ−ル−水（4:1:1）の混合溶媒を移動相として用いる キラル プレ−ト（メルク社）のＴＬＣ解析によって、光学純度を確認する。 ＮＭＲ（ＮaＯＤ,δ）：1.70(4Ｈ,ｍ)，2.66(4Ｈ,ｍ)，2.7-3.2(2Ｈ,ｍ),3.6(1 Ｈ,ｍ)，7.0(3Ｈ,ｍ) 製造例13 出発化合物（1.5g）の水（15ｍl）−アセトン（15ｍl）混合溶媒中の懸濁混合 物に、トリエチルアミン（2.1ｍl）を氷冷下に加える。溶液にジ−t−ブチルジ カルボナ−ト（1.79g）のアセトン（5ｍl）溶液を加え、同温度で２時間、室温 で更に2時間攪拌する。アセトンを除去後、水（30ｍl）を加え、水溶液を酢酸エ チルで１回洗浄する。次に水層を6Ｎ塩酸の添加でpＨ2に酸性化し、酢酸エチル で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留 去して、目的化合物（1.94g）をシロップ状物として得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3460，1730-1710，1670，1500，1455-1400，1370 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.33(9Ｈ,s)，1.65-1.75(4Ｈ,ｍ)，2.6-3.0（6Ｈ, ｍ），3.95-4.1(1Ｈ,ｍ)，6.6-7.1(4Ｈ,ｍ)，12.54(1Ｈ,ｂr-s) ＭＡＳＳ：Ｍ+ 319 製造例14 製造例１と同様にして目的化合物を得る。 ＩＲ（ＣＨＣl3）：3470，3250，1710，1645，1500，1460，1370， 1250 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.4(9Ｈ,ｍ)，1.6-1.8(4Ｈ,ｍ)，2.55-2.95(9 Ｈ,ｍ)，4.45-4.7(3Ｈ,ｍ)，6.65-7.4(9Ｈ,ｍ) ＭＡＳＳ：Ｍ+ 422 製造例15 製造例２と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（Ｎujol）：3420，3220，1650，1610，1580，1495，1450，1280 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.65-1.85(4Ｈ,ｍ)，2.55-2.75(7Ｈ,ｍ)，2.85-3.1 5(2Ｈ,ｍ)，4.05-4.65(3Ｈ,ｍ)，6.85-7.35(8Ｈ,ｍ)，8.42(2Ｈ,br-s) ＭＡＳＳ：Ｍ+ 322 製造例16 製造例３と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3300，1690-1670，1640，1500，1450 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.5(9Ｈ,ｍ)，1.65-1.8(5Ｈ,ｍ)，1.85-2.05(1 Ｈ,ｍ)，2.55-3.05(9Ｈ,ｍ)，3.2-3.5(2Ｈ,ｍ)，4.1-5.05(6Ｈ,ｍ),6.65-7.35(8 Ｈ,ｍ)，8.2-8.4(1Ｈ,ｍ) ＭＡＳＳ：Ｍ+ 535 製造例17 製造例４と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3250，1680，1640，1550，1500，1450cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ)：1.65−1.9(5Ｈ,ｍ),2.25−2.4(1Ｈ,ｍ),2.55−3.45( 11Ｈ,ｍ),4.2−5.0(5Ｈ,ｍ),5.45−5.6(1Ｈ,ｍ),6.7−7.35(8Ｈ,ｍ),8.59(1Ｈ,b r−s),9.05−9.2(1Ｈ,ｍ),10.01 (1Ｈ,br−s) 製造例18 製造例10と同様にして目的化合物を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.63(6Ｈ,t,J=7Ｈz)，1.93(3Ｈ,s)，3.31(2Ｈ,s)， 4.13(4Ｈ,q,J=7Ｈz)，4.19(4Ｈ,s)，6.4(2Ｈ,ｍ)，6.74(1Ｈ,ｍ),8.08(1Ｈ,s) 製造例19 出発化合物（11.4g）の酢酸（57ｍl）−濃塩酸（57ｍl）混合物の溶液を、還 流下で6時間加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、結晶性残渣を濾過で集め、エ タノ−ルで洗浄し、乾燥して、目的化合物（6.86g）を得る。 ｍｐ：220℃（dec） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,Ｄ2Ｏ,δ）：3.03(2Ｈ,d,J=6Ｈz),4.08(1Ｈ,t,J=6Ｈz)，4 .21(4Ｈ,s)，6.7-6.8(3Ｈ,ｍ)，8.42(3Ｈ,s) 製造例20 出発化合物（7.27g）を1Ｎ水酸化ナトリウム溶液（100ｍl）に溶解する。溶液 に無水酢酸（6.09ｍl）を15℃で滴下する。滴下完了後、反応混合物を室温で２ 時間攪拌する。混合物を濃塩酸てpＨ1に酸性化し、沈澱物を酢酸エチルて抽出す る。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、得られた結晶性固 体を濾過で集め、水洗し、乾燥して、目的化合物（5.88g）を得る。 ｍｐ：157-159℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.78(3Ｈ,s)，2.70(1Ｈ,dd,J=9.4Ｈz,13.8Ｈz),2.9 0(1Ｈ,dd,J=4.9Ｈz,13.8Ｈz)，4.19(4Ｈ,s)，4.3(1Ｈ,ｍ)，6.6−6.77(3Ｈ,ｍ) ，8.13(1Ｈ,d,J=8Ｈz)，12.6(1Ｈ,brs) 製造例21 出発化合物（5.0g）を水酸化ナトリウム（0.8Og）の水（100ｍl）溶液に溶解 する。温度を37℃に保ち、pＨを7.5に調整する。次に塩化コバルト・６水和物(2 5ｍg)とアシラ−ゼ アマノ15000（250ｍg）を加える。混合物を1Ｎ水酸化 ナトリウム水溶液の添加でpＨを7.5に保ちながら、同温度で一夜攪拌する。 製造例22 この溶液を1Ｎ塩酸でpＨ1に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。水層を分 離し、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してpＨ7.0に中和する。水層にアセト ン（30ｍl）とトリエチルアミン（2.89ｍl）を加える。混合物にジ−t−ブチル ジカルボナ−ト（2.46g）のアセトン（10ｍl）溶液を氷冷下に加える。得られた 溶液を室温で一夜攪拌する。アセトンを除去後、水（30ｍl）を加え、水溶液を エ−テルで１回洗浄する。水層を分離し、1Ｎ塩酸の添加でpＨ1に酸性化し、酢 酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して、目的化合物（3.50g）をシロップ状物として得る。 ｍｐ：172-174℃ IＲ（ＣＨＣl3）：3350-3100，1730-1700，1590，1510 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.33(9Ｈ,ｍ)，2.6-2.95(2Ｈ,ｍ)，3.9-4.05(1Ｈ, ｍ)，4.19(4Ｈ,s)，6.6-6.8(3Ｈ,ｍ)，8.13(1Ｈ,d,J=7.7Ｈz)，12.48(1Ｈ,br-s) ＭＡＳＳ：Ｍ+ 323 製造例23 製造例１と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450，3300，1710，1640，1590，1510，1450，1370 cｍー1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.25-1.4(9Ｈ,ｍ)，2.65-2.9(5Ｈ,ｍ)，4.1-4.7(7 Ｈ,ｍ)，6.5-6.85 and 7.0-7.4(9Ｈ,ｍ) 製造例24 製造例２と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3500-3350，1660-1640，1595，1505,1450,1370 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.71(3Ｈ,s)，2.8-3.0(2Ｈ,ｍ)，4.1-4.65(3Ｈ,ｍ) ，4.20(4Ｈ,ｍ)，6.8-7.4(8Ｈ,ｍ)，8.36(2Ｈ,br-s) 製造例25 製造例３と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3300，1690-1670，1640，1590，1510，1450，1365 cｍ- 1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.45(9Ｈ,ｍ)，1.65-2.05(2Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(5 Ｈ,ｍ)，3.15-3.5(2Ｈ,ｍ)，4.1-5.0(10Ｈ,ｍ)，6.45-7.35(8Ｈ,ｍ),8.2-8.35(1 Ｈ,ｍ) 製造例26 製造例４と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3400-3150，1680，1645-1620，1590，1565-1545，1510， 14 50-1430 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.75-1.9(1Ｈ,ｍ)，2.4-2.55(1Ｈ,ｍ)，2.7-3.2(7 Ｈ,ｍ)，4.21(4Ｈ,s)，4.2-5.0(5Ｈ,ｍ)，5.55-5.6(1Ｈ,ｍ)，6.55-7.4(8Ｈ,ｍ) ，8.61(1Ｈ,br-s)，9.10(1Ｈ,d,J=7.5Ｈz)，9.95(1Ｈ,br-s) 製造例27 製造例13と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450，3350，1720，1510，1440，1400，1370 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.31(9Ｈ,s)，3.0-3.3(2Ｈ,ｍ)，4.15-4.25(1Ｈ,ｍ )，7.15-8.05(6Ｈ,ｍ)，12.73(1Ｈ,br-s) ＭＡＳＳ：Ｍ+ 321 製造例28 製造例１と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450，3320，1710，1690，1640，1550，1500-1480，1370cｍ- 1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.1-1.45(9Ｈ,ｍ)，2.7-2.8(3Ｈ,ｍ)，3.05-3.3(2 Ｈ,ｍ)，4.25-4.9(3Ｈ,ｍ)，7.0-8.0(11Ｈ,ｍ) 製造例29 製造例２と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3500-3400，1665-1640，1490，1455，1430，1375 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.43(3Ｈ,s)，3.25-3.5(2Ｈ,ｍ)，3.8-4.7(3Ｈ,ｍ) ，7.0-8.1(10Ｈ,ｍ)，8.61(2Ｈ,br-s) 製造例30 製造例３と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3300，1690-1675，1640，1490，1410，1370 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.5(9Ｈ,ｍ)，1.5-2.05(2Ｈ,ｍ)，2.7-2.85(3 Ｈ,ｍ)，3.05-3.5(4Ｈ,ｍ)，4.1-5.3(6Ｈ,ｍ)，6.9-8.0 and 8.45-8.6(11Ｈ,ｍ ） 製造例31 製造例４と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3200，1680，1640，1570-1545，1495，1450 cｍー1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.75-1.9(1Ｈ,ｍ)，2.2-2.4(1Ｈ,ｍ)，2.65-2.8(3 Ｈ,ｍ)，3.0-3.5(4Ｈ,ｍ)，4.3-5.7(6Ｈ,ｍ)，6.95-8.05(10Ｈ,ｍ),8.67(1Ｈ,br -s)，9.30(1Ｈ,d,J=7.8Ｈz)，10.01(1Ｈ,br-s) 製造例32 出発化合物（1.07g）およびトリエチルアミン（0.46ｍl）の酢酸エチル（20ｍ l）溶液に、臭化フェナシル（O.66g）を氷冷下に加える。混合物を同温度で２時 間、室温で４時間攪拌する。トリエチルアミン（0.46ｍl）を加え、混合物を室 温で一 夜攪拌する。混合物に水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、1Ｎ塩酸 および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して 、得られた結晶性固体をジイソプロピルエ−テルで洗浄し、乾燥して、目的化合 物（0.80g）を得る。 IR(Nujol)：3460，1750，1705，1500，1345，1170 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.38(9Ｈ,s)，2.8-3.05(2Ｈ,ｍ)，4.45-4.55(1Ｈ, ｍ)，5.14(2Ｈ,s)，5.49(2Ｈ,s)，7.3-8.0(11Ｈ,ｍ) 製造例33 出発化合物（1.45g）の塩化メチレン（30ｍl）溶液に、4Ｎ塩酸／ＤＯＸ（13. 3ｍl）を氷冷下に加える。混合物を同温度で10分間、室温で２時間攪拌する。混 合物を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエ−テルで粉末化する。沈澱を濾 過し、乾燥して、目的化合物（1.14g）を得る。 IＲ（Ｎujol）：3200，1750，1735，1700，1600，1320，1220 cｍー1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：3.15-3.3(2Ｈ,ｍ)，4.48(1Ｈ,t,J=5.5Ｈz)，5.24(2 Ｈ,s)，5.52(2Ｈ,s)，7.7-8.05(10Ｈ,ｍ)，8.81(3Ｈ,br-s) ＭＡＳＳ：Ｍ+１ 342 製造例34 出発化合物(1.12g)、Ｚ−グリシン（0.62g）およびＨＯＢＴ（0.40g）を塩化 メチレン（25ｍl）中に懸濁させ、混合物を氷冷する。次にＷＳＣ（0.54ｍl）を 加え、得られた溶液を同温度で１時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去し、残 渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、1Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶 媒を留去して、目的化合物（1.60g）を油状物として得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3350，1750-1730，1700，1600，1460cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.85-3.1(2Ｈ,ｍ)，3.69(2Ｈ,d,J=6Ｈz)，4.79(1Ｈ ,d,d,J=6.3,14Ｈz)，5.04(2Ｈ,s)，5.14(2Ｈ,s)，5.49(2Ｈ,s),7.3-8.0(16Ｈ,ｍ )，8.48(1Ｈ,d,J=8Ｈz) ＭＡＳＳ：Ｍ+1 533，Ｍ+1 532 製造例35 出発化合物（1.55g）のジメチルホルムアミド（25ｍl）溶液を、窒素雰囲気下 で35℃に加熱し、ピリジンとアセチルアセトンを添加する。更に亜鉛を添加し、 同一条件下で５時間攪拌する。不溶化合物を濾取し、ジメチルホルムアミド中で 洗浄し、溶媒を留去する。水を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を1Ｎ塩 酸、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し て、目的化合物（1.20g）を油状物として得る。 IＲ（Ｎujol）：3370，3280，1745，1655，1555，1530，1435，1300 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.6-2.85(2Ｈ,ｍ)，3.66(1Ｈ,t,J-8Ｈz)，4.69(1Ｈ ,d,d,J=6Ｈz,14Ｈz)，5.03(2Ｈ,s)，5.12(2Ｈ,s)，7.25-7.55(12Ｈ,ｍ)，8.39(1 Ｈ,d,J=8Ｈz)，12.54(1Ｈ,br-s) ＭＡＳＳ：Ｍ+1 415 製造例36 ベンゾフラン−２−カルボン酸（0.15g）、出発化合物（0.45g）およびＨＯＢ Ｔ（0.12g）の塩化メチレン（9ｍl）中の混合物に、ＷＳＣ（0.17ｍl）を氷冷下 に加える。得られた溶液を同温度で30分間、室温で一夜攪拌する。これにＮ,Ｎ −ジメチル-1,3−プロパンジアミン（0.05ｍl）を加え、混合物を更に２時間攪 拌する。混合物から溶媒を留去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。 有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水、0.5Ｎ塩酸および食塩水で順次 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、粗生成物をクロロホル ム−メタノ−ル（1〜2.5％、傾斜溶出）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル（ 20g）クロマトグラフィにかける。画分を合わせ濃縮し、ジイソプロピルエ−テ ルで粉末化して、目的化合物（0.40g）を得る。 IＲ（Ｎujol）：3300，1630，1565 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.85-2.15(2Ｈ，ｍ)，2.15-3.10(2Ｈ，ｍ)， 2.76,2.77 and 2.89(3Ｈ，s)，3.60-5.20(8Ｈ，ｍ)，6.85-7.80(13Ｈ，ｍ)，8.5 0-8.80(1Ｈ，ｍ) ＭＡＳＳ：Ｍ+ 594 製造例37 ベンゾフラン−２−カルボン酸（0.31g）およびＨＯＢＴ（0.26g）の塩化メチ レン（10ｍl）中の懸濁混合物に、ＷＳＣ・塩酸塩（0.37g）を室温で加える。得 られた溶液を30分間攪拌する。この間に他の反応容器に、出発化合物（1.0g）お よびＴＥＡ（0.29ｍl）の塩化メチレン（10ｍl）溶液を氷冷下に調製する。２つ の反応混合物を室温で混合し、得られた混合物を室温で一夜攪拌する。溶媒を留 去し、残渣を水中に希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水、1Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す る。溶媒を留去し、粗生成物を塩化メチレン−メタノ−ル（50:1〜20:1、傾斜溶 出）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラム（54g）で精製する。精製物を 酢酸エチル−ジイソプロピルエ−テルの混合溶媒で結晶化して、目的化合物（0. 77g）を得る。 ｍｐ：137-139℃ IＲ（Ｎujol）：3400，3250，3100，1630，1570，1420 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.7-1.9(1Ｈ，ｍ); four singlet at 2.05,2.10,2. 11 and 2.17(6Ｈ); 2.2-2.4(1Ｈ，ｍ); four singlets at 2.60,2.64,2.73 and 2.79(3Ｈ); 2.8-3.5(2Ｈ，ｍ); 3.6-4.1(2Ｈ,ｍ); 4.3-5.2(6Ｈ，ｍ)，6.6-7.8( 14Ｈ，ｍ); 8.54 and 8.73(1Ｈ，d,J=8Ｈz) ＭＡＳＳ：Ｍ+ 553 製造例38 フェノ−ル（5.0g）のジメチルホルムアミド（8Oｍl）溶液に、炭酸カリウム （14.6g）とヨウ化カリウム（4.41g）とを加える。混合物を氷冷し、出発化合物 （4.81g）のジメチルホルムアミド（20ｍl）溶液を窒素雰囲気下で滴下する。混 合 物を同温度で10分間、室温で１時間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で 濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和 水溶液、水、0.5Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す る。溶媒を留去し、粗生成物をクロロホルムを溶出液とするシリカゲルカラムク ロマトグラフィで精製して、目的化合物（3.99g）を得る。 IＲ（neat）: 3070，2950，1597，1493，1447 cｍー1 ＭＡＳＳ Ｍ+: 133 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）:5.17(2Ｈ,s);7.00-7.15(3Ｈ,ｍ):7.30-7.50(2Ｈ,ｍ) 製造例39 出発化合物（3.99g）を塩酸のエタノ−ル飽和溶液（20ｍl）で氷冷下に処理す る。混合物を更に20分間攪拌し、結晶性沈澱を濾過で集め、エ−テルで洗浄し、 減圧乾燥して、目的化合物（4.52g）を得る。 ｍ.ｐ.108-109℃ IＲ（Ｎujol）；1673，1600，1589，1552 cｍ-1 Ｅlemental Ａnalysis for Ｃ10Ｈ13Ｎ1Ｏ2・ＨＣl(%) Ｃalcd．:Ｃ 55.69，Ｈ 6.54，Ｎ 6.49，Ｃl 16.44 Ｆound．:Ｃ 55.33，Ｈ 6.81，Ｎ 6.68 実施例１ １−メチルインド−ル−３−カルボン酸(1.20g)、出発化合物（0.433g）およ びＨＯＢＴ（0.333g）のジメチルホルムアミド（25ｍl）溶液に、ＷＳＣ（0.338 g）を氷冷下に加える。溶液を同温度で１時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留 去して、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液 、水、0.5Ｎ塩酸、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する 。溶媒を留去して、残渣をクロロホルム−メタノ−ル（100:5〜25:1、傾斜溶出 ）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラム（50g）で精製する。目的化合物 を含む画分を集め、溶媒を留去して、目的化合物（1.44g）を無定形固体として 得る。 IＲ （Ｎujol）：3300，1710，1635，1605，1530 cｍ-1 ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.7-2.2(2Ｈ,ｍ),2.7-2.9(3Ｈ,s),3.0-3.3(2Ｈ,ｍ ),3.6−4.0(5Ｈ,ｍ),4.3−4.8(4Ｈ,ｍ),5.0−5.2(2Ｈ,ｍ),7.0−8.3,8.7,9.2and 9.6(17Ｈ,ｍ) 実施例２ 出発化合物（670ｍg）のメタノ−ル（30ｍl）溶液に0.1Ｎ水酸化ナトリウム水 溶液（11.1ｍl）を加える。溶液を室温で20分間攪拌し、メタノ−ルを留去する 。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥する。溶媒を留去して、残渣をジイソプロピルエ−テルで粉末化し 、濾過で集め、乾燥して、目的化合物（573ｍg）を無定形固体として得る。 IＲ （Ｎujol）：3300,1630,1600 (sh),1530 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.7−2.2(2Ｈ,ｍ),2.64 and 2.66(3Ｈ,s),2.9−3. 3(2Ｈ,ｍ),3.6−4.0(5Ｈ,ｍ),4.2−4.4(3Ｈ,ｍ),4.7−4.8(1Ｈ,ｍ),5.0−5.2(2 Ｈ,ｍ),6.8−7.6(13Ｈ,ｍ),7.89(1Ｈ,brs),8.06(1Ｈ,d,J＝7.3Ｈz),8.43(1Ｈ,br s)，10.83 and 10．87(1Ｈ，s) 実施例３ 実施例１と同様にして目的化合物を得る。 IＲ （Ｎujol）：3400，3250，1740，1630，1530，1320，1245 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.7-2.2(2Ｈ,ｍ),2.7(3Ｈ,s),2.9−3.3(2Ｈ,ｍ),3. 55−4.0(8Ｈ,ｍ),4.25−5.1(6Ｈ,ｍ),6.85−8.15(15Ｈ,ｍ),8.45−8.6(1Ｈ,ｍ) 実施例４ 実施例１と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（Ｎujol）：3450，3300，3100，1660，1630，1605，1445，1320 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.6−2.1(6Ｈ,ｍ),2.55−3.05(9Ｈ,ｍ),3.6−4.0( 5Ｈ,ｍ),4.25−5.05(6Ｈ,ｍ),6.7−8.15(13Ｈ,ｍ),8.3−8.5(1Ｈ,ｍ) ＭＡＳＳ：Ｍ+1 593，Ｍ+ 592 実施例５ 実施例１と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3400−3300，1660，1645−1620，1590，1530，1510，1465，1 430,1370 cｍー1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.75−2.15(2Ｈ,ｍ),2.6-3.0(5Ｈ,ｍ),3.6−4.0(2 Ｈ,ｍ),3.85(3Ｈ,s),4.19(4Ｈ,s),4.2−5.05(6Ｈ,ｍ),6.5−7.55 and 7.8−8.1 (13Ｈ,ｍ),8.3−8.4(1Ｈ,ｍ) 実施例６ 実施例１と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450−3300，1660，1650−1595，1530，1470，1420，1370cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.7−2.05(2Ｈ,ｍ),2.70(3Ｈ,s),3.0-3.5(2Ｈ,ｍ), 3.6−4.05(2Ｈ,ｍ),3.86(3Ｈ,s),4.20−5.25(6Ｈ,ｍ),6.9−8.15(15Ｈ,ｍ),8.58 (1Ｈ,br−s) 実施例７ ベンゾフラン−２−カルボン酸(0.46g)、出発化合物（1.40g）およびＨＯＢＴ (0.39g)の塩化メチレン（28ｍl）溶液に、ＷＳＣ（0.52ｍl）を氷冷下に加える 。溶液を同温度で１時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去したのち、反応混合 物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、0.5Ｎ塩酸 、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して 、残渣をクロロホルム−メタノ−ル（99:1〜19:1、傾斜溶出）の混合溶媒を溶出 液とするシリカゲルカラム（50g）で精製する。目的化合物を含む画分を集め、 溶媒を留去して、目的化合物（1.50g）を無定形固体として得る。 IＲ（Ｎujol）：3300，1710，1630，1562cｍ-1 ＮＭＲ（DＭＳＯ-d6,δ）：1.60−2.45(2Ｈ,ｍ),2.64,2.77,2,83(3Ｈ,s),2.90− 3.25(2Ｈ,ｍ),3.60−4.15(2Ｈ,ｍ),4.20−4.75(4Ｈ,ｍ),4.85−5.30(2Ｈ,ｍ), 6.75−7.85(15Ｈ,ｍ),8.15−8.30(1Ｈ,ｍ),8.75−9.35(1Ｈ,ｍ) ＭＡＳＳ Ｍ+ ：592 実施例８ 出発化合物（1.0g）のメタノ−ル（45ｍl）溶液にを0.1Ｎ水酸化ナトリウム水 溶液（16.9ｍl）を加える。溶液を室温で２時間攪拌し、メタノ−ルを留去する 。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥する。溶媒を留去したのち、残渣をジイソプロピルエ−テルで粉末 化し、濾過で集め、乾燥して、目的化合物（750ｍg）を無定形固体として得る。 IＲ （Ｎujol）：3300,1630,1562cｍー1 ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.60−2.50(2Ｈ,ｍ),2.56,2.67,2,69(3Ｈ,s),2.90 −3.30(2Ｈ,ｍ),3.60−3.95(2Ｈ,ｍ),4.20−5.30(6Ｈ,ｍ),6.65−7.90（15Ｈ,ｍ ),8.60−8.90(1Ｈ,ｍ),10.78,10.84,10.88(1Ｈ,s) ＭＡＳＳ Ｍ+ ：564 実施例９ 出発化合物（1.0g）、Ｂoc−グリシン（0.37g）および4−（Ｎ,Ｎ−ジメチル アミノ）ピリジン（0.13g）のジメチルホルムアミド（20ｍl）溶液に、ＷＳＣ・ 塩酸塩（0.41g）を室温で加える。混合物を同温度で一夜攪拌する。ＷＳＣ・塩 酸塩（0.41g）を添加し、混合物を更に１時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮 し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、1Ｎ塩酸、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶 媒を留去して目的化合物（1.17g）を得る。 IＲ （ＣＨＣl3）：3320，1755，1710，164５−1630，1470−1415，1370 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.32(9Ｈ,s),2.0−2.3(8Ｈ,ｍ),2.65−3.0(5Ｈ,ｍ ),3.55−5.4(10Ｈ,ｍ),3.84(3Ｈ,s),6.75−7.55 and 7.85−8.1 (13Ｈ,ｍ),8.51 (1Ｈ,br−s) 実施例10 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3300，1750，1690，1645-1630，1470-1430，1250cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.17 and 1.31(9Ｈ,s),2.0−2.3(8Ｈ,m),2.7−3.0 5(8Ｈ,ｍ),3.8−5.0(11Ｈ,ｍ),5.15−5.2(1Ｈ,ｍ),6.8−7.55 and 7.85−8.1 (1 3Ｈ,ｍ),8.51(1Ｈ,br−s) 実施例11 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3320，1745，1710，1640，1500，1470-1450，1370cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.05−1.35(12Ｈ,ｍ),2.0−2.3(8Ｈ,ｍ),2.65−3. 05(5Ｈ,ｍ),3.84(3Ｈ,s),3.8−5.35(8Ｈ,ｍ),6.75−8.15(14Ｈ,ｍ),8.51(1Ｈ,br −s) 実施例12 出発化合物(1.0g)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（0.27g）および４−（Ｎ ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（0.13g）をジメチルホルムアミド（20ｍl）に 溶解する。この溶液にＷＳＣ・塩酸塩（0.68g）を加え、混合物を室温で一夜攪 拌する。混合物を溶媒留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液中に希釈し、酢酸エチ ルで抽出する。有機層を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 する。溶媒を留去して無定形固体（0.81g）を得る。 この生成物を塩化メチレン（16ｍl）に溶解する。溶液を氷冷し、4Ｎ塩酸／ＤＯ Ｘ（0.31ｍl）を加える。混合物を溶媒留去して、目的化合物（0.81g）を無定形 固体として得る。 IＲ （ＣＨＣl3）：3420，1755，1680，1645−1630，1470−1420，1375 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：2.05−2.4(8Ｈ,ｍ),2.65−3.0(11Ｈ,ｍ),3.85(3Ｈ ,s),3.9−5.45(9Ｈ,ｍ),6.7−7.55 and 7.9−8.1(13Ｈ,ｍ),8.48(1Ｈ,br−s), 10.50(1Ｈ,br−s) 実施例13 実施例15と同様にして目的化合物を得る。 IＲ （ＣＨＣl3）：3450−3250，1750，1650−1590，1525，1460−1410，1370c ｍ-1 ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.1−1.3(6Ｈ,ｍ),2.0−2.5(8Ｈ,ｍ),2.65−3.0(5 Ｈ,ｍ),3.1−3.3(4Ｈ,ｍ),3.85(3Ｈ,s),3.9−5.05(8Ｈ,ｍ),5.4−5.5(1Ｈ,ｍ),6 .7−7.35 and 7.85−8.1(13Ｈ,ｍ),8.49(1Ｈ,br−s),10.46(1Ｈ,br−s) 実施例14 実施例12と同様にして目的化合物を得る。 IＲ （ＣＨＣl3）：3420，3300，1740，1680，1645，1470−1420，1375cｍ-1 ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.16(6Ｈ,t,J＝7.2Ｈz),2.0−2.4(8Ｈ,ｍ),2.7− 3.3(13Ｈ,ｍ),3.85(3Ｈ,s),3.9−5.4(7Ｈ,ｍ),6.75−7.45 and 7.85−8.1(13Ｈ, ｍ),8.48(1Ｈ,br−s),10.43(1Ｈ,br−s) 実施例15 Ｎ,Ｎ−ジエチルグリシン・ナトリウム（0.39g）を塩化メチレン（20ｍl）中 に懸濁し、4Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（0.64ｍl）をこれに加える。 ジメチルホルムアミド（20ｍl）および出発化合物（1.0g）を添加し、混合物を 氷冷する。この混合物に４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（0.12g）およ びＷＳＣ・塩酸塩（0.49g）を加え、この混合物を同温度で10分間、室温で一夜 攪拌する。Ｎ,Ｎ−ジエチルグリシン・ナトリウム(0.39g)、4Ｎ塩酸／酢酸エチ ル溶液(0.64ｍl)、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（0.12g）およびＷ ＳＣ・塩酸塩（0.49g）を加え、混合物を更に２時間攪拌する。溶媒を留去し、 水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、 水および食塩水で順次洗浄する。溶媒を留去後、粗生成物を分取高速液体クロマ トグラフィ（カラム、ＹＭＣ Ｐac Ｒ＆Ｄ ＯＤＳ 15−5,5μｍ（50ｍｍφ×250 ｍｍ）;溶出液、アセトニトリル−0.1％トリフルオロ酢酸水溶液（1:1）;溶出速 度、118ｍl／ｍiｎ） で精製する。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧下に留去する 。残留溶液を炭酸水素ナトリウムの添加でpＨ7に中和し、酢酸エチルで２回抽出 する。抽出液を合わせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する 。溶媒を留去後、残渣を塩化メチレン（10ｍl）に溶解する。この溶液に4Ｎ塩酸 ／酢酸エチル溶液（0.29ｍl）を加え、混合物を室温て30分間攪拌する。溶媒を 留去して、目的化合物（0.84g）を無定形固体として得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3250，1750，1680，1640-1625，1470-1415，1375cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.1-1.25(6Ｈ,ｍ)，1.95-2.4(2Ｈ,ｍ)，2.7-3.25(9 Ｈ,ｍ)，3.85(3Ｈ,s)，3.85-5.5(9Ｈ,ｍ)，6.85-8.15(17Ｈ,ｍ),8.61(1Ｈ,br-s) ，10.36(1Ｈ,br-s) ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：（Ｍ+Ｈ）+ 702.5 実施例16 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3330，1755，1710，1650，1470，1370 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.25-1.45(9Ｈ,ｍ)，1.9-2.3(2Ｈ,ｍ)，2.7-3.1(5 Ｈ,ｍ)，3.85(3Ｈ,s)，3.5-5.4(9Ｈ,ｍ)，6.95-8.15(14Ｈ,ｍ),8.54(1Ｈ,br-s) 実施例17 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3300，1740，1720，1710，1645-1630，1500，1470-1450,1365 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.31(9Ｈ,s)，2.0-2.3(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(7Ｈ,ｍ) ，3.84(3Ｈ,s)，3.8-5.3(11Ｈ,ｍ)，6.8-7.55 and 7.8-8.1(18Ｈ,ｍ),8.48(1Ｈ, br-s) 実施例18 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3320，1740-1720，1675，1645-1630，1480-1415，1370cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.0-2.3(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(7Ｈ,ｍ)，3.6-5.35(11 Ｈ,ｍ)，3.82(3Ｈ,s)，6.8-7.55 and 7.9-8.1(24Ｈ,ｍ),8.4-8.6(2Ｈ,ｍ) 実施例19 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3300，1755，1710，1630，1575，1500，1420，1370 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.25-1.4(3Ｈ,ｍ)，2.0-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(5Ｈ ,ｍ)，3.6-5.4(9Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(14Ｈ,ｍ),8.6-8.85(1Ｈ,ｍ) 実施例20 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）:3320，2999，2950，1756，1693，1631，1570cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.17,1.32,1.37(9Ｈ,s)，2.05,2.10,2.12,2.17(6Ｈ ,s)，1.95-2.35(2Ｈ,ｍ)，2.60-3.05(8Ｈ,ｍ)，3.80-5.45(9Ｈ,ｍ),6.55-7.85(1 3Ｈ,ｍ)，8.55-8.90(1Ｈ,ｍ） 実施例21 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3310，2990，1745，1710，1632 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.19,1.23,1.29,1.33(9Ｈ,s)，1.05-1.40(3Ｈ,ｍ) ，2.04,2.10,2.12,2.17(6Ｈ,s)，1.90-2.40(2Ｈ,ｍ)，2.62,2.65,2.73,2.79(3Ｈ ,s)，2.70-3.05(2Ｈ,ｍ)，3.80-5.40(8Ｈ,ｍ),6.55-7.85(14Ｈ,ｍ)，8.55-8.85( 1Ｈ,ｍ) 実施例22 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（Ｎujol）：3400，1753，1640，1560 cｍー1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.05,2.10,2.12,2.17(6Ｈ,s)，1.95-2.45(2Ｈ,ｍ) ，2.61,2.65,2.73,2.81,2.86(9Ｈ,s)，2.55-3.05(2Ｈ,ｍ)，3.80-5.05,5.20-5.5 5(9Ｈ,ｍ)，6.55-7.90(13Ｈ,ｍ)，8.55-8.95(1Ｈ,ｍ),10.62(1Ｈ,brs) 実施例23 実施例15と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（Ｎujol）：3450-3200，1755，1640cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.05-1.35(6Ｈ,ｍ)，2.05,2.10,2.12，2.17(6Ｈ,s) ，2.00-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.61,2.65,2.73,2.80(3Ｈ,s)，2.70-3.10(2Ｈ,ｍ)，3.05 -3.35(4Ｈ,ｍ)，3.80-5.05,5.20-5.60(9Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.55-8.7 0,8.80-8.90(1Ｈ,ｍ)，10.24(1Ｈ,brs) 実施例24 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（Ｎujol）：3450-3250，2610，1739，1640，1628，1560cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.00-1.30(6Ｈ,ｍ)，2.05,2.10,2.12，2.17(6Ｈ,s) ，1.95-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.62,2.65,2.73,2.79(3Ｈ,s)，2.70−3.35(10Ｈ,ｍ)，3. 80-5.00,5.15-5.40(7Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.55-8.85(1Ｈ,ｍ)，10.42( 1Ｈ,brs) 実施例25 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3310，1740，1630，1500，1455，1415 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.4(9Ｈ,ｍ)，1.7-2.3(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.05(7Ｈ ,ｍ)，3.8-5.4(10Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(19Ｈ,ｍ),8.55-8.8(1Ｈ, ｍ) 実施例26 実施例９と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3300，1740，1710，1690，1645-1620，1570，1500，1455,141 5cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.4(9Ｈ,ｍ)，1.7-2.45(12Ｈ,ｍ)，2.6-3.05(5 Ｈ,ｍ)，3.8-5.35(10Ｈ,ｍ)，6.6-7.85(19Ｈ,ｍ)，8.55-8.8(1Ｈ,ｍ) 実施例27 実施例15と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3400，2950，1750，1630，1560 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.00-1.30(6Ｈ,ｍ)，1.90-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.77,2.9 0(3Ｈ,s)，2.55-3.25(6Ｈ,ｍ)，3.80-5.55(9Ｈ,ｍ)，6.90-7.90(13Ｈ,ｍ)，8.55 -8.90(1Ｈ,ｍ)，10.20(1Ｈ,brs) 実施例28 出発化合物（1.10g）の塩化メチレン（22ｍl）溶液に、4Ｎ塩酸／ＤＯＸ（6.2 ｍl）を氷冷下に加える。得られた溶液を同温度で５分間、室温で更に１時間攪 拌する。混合物の溶媒を留去したのち、残渣をエ−テルで粉末化し、濾取し、減 圧乾燥して、目的化合物（0.95g）を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3250，1755，1680，1645-1625，1470，1440-1420，1375 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.05-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(5Ｈ,ｍ)，3.7-4.0(5Ｈ ,ｍ)，4.1-5.5(7Ｈ,ｍ)，6.7-7.55 and 7.9-8.1(14Ｈ,ｍ)，8.35-8.5(3Ｈ,ｍ) 実施例29 実施例28と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3200，1755，1680，1645-1620，1470-1430，1375 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.41(3Ｈ,d,J=7.1Ｈz)，2.05-2.4(8Ｈ,ｍ)，3.7-3. 05(5Ｈ,ｍ)，3.85(3Ｈ,s)，3.9-5.45(8Ｈ,ｍ)，6.8-8.1(14Ｈ,ｍ)，8.45-8.65(3 Ｈ,ｍ) 実施例30 実施例28と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3500-3300，1755，1645-1600，1470-1420，1360 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.05-2.5(8Ｈ,ｍ)，2.52(3Ｈ,s)，2.7-3.0(5Ｈ,ｍ) ，3.8-5.0(11Ｈ,ｍ)，4.95-5.1(1Ｈ,ｍ)，6.75-7.55 and 7.9-8.1(13Ｈ,ｍ)，8. 49(1Ｈ,br-s)，9.25-9.4(2Ｈ,ｍ) 実施例31 実施例28と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3200，1755，1680，1645-1630，1470，1380 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.95-2.4(2Ｈ,ｍ)，2.65-3.1(5Ｈ,ｍ)，3.86(3Ｈ,s )，3.7-5.5(9Ｈ,ｍ)，6.95-8.15(13Ｈ,ｍ)，8.3-8.7(4Ｈ,ｍ) 実施例32 実施例28と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（Ｎujol）：3400，3250，1740，1680，1645-1605，1470-1440，1375 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.0-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.5-3.0(7Ｈ,ｍ)，3.85(3Ｈ,s) ，3.9-5.4(8Ｈ,ｍ)，6.75-7.55 and 7.9-8.15(14Ｈ,ｍ)，8.2-8.4(3Ｈ,ｍ) 実施例33 実施例28と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3220，1755，1680，1630，1570，1500，1452，1420 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.95-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.5-3.05(5Ｈ,ｍ)，3.7-5.5(9 Ｈ,ｍ），6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.5-8.9(4Ｈ,ｍ) 実施例34 実施例28と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（Ｎujol）：3400，1756，1630，1567 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.05,2.10,2.17(6Ｈ,s)，2.00-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.55 -3.10(8Ｈ,ｍ)，4.80-5.05,5.20-5.55(9Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.55-8.9 0(1Ｈ,ｍ)，9.24(2Ｈ,brs) 実施例35 実施例28と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（Ｎujol）：3440-3240，1754，1630，1562 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.35-1.55(3Ｈ,ｍ)，2.05,2.10,2.12,2.17(6Ｈ,s) ，1.95-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.61,2.64,2.73,2.80(3Ｈ,s)，2.70−3.10(2Ｈ,ｍ)，3.8 5-5.05,5.15-5.50(8Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.35-8.85(4Ｈ,ｍ) 実施例36 実施例28と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（Ｎujol）：3420-3200，1740，1680，1645-1620，1560，1450，1260-1190 c ｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.0-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.55-3.05(7Ｈ,ｍ)，3.8-5.4(8 Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(14Ｈ,ｍ)，8.2-9.0(4Ｈ,ｍ) 実施例37 実施例28と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（Ｎujol）：3350-3100，1740，1680，1645-1615，1565，1500，1450，1420 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.95-2.4(12Ｈ,ｍ)，2.6-3.1(5Ｈ,ｍ)，3.7-5.4(8 Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(14Ｈ,ｍ)，8.3-8.85(4Ｈ,ｍ) 実施例38 出発化合物（1.5g）をメタノ−ル（30ｍl）に溶解する。この溶液を常圧下、2 .5時間、10％パラジウム−炭素（0.3g）で水素還元する。混合物を濾過し、濾液 を溶媒留去して、目的化合物（1.25g）を無定形固体として得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3320，1740-1710，1640，1635-1610，1500，1470-1420，1370 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.31(9Ｈ,s)，2.0-2.25(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(7Ｈ,ｍ) ，3.84(3Ｈ,s)，4.05-5.3(8Ｈ,ｍ)，6.75-7.55 and 7.85-8.15(15Ｈ,ｍ)，8.47( 1Ｈ,br-s) 実施例39 実施例38と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（Ｎujol）：3450-3250，1740，1690-1670，1635-1620，1530，1250 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.0-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(7Ｈ,ｍ)，3.85(3Ｈ,s) ，4.0-5.4(10Ｈ,ｍ)，6.7-7.55 and 7.9-8.1(15Ｈ,ｍ)，8.4-8.6(3Ｈ,ｍ)，8.89 (1Ｈ,d,J=8Ｈz) 実施例40 実施例38と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3310，1740-1685，1645-1620，1570，1500，1455，1415,1370 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.4(9Ｈ,ｍ)，1.95-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.55-3.0(7 Ｈ,ｍ)，3.8-5.4(8Ｈ,ｍ)，6.5-7.85(15Ｈ,ｍ)，8.5-8.8(1Ｈ,ｍ) 実施例41 実施例38と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3300，1690，1710，1645-1625，1570，1500，1450，1420 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.4(9Ｈ,ｍ)，1.6-2.45(12Ｈ,ｍ)，2.6-3.1(5 Ｈ,ｍ)，3.7-5.4(8Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(15Ｈ,ｍ)，8.55-8.8(1Ｈ,ｍ) 実施例42 出発化合物（1.0g）、２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチルクロリド・塩酸 塩（0.30g）および塩化エチルトリメチルアンモニウム（56ｍg）を塩化メチレン （20ｍl）に溶解する。混合物に粉末水酸化ナトリウム（0.35g）を加え、室温で 一夜攪拌する。混合物をセルロ−ス粉末で濾過し、濾液を水および食塩水で順次 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去したのち、残渣を酢酸エチル に溶解し、1Ｎ塩酸で洗浄する。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液でpＨ7に中和 し、再び酢酸エチルで抽出する。抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−メタノ−ル（50:1〜10 :1、傾斜溶出）の混合溶媒を溶出液とする中圧クロマトグラフィ用シリカゲルカ ラム（28g）に付して、精製物（0.45g）を得る。これを塩化メチレン（10ｍl） に溶解し、4Ｎ塩酸／ＤＯＸ（0.17ｍl）を加える。溶媒を留去して、目的化合物 （0.33g）を無定形固体として得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3500-3250，1640-1620，1525，1460-1415 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.05-1.25(6Ｈ,ｍ)，1.8-2.3(8Ｈ,ｍ)，2.7-3.3(13 Ｈ,ｍ)，3.73(3Ｈ,s)，3.7-4.0(2Ｈ,ｍ)，4.15-5.0(5Ｈ,ｍ)，6.7-7.55 and 7.8 5-8.05(13Ｈ,ｍ)，8.40(1Ｈ,br-s)，10.27(1Ｈ,br-s) ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：666.5（Ｍ+1）+ 実施例43 実施例42と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3200，1680，1640，1470-1420，1375 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.8-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.7-3.2(5Ｈ,ｍ)，3.2-3.45(6Ｈ ,ｍ)，3.65-5.0(17Ｈ,ｍ)，6.7-7.55 and 7.85-8.1(13Ｈ,ｍ)，8.38(1Ｈ,br-s) ，10.93(1Ｈ,br-s) ＭＡＳＳ：（Ｍ+１）680 実施例44 実施例42と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3420-3200，1680，1655，1640-1620，1470-1415，1375 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.1-1.25(6Ｈ,ｍ)，1.75-2.35(2Ｈ,ｍ)，2.75-3.25 (9Ｈ,ｍ)，3.65-5.2(14Ｈ,ｍ)，6.85-8.15(17Ｈ,ｍ)，8.53(1Ｈ,br-s)，10.41(1 Ｈ,br-s) ＭＡＳＳ：（Ｍ+Ｈ）+ 688 実施例45 実施例42と同様にして目的化合物を得る。 IＲ（ＣＨＣl3）：3500-3250，1680，1645-1620，1450，1420-1410 cｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.1-1.25(6Ｈ,ｍ)，1.75-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.3(9 Ｈ,ｍ)，3.65-5.2(11Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.5-8.8(1Ｈ,ｍ)，10.44(1 Ｈ,br-s) ＭＡＳＳ：Ｍ+ 653 実施例46 出発化合物（0.70g）を塩化メチレン（14ｍl）中に懸濁させる。次にピリジン （0.43ｍl）およびトリエチルアミン（0.19ｍl）を氷冷下に加える。得られた溶 液を−20℃に冷却し、塩化フェノキシアセチル（0.23g）を加える。混合物を２ 時間 攪拌し、この間に温度を０℃まで徐々に上げる。ピリジン（0.86ｍl）を添加し 、混合物を更に30分間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル で抽出する。有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、0.5Ｎ塩酸および食塩水 で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、粗生成物をクロロ ホルム−メタノ−ル（0.5〜5％、傾斜溶出）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲ ルカラム（20g）で精製する。主要画分を濃縮し、ジイソプロピルエ−テルで粉 末化して、目的化合物（0.30g）を得る。 IＲ(Ｎujol): 3300，1638，1602 cｍー1 ＭＡＳＳ Ｍ+： 543 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ: 1.55-2.30(8Ｈ,ｍ);2.60-3.00(5Ｈ,ｍ);3.20-3.90(3 Ｈ,ｍ);4.10-5.20(7Ｈ,ｍ);6.60-7.40(13Ｈ,ｍ);8.30-8.45，8.70-8.85(1Ｈ,ｍ) 実施例47 実施例46と同様にして目的化合物を得る。 IＲ(Ｎujol):3300，1627 cｍ-1 ＭＡＳＳ Ｍ+:565 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ:1.45-2.30(2Ｈ,ｍ);2.11，2.16，2.18(9Ｈ,s); 2.35- 3.05(2Ｈ,ｍ);2.57,2.73,2.80(3Ｈ,s);3.20-3.75(4Ｈ,ｍ);3.95-5.20(6Ｈ,ｍ);6 .40-7.55(12Ｈ,ｍ);8.35-8.65(1Ｈ,ｍ) 実施例48 実施例46と同様にして目的化合物を得る。 実施例49 出発化合物（0.70g）およびトリエチルアミン（0.20ｍl）の塩化メチレン（14 ｍl）溶液に、製造例39の目的化合物（0.27g）を氷冷下に加える。混合物を室温 で３日間攪拌し、この間に製造例39の目的化合物（0.26g）およびトリエチルア ミン（0.09ｍl）を添加する。混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出 す る。有機層を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃 縮後、粗生成物をクロロホルム−メタノ−ル（1〜5％、傾斜溶出）の混合溶媒を 溶出液とするアルミナカラム（20g）で精製して、部分精製物を得る。これを酢 酸エチル（5ｍl）に溶解し、4Ｎ塩酸／酢酸エチル（0.25ｍl）を加える。混合物 をエ−テルで希釈し水洗する。水層を分離し、凍結乾燥して、目的化合物（1.22 g）を得る。Detailed Description of the Invention                              Peptide compounds Technical field   The present invention relates to novel peptide compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof .   More specifically, tachykinin antagonism, particularly substance P antagonism, neurokinin A Novel peptide having pharmacological activity such as antagonism and neurokinin B antagonism Compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, methods for producing them, and containing them Pharmaceutical compositions according to the invention as well as their use as a medicament.   One object of the present invention is to have a tachykinin antagonism, particularly a substance P antagonism, a neuro Novel with pharmacological activity such as kinin A antagonism, neurokinin B antagonism, etc. And a pharmaceutically acceptable salt thereof. You.   Another object of the present invention is to provide a method for producing the peptide compound and a salt thereof. And there.   Still another object of the present invention is the above-mentioned peptide compound and its pharmaceutically acceptable Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a salt as an active ingredient.   Yet another object of the invention is asthma, bronchitis in, for example, humans or animals. , Respiratory diseases such as rhinitis, cough, sputum, eyes such as conjunctivitis, spring catarrh Diseases, contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria, other eczema dermatitis, etc. Inflammatory diseases, such as skin diseases, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc. Tachykinin-mediated diseases such as migraine, headache, toothache, cancer pain, backache, etc. Tachykinin antagonists, especially substance P antagonists, useful for the treatment or prevention of disease Said peptide compound as a urokinin A antagonist or a neurokinin B antagonist The object of the present invention is to provide a use of the product or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Disclosure of the invention     The object compound of the present invention is represented by the following general formulas (IA) to (IC). [Where R1Is a heterocyclic group or tetrahydronaphthyl,        R2Is an optionally protected hydroxy group,        RThreeIs a lower alkyl group,        RFourIs an ar (lower) alkyl group, and        X1Is O or NRFive(Where RFiveMeans hydrogen or a lower alkyl group Means). ] [Where R6Is a protected hydroxy group,       R7Is a naphthyl group or formula:           (Where R8And R9Means lower alkyl group or halogen To taste. Group represented by),         RThreeIs a lower alkyl group,         RFourIs an ar (lower) alkyl group,         X2Is O or NRTen(Where RTenMeans a lower alkyl group),         Where X2If is O, then R6Means not a mesyloxy group. ] [Where R11Is an aryloxy (lower) alkyl group, a lower alkylindenyl group Or an oxotetrahydrobenzofuryl group,         R2Is an optionally protected hydroxy group,         RThree, R12And R13Are lower alkyl groups,         RFourIs an ar (lower) alkyl group, and         Y means O or NH. ]   According to the present invention, the novel peptide compounds (IA)-(IC) are described by the formulas below: It can be manufactured by the manufacturing method described below. Manufacturing method 1 Manufacturing method 2 Manufacturing method 3 Manufacturing method 4 Manufacturing method 5 Manufacturing method 6 Manufacturing method 7 [Wherein R1, R2, RThree, RFour, R6, R7, R11R12, R13, X1And X2Is it It has the same meaning as before, D means an amino protecting group), and Mean) means.         R14Is -OCOCH2-, -OCOCH (CHThree)-, -OCOCH2C H (COOH)-or -OCO (CH2)2CH (COOH)-,         RFifteenIs hydrogen or a lower alkyl group,         R16Is an amino protecting group,         R17Is -CH2CH (Ra)-(Wherein RaMeans a protected amino group ),         R18Is a protected carboxy group, and         R19Means a lower alkyl group. ]   Starting compounds (IIA) to (IIC), (IIIA) to (IIIC) and Regarding (IV), some of them are new, and the production examples and examples described later It can be produced by the operation method described in 1) or a conventional method.   Throughout this specification, amino acids, peptides, protecting groups, condensing agents, etc. Commonly used abbreviations by the commonly used IUPAC-IUB (Biochemical Nomenclature Commission) I will decide.   Also, unless otherwise indicated, amino acids and their residues are such abbreviations. By means of compounds and residues in the L-configuration.   Suitable pharmaceutically acceptable salts of the starting and target compounds may be prepared using conventional Toxic salts that are organic acid salts (eg formate, acetate, trifluoroacetate, Leanate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluene Sulfonates) and inorganic acid salts (eg hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Acid addition salts such as sulfates, nitrates, phosphates, etc., or amino acids (eg algi) Salts with nin, aspartic acid, glutamic acid, etc., or alkali metal salts (eg, Sodium salt, potassium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg calcium) Metal salts such as salts, magnesium salts, etc., ammonium salts, salts with organic bases (eg For example, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, disi Chlorhexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, etc.) and the like. It is.   The above description and the following description of the present specification are included within the scope of the present invention. Preferred examples and explanations of the various definitions described below are explained in detail below.   "Lower" means 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 unless otherwise specified. It means four stones.   Suitable “lower alkyl group” includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl group Linear, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. Or branched-chain alkyl, most preferred of which is methyl .   Suitable "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. .   Suitable "aryloxy (lower) alkyl group" is phenoxymethyl, Phenoxyethyl, naphthyloxymethyl, anthryloxymethyl, etc. It is.   Suitable "lower alkylindenyl group" includes 1-methylindenyl, 3- Methylindenyl and the like can be mentioned.   Suitable "ar (lower) alkyl group" is mono- or di- or triphenyl group. Alkyl group (eg trityl, benzhydryl, benzyl, phenethyl) , Etc., and the conventional groups used in the field of amino acid and peptide chemistry. You.   Suitable “optionally protected hydroxy group” means that the hydroxy group is an acyl group (eg, (Eg, acetyl, mesyl, etc.) may be protected by a conventional protecting group. Means   Suitable "heterocyclic group" includes heteroatoms such as oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom. A saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group having at least one Can be A particularly preferred heterocyclic group is a 5- or 6-membered aromatic heteromonocyclic group ( For example pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl Lysyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazoli Etc.) 5- or 6-membered aliphatic heteromonocyclic groups (eg morpholinyl, pyrrolidini) Le, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, dithiacy Clopentyl, etc.), unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 3 nitrogen atoms (for example, indole , Isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoki Noryl, indazolyl, benzotriazolyl, etc.), 1-2 sulfur atoms and 1 Unsaturated fused heterocyclic groups having 3 to 3 nitrogen atoms (eg, benzothiazolyl, benzene Zoisothiazo Unsaturated condensed heterocycle containing 1-2 sulfur atoms. Groups (eg benzothienyl, benzodithiynyl, etc.), containing 1 to 2 oxygen atoms A fused condensed heterocyclic group (for example, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, etc.), Unsaturated 3 to 8 membered containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (more preferably Is a 5- or 6-membered heteromonocyclic group (eg oxazolyl, isoxazolyl, oxa) Diazolyl (e.g. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5 -Oxadiazolyl, etc.) containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms. A 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group (for example, morpholinyl, Unsaturated condensation compounds containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms. Substrate (eg benzoxazolyl, benzooxadiazolyl, etc.), sulfur atom 1 ~ 2 and unsaturated 3 to 8 members containing 1 to 3 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6-membered) heteromonocyclic groups (eg thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (eg 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2 , 5-thiadiazolyl etc.), dihydrothiazinyl etc.), 1 to 2 sulfur atoms and nitrogen Saturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing 1 to 3 elementary atoms (For example, thiazolidinyl), unsaturated 3-8 member containing 1-2 sulfur atoms (more preferred 5 or 6-membered) heteromonocyclic groups (eg thienyl, dihydrodithiynyl, di) (Hydrodithionyl, etc.), containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms Fused heterocyclic groups (for example, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, etc.), oxygen atom Unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing one (eg, (Furyl, etc.), 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 sulfur atoms, unsaturated 3-8 members ( More preferably 5 or 6-membered) heteromonocyclic group (eg dihydrooxathiynyl etc.), acid Unsaturated fused heterocyclic groups containing one elementary atom and one or two sulfur atoms (eg benz Oxathiynyl etc.) and the like. A heterocyclic group thus defined is amino , Oxo, halogen such as chlorine, lower alkyl as defined above, It may have a suitable substituent such as acyl. Suitable of such heterocyclic group Examples include triazolyl having amino and lower alkyl (e.g. Mino-methyl-1H-triazol-5-yl, etc.), triazolyl having amino (For example, 3-amino-1H-triazol-5-yl, etc.), benzo having oxo Isothiazolyl (e.g. 1,1-dioxobenzisothiazole Azolyl, etc.), indolyl having acyl or lower alkyl (eg 1-form) Milindol-3-yl, 1-methylindol-3-yl and the like). .   Suitable hydroxy protecting group for "protected hydroxy group" is acyl group, Ar (lower) alkyl group (eg benzyl, trityl, etc.), lower alkoxy (lower ) Alkyl group (for example, methoxymethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, meth Xyloxypropyl, etc.), tetrahydropyranyl group, aryl group (for example, phenyl, etc.), Lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, etc.), formula: [In the formula, P is -or a carbonyl group,         A is-or an alkylene group (eg methylene, ethylene, trimethylene) , Propylene, tetramethylene, methyltrimethylene, dimethylethylene, hex (Samethylene etc.),         B is a di (lower) alkylamino group (eg, dimethylamino, diethylamino) Mino etc.), a lower or higher alkoxycarbonylamino group (e.g. methoxycarbo). Nylamino, ethoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, t- (Pentyloxycarbonylamino, heptyloxycarbonylamino, etc.), 5 members Or a 6-membered aliphatic heteromonocyclic group (eg morpholinyl, pyrrolidinyl, imidazo Ridinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, dithiacyclopentyl Etc.) or glycyl, and         Q is hydrogen, a lower alkyl group (eg methyl, ethyl, propyl, isoprene) Ropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl etc.), carbo An oxy group or a mono- (or di-, which may have one or more suitable substituents) Tri) phenyl (lower) alkyl ester groups (eg benzyl ester, 4-meth Toxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester Stell, phenethyl ester, benzhydryl ester, trityl ester, bi Su (methoxyphenyl) methyl ester, 3,4-dimethoxybenzyl ester, 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyl ester, etc.) Ar (lower) alkyl ester group which may have a substituent] And the like.   Suitable “optionally protected hydroxy group” means that the hydroxy group is an acyl group (eg, (Eg, acetyl, mesyl, etc.) may be protected by a conventional protecting group. Means   Suitable "protected hydroxy group" includes acyloxy ("acyl" moiety is The same as those described below can be mentioned).   Suitable examples of acyl groups may include:   Lower or higher alkanoyl groups (eg formyl, acetyl, succinyl , Hexanoyl, heptanoyl, stearoyl, etc.), lower or higher alcohols Xycarbonyl group (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-but (Xycarbonyl, t-pentyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, etc.) , Lower or higher alkanesulfonyl groups (eg methanesulfonyl, ethane An aliphatic acyl such as sulfonyl); Aroyl group (eg benzoyl, toluoyl, naphthoyl etc.), phenyl (lower ) Alkanoyl groups (eg phenylacetyl, phenylpropionyl, etc.) (Lower) alkanoyl group, aryloxycarbonyl group (for example, phenoxyca Rubonyl, naphthyloxycarbonyl, etc.), aryloxy (lower) alkanoy Group (for example, phenoxyacetyl, phenoxypropionyl, etc.), arylglio Xyloyl group (for example, phenylglyoxyloyl, naphthylglyoxyloyl, etc.) , Arenesulfonyl groups (eg benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl) Etc.) etc. aromatic acyl; Heterocyclic carbonyl groups (eg thenoyl, furoyl, nicotinoyl, etc.), heterocycles (low Class) alkanoyl groups (eg thienylacetyl, thiazolylacetyl, thiadia) Zolylacetyl, tetrazolylacetyl, etc.), heterocyclic thio (lower) alkanoyl Base (For example, thienylthioacetyl, thiazolylthioacetyl, isothiazolylthio Acetyl, thiadiazolylthioacetyl, tetrazolylthioacetyl, etc.), complex Ring glyoxyloyl groups (eg thiazolyl glyoxyloyl, thienylglyoxy) Heterocycle acyl such as siloyl); the above-mentioned "heterocycle carbonyl group", "heterocycle (lower ) Alkanoyl group "," heterocyclic thio (lower) alkanoyl group "," heterocyclic glyoxy " More preferable heterocyclic moiety in the “scylyl group” is, more specifically, an oxygen atom or a sulfur atom. Saturated or unsaturated monocyclic or cyclic compounds having at least one hetero atom such as nitrogen atom. Or means a polycyclic heterocyclic group.   The method for producing the target compounds (IA) to (IC) will be described in detail below. Manufacturing method 1   The target compound (IA) or its salt is a compound (IIA) or an amino group The reactive derivative or salt thereof may be added to compound (IIIA) or the carboxy group. Can be prepared by reacting with a reactive derivative thereof or a salt thereof. You.   Suitable reactive derivatives at the amino group of compound (IIA) include compound (IIA) Schiff salt produced by reacting) with carbonyl compounds such as aldehydes and ketones Group-type imino or its enamine-type tautomer; compound (IIA) Rusilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (tri) Silyl derivative produced by reacting with a silyl compound such as (methylsilyl) urea; Compounds (IIA) are reacted with phosphorus trichloride or phosgene Can be   Suitable salts of compound (IIA) and its reactive derivative include compound (IA) The following can be mentioned as examples.   Suitable reactive derivative at the carboxy group of the compound (IIIA) is acid halo. Examples thereof include genides, acid anhydrides, activated amides and activated esters. Reactivity invitation Suitable examples of the conductor include acid chloride; acid azide; substituted phosphoric acid (eg, dialkylphosphorus). Acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.), di A Rutile phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid (for example, methanesulfonic acid Etc.), aliphatic carboxylic acids (eg acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pival Acid, valeric acid, isovaleric acid, 2-ethylbutyric acid, trichloroacetic acid, etc.) or aromatic acid Mixed acid anhydrides with acids such as rubic acid (eg benzoic acid); symmetrical acid anhydrides; imida Zole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tet Activated amides with lazoles; activated esters (eg cyanomethyl ester, Toxymethyl ester, dimethyliminomethyl [(CHThree)2N+= CH-] Esthetic Vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2, 4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester Phenyl ester, mesyl phenyl ester, phenyl azophenyl ester, Phenyl thioester, p-nitrophenyl thioester, p-cresyl thioester Tell, carboxymethyl thioester, pyranyl ester, pyridyl ester, Piperidyl ester, 8-quinolyl thioester, etc.), or N-hydroxy Compound (for example, N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- (1 H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide , 1-hydroxy-1H-benzotriazole, etc.) Can be. Depending on the type of compound (IIIA) used, these reactive derivatives may be used. It can be appropriately selected from these.   Suitable salts of compound (IIIA) and its reactive derivative include alkali metal salts. (Eg sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salt (eg calcium Salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, salts with organic bases (eg trimethyl) Amine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine Min salts, N, N'-dibenzylethylenediamine salts, etc.) and salts with bases and compounds The acid addition salts exemplified for the product (IA) can be mentioned.   The reaction is usually water, alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.), acetone, Dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, te Such as trahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine, etc. Carried out in a conventional solvent or any other organic solvent that does not adversely influence the reaction. . These conventional solvents can also be used as a mixture with water.   In this reaction, when compound (IIIA) is used in the form of a free acid or a salt thereof, If the reaction is a conventional condensing agent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl Syl-N '-(4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, N, N'- Diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl -N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N'-carbonyl Bis- (2-methylimidazole), pentamethylene ketene-N-cyclohexyl Imine, diphenylketene-N-cyclohexylimine, ethoxyacetylene, 1-alkoxy-1-chloroethylene, trialkyl phosphite, ethyl polyphosphate , Isopropyl polyphosphate, phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride), phosphorus trichloride, dipheni Ruphosphoryl azide, thionyl chloride, oxalyl chloride, lower alkyl haloformate ( For example, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.), triphenylphosphine 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt, 2-ethyl-5 -(M-Sulfophenyl) isoxazolium hydroxide inner salt, benzo Triazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hex Safurophosphate, 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro -1H-benzotriazole, N, N-dimethylformamide and thionyl chloride, Prepared by reacting with sgene, trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride, etc. It is preferably carried out in the presence of a so-called Vilsmeier reagent or the like.   This reaction is also applicable to alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkylamine, pyridine. , N- (lower) alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylami It can also be carried out in the presence of an inorganic or organic base such as benzene.   The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating. . Manufacturing method 2 It can be produced by subjecting the protective group to a elimination reaction.   Suitable salts of the compounds (IA-a) and (IA-b) are the following compounds (IA): Can be mentioned as examples.   This reaction is carried out according to a conventional method such as hydrolysis or reduction.   The hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or an acid (including a Lewis acid).   Suitable bases include, for example, alkali metals (e.g. sodium, potassium, etc.), Alkaline earth metals (eg magnesium, calcium, etc.), hydroxylation of those metals Substance or carbonate or bicarbonate, hydrazine, trialkylamine (for example, Trimethylamine, triethylamine, etc.), picoline, 1,5-diazabicyclo [4. 3.0] Non-5ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2.] Octane, 1,8-diazabi Mention may be made of inorganic and organic bases such as cyclo [5.4.0] undec-7-ene. it can.     Suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloro acid. Acetic acid, trifluoroacetic acid, etc., inorganic acids (eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, chlorinated water) Element, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, etc.) and acid addition salt compounds (eg pyridine hydrochloride, etc.) Can be mentioned.   Rui such as trihalogenated acetic acid (eg trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) The elimination reaction using sulphonic acid is carried out by using a cation scavenger (eg, anisole, phenol, etc.) It is preferable to carry out in the presence of   This hydrolysis is usually carried out with water, alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.), salt. Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, mixtures thereof Or in any other solvent that does not adversely affect the reaction. The above bases Alternatively, if the acid is a liquid, it can also be used as a solvent.   The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating. .   The reduction methods applicable to this elimination reaction include chemical reduction and catalytic reduction. Can be   Suitable reducing agents used for chemical reduction include metals such as tin, zinc, iron, etc. ) Or a metal compound (eg, chromium chloride, chromium acetate, etc.) and an organic or inorganic acid (For example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, p-toluene sulfone Acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.).   Suitable catalysts used for catalytic reduction include conventional catalysts such as platinum catalysts (e.g. Platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.) C Catalyst (e.g. palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium- Carbon, colloidal palladium, palladium-barium sulfate, palladium-carbonate burr Um, etc.), nickel catalyst (for example, reduced nickel, nickel oxide, Raney-nickel, etc.) ), Cobalt catalyst (e.g. reduced cobalt, Raney-cobalt, etc.), iron catalyst (e.g. reduction) Iron, Raney-iron, etc.), copper catalysts (eg reduced copper, Raney-copper, Ullmann copper, etc.) and the like. Can be   The reduction is usually carried out with water, methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethyl. In conventional solvents or those which do not adversely affect the reaction such as formamide and the like. Done in a mixture. If the above acid used for chemical reduction is a liquid, , They can also be used as solvents. In addition, it is used for catalytic reduction Examples of suitable solvents include diethyl ether, dioxane, and the above-mentioned solvents. Mention may be made of conventional solvents such as trahydrofuran or mixtures thereof.   The reaction temperature for this reduction is not particularly limited, but usually the reaction is performed under cooling or heating. Is done. Manufacturing method 3   The target compound (IB) or a salt thereof is a compound (IIB) or a salt thereof which is hydroxy. It can be produced by subjecting it to a reaction for introducing a protecting group.   The introduction reaction of a hydroxy protecting group can be carried out by using the compound (IIB) or a salt thereof, for example, a compound represented by the formula: : R20-OH (IIIB) group or reactive derivative at carboxy group , Or R20Z (IVB) (R in the formula20Is a hydroxy protecting group, Z is chloro, bromo, (Meaning halogen, such as fluoro and iodo). I can.   Suitable salts of compound (IIB) and its reactive derivative include compound (IB) The following can be mentioned as examples.   Suitable reactive derivative at the carboxy group of the compound (IIIB) is an acid halo group. Examples thereof include genides, acid anhydrides, activated amides and activated esters. Reactivity invitation Suitable examples of the conductor include acid chloride; acid azide; substituted phosphoric acid (eg, dialkylphosphorus). Acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.), di A Rutile phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid (for example, methanesulfonic acid Etc.), aliphatic carboxylic acids (eg acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pival Acid, valeric acid, isovaleric acid, 2-ethylbutyric acid, trichloroacetic acid, etc.) or aromatic acid Mixed acid anhydrides with acids such as rubic acid (eg benzoic acid); symmetrical acid anhydrides; imida Zole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tet Activated amides with lazoles; activated esters (eg cyanomethyl ester, Toxymethyl ester, dimethyliminomethyl [(CHThree)2N+= CH-] Esthetic Vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2, 4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester Phenyl ester, mesyl phenyl ester, phenyl azophenyl ester, Phenyl thioester, p-nitrophenyl thioester, p-cresyl thioester Tell, carboxymethyl thioester, pyranyl ester, pyridyl ester, Piperidyl ester, 8-quinolyl thioester, etc.), or N-hydroxy Compounds (for example, N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- (1 H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide , 1-hydroxy-1H-benzotriazole, etc.) Can be. These reactive derivatives may vary depending on the type of compound (IIIB) used. It can be appropriately selected from these.   Suitable salts of the compound (IIIB) and its reactive derivative include alkali metal salts. (Eg sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salt (eg calcium Salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, salts with organic bases (eg trimethyl) Amine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine Min salts, N, N'-dibenzylethylenediamine salts, etc.) and salts with bases and compounds The acid addition salts exemplified for the substance (IB) can be mentioned.   The reaction is usually water, alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.), acetone, Dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, te Such as trahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine, etc. Carried out in a conventional solvent or any other organic solvent that does not adversely influence the reaction. . These conventional solvents can also be used as a mixture with water.   In this reaction, when compound (IIIB) is used in the form of free acid or its salt, If the reaction is a conventional condensing agent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl Syl-N '-(4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, N, N'- Diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl -N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N'-carbonyl Bis- (2-methylimidazole), pentamethylene ketene-N-cyclohexyl Imine, diphenylketene-N-cyclohexylimine, ethoxyacetylene, 1-alkoxy-1-chloroethylene, trialkyl phosphite, ethyl polyphosphate , Isopropyl polyphosphate, phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride), phosphorus trichloride, dipheni Ruphosphoryl azide, thionyl chloride, oxalyl chloride, lower alkyl haloformate ( For example, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.), triphenylphosphine 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt, 2-ethyl-5 -(M-Sulfophenyl) isoxazolium hydroxide inner salt, benzo Triazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hex Safurophosphate, 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro -1H-benzotriazole, N, N-dimethylformamide and thionyl chloride, Prepared by reacting with sgene, trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride, etc. It is preferably carried out in the presence of a so-called Vilsmeier reagent or the like.   This reaction can also be performed using alkali metals (for example, sodium, potassium, etc.) and alkaline earth metals. Genus (eg magnesium, calcium, etc.), hydroxides or carbonates of those metals Salt or bicarbonate, tri (lower) alkylamine, pyridine, N- (lower) acetone Inorganic such as ruquilmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine, etc. Alternatively, it can be carried out in the presence of an organic base.   The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating. . Manufacturing method 4   The compound (IB-b) or its salt is the compound (IB-a) or its salt R16A Mi It can be produced by subjecting the protective group to a elimination reaction.   Suitable salts of the compounds (IB-a) and (IB-b) are as follows for the compound (IB): Can be mentioned as examples.   This reaction can be carried out in substantially the same manner as in production method 2, and therefore this reaction mode is not used. For the reaction conditions (eg, solvent, reaction temperature, etc.), refer to the explanation in the production method 2. Just do it. Manufacturing method 5   The compound (IB-d) or a salt thereof is the compound (IB-c) or a salt thereof18Mosquito It can be produced by subjecting a ruboxy protecting group to elimination reaction.   Suitable salts of the compounds (IB-c) and (IB-d) are as follows for the compound (IB). Can be mentioned as examples.   This reaction can be carried out in substantially the same manner as in production method 2, and therefore this reaction mode is not used. For the reaction conditions (eg, solvent, reaction temperature, etc.), refer to the explanation in the production method 2. Just do it. Manufacturing method 6   The target compound (IC-a) or a salt thereof is a compound (IIC) or an amino group. To the compound (IIIC) or the carboxy group. Can be produced by reacting with a reactive derivative or a salt thereof in it can.   Suitable salts of the compounds (IC-a), (IIC) and (IIIC) include the compounds (IC ) Can be mentioned.   This reaction can be carried out in substantially the same manner as in production method 1, and therefore, this reaction mode is not used. For the reaction conditions (eg, solvent, reaction temperature, etc.), refer to the explanation in the production method 1. Just do it. Manufacturing method 7   The target compound (IC-b) or a salt thereof is a compound (IIC) or an amino group. Ke By reacting a reactive derivative thereof or a salt thereof with a compound (IIIC-a). Can be manufactured.   This reaction is usually an alcohol (e.g. methanol, ethanol, propanol). , 2-methoxyethanol, etc.), tetrahydrofuran, dioxane, dimethyls Do not adversely affect reactions such as Rufoxide, N, N-dimethylformamide, etc. It is carried out in any conventional solvent or mixture thereof.   The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is performed at room temperature or under heating or heating. Is done.   The compound obtained by the above-mentioned production method is, for example, powdered, recrystallized, or column chromatographed. It can be isolated and purified by a conventional method such as filtration and recrystallization.   Compounds (IA) to (IC) and other compounds have 1 based on an asymmetric carbon atom. There may be more than one stereoisomer, but these isomers and their mixtures also. All are included in the scope of the present invention.   The target compounds (IA) to (IC) and their pharmaceutically acceptable salts are tachykinin. Antagonism, especially substance P antagonism, neurokinin A antagonism or -Has pharmacological activity such as rokinin B antagonism, etc. and is therefore eg asthma, bronchi Respiratory diseases such as inflammation, rhinitis, cough, sputum, conjunctivitis, spring catarrh etc. Eye diseases, contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria, other eczema dermatitis, etc. Inflammatory diseases such as skin diseases, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc., Tachykinin mediated such as pain (eg migraine, headache, toothache, cancer pain, backache, etc.) It is useful for treating or preventing existing diseases.   Furthermore, the objective compounds (IA) to (IC) of the present invention are used for eye diseases such as uveitis and glaucoma. , Ulcer, ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, gastrointestinal diseases such as food allergic disease, nephritis, etc. Inflammatory diseases, hypertension, angina, heart failure, cardiovascular diseases such as thrombosis, epilepsy, spasticity Paralysis, pollakiuria, dementia, Alzheimer's disease, schizophrenia, Huntington's chorea, mosquitoes It is useful for the treatment or prevention of rutinoid syndrome and also as an immunosuppressant. for It is.   For treatment, the compounds (IA) to (IC) of the present invention and their pharmaceutically acceptable Is administered orally, parenterally, topically, enterically, intravenously and intramuscularly. Organic or inorganic solids suitable for injection, inhalation, intranasal or intraarticular administration Of the above compound by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier such as a solid or liquid excipient. It is used in the form of a pharmaceutical preparation containing one of the products as an active ingredient. Pharmaceutical formulation is a tablet , Granules, dragees, capsules, solutions, suspensions, emulsions, ointments, etc. Yes.   If necessary, auxiliary agents, stabilizers, lubricants or emulsifiers, buffers and And other commonly used additives may be included.   The doses of compounds (IA)-(IC) will vary depending on the age and condition of the patient. , Compounds (IA) to (IC) have an average single dose of about 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250mg, 500mg, 1000mg is effective in treating asthma. In general, one day An amount of between 0.1 mg / individual and about 1000 mg / individual may be administered.   Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples and Examples.   In these production examples and examples, in addition to the abbreviations adopted by IUPAC-IUB, The following abbreviations are used.   Ac: Acetyl   Boc: t-butoxycarbonyl   But      : T-butyl   Bzl: benzyl   DMF: dimethylformamide   DMSO: Dimethyl sulfoxide   Et: ethyl   HOBT: N-hydroxybenzotriazole   Me: Methyl   Ms: Mesir   HCl / DOX: Hydrogen chloride in 1,4-dioxane   TEA: triethylamine   TFA: trifluoroacetic acid   THF: tetrahydrofuran   WSC: 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbo               Diimide   The starting compounds and target compounds obtained in the following Production Examples and Examples are as follows. The formulas of the starting compounds are shown in the upper row and the formulas of the target compounds are in the lower row. Is done. Production example 1   Starting compound (5.00 g), N-methylbenzylamine (1.82 g) and HOBT (2. To a solution of 30 g) in methylene chloride (75 ml), add WSC / hydrochloride (3.17 g) under ice cooling. I can. The solution is stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature overnight. Distill off the solvent and mix the reaction The product was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, and 0.5N hydrochloric acid. And sequentially wash with saline. The solvent was distilled off, and the target compound (6.25 g) was added Obtained as a lump. IR (CHClThree): 3330, 2990, 2940, 1710, 1640cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 and 1.33 (9H, s), 2.8-3.2 (5H, m), 4.4- 4.9 (3H, m), 7.0-7.7,7.9-8.3,9.25 and 9.65 (12H, m) MASS M+: 435 Production example 2   To a solution of the starting compound (6.13 g) in methylene chloride (60 ml) was added 4N hydrogen chloride / DOX. (60 ml) is added under ice cooling. The solution is stirred at the same temperature for 5 minutes. Then remove the ice bath And the solution is stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, the residue was triturated with ether, The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure with sodium hydroxide to give the desired compound (4.97 g Get) IR (Nujol): 1708, 1640cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.64 (3H, s), 3.2-3.3 (2H, m), 4.4 and 4.6-4 .8 (3H, m), 6.9-7.5 (7H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.2 (1H, m) 9.2 and 9.7 (1H, m m), 8.60 (3H, brs) MASS M+: 548 Production Example 3   Starting compound (1.87g), Boc- (2S, 4R) -Pro (4OH) -OH (3.00g) And HOBT (1.09 g) methylene chloride (40 ml) -dimethylformamide (10 m l) To the mixed solvent solution, WSC (1.49 ml) is added under ice cooling. Solution at the same temperature 1 Stir for overnight at room temperature. The solvent was evaporated and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. , The organic layer Wash with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, 0.5N hydrochloric acid, water and saline solution in order and Dry with magnesium acidate. The solvent was distilled off, and the residue was chloroform-methanol. (200: 1 to 19: 1, gradient elution) Silica gel column (80g) ) To obtain the target compound (2.43 g) as an amorphous solid. IR (CHClThree): 3320, 2990, 2950, 1690, 1640cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.23,1.38 (9H, s), 1.45-2.10 (2H, m), 2.65-3.5 0 (7H, m), 4.10-5.25 (6H, m), 6.95-8.70 (11H, m), 9.23,9.65 (1H, s) MASS M+: 548 Production Example 4   A solution of the starting compound (2.38g) and anisole (2.23ml) in methylene chloride (20ml). Then, 4N hydrogen chloride / DOX (20 ml) is added under ice cooling. The solution at the same temperature for 5 minutes, Stir at room temperature for 55 minutes. The solvent was distilled off, the residue was triturated with ether, and the precipitate was filtered. , And dried to obtain the target compound (1.95 g) as an amorphous solid. IR (Nujol): 3300, 2680, 1710, 1669, 1625, 1563cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.65-1.95, 2.10-2.45 (2H, m), 2.80,2.84 (3H, s) , 2.90-3.60 (5H, m), 4.20-4.60 (4H, m), 4.95-5.25 (1H, m), 7.00-7.85,7.9 5-8.35,8.50-8.80,9.20-10.30 (14H, m) Production Example 5   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 1. IR (CHClThree): 3420 (sh), 3300, 1690, 1630 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.29 and 1.36 (9H, 2s), 2.71 and 2.78 (3H, 2s), 2. 9-3.2 (2H, m) (β-CH2), 4.3-4.8 (3H, m) (N-Bzl + α ・ H), 6.8-7.6 (11H, m) , 10.81 and 10.87 (1H, 2s) (NH) Production Example 6   Starting compound (8.15 g), powdered sodium hydroxide (4 g), cetyltrimethylan chloride Mix monium (0.8g) and methyl iodide (5.68g) in methylene chloride (100ml). Combine. The mixture is stirred at room temperature overnight. Add methyl iodide (5.68g) and mix Is stirred for a further 24 hours. 1N Hydrochloric acid (40 ml) is added to the mixture and the organic layer is separated. After concentration, water and ethyl acetate are added to the residue. Organic layer of water, sodium bicarbonate Wash sequentially with dilute aqueous solution, 0.5N hydrochloric acid and brine, then dry over magnesium sulfate. You. After concentrating, use a mixed solvent of methylene chloride-ethyl acetate (30: 1) as the eluent to remove the silica. The crude product is purified by a Kagel column (150 g) to obtain the target compound (5.13 g). IR (CHClThree): 3300, 2980, 1705, 1640, 1480, 1365, 1165 cmー 1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.45 (9H, m), 2.72 and 2.77 (3H, s), 2.9-3.2 (2H, m), 3.69 and 3.71 (3H, s), 4.35-4.8 (3H, m), 6.9-7.6 (11H, m) MASS: M+1 422, 421, m / e 304, 184, 144 Production Example 7   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 2. IR (CHClThree): 3400, 2920, 1645, 1490, 1450, 1375, 1250 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.51 and 2.65 (3H, s), 3.1-3.4 (2H, m), 3.6-3.7 5 (3H, m), 3.9-4.05 and 4.3-4.65 (3H, m), 6.9-7.7 (10H, m), 8.57 (2H, br- s) Production Example 8   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 3. IR (CHClThree): 3420, 2990, 1675, 1630, 1475, 1450, 1405, 1160 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.28 and 1.40 (9H, s), 1.3-1.85 (1H, m), 1.85-2 .1 (1H, m), 2.7 and 2.73 (3H, s), 2.9-3.5 (4H, m), 3.69 (3H, s), 4.1-4.7 (4 H, m), 4.9-5.2 (2H, m), 6.8-7.6 (10H, m), 8.35-8.5 (1H, m) Production Example 9   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 4. IR (Nujol): 3350, 1675, 1630, 1550, 1325, 1245 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.72 and 2. 97 (3H, s), 3.15-3.4 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.25-4.55 (4H, m), 4.9-5.15 (1 H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.9-7.65 (11H, m), 9.15-9.3 (1H, m) Production Example 10   To a solution of sodium ethoxide (7.1 g) in anhydrous ethanol (340 ml) was added 2-chloro. Romethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene (17.1g) and 2-acetamide Diethyl malonate (20.6g) is added sequentially at room temperature. Gradually add the solution to the reflux temperature. Heat and heat under reflux for 2 hours. After heating is stopped, the mixture is filtered immediately and the filtrate is concentrated. Shrink. Ethanol (20 ml) was added to the crystalline residue, the product was collected by filtration, and ethanol was added. Wash with water and dry to obtain the target compound (14.7 g). mp: 108-109 ℃ NMR (DMSO-d6, δ): 1.17 (6H, t, J = 7Hz), 1.7 (4H, m), 1.93 (3H, s), 2 .64 (6H, m), 4.14 (4H, q, J = 7Hz), 6.6-6.67 (2H, m), 6.94 (1H, m), 7.99 (1 H, s) Production Example 11   Starting compound (14.4 g) was converted to potassium hydroxide (4.47 g) in water (144 ml) -ethanol. (144 ml) dissolved in the mixture solution. The solution is heated under reflux for 4.5 hours. Ethanol Is distilled off under reduced pressure and the residual solution is acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. Ethyl acetate was added to the precipitate. The organic layer is washed with water and dried over magnesium sulfate. Evaporate the solvent, The target compound (6.40 g) is obtained as a crystalline solid. mp: 147-149 ° C. NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 (4H, m), 1.79 (3H, s), 2.66 (4H, m), 2.7-3 .0 (2H.m). 4.3 (1H, m), 6.8-6.9 (3H, m), 8.14 (1H, d, J = 8Hz) Production Example 12   The starting compound (5.4g) was dissolved in a solution of sodium hydroxide (0.84g) in water (129ml). I do. Keep the temperature at 37 ° C and adjust the pH to 7.5. Next, cobalt chloride hexahydrate (2 7 mg) and Asylase Amano 15000 (270 mg) are added. Mix the mixture with 1N sodium hydroxide Stir overnight at the same temperature, keeping the pH at 7.5 with the addition of an aqueous solution of lithium. Filter the precipitate Collect in excess, wash with water, and dry to obtain the desired compound (2.0g), mp 210 ℃ (decomposition). . Acetonitrile-methanol-water (4: 1: 1) mixed solvent is used as mobile phase The optical purity is confirmed by TLC analysis of a chiral plate (Merck). NMR (NaOD, δ): 1.70 (4H, m), 2.66 (4H, m), 2.7-3.2 (2H, m), 3.6 (1 H, m), 7.0 (3H, m) Production Example 13   Suspension mixing of starting compound (1.5 g) in water (15 ml) -acetone (15 ml) mixed solvent To the product, triethylamine (2.1 ml) is added under ice cooling. Di-t-butyldi Add a solution of carbonate (1.79g) in acetone (5ml) and keep at room temperature for 2 hours at room temperature. Stir for another 2 hours. After removing acetone, water (30 ml) was added, and the aqueous solution was diluted with acetic acid. Wash once with chill. The aqueous layer was then acidified to pH2 with the addition of 6N hydrochloric acid and washed with ethyl acetate. Extract with. The extract is washed with brine and dried over magnesium sulfate. Distill solvent The target compound (1.94 g) is obtained as a syrup-like substance. IR (CHClThree): 3460, 1730-1710, 1670, 1500, 1455-1400, 1370 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (9H, s), 1.65-1.75 (4H, m), 2.6-3.0 (6H, m), 3.95-4.1 (1H, m), 6.6-7.1 (4H, m), 12.54 (1H, br-s) MASS: M+ 319 Production Example 14   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 1. IR (CHClThree): 3470, 3250, 1710, 1645, 1500, 1460, 1370, 1250 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.4 (9H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 2.55-2.95 (9 H, m), 4.45-4.7 (3H, m), 6.65-7.4 (9H, m) MASS: M+ 422 Production Example 15   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 2. IR (Nujol): 3420, 3220, 1650, 1610, 1580, 1495, 1450, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.65-1.85 (4H, m), 2.55-2.75 (7H, m), 2.85-3.1 5 (2H, m), 4.05-4.65 (3H, m), 6.85-7.35 (8H, m), 8.42 (2H, br-s) MASS: M+ 322 Production Example 16   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 3. IR (CHClThree): 3450-3300, 1690-1670, 1640, 1500, 1450 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.5 (9H, m), 1.65-1.8 (5H, m), 1.85-2.05 (1 H, m), 2.55-3.05 (9H, m), 3.2-3.5 (2H, m), 4.1-5.05 (6H, m), 6.65-7.35 (8 H, m), 8.2-8.4 (1H, m) MASS: M+ 535 Production Example 17   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 4. IR (CHClThree): 3450-3250, 1680, 1640, 1550, 1500, 1450cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.65-1.9 (5H, m), 2.25-2.4 (1H, m), 2.55-3.45 ( 11H, m), 4.2-5.0 (5H, m), 5.45-5.6 (1H, m), 6.7-7.35 (8H, m), 8.59 (1H, b r-s), 9.05-9.2 (1H, m), 10.01 (1H, br-s) Production Example 18   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 10. NMR (DMSO-d6, δ): 1.63 (6H, t, J = 7Hz), 1.93 (3H, s), 3.31 (2H, s), 4.13 (4H, q, J = 7Hz), 4.19 (4H, s), 6.4 (2H, m), 6.74 (1H, m), 8.08 (1H, s) Production Example 19   A solution of a starting compound (11.4 g) in an acetic acid (57 ml) -concentrated hydrochloric acid (57 ml) mixture was added back. Heat under flow for 6 hours. After cooling, the mixture is concentrated and the crystalline residue is collected by filtration and filtered. Wash with ethanol and dry to obtain the target compound (6.86 g). mp: 220 ℃ (dec) NMR (DMSO-d6, D2O, δ): 3.03 (2H, d, J = 6Hz), 4.08 (1H, t, J = 6Hz), 4 .21 (4H, s), 6.7-6.8 (3H, m), 8.42 (3H, s) Production Example 20   The starting compound (7.27 g) is dissolved in 1N sodium hydroxide solution (100 ml). solution Acetic anhydride (6.09 ml) was added dropwise to the mixture at 15 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 Stir for hours. The mixture is acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and the precipitate is extracted with ethyl acetate. You. The extract is washed with water and dried over magnesium sulfate. After concentration, the crystalline solid obtained The body is collected by filtration, washed with water and dried to obtain the target compound (5.88g). mp: 157-159 ℃ NMR (DMSO-d6, δ): 1.78 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 9.4Hz, 13.8Hz), 2.9 0 (1H, dd, J = 4.9Hz, 13.8Hz), 4.19 (4H, s), 4.3 (1H, m), 6.6-6.77 (3H, m) , 8.13 (1H, d, J = 8Hz), 12.6 (1H, brs) Production Example 21   The starting compound (5.0g) was dissolved in a solution of sodium hydroxide (0.8Og) in water (100ml). I do. Keep the temperature at 37 ° C and adjust the pH to 7.5. Next, cobalt chloride hexahydrate (2 5 mg) and Asylase Amano 15000 (250 mg) are added. 1N hydroxylation of the mixture Stir overnight at the same temperature, keeping the pH at 7.5 with the addition of aqueous sodium. Production Example 22   The solution is acidified to pH1 with 1N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. Min the water layer Separate and add 1N aqueous sodium hydroxide to neutralize to pH 7.0. Aceto in the water layer (30 ml) and triethylamine (2.89 ml) are added. Di-t-butyl in the mixture A solution of dicarbonate (2.46 g) in acetone (10 ml) is added under ice cooling. Got The solution is stirred at room temperature overnight. After removing the acetone, add water (30 ml) and Wash once with ether. Separate the aqueous layer, add 1N hydrochloric acid to acidify to pH 1, and add vinegar. Extract with ethyl acid. The extract is washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off to obtain the target compound (3.50 g) as a syrup. mp: 172-174 ℃ IR (CHClThree): 3350-3100, 1730-1700, 1590, 1510 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (9H, m), 2.6-2.95 (2H, m), 3.9-4.05 (1H, m), 4.19 (4H, s), 6.6-6.8 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.7Hz), 12.48 (1H, br-s) MASS: M+ 323 Production Example 23   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 1. IR (CHClThree): 3450, 3300, 1710, 1640, 1590, 1510, 1450, 1370 cmー 1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.4 (9H, m), 2.65-2.9 (5H, m), 4.1-4.7 (7 H, m), 6.5-6.85 and 7.0-7.4 (9H, m) Production Example 24   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 2. IR (CHClThree): 3500-3350, 1660-1640, 1595, 1505, 1450, 1370 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.71 (3H, s), 2.8-3.0 (2H, m), 4.1-4.65 (3H, m) , 4.20 (4H, m), 6.8-7.4 (8H, m), 8.36 (2H, br-s) Production Example 25   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 3. IR (CHClThree): 3450-3300, 1690-1670, 1640, 1590, 1510, 1450, 1365 cm- 1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.45 (9H, m), 1.65-2.05 (2H, m), 2.6-3.0 (5 H, m), 3.15-3.5 (2H, m), 4.1-5.0 (10H, m), 6.45-7.35 (8H, m), 8.2-8.35 (1 H, m) Production Example 26   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 4. IR (CHClThree): 3400-3150, 1680, 1645-1620, 1590, 1565-1545, 1510, 14 50-1430 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.75-1.9 (1H, m), 2.4-2.55 (1H, m), 2.7-3.2 (7 H, m), 4.21 (4H, s), 4.2-5.0 (5H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 6.55-7.4 (8H, m) , 8.61 (1H, br-s), 9.10 (1H, d, J = 7.5Hz), 9.95 (1H, br-s) Production Example 27   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 13. IR (CHClThree): 3450, 3350, 1720, 1510, 1440, 1400, 1370 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (9H, s), 3.0-3.3 (2H, m), 4.15-4.25 (1H, m ) 、 7.15-8.05 (6H, m) 、 12.73 (1H, br-s) MASS: M+ 321 Production Example 28   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 1. IR (CHClThree): 3450, 3320, 1710, 1690, 1640, 1550, 1500-1480, 1370cm- 1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-1.45 (9H, m), 2.7-2.8 (3H, m), 3.05-3.3 (2 H, m), 4.25-4.9 (3H, m), 7.0-8.0 (11H, m) Production Example 29   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 2. IR (CHClThree): 3500-3400, 1665-1640, 1490, 1455, 1430, 1375 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.43 (3H, s), 3.25-3.5 (2H, m), 3.8-4.7 (3H, m) , 7.0-8.1 (10H, m), 8.61 (2H, br-s) Production Example 30   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 3. IR (CHClThree): 3450-3300, 1690-1675, 1640, 1490, 1410, 1370 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.5 (9H, m), 1.5-2.05 (2H, m), 2.7-2.85 (3 H, m), 3.05-3.5 (4H, m), 4.1-5.3 (6H, m), 6.9-8.0 and 8.45-8.6 (11H, m) ) Production Example 31   The target compound is obtained in the same manner as in Production Example 4. IR (CHClThree): 3450-3200, 1680, 1640, 1570-1545, 1495, 1450 cmー 1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.75-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.65-2.8 (3 H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 4.3-5.7 (6H, m), 6.95-8.05 (10H, m), 8.67 (1H, br -s), 9.30 (1H, d, J = 7.8Hz), 10.01 (1H, br-s) Production Example 32   Starting compound (1.07 g) and triethylamine (0.46 ml) in ethyl acetate (20 m l) To the solution, add phenacyl bromide (O.66g) under ice cooling. Mix at the same temperature for 2 hours For 4 hours at room temperature. Triethylamine (0.46 ml) was added and the mixture was stirred. One with warm Stir at night. Water was added to the mixture, the organic layer was aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 1N hydrochloric acid. And it wash | cleans one by one by a saturated salt solution and it dries with magnesium sulfate. Evaporate the solvent The obtained crystalline solid was washed with diisopropyl ether, dried, and combined with the target compound. The thing (0.80g) is obtained. IR (Nujol): 3460, 1750, 1705, 1500, 1345, 1170 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.38 (9H, s), 2.8-3.05 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.49 (2H, s), 7.3-8.0 (11H, m) Production Example 33   To a solution of the starting compound (1.45 g) in methylene chloride (30 ml) was added 4N hydrochloric acid / DOX (13. 3 ml) is added under ice cooling. The mixture is stirred at the same temperature for 10 minutes and at room temperature for 2 hours. Mixed The mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is triturated with diisopropyl ether. Filter the precipitate And dry to obtain the desired compound (1.14 g). IR (Nujol): 3200, 1750, 1735, 1700, 1600, 1320, 1220 cmー 1 NMR (DMSO-d6, δ): 3.15-3.3 (2H, m), 4.48 (1H, t, J = 5.5Hz), 5.24 (2 H, s), 5.52 (2H, s), 7.7-8.05 (10H, m), 8.81 (3H, br-s) MASS: M + 1 342 Production Example 34   Chlorination of starting compound (1.12g), Z-glycine (0.62g) and HOBT (0.40g) Suspend in methylene (25 ml) and cool the mixture on ice. Next, WSC (0.54 ml) In addition, the resulting solution is stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature overnight. Distill off the solvent and leave Dilute the residue with water and extract with ethyl acetate. The organic layer is an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, It is washed successively with water, 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Dissolution The medium is distilled off to obtain the target compound (1.60 g) as an oily substance. IR (CHClThree): 3350, 1750-1730, 1700, 1600, 1460cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.85-3.1 (2H, m), 3.69 (2H, d, J = 6Hz), 4.79 (1H , d, d, J = 6.3,14Hz), 5.04 (2H, s), 5.14 (2H, s), 5.49 (2H, s), 7.3-8.0 (16H, m ), 8.48 (1H, d, J = 8Hz) MASS: M+1 533, M+1 532 Production Example 35   A solution of the starting compound (1.55 g) in dimethylformamide (25 ml) was placed under a nitrogen atmosphere. Heat to 35 ° C. and add pyridine and acetylacetone. Add more zinc, Stir for 5 hours under the same conditions. The insoluble compound was collected by filtration, and in dimethylformamide. Wash and evaporate the solvent. Add water and extract with ethyl acetate. Organic layer is 1N salt Wash sequentially with acid, water and brine and dry over magnesium sulfate. Evaporate the solvent Thus, the target compound (1.20 g) is obtained as an oily substance. IR (Nujol): 3370, 3280, 1745, 1655, 1555, 1530, 1435, 1300 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.6-2.85 (2H, m), 3.66 (1H, t, J-8Hz), 4.69 (1H , d, d, J = 6Hz, 14Hz), 5.03 (2H, s), 5.12 (2H, s), 7.25-7.55 (12H, m), 8.39 (1 H, d, J = 8Hz), 12.54 (1H, br-s) MASS: M+1 415 Production Example 36   Benzofuran-2-carboxylic acid (0.15 g), starting compound (0.45 g) and HOB WSC (0.17 ml) was added to a mixture of T (0.12 g) in methylene chloride (9 ml) under ice cooling. Add to The resulting solution is stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature overnight. N, N -Dimethyl-1,3-propanediamine (0.05 ml) was added and the mixture was stirred for another 2 hours. Mix. The solvent is distilled off from the mixture, the residue is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was sequentially washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, 0.5N hydrochloric acid and brine. Wash and dry over magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the crude product was converted into chloroform. Silica gel with a mixed solvent of mu-methanol (1 to 2.5%, gradient elution) as the eluent ( 20g) Chromatography. The fractions were combined and concentrated, and diisopropyl ether was added. Powder to give the target compound (0.40 g). IR (Nujol): 3300, 1630, 1565 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.85-2.15 (2H, m), 2.15-3.10 (2H, m), 2.76,2.77 and 2.89 (3H, s), 3.60-5.20 (8H, m), 6.85-7.80 (13H, m), 8.5 0-8.80 (1H, m) MASS: M+ 594 Production Example 37   Methyl chloride of benzofuran-2-carboxylic acid (0.31g) and HOBT (0.26g) To the suspension mixture in ren (10 ml) is added WSC hydrochloride (0.37 g) at room temperature. Profit The resulting solution is stirred for 30 minutes. During this period, the starting compound (1.0 g) and And TEA (0.29 ml) in methylene chloride (10 ml) are prepared under ice cooling. Two The reaction mixture of is mixed at room temperature and the resulting mixture is stirred at room temperature overnight. Distill solvent It is removed, the residue is diluted in water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is sodium hydrogen carbonate. Sequentially wash with aqueous solution of water, water, 1N hydrochloric acid and brine, and dry over magnesium sulfate. You. The solvent was distilled off, and the crude product was mixed with methylene chloride-methanol (50: 1 to 20: 1, gradient solution). Purify with a silica gel column (54 g) using the mixed solvent from step 1) as the eluent. Purified product Crystallization with a mixed solvent of ethyl acetate-diisopropyl ether gave the desired compound (0. 77g) is obtained. mp: 137-139 ℃ IR (Nujol): 3400, 3250, 3100, 1630, 1570, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-1.9 (1H, m); four singlet at 2.05,2.10,2. 11 and 2.17 (6H); 2.2-2.4 (1H, m); four singlets at 2.60,2.64,2.73 and 2.79 (3H); 2.8-3.5 (2H, m); 3.6-4.1 (2H, m); 4.3-5.2 (6H, m), 6.6-7.8 ( 14H, m); 8.54 and 8.73 (1H, d, J = 8Hz) MASS: M+ 553 Production Example 38   To a solution of phenol (5.0 g) in dimethylformamide (8 ml), potassium carbonate Add (14.6g) and potassium iodide (4.41g). The mixture was ice-cooled and the starting compound A solution of (4.81 g) in dimethylformamide (20 ml) is added dropwise under a nitrogen atmosphere. Mixed Combination The product is stirred at the same temperature for 10 minutes and at room temperature for 1 hour. The mixture is filtered and the filtrate under reduced pressure Concentrate, dilute with water and extract with ethyl acetate. Saturate the organic layer with sodium bicarbonate Wash sequentially with aqueous solution, water, 0.5N hydrochloric acid and brine, then dry over magnesium sulfate. You. The solvent is distilled off, and the crude product is purified by silica gel column chromatography using chloroform as the eluent. Purification by romatography gives the desired compound (3.99g). IR (neat): 3070, 2950, 1597, 1493, 1447 cmー 1 MASS M +: 133 NMR (DMSO-d6, δ): 5.17 (2H, s); 7.00-7.15 (3H, m): 7.30-7.50 (2H, m) Production Example 39   The starting compound (3.99g) is treated with a saturated solution of hydrochloric acid in ethanol (20ml) under ice cooling. You. The mixture is stirred for a further 20 minutes, the crystalline precipitate is collected by filtration, washed with ether, The target compound (4.52 g) is obtained by drying under reduced pressure. mp 108-109 ℃ IR (Nujol); 1673, 1600, 1589, 1552 cm-1 Elemental Analysis for CTenH13N1O2・ HCl (%) Calcd. : C 55.69, H 6.54, N 6.49, Cl 16.44 Found. : C 55.33, H 6.81, N 6.68 Example 1   1-Methylindole-3-carboxylic acid (1.20 g), starting compound (0.433 g) and And HOBT (0.333 g) in dimethylformamide (25 ml) solution, WSC (0.338 g) Add g) under ice cooling. The solution is stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature overnight. Distill solvent After that, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Wash with water, water, 0.5N hydrochloric acid, water and brine successively and dry over magnesium sulfate. . The solvent was distilled off, and the residue was chloroform-methanol (100: 5 to 25: 1, gradient elution). Purify with a silica gel column (50 g) using the mixed solvent of) as the eluent. Target compound Were collected and the solvent was distilled off to give the desired compound (1.44g) as an amorphous solid. obtain. IR (Nujol): 3300, 1710, 1635, 1605, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-2.2 (2H, m), 2.7-2.9 (3H, s), 3.0-3.3 (2H, m ), 3.6-4.0 (5H, m), 4.3-4.8 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 7.0-8.3,8.7,9.2and  9.6 (17H, m) Example 2   A solution of the starting compound (670 mg) in methanol (30 ml) was dissolved in 0.1N aqueous sodium hydroxide. Add the solution (11.1 ml). The solution is stirred at room temperature for 20 minutes and the methanol is distilled off. . The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and brine, washed with magnesium sulfate. Dry with calcium. The solvent was distilled off, and the residue was triturated with diisopropyl ether. , Collected by filtration and dried to give the desired compound (573 mg) as an amorphous solid. IR (Nujol): 3300,1630,1600 (sh), 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-2.2 (2H, m), 2.64 and 2.66 (3H, s), 2.9-3. 3 (2H, m), 3.6-4.0 (5H, m), 4.2-4.4 (3H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 5.0-5.2 (2 H, m), 6.8-7.6 (13H, m), 7.89 (1H, brs), 8.06 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.43 (1H, br s), 10.83 and 10.87 (1H, s) Example 3   The target compound is obtained in the same manner as in Example 1. IR (Nujol): 3400, 3250, 1740, 1630, 1530, 1320, 1245 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-2.2 (2H, m), 2.7 (3H, s), 2.9-3.3 (2H, m), 3. 55-4.0 (8H, m), 4.25-5.1 (6H, m), 6.85-8.15 (15H, m), 8.45-8.6 (1H, m) Example 4   The target compound is obtained in the same manner as in Example 1. IR (Nujol): 3450, 3300, 3100, 1660, 1630, 1605, 1445, 1320 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.6-2.1 (6H, m), 2.55-3.05 (9H, m), 3.6-4.0 ( 5H, m), 4.25-5.05 (6H, m), 6.7-8.15 (13H, m), 8.3-8.5 (1H, m) MASS: M+1 593, M+ 592 Example 5   The target compound is obtained in the same manner as in Example 1. IR (CHClThree): 3400-3300, 1660, 1645-1620, 1590, 1530, 1510, 1465, 1 430,1370 cmー 1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.75-2.15 (2H, m), 2.6-3.0 (5H, m), 3.6-4.0 (2 H, m), 3.85 (3H, s), 4.19 (4H, s), 4.2-5.05 (6H, m), 6.5-7.55 and 7.8-8.1 (13H, m), 8.3-8.4 (1H, m) Example 6   The target compound is obtained in the same manner as in Example 1. IR (CHClThree): 3450-3300, 1660, 1650-1595, 1530, 1470, 1420, 1370cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-2.05 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.0-3.5 (2H, m), 3.6-4.05 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.20-5.25 (6H, m), 6.9-8.15 (15H, m), 8.58 (1H, br-s) Example 7   Benzofuran-2-carboxylic acid (0.46 g), starting compound (1.40 g) and HOBT To a solution of (0.39g) in methylene chloride (28ml), add WSC (0.52ml) under ice cooling. . The solution is stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature overnight. After distilling off the solvent, the reaction mixture The product was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, and 0.5N hydrochloric acid. Wash with water, brine and dry over magnesium sulfate. Evaporate the solvent Elute the residue with a mixed solvent of chloroform-methanol (99: 1 to 19: 1, gradient elution) Purify with a silica gel column (50 g) as a liquid. Collect fractions containing the target compound, The solvent is distilled off to obtain the target compound (1.50 g) as an amorphous solid. IR (Nujol): 3300, 1710, 1630, 1562cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-2.45 (2H, m), 2.64,2.77,2,83 (3H, s), 2.90- 3.25 (2H, m), 3.60-4.15 (2H, m), 4.20-4.75 (4H, m), 4.85-5.30 (2H, m), 6.75-7.85 (15H, m), 8.15-8.30 (1H, m), 8.75-9.35 (1H, m) MASS M+ : 592 Example 8   A solution of the starting compound (1.0 g) in methanol (45 ml) was added with 0.1N aqueous sodium hydroxide. Add the solution (16.9 ml). The solution is stirred at room temperature for 2 hours and the methanol is distilled off. . The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and brine, washed with magnesium sulfate. Dry with calcium. After distilling off the solvent, the residue was powdered with diisopropyl ether. After solidification, filtration, and drying, the desired compound (750 mg) is obtained as an amorphous solid. IR (Nujol): 3300,1630,1562cmー 1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-2.50 (2H, m), 2.56,2.67,2,69 (3H, s), 2.90 -3.30 (2H, m), 3.60-3.95 (2H, m), 4.20-5.30 (6H, m), 6.65-7.90 (15H, m ), 8.60-8.90 (1H, m), 10.78, 10.84, 10.88 (1H, s) MASS M+ : 564 Example 9   Starting compound (1.0 g), Boc-glycine (0.37 g) and 4- (N, N-dimethyl) Amino) pyridine (0.13g) in dimethylformamide (20ml) solution, WSC The hydrochloride salt (0.41 g) is added at room temperature. The mixture is stirred overnight at the same temperature. WSC / salt Acid salt (0.41 g) is added and the mixture is stirred for another hour. Concentrate the mixture under reduced pressure Solution, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, Wash sequentially with water, 1N hydrochloric acid, water and brine, and dry over magnesium sulfate. Dissolution The medium is distilled off to obtain the target compound (1.17 g). IR (CHClThree): 3320, 1755, 1710, 1645-1630, 1470-1415, 1370 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.32 (9H, s), 2.0-2.3 (8H, m), 2.65-3.0 (5H, m ), 3.55-5.4 (10H, m), 3.84 (3H, s), 6.75-7.55 and 7.85-8.1 (13H, m), 8.51 (1H, br-s) Example 10   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (CHClThree): 3300, 1750, 1690, 1645-1630, 1470-1430, 1250cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.17 and 1.31 (9H, s), 2.0-2.3 (8H, m), 2.7-3.0 5 (8H, m), 3.8-5.0 (11H, m), 5.15-5.2 (1H, m), 6.8-7.55 and 7.85-8.1 (1 3H, m), 8.51 (1H, br-s) Example 11   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (CHClThree): 3320, 1745, 1710, 1640, 1500, 1470-1450, 1370cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.05-1.35 (12H, m), 2.0-2.3 (8H, m), 2.65-3. 05 (5H, m), 3.84 (3H, s), 3.8-5.35 (8H, m), 6.75-8.15 (14H, m), 8.51 (1H, br -S) Example 12   Starting compound (1.0 g), N, N-dimethylglycine hydrochloride (0.27 g) and 4- (N , N-Dimethylamino) pyridine (0.13g) to dimethylformamide (20ml) Dissolve. To this solution was added WSC-hydrochloride (0.68g) and the mixture was stirred at room temperature overnight. Mix. The mixture was evaporated, diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and diluted with ethyl acetate. Extract with The organic layer is washed successively with water and brine and dried over magnesium sulfate. I do. The solvent is distilled off to obtain an amorphous solid (0.81 g). The product is dissolved in methylene chloride (16 ml). The solution was ice-cooled, 4N hydrochloric acid / DO Add X (0.31 ml). The solvent was distilled off from the mixture to give the target compound (0.81 g) in an amorphous form. Obtained as a solid. IR (CHClThree): 3420, 1755, 1680, 1645-1630, 1470-1420, 1375 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.05-2.4 (8H, m), 2.65-3.0 (11H, m), 3.85 (3H , s), 3.9-5.45 (9H, m), 6.7-7.55 and 7.9-8.1 (13H, m), 8.48 (1H, br-s), 10.50 (1H, br-s) Example 13   The target compound is obtained in the same manner as in Example 15. IR (CHClThree): 3450-3250, 1750, 1650-1590, 1525, 1460-1410, 1370c m-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-1.3 (6H, m), 2.0-2.5 (8H, m), 2.65-3.0 (5 H, m), 3.1-3.3 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.9-5.05 (8H, m), 5.4-5.5 (1H, m), 6 .7−7.35 and 7.85−8.1 (13H, m), 8.49 (1H, br−s), 10.46 (1H, br−s) Example 14   The target compound is obtained in the same manner as in Example 12. IR (CHClThree): 3420, 3300, 1740, 1680, 1645, 1470-1420, 1375cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.16 (6H, t, J = 7.2Hz), 2.0-2.4 (8H, m), 2.7- 3.3 (13H, m), 3.85 (3H, s), 3.9-5.4 (7H, m), 6.75-7.45 and 7.85-8.1 (13H, m), 8.48 (1H, br-s), 10.43 (1H, br-s) Example 15   N, N-diethylglycine sodium (0.39g) in methylene chloride (20ml) Suspended in and add 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (0.64 ml) to it. Dimethylformamide (20 ml) and starting compound (1.0 g) were added and the mixture was Cool on ice. 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (0.12 g) and And WSC / hydrochloride (0.49g) were added, and the mixture was kept at the same temperature for 10 minutes and at room temperature overnight. Stir. N, N-diethylglycine sodium (0.39g), 4N hydrochloric acid / ethyl acetate Solution (0.64 ml), 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (0.12 g) and W SC.hydrochloride (0.49 g) is added and the mixture is stirred for a further 2 hours. Evaporate the solvent, Dilute with water and extract with ethyl acetate. The organic layer is a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, Wash sequentially with water and brine. After distilling off the solvent, the crude product was collected by high-performance liquid chromatography. Topography (column, YMC Pac R & D ODS 15-5,5 μm (50 mmφ x 250 mm); eluate, acetonitrile-0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution (1: 1); elution rate Degree, 118 ml / min) To purify. Collect the fractions containing the target compound and distill off acetonitrile under reduced pressure. . The residual solution was neutralized to pH 7 by addition of sodium hydrogen carbonate and extracted twice with ethyl acetate. I do. Combine the extracts, wash with water and brine, and dry over magnesium sulfate. . After distilling off the solvent, the residue is dissolved in methylene chloride (10 ml). 4N hydrochloric acid was added to this solution. / Ethyl acetate solution (0.29 ml) is added and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Solvent Evaporate to obtain the target compound (0.84 g) as an amorphous solid. IR (CHClThree): 3450-3250, 1750, 1680, 1640-1625, 1470-1415, 1375cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-1.25 (6H, m), 1.95-2.4 (2H, m), 2.7-3.25 (9 H, m), 3.85 (3H, s), 3.85-5.5 (9H, m), 6.85-8.15 (17H, m), 8.61 (1H, br-s) ， 10.36 (1H, br-s) MASS (FAB): (M + H)+ 702.5 Example 16   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (CHClThree): 3330, 1755, 1710, 1650, 1470, 1370 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.45 (9H, m), 1.9-2.3 (2H, m), 2.7-3.1 (5 H, m), 3.85 (3H, s), 3.5-5.4 (9H, m), 6.95-8.15 (14H, m), 8.54 (1H, br-s) Example 17   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (CHClThree): 3300, 1740, 1720, 1710, 1645-1630, 1500, 1470-1450, 1365 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (9H, s), 2.0-2.3 (8H, m), 2.6-3.0 (7H, m) , 3.84 (3H, s), 3.8-5.3 (11H, m), 6.8-7.55 and 7.8-8.1 (18H, m), 8.48 (1H, br-s) Example 18   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (CHClThree): 3320, 1740-1720, 1675, 1645-1630, 1480-1415, 1370cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.0-2.3 (8H, m), 2.6-3.0 (7H, m), 3.6-5.35 (11 H, m), 3.82 (3H, s), 6.8-7.55 and 7.9-8.1 (24H, m), 8.4-8.6 (2H, m) Example 19   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (CHClThree): 3300, 1755, 1710, 1630, 1575, 1500, 1420, 1370 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.4 (3H, m), 2.0-2.4 (8H, m), 2.6-3.0 (5H , m), 3.6-5.4 (9H, m), 6.55-7.85 (14H, m), 8.6-8.85 (1H, m) Example 20   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (CHClThree): 3320, 2999, 2950, 1756, 1693, 1631, 1570cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.17,1.32,1.37 (9H, s), 2.05,2.10,2.12,2.17 (6H , s), 1.95-2.35 (2H, m), 2.60-3.05 (8H, m), 3.80-5.45 (9H, m), 6.55-7.85 (1 3H, m), 8.55-8.90 (1H, m) Example 21   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (CHClThree): 3310, 2990, 1745, 1710, 1632 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.19,1.23,1.29,1.33 (9H, s), 1.05-1.40 (3H, m) , 2.04,2.10,2.12,2.17 (6H, s), 1.90-2.40 (2H, m), 2.62,2.65,2.73,2.79 (3H , s), 2.70-3.05 (2H, m), 3.80-5.40 (8H, m), 6.55-7.85 (14H, m), 8.55-8.85 ( 1H, m) Example 22   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (Nujol): 3400, 1753, 1640, 1560 cmー 1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.05,2.10,2.12,2.17 (6H, s), 1.95-2.45 (2H, m) , 2.61,2.65,2.73,2.81,2.86 (9H, s), 2.55-3.05 (2H, m), 3.80-5.05,5.20-5.5 5 (9H, m), 6.55-7.90 (13H, m), 8.55-8.95 (1H, m), 10.62 (1H, brs) Example 23   The target compound is obtained in the same manner as in Example 15. IR (Nujol): 3450-3200, 1755, 1640cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.05-1.35 (6H, m), 2.05,2.10,2.12, 2.17 (6H, s) , 2.00-2.45 (2H, m), 2.61,2.65,2.73,2.80 (3H, s), 2.70-3.10 (2H, m), 3.05 -3.35 (4H, m), 3.80-5.05,5.20-5.60 (9H, m), 6.55-7.85 (13H, m), 8.55-8.7 0,8.80-8.90 (1H, m), 10.24 (1H, brs) Example 24   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (Nujol): 3450-3250, 2610, 1739, 1640, 1628, 1560cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.30 (6H, m), 2.05, 2.10, 2.12, 2.17 (6H, s) , 1.95-2.45 (2H, m), 2.62,2.65,2.73,2.79 (3H, s), 2.70-3.35 (10H, m), 3. 80-5.00,5.15-5.40 (7H, m), 6.55-7.85 (13H, m), 8.55-8.85 (1H, m), 10.42 ( 1H, brs) Example 25   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (CHClThree): 3310, 1740, 1630, 1500, 1455, 1415 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.4 (9H, m), 1.7-2.3 (8H, m), 2.6-3.05 (7H , m), 3.8-5.4 (10H, m), 6.55-7.85 (19H, m), 8.55-8.8 (1H, m) Example 26   The target compound is obtained in the same manner as in Example 9. IR (CHClThree): 3300, 1740, 1710, 1690, 1645-1620, 1570, 1500, 1455,141 5 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.4 (9H, m), 1.7-2.45 (12H, m), 2.6-3.05 (5 H, m), 3.8-5.35 (10H, m), 6.6-7.85 (19H, m), 8.55-8.8 (1H, m) Example 27   The target compound is obtained in the same manner as in Example 15. IR (CHClThree): 3400, 2950, 1750, 1630, 1560 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.30 (6H, m), 1.90-2.45 (2H, m), 2.77,2.9 0 (3H, s), 2.55-3.25 (6H, m), 3.80-5.55 (9H, m), 6.90-7.90 (13H, m), 8.55 -8.90 (1H, m), 10.20 (1H, brs) Example 28   To a solution of the starting compound (1.10 g) in methylene chloride (22 ml), 4N hydrochloric acid / DOX (6.2 ml) under ice cooling. The resulting solution was stirred at the same temperature for 5 minutes and at room temperature for 1 hour. Mix. After distilling off the solvent of the mixture, the residue was triturated with ether, collected by filtration and reduced. It is dried under pressure to obtain the target compound (0.95 g). IR (CHClThree): 3450-3250, 1755, 1680, 1645-1625, 1470, 1440-1420, 1375 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.05-2.4 (8H, m), 2.6-3.0 (5H, m), 3.7-4.0 (5H , m), 4.1-5.5 (7H, m), 6.7-7.55 and 7.9-8.1 (14H, m), 8.35-8.5 (3H, m) Example 29   The target compound is obtained in the same manner as in Example 28. IR (CHClThree): 3450-3200, 1755, 1680, 1645-1620, 1470-1430, 1375 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.41 (3H, d, J = 7.1Hz), 2.05-2.4 (8H, m), 3.7-3. 05 (5H, m), 3.85 (3H, s), 3.9-5.45 (8H, m), 6.8-8.1 (14H, m), 8.45-8.65 (3 H, m) Example 30   The target compound is obtained in the same manner as in Example 28. IR (CHClThree): 3500-3300, 1755, 1645-1600, 1470-1420, 1360 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.05-2.5 (8H, m), 2.52 (3H, s), 2.7-3.0 (5H, m) , 3.8-5.0 (11H, m), 4.95-5.1 (1H, m), 6.75-7.55 and 7.9-8.1 (13H, m), 8. 49 (1H, br-s), 9.25-9.4 (2H, m) Example 31   The target compound is obtained in the same manner as in Example 28. IR (CHClThree): 3450-3200, 1755, 1680, 1645-1630, 1470, 1380 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.95-2.4 (2H, m), 2.65-3.1 (5H, m), 3.86 (3H, s) ), 3.7-5.5 (9H, m), 6.95-8.15 (13H, m), 8.3-8.7 (4H, m) Example 32   The target compound is obtained in the same manner as in Example 28. IR (Nujol): 3400, 3250, 1740, 1680, 1645-1605, 1470-1440, 1375 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.0-2.4 (8H, m), 2.5-3.0 (7H, m), 3.85 (3H, s) , 3.9-5.4 (8H, m), 6.75-7.55 and 7.9-8.15 (14H, m), 8.2-8.4 (3H, m) Example 33   The target compound is obtained in the same manner as in Example 28. IR (CHClThree): 3450-3220, 1755, 1680, 1630, 1570, 1500, 1452, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.95-2.4 (8H, m), 2.5-3.05 (5H, m), 3.7-5.5 (9 H, m), 6.55-7.85 (13H, m), 8.5-8.9 (4H, m) Example 34   The target compound is obtained in the same manner as in Example 28. IR (Nujol): 3400, 1756, 1630, 1567 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.05,2.10,2.17 (6H, s), 2.00-2.45 (2H, m), 2.55 -3.10 (8H, m), 4.80-5.05,5.20-5.55 (9H, m), 6.55-7.85 (13H, m), 8.55-8.9 0 (1H, m), 9.24 (2H, brs) Example 35   The target compound is obtained in the same manner as in Example 28. IR (Nujol): 3440-3240, 1754, 1630, 1562 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.35-1.55 (3H, m), 2.05,2.10,2.12,2.17 (6H, s) , 1.95-2.45 (2H, m), 2.61,2.64,2.73,2.80 (3H, s), 2.70-3.10 (2H, m), 3.8 5-5.05,5.15-5.50 (8H, m), 6.55-7.85 (13H, m), 8.35-8.85 (4H, m) Example 36   The target compound is obtained in the same manner as in Example 28. IR (Nujol): 3420-3200, 1740, 1680, 1645-1620, 1560, 1450, 1260-1190 c m-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.0-2.4 (8H, m), 2.55-3.05 (7H, m), 3.8-5.4 (8 H, m), 6.55-7.85 (14H, m), 8.2-9.0 (4H, m) Example 37   The target compound is obtained in the same manner as in Example 28. IR (Nujol): 3350-3100, 1740, 1680, 1645-1615, 1565, 1500, 1450, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.95-2.4 (12H, m), 2.6-3.1 (5H, m), 3.7-5.4 (8 H, m), 6.55-7.85 (14H, m), 8.3-8.85 (4H, m) Example 38   The starting compound (1.5 g) is dissolved in methanol (30 ml). Under normal pressure, add 2 Hydrogen reduce with 10% palladium-carbon (0.3 g) for .5 hours. The mixture is filtered and the filtrate The solvent is distilled off to obtain the target compound (1.25 g) as an amorphous solid. IR (CHClThree): 3320, 1740-1710, 1640, 1635-1610, 1500, 1470-1420, 1370  cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (9H, s), 2.0-2.25 (8H, m), 2.6-3.0 (7H, m) , 3.84 (3H, s), 4.05-5.3 (8H, m), 6.75-7.55 and 7.85-8.15 (15H, m), 8.47 ( 1H, br-s) Example 39   The target compound is obtained in the same manner as in Example 38. IR (Nujol): 3450-3250, 1740, 1690-1670, 1635-1620, 1530, 1250 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2.0-2.4 (8H, m), 2.6-3.0 (7H, m), 3.85 (3H, s) , 4.0-5.4 (10H, m), 6.7-7.55 and 7.9-8.1 (15H, m), 8.4-8.6 (3H, m), 8.89 (1H, d, J = 8Hz) Example 40   The target compound is obtained in the same manner as in Example 38. IR (CHClThree): 3310, 1740-1685, 1645-1620, 1570, 1500, 1455, 1415, 1370  cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.4 (9H, m), 1.95-2.4 (8H, m), 2.55-3.0 (7 H, m), 3.8-5.4 (8H, m), 6.5-7.85 (15H, m), 8.5-8.8 (1H, m) Example 41   The target compound is obtained in the same manner as in Example 38. IR (CHClThree): 3300, 1690, 1710, 1645-1625, 1570, 1500, 1450, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.4 (9H, m), 1.6-2.45 (12H, m), 2.6-3.1 (5 H, m), 3.7-5.4 (8H, m), 6.55-7.85 (15H, m), 8.55-8.8 (1H, m) Example 42   Starting compound (1.0 g), 2- (N, N-diethylamino) ethyl chloride / hydrochloric acid Salt (0.30g) and ethyltrimethylammonium chloride (56mg) in methylene chloride Dissolve in (20 ml). Powdered sodium hydroxide (0.35g) was added to the mixture and at room temperature Stir overnight. The mixture was filtered through cellulose powder and the filtrate was sequentially washed with water and brine. Wash and dry over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was washed with ethyl acetate. Dissolve in and wash with 1N hydrochloric acid. Neutralize aqueous layer to pH 7 with aqueous sodium hydrogen carbonate And extract again with ethyl acetate. Combine the extracts, wash with saline, and remove with magnesium sulfate. Dry with calcium. The solvent was distilled off, and the residue was mixed with chloroform-methanol (50: 1-10 Silica gel column for medium pressure chromatography using a mixed solvent of 1: 1, gradient elution) as the eluent. Subject to rum (28g) to give the purified product (0.45g). This is methylene chloride (10 ml) Dissolve in and add 4N hydrochloric acid / DOX (0.17 ml). Evaporate the solvent to remove the target compound (0.33 g) is obtained as an amorphous solid. IR (CHClThree): 3500-3250, 1640-1620, 1525, 1460-1415 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.05-1.25 (6H, m), 1.8-2.3 (8H, m), 2.7-3.3 (13 H, m), 3.73 (3H, s), 3.7-4.0 (2H, m), 4.15-5.0 (5H, m), 6.7-7.55 and 7.8 5-8.05 (13H, m), 8.40 (1H, br-s), 10.27 (1H, br-s)   MASS (FAB): 666.5 (M + 1)+ Example 43   The target compound is obtained in the same manner as in Example 42. IR (CHClThree): 3450-3200, 1680, 1640, 1470-1420, 1375 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.4 (8H, m), 2.7-3.2 (5H, m), 3.2-3.45 (6H , m), 3.65-5.0 (17H, m), 6.7-7.55 and 7.85-8.1 (13H, m), 8.38 (1H, br-s) , 10.93 (1H, br-s) MASS: (M + 1) 680 Example 44   The target compound is obtained in the same manner as in Example 42. IR (CHClThree): 3420-3200, 1680, 1655, 1640-1620, 1470-1415, 1375 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-1.25 (6H, m), 1.75-2.35 (2H, m), 2.75-3.25 (9H, m), 3.65-5.2 (14H, m), 6.85-8.15 (17H, m), 8.53 (1H, br-s), 10.41 (1 H, br-s) MASS: (M + H)+ 688 Example 45   The target compound is obtained in the same manner as in Example 42. IR (CHClThree): 3500-3250, 1680, 1645-1620, 1450, 1420-1410 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-1.25 (6H, m), 1.75-2.4 (8H, m), 2.6-3.3 (9 H, m), 3.65-5.2 (11H, m), 6.55-7.85 (13H, m), 8.5-8.8 (1H, m), 10.44 (1 H, br-s) MASS: M+ 653 Example 46   The starting compound (0.70g) is suspended in methylene chloride (14ml). Then pyridine (0.43 ml) and triethylamine (0.19 ml) are added under ice cooling. The resulting solution The solution is cooled to -20 ° C and phenoxyacetyl chloride (0.23g) is added. Mix 2 time Stir, while gradually raising the temperature to 0 ° C. Add pyridine (0.86 ml) , The mixture is stirred for another 30 minutes. Evaporate the solvent, dilute the residue with water and wash with ethyl acetate. Extract with. The organic layer is a saturated aqueous solution of sodium carbonate, water, 0.5N hydrochloric acid and brine. Wash sequentially with and dry over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the crude product was Silica gel with a mixed solvent of form-methanol (0.5-5%, gradient elution) as the eluent Purify with a column (20 g). The main fraction was concentrated and triturated with diisopropyl ether. It is converted to the target compound to obtain the desired compound (0.30 g). IR (Nujol): 3300, 1638, 1602 cmー 1 MASS M+: 543 NMR (DMSO-d6) Δ: 1.55-2.30 (8H, m); 2.60-3.00 (5H, m); 3.20-3.90 (3 H, m); 4.10-5.20 (7H, m); 6.60-7.40 (13H, m); 8.30-8.45, 8.70-8.85 (1H, m) Example 47   The target compound is obtained in the same manner as in Example 46. IR (Nujol): 3300,1627 cm-1 MASS M +: 565 NMR (DMSO-d6) Δ: 1.45-2.30 (2H, m); 2.11,2.16,2.18 (9H, s); 2.35- 3.05 (2H, m); 2.57,2.73,2.80 (3H, s); 3.20-3.75 (4H, m); 3.95-5.20 (6H, m); 6 .40-7.55 (12H, m); 8.35-8.65 (1H, m) Example 48   The target compound is obtained in the same manner as in Example 46. Example 49   Starting compound (0.70 g) and triethylamine (0.20 ml) in methylene chloride (14 (ml) solution, the target compound of Production Example 39 (0.27 g) is added under ice cooling. Mixture at room temperature The mixture was stirred at room temperature for 3 days, during which time the target compound of Preparation Example 39 (0.26 g) and triethyl acetate were prepared. Min (0.09 ml) is added. The mixture is concentrated, diluted with water and extracted with ethyl acetate You You. The organic layer is washed with aqueous sodium carbonate solution and dried over magnesium sulfate. Dark After shrinkage, the crude product was mixed with chloroform-methanol (1-5%, gradient elution) mixed solvent. Purify with an alumina column (20 g) as the eluent to obtain a partially purified product. Vinegar this Dissolve in ethyl acidate (5 ml) and add 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.25 ml). mixture Is diluted with ether and washed with water. The aqueous layer is separated, freeze-dried and the target compound (1.22 get g).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＭ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＬ ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＢＧ ＡＥＤ ＡＡＨ (31)優先権主張番号 ９３２０８７６．９ (32)優先日 1993年10月11日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Internal reference number FI A61K 38/00 ABM A61K 37/02 ABL ACD ADA ADA ABG AED AAH (31) Priority claim number 9320876.9 (32) ) Priority date October 11, 1993 (33) Priority claiming country United Kingdom (GB) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU) , MC, NL, PT, SE), CA, JP, US

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1.式： [式中、Ｒ1は複素環基またはテトラヒドロナフチル、 Ｒ2は任意に保護されたヒドロキシ基、 Ｒ3は低級アルキル基、 Ｒ4はアル（低級）アルキル基、および Ｘ1はＯまたはＮ−Ｒ5（式中、Ｒ5は水素または低級アルキル基を意味 する）を意味する。]で示される化合物および医薬として許容されるその塩。 2.式： [式中、Ｒ6は保護されたヒドロキシ基、 Ｒ7はナフチル基または式： （式中、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ低級アルキル基またはハロゲンを意 味する。）で表される基、 Ｒ3は低級アルキル基、 Ｒ4はアル（低級）アルキル基、 Ｘ2はＯまたはＮ−Ｒ10(式中、Ｒ10は低級アルキル基を意味する)、 但し、Ｘ2がＯの場合は、Ｒ6はメシルオキシ基でない、を意味する。] で示される化合物および医薬として許容されるその塩。 3.式： [式中、Ｒ11アリ−ルオキシ（低級）アルキル基、低級アルキルインデニル基ま たはオキソテトラヒドロベンゾフリル基、 Ｒ2は任意に保護されたヒドロキシ基、 Ｒ3、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ低級アルキル基、 Ｒ4はアル（低級）アルキル基、および ＹはＯまたはＮＨを意味する。]で示される化合物および医薬として許 容されるその塩。[Claims] 1. Formula: [Wherein R 1 is a heterocyclic group or tetrahydronaphthyl, R 2 is an optionally protected hydroxy group, R 3 is a lower alkyl group, R 4 is an ar (lower) alkyl group, and X 1 is O or N- R 5 (in the formula, R 5 represents hydrogen or a lower alkyl group). ] The compound shown by these, and its pharmaceutically acceptable salt. 2. Formula: [Wherein R 6 is a protected hydroxy group, R 7 is a naphthyl group or a compound represented by the formula: (Wherein R 8 and R 9 each represent a lower alkyl group or halogen), R 3 is a lower alkyl group, R 4 is an ar (lower) alkyl group, and X 2 is O or N. —R 10 (in the formula, R 10 represents a lower alkyl group), provided that when X 2 is O, R 6 is not a mesyloxy group. ] The compound shown by these, and its pharmaceutically acceptable salt. 3. Formula: [Wherein R 11 aryloxy (lower) alkyl group, lower alkylindenyl group or oxotetrahydrobenzofuryl group, R 2 is an optionally protected hydroxy group, and R 3 , R 12 and R 13 are each lower alkyl. The group, R 4 is an ar (lower) alkyl group, and Y is O or NH. ] The compound shown by these, and its pharmaceutically acceptable salt.
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