【発明の詳細な説明】
ペプチド化合物
技術分野
本発明は、新規なペプチド化合物およびその医薬として許容される塩に関する
。
更に詳細には、タキキニン拮抗作用、特に物質Ｐ拮抗作用、ニュ−ロキニンＡ
拮抗作用、ニュ−ロキニンＢ拮抗作用等のような薬理活性を有する新規なペプチ
ド化合物およびその医薬として許容される塩、それらの製造方法、それらを含有
する医薬組成物、並びに医薬としてのそれらの用途に関するものである。
本発明の一つの目的は、タキキニン拮抗作用、特に物質Ｐ拮抗作用、ニュ−ロ
キニンＡ拮抗作用、ニュ−ロキニンＢ拮抗作用等のような薬理活性を有する新規
で有用なペプチド化合物およびその医薬として許容される塩を提供することにあ
る。
本発明の他の目的は、前記ペプチド化合物およびその塩の製造法を提供するこ
とにある。
本発明の更に他の目的は、前記ペプチド化合物およびその医薬として許容され
る塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することにある。
本発明の更にいま一つの目的は、例えば人または動物における喘息、気管支炎
、鼻炎、咳、痰喀出等のような呼吸系の病気、結膜炎、春季カタル等のような眼
の病気、接触性皮膚炎、アトピ−性皮膚炎、蕁麻疹、その他の湿疹性皮膚炎等の
ような皮膚病、リュ−マチ性関節炎、変形性関節炎等のような炎症性の病気、痛
み(例えば偏頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛等)等のようなタキキニン介在疾
病の治療または予防に有用なタキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬、ニ
ュ−ロキニンＡ拮抗薬またはニュ−ロキニンＢ拮抗薬としての前記ペプチド化合
物またはその医薬として許容される塩の用途を提供することにある。
発明の開示
本発明の目的化合物は、次の一般式（IA）〜（IC）で表される。
[式中、Ｒ1は複素環基またはテトラヒドロナフチル、
Ｒ2は任意に保護されたヒドロキシ基、
Ｒ3は低級アルキル基、
Ｒ4はアル（低級）アルキル基、および
Ｘ1はＯまたはＮ−Ｒ5(式中、Ｒ5は水素または低級アルキル基を意味す
る）を意味する。]
[式中、Ｒ6は保護されたヒドロキシ基、
Ｒ7はナフチル基または式：
(式中、Ｒ8およびＲ9はそれそれ低級アルキル基またはハロゲンを意
味する。)で表される基、
Ｒ3は低級アルキル基、
Ｒ4はアル（低級）アルキル基、
Ｘ2はＯまたはＮ−Ｒ10(式中、Ｒ10は低級アルキル基を意味する)、
但し、Ｘ2がＯの場合は、Ｒ6はメシルオキシ基でない、を意味する。]
[式中、Ｒ11はアリ−ルオキシ（低級）アルキル基、低級アルキルインデニル基
またはオキソテトラヒドロベンゾフリル基、
Ｒ2は任意に保護されたヒドロキシ基、
Ｒ3、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ低級アルキル基、
Ｒ4はアル（低級）アルキル基、および
ＹはＯまたはＮＨを意味する。]
本発明に従って、新規ペプチド化合物（IA）〜（IC）は、下記の式で説明され
る製造法によって製造することができる。
製造法１
製造法２
製造法３
製造法４
製造法５
製造法６
製造法７
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11Ｒ12、Ｒ13、Ｘ1およびＸ2はそれ
ぞれ前と同じ意味であり、
Ｄはアミノ保護基を意味する)、そして
意味する）を意味する。
Ｒ14は−ＯＣＯＣＨ2−、−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ3）−、−ＯＣＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＣＯＯＨ）−または−ＯＣＯ（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、
Ｒ15は水素または低級アルキル基、
Ｒ16はアミノ保護基、
Ｒ17は−ＣＨ2ＣＨ(Ｒa)−(式中、Ｒaは保護されたアミノ基を意味する
)、
Ｒ18は保護されたカルボキシ基、そして
Ｒ19は低級アルキル基を意味する。]
出発化合物（IIA）〜（IIC）、（IIIA）〜（IIIC）および
（IV）については、それらのある種のものは新規であり、後述の製造例、実施例
で説明した操作法または慣用の方法で製造することができる。
本明細書を通じてアミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤等は、この分野におい
ては一般に使用されるIUPAC−IUB（生化学命名法委員会）による略号によって示
すことにする。
さらにまた特に指示がなければ、アミノ酸及びそれらの残基がそのような略号
によって示される場合には、Ｌ型配置の化合物及び残基を意味する。
出発化合物および目的化合物の医薬として許容される好適な塩類は、慣用の無
毒性の塩であって、有機酸塩（例えば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等）や無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等）のような酸付加塩、またはアミノ酸（例えばアルギ
ニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩、またはアルカリ金属塩（例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等）のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例
えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等が挙げら
れる。
本明細書の以上の記載および以下の記載において、本発明の範囲内に包含され
る種々の定義の好適な例と説明とを以下に詳細に説明する。
「低級」とは、特に指示しない限り、炭素原子１ないし６個、好ましくは１な
いし４個を意味する。
好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖ま
たは分枝鎖アルキルが挙げられ、それらの中で最も好ましいものはメチルである
。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる
。
好適な「アリ−ルオキシ（低級）アルキル基」としては、フェノキシメチル、
フェノキシエチル、ナフチルオキシメチル、アントリルオキシメチル等が挙げら
れる。
好適な「低級アルキルインデニル基」としては、１−メチルインデニル、３−
メチルインデニル等が挙げられる。
好適な「アル（低級）アルキル基」としては、モノまたはジまたはトリフェニ
ル（低級）アルキル基（例えばトリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、フェネチ
ル等）等アミノ酸およびペプチドの化学の分野で使用される慣用の基が挙げられ
る。
好適な「任意に保護されたヒドロキシ基」とは、ヒドロキシ基がアシル基（例
えばアセチル、メシル等）等の慣用の保護基によって保護されていてもよいこと
を意味する。
好適な「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子
を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基が挙げ
られる。特に好ましい複素環基としては、５員または６員の芳香族複素単環基(
例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル等）、５員または６員の脂肪族複素単環基(例えばモルホリニル、ピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジチアシ
クロペンチル等)、窒素原子１〜３個を含む不飽和縮合複素環基(例えばインドリ
ル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等)、１〜２個の硫黄原子および１
〜３個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環基(例えばベンゾチアゾリル、ベン
ゾイソチアゾ
リル、ベンゾチアジアゾリル等)、イオウ原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環
基(例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等)、酸素原子１〜２個を含む不飽
和縮合複素環基(例えば2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−６−イル等)、
酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜８員（より好ましく
は５または６員）複素単環基（例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサ
ジアゾリル(例えば1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5
−オキサジアゾリル等)等、酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽
和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基（例えばモルホリニル、
シドノリル等）、酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和縮合複
素環基(例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等)、イオウ原子１
〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜８員（より好ましくは５または
６員）複素単環基(例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(例えば
1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2
,5−チアジアゾリル等)、ジヒドロチアジニル等)、イオウ原子１〜２個および窒
素原子１〜３個を含む飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基
(例えばチアゾリジニル等)、イオウ原子１〜２個を含む不飽和３〜８員（より好
ましくは５または６員）複素単環基(例えばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジ
ヒドロジチオニル等)、イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽
和縮合複素環基(例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等)、酸素原子
１個を含む不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基(例えば
フリル等)、酸素原子１個およびイオウ原子１〜２個を含む不飽和３〜８員（よ
り好ましくは５または６員）複素単環基(例えばジヒドロオキサチイニル等)、酸
素原子１個およびイオウ原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環基（例えばベンズ
オキサチイニル等）等が挙げられる。このように定義された複素環基は、アミノ
、オキソ、塩素のようなハロゲン、前記定義のような低級アルキル、下記定義の
ようなアシル等の適当な置換基を有していてもよい。このような複素環基の好適
な例としては、アミノおよび低級アルキルを有するトリアゾリル(例えば３−ア
ミノ−メチル−1Ｈ−トリアゾ−ル−５−イル等)、アミノを有するトリアゾリル
(例えば３−アミノ−1Ｈ−トリアゾ−ル−５−イル等)、オキソを有するベンゾ
イソチアゾリル(例えば1,1−ジオキソベンゾイソチ
アゾリル等)、アシルまたは低級アルキルを有するインドリル（例えば１−ホル
ミルインド−ル−３−イル、１−メチルインド−ル−３−イル等）が挙げられる
。
「保護されたヒドロキシ基」の好適なヒドロキシ保護基としては、アシル基、
アル（低級）アルキル基(例えばベンジル、トリチル等)、低級アルコキシ（低級
）アルキル基(例えばメトキシメチル、１−メチル−１−メトキシエチル、メト
キシプロピル等)、テトラヒドロピラニル基、アリ−ル基(例えばフェニル等)、
低級アルキル基(例えばメチル、エチル等)、
式：
［式中、Ｐは−またはカルボニル基、
Ａは−またはアルキレン基(例えばメチレン、エチレン、トリメチレン
、プロピレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン、ジメチルエチレン、ヘキ
サメチレン等)、
Ｂはジ（低級）アルキルアミノ基(例えばジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ等)、低級または高級アルコキシカルボニルアミノ基(例えばメトキシカルボ
ニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔ−
ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘプチルオキシカルボニルアミノ等)、５員
または６員の脂肪族複素単環基（例えばモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾ
リジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジチアシクロペンチル
等）またはグリシル、および
Ｑは水素、低級アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、カルボ
キシ基または１個以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジまたは
トリ）フェニル（低級）アルキルエステル基（例えばベンジルエステル、４−メ
トキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエステル、ビ
ス（メトキシフェニル）メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、
４−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルベンジルエステル等）のような１個以上の
置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル基］
で表される基等が挙げられる。
好適な「任意に保護されたヒドロキシ基」とは、ヒドロキシ基がアシル基（例
えばアセチル、メシル等）等の慣用の保護基によって保護されていてもよいこと
を意味する。
好適な「保護されたヒドロキシ基」としては、アシルオキシ（「アシル」部分は
後述のものと同じものを挙げることができる）を挙げることができる。
アシル基の好適な例としては、次のものを示すことができる：−
低級あるいは高級のアルカノイル基(例えばホルミル、アセチル、スクシニル
、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ステアロイル等)、低級あるいは高級のアルコ
キシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、t−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル等)
、低級あるいは高級のアルカンスルホニル基（例えばメタンスルホニル、エタン
スルホニル等）等の脂肪族アシル；
アロイル基(例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）、フェニル（低級
）アルカノイル基（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）等のア
ル（低級）アルカノイル基、アリ−ルオキシカルボニル基(例えばフェノキシカ
ルボニル、ナフチルオキシカルボニル等)、アリ−ルオキシ（低級）アルカノイ
ル基(例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等)、アリ−ルグリオ
キシロイル基(例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等)
、アレ−ンスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル
等）等の芳香族アシル；
複素環カルボニル基(例えばテノイル、フロイル、ニコチノイル等)、複素環（低
級）アルカノイル基(例えばチエニルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、テトラゾリルアセチル等)、複素環チオ（低級）アルカノイル
基
(例えばチエニルチオアセチル、チアゾリルチオアセチル、イソチアゾリルチオ
アセチル、チアジアゾリルチオアセチル、テトラゾリルチオアセチル等)、複素
環グリオキシロイル基（例えばチアゾリルグリオキシロイル、チエニルグリオキ
シロイル等）等の複素環アシル；上述の「複素環カルボニル基」、「複素環（低級
）アルカノイル基」、「複素環チオ（低級）アルカノイル基」、「複素環グリオキ
シロイル基」における好適な複素環部分は、より詳しくは、酸素原子、硫黄原子
、窒素原子等のヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式ま
たは多環式複素環基を意味する。
目的化合物（IA）〜（IC）の製造法を次に詳細に説明する。
製造法１
目的化合物（IA）またはその塩は、化合物（IIA）もしくはアミノ基における
その反応性誘導体またはその塩を、化合物（IIIA）もしくはカルボキシ基におけ
るその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができ
る。
化合物（IIA）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（IIA
）をアルデヒド、ケトン等のカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩
基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（IIA）をビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリ
メチルシリル）尿素等のシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化
合物（IIA）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体等を挙げ
ることができる。
化合物（IIA）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（IA）に
ついて例示したものを挙げることができる。
化合物（IIIA）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘
導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸(例えばジアルキル燐
酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等)、ジ
ア
ルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸(例えばメタンスルホン酸
等)、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル
酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）または芳香族カ
ルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダ
ゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルまたはテト
ラゾ−ルとの活性化アミド；活性化エステル(例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［(ＣＨ3)2Ｎ+＝ＣＨ−］エステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2,
4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フ
ェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、
ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等)、もしくはＮ−ヒドロキシ
化合物（例えばＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−(1
Ｈ)−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
、１−ヒドロキシ−1Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル等）とのエステル等を挙げること
ができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（IIIA）の種類に応じてこ
れらの中から適宜選択することができる。
化合物（IIIA）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩
(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の塩基との塩および化合
物(IA)について例示した酸付加塩が挙げられる。
反応は通常、水、アルコ−ル(例えばメタノ−ル、エタノ−ル等)、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の
慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる
。これらの慣用の溶媒は水との混合物として使用することもできる。
本反応において、化合物（IIIA）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場
合、反応は、慣用の縮合剤、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−
ジエチルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル
−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニル
ビス−(２−メチルイミダゾ−ル)、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、
１−アルコキシ−１−クロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル
、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐(塩化ホスホリル)、三塩化燐、ジフェニ
ルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロ蟻酸低級アルキル(
例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等)、トリフェニルホスフィ
ン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル-５
−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド・分子内塩、ベンゾ
トリアゾ−ル−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロ燐酸塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−1Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等と反応させて調製される
いわゆるビルスマイヤ−試薬等の存在下で行なうことが好ましい。
本反応はまたアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン
、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下で反応は行われる
。
製造法２
ノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
化合物（IA−ａ）および（IA−ｂ）の好適な塩としては、化合物（IA）につい
て例示したものを挙げることができる。
本反応は加水分解、還元等の慣用の方法に従って行われる。
加水分解は、塩基または酸（ルイス酸も含む）の存在下で行うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えばアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム等)、
アルカリ土類金属(例えばマグネシウム、カルシウム等)、それらの金属の水酸化
物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン(例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン等)、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ［4.
3.0］ノン−５エン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2.］オクタン、1,8−ジアザビ
シクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン等の無機および有機の塩基を挙げることが
できる。
好適な酸としては、有機酸(例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸等)、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水
素、臭化水素、弗化水素等）および酸付加塩化合物（例えばピリジン塩酸塩等）
を挙げることができる。
トリハロゲン化酢酸（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）等のルイ
ス酸を使用した脱離反応は、陽イオン捕捉剤（例えばアニソ−ル、フェノ−ル等
）の存在下で行うことが好ましい。
この加水分解は通常、水、アルコ−ル(例えばメタノ−ル、エタノ−ル等)、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、それらの混合物
、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の溶媒中で行われる。上記の塩基ま
たは酸が液体である場合には、そららもまた溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下ないし加熱下で反応は行われる
。
この脱離反応に適用できる還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げ
られる。
化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等
）または金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機の酸
（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せを挙げることができる。
接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えば白金触媒(例
えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等)、パラジ
ウ
ム触媒(例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリ
ウム等)、ニッケル触媒(例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等
)、コバルト触媒(例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等)、鉄触媒(例えば還元
鉄、ラネ−鉄等)、銅触媒（例えば還元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等）等を挙げ
ることができる。
還元は通常、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中またはそれらの
混合物中で行われる。また化学的還元に使用する上記の酸が液体である場合には
、それらもまた溶媒として使用することができる。さらに、接触還元に使用され
る好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエ−テル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの混合物を挙げることができる。
この還元の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下で反応
は行われる。
製造法３
目的化合物（IB）またはその塩は、化合物（IIB）またはその塩をヒドロキシ
保護基の導入反応に付すことによって製造することができる。
ヒドロキシ保護基の導入反応は、化合物（IIB）またはその塩を、例えば、式
：Ｒ20−ＯＨ（IIIB）で表される基、またはカルボキシ基における反応性誘導体
、またはＲ20Ｚ（IVB）（式中Ｒ20はヒドロキシ保護基、Ｚはクロロ、ブロモ、
フルオロおよびヨ−ドなどのハロゲンを意味する）と反応させることによって行
うことができる。
化合物（IIB）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（IB）に
ついて例示したものを挙げることができる。
化合物（IIIB）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘
導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸(例えばジアルキル燐
酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等)、ジ
ア
ルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸(例えばメタンスルホン酸
等)、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル
酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）または芳香族カ
ルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダ
ゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルまたはテト
ラゾ−ルとの活性化アミド；活性化エステル(例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［(ＣＨ3)2Ｎ+＝ＣＨ−］エステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2,
4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フ
ェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、
ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等)、もしくはＮ−ヒドロキシ
化合物（例えばＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1
Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
、１−ヒドロキシ−1Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル等）とのエステル等を挙げること
ができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（IIIB）の種類に応じてこ
れらの中から適宜選択することができる。
化合物（IIIB）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩
(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の塩基との塩および化合
物(IB)について例示した酸付加塩が挙げられる。
反応は通常、水、アルコ−ル(例えばメタノ−ル、エタノ−ル等)、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の
慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる
。これらの慣用の溶媒は水との混合物として使用することもできる。
本反応において、化合物（IIIB）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場
合、反応は、慣用の縮合剤、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−
ジエチルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル
−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニル
ビス−(２−メチルイミダゾ−ル)、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、
１−アルコキシ−１−クロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル
、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐(塩化ホスホリル)、三塩化燐、ジフェニ
ルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロ蟻酸低級アルキル(
例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等)、トリフェニルホスフィ
ン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル-５
−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド・分子内塩、ベンゾ
トリアゾ−ル−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロ燐酸塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−1Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等と反応させて調製される
いわゆるビルスマイヤ−試薬等の存在下で行なうことが好ましい。
本反応はまたアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金
属(例えばマグネシウム、カルシウム等)、それらの金属の水酸化物もしくは炭酸
塩もしくは重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機
または有機の塩基の存在下で行うこともできる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下で反応は行われる
。
製造法４
化合物（IB−ｂ）またはその塩は、化合物（IB−ａ）またはその塩をＲ16のア
ミ
ノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
化合物（IB−ａ）および（IB−ｂ）の好適な塩としては、化合物（IB）につい
て例示したものを挙げることができる。
この反応は製造法２と実質的に同様に行うことができ、従ってこの反応様式な
らびに反応条件（例えば溶媒、反応温度等）は、製造法２における説明を参照す
ればよい。
製造法５
化合物（IB−ｄ）またはその塩は、化合物（IB−ｃ）またはその塩をＲ18のカ
ルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
化合物（IB−ｃ）および（IB−ｄ）の好適な塩としては、化合物（IB）につい
て例示したものを挙げることができる。
この反応は製造法２と実質的に同様に行うことができ、従ってこの反応様式な
らびに反応条件（例えば溶媒、反応温度等）は、製造法２における説明を参照す
ればよい。
製造法６
目的化合物（IC−ａ）またはその塩は、化合物（IIC）もしくはアミノ基にお
けるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（IIIC）もしくはカルボキシ基に
おけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することが
できる。
化合物（IC−ａ）、（IIC）および（IIIC）の好適な塩としては、化合物（IC
）について例示したものを挙げることができる。
この反応は製造法１と実質的に同様に行うことができ、従ってこの反応様式な
らびに反応条件（例えば溶媒、反応温度等）は、製造法１における説明を参照す
ればよい。
製造法７
目的化合物（IC−ｂ）またはその塩は、化合物（IIC）もしくはアミノ基にお
け
るその反応性誘導体またはその塩を、化合物（IIIC−ａ）と反応させることによ
って製造することができる。
この反応は通常、アルコ−ル(例えばメタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル
、２−メトキシエタノ−ル等)、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒中またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は室温または加温下または加熱下で反応
は行われる。
前記製造法で得られた化合物は、例えば粉末化、再結晶、カラムクロマトグラ
フィ−、再晶出等の慣用の方法で単離、精製することができる。
化合物（IA）〜（IC）ならびにその他の化合物には、不斉炭素原子に基づく１
個以上の立体異性体が存在することがあるが、これらの異性体やその混合物もま
たすべて本発明の範囲に含まれる。
目的化合物（IA）〜（IC）およびその医薬として許容される塩は、タキキニン
拮抗作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、ニュ−ロキニンＡ拮抗作用またはニュ
−ロキニンＢ拮抗作用等のような薬理活性を有し、従って例えば、喘息、気管支
炎、鼻炎、咳、痰喀出等のような呼吸系の病気、結膜炎、春季カタル等のような
眼の病気、接触性皮膚炎、アトピ−性皮膚炎、蕁麻疹、その他の湿疹性皮膚炎等
のような皮膚病、リュ−マチ性関節炎、変形性関節炎等のような炎症性の病気、
痛み（例えば偏頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛等）等のようなタキキニン介
在疾病の治療または予防に有用である。
更に、本発明の目的化合物（IA）〜（IC）は、葡萄膜炎、緑内障等の眼の病気
、潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食物性アレルギ−等の胃腸病、腎炎等
の炎症性の病気、高血圧、狭心症、心不全、血栓症等の循環器病、てんかん、痙
性麻痺、頻尿、痴呆、アルツハイマ−病、精神分裂症、ハンチントン舞踏病、カ
ルチノイド症候群等の治療または予防に有用であり、且つ免疫抑制剤としても有
用
である。
治療のために、本発明の化合物（IA）〜（IC）およびその医薬として許容され
る塩は、経口投与、非経口投与、外用投与、腸溶性投与、静脈内および筋肉内注
射、吸入投与、鼻腔内投与あるいは関節内投与に適した有機もしくは無機の固体
状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して、前記化合
物の一つを有効成分として含有する医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤
、顆粒、糖衣錠、カプセル、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏等であってもよ
い。
必要に応じて、上記製剤中に助剤、安定剤、潤滑剤または乳化剤、緩衝剤およ
びその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
化合物（IA）〜（IC）の投与量は、患者の年齢および条件によって変化するが
、化合物（IA）〜（IC）は平均１回投与量約0.1ｍg、1ｍg、10ｍg、50ｍg、100
ｍg、250ｍg、500ｍg、1000ｍgで喘息等の治療に有効である。一般的には、一日
当り0.1ｍg／個体と約1000ｍg／個体の間の量を投与してもよい。
以下、製造例および実施例に従って、本発明を更に詳細に説明する。
これらの製造例、実施例においては、IUPAC−IUBにより採用された略号に加え
て、下記の略号を使用している。
Ａc ：アセチル
Ｂoc ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂut ：ｔ−ブチル
Ｂzl ：ベンジル
ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド
Ｅt ：エチル
ＨＯＢＴ ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
Ｍe ：メチル
Ｍs ：メシル
ＨCl／DOX ：1,4−ジオキサン中の塩化水素
ＴＥＡ ：トリエチルアミン
ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ ：１−エチル−３−（3'−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド
下記の製造例と実施例で用いられる出発化合物および得られる目的化合物は下
記の表に表され、出発化合物の式は上段に、目的化合物の式は下段にそれぞれ示
される。
製造例１
出発化合物(5.00g)、Ｎ−メチルベンジルアミン（1.82g）およびＨＯＢＴ（2.
30g）の塩化メチレン（75ｍl）溶液に、ＷＳＣ・塩酸塩（3.17g）を氷冷下に加
える。溶液を同温度で１時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去して、反応混合
物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、0.5Ｎ塩酸
および食塩水で順次洗浄する。溶媒を留去して、目的化合物（6.25g）をシロッ
プ状物として得る。
IＲ （ＣＨＣl3）：3330，2990，2940，1710，1640cｍ-1
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6,δ）：1.23 and 1.33(9Ｈ,s)，2.8-3.2(5Ｈ,ｍ)，4.4-
4.9(3Ｈ,ｍ)，7.0-7.7,7.9-8.3,9.25 and 9.65（12Ｈ,ｍ）
ＭＡＳＳ Ｍ+：435
製造例２
出発化合物（6.13g）の塩化メチレン（60ｍl）溶液に、4Ｎ塩化水素／ＤＯＸ
（60ｍl）を氷冷下に加える。溶液を同温度で５分間攪拌する。次に氷浴を除去
し、溶液を室温で30分間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をエ−テルで粉末化し、
沈澱を濾過で集め、水酸化ナトリウムで減圧下に乾燥して、目的化合物（4.97g
）を得る。
IＲ （Ｎujol）：1708，1640cｍ-1
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ6,δ）：2.64(3Ｈ,s)，3.2-3.3(2Ｈ，ｍ)，4.4 and 4.6-4
.8(3Ｈ,ｍ)，6.9-7.5(7Ｈ,ｍ),7.6-7.8(2Ｈ,ｍ),8.2(1Ｈ,ｍ)9.2 and 9.7(1Ｈ,
ｍ),8.60(3Ｈ,brs)
ＭＡＳＳ Ｍ+：548
製造例３
出発化合物（1.87g）、Ｂoc−（2Ｓ,4Ｒ）−Ｐro（4ＯＨ）−ＯＨ（3.00g）お
よびＨＯＢＴ（1.09g）の塩化メチレン（40ｍl）−ジメチルホルムアミド（10ｍ
l）混合溶媒の溶液に、ＷＳＣ（1.49ｍl）を氷冷下に加える。溶液を同温度で１
時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去して、反応混合物を酢酸エチルで抽出し
、有機層を
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、0.5Ｎ塩酸、水および食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、残渣をクロロホルム−メタノ−ル
（200：1〜19：1、傾斜溶出）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラム（80g
）で精製して、目的化合物（2.43g）を無定形固体として得る。
IＲ （ＣＨＣl3）：3320，2990，2950，1690，1640cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6,δ）：1.23,1.38(9Ｈ,s)，1.45-2.10(2Ｈ,ｍ)，2.65-3.5
0(7Ｈ,ｍ)，4.10-5.25(6Ｈ,ｍ)，6.95-8.70(11Ｈ,ｍ)，9.23,9.65(1Ｈ,s)
ＭＡＳＳ Ｍ+：548
製造例４
出発化合物（2.38g）とアニソ−ル（2.23ｍl）の塩化メチレン（20ｍl）溶液
に、4Ｎ塩化水素／ＤＯＸ（20ｍl）を氷冷下に加える。溶液を同温度で５分間、
室温で55分間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をエ−テルで粉末化し、沈澱を濾過
で集め、乾燥して、目的化合物（1.95g）を無定形固体として得る。
IＲ（Ｎujol）：3300，2680，1710，1669，1625，1563cｍ-1
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.65-1.95,2.10-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.80,2.84(3Ｈ,s)
，2.90-3.60(5Ｈ,ｍ)，4.20-4.60(4Ｈ,ｍ)，4.95-5.25(1Ｈ,ｍ)，7.00-7.85,7.9
5-8.35,8.50-8.80,9.20-10.30(14Ｈ,ｍ)
製造例５
製造例１と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3420(sh)，3300，1690，1630 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.29 and 1.36(9Ｈ,2s),2.71 and 2.78(3Ｈ,2s),2.
9-3.2(2Ｈ,ｍ)(β-ＣＨ2),4.3-4.8(3Ｈ,ｍ)(Ｎ-Ｂzl+α・Ｈ),6.8-7.6(11Ｈ,ｍ)
，10.81 and 10.87(1Ｈ,2s)(ＮＨ)
製造例６
出発化合物(8.15g)、粉末水酸化ナトリウム(4g)、塩化セチルトリメチルアン
モニウム（0.8g）及びヨウ化メチル（5.68g）を塩化メチレン（100ｍl）中で混
合する。混合物を室温で一夜攪拌する。ヨウ化メチル（5.68g）を加え、混合物
を更に24時間攪拌する。混合物に1Ｎ塩酸（40ｍl）を加え、有機層を分離する。
濃縮後、残渣に水と酢酸エチルとを加える。有機層を水、炭酸水素ナトリウムの
希薄水溶液、0.5Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濃縮後、塩化メチレン−酢酸エチル（30:1）の混合溶媒を溶出液とするシリ
カゲルカラム（150g）で粗生成物を精製して、目的化合物（5.13g）を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3300，2980，1705，1640，1480，1365，1165 cｍー1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.45(9Ｈ,ｍ)，2.72 and 2.77(3Ｈ,s),2.9-3.2
(2Ｈ,ｍ)，3.69 and 3.71(3Ｈ,s)，4.35-4.8(3Ｈ,ｍ)，6.9-7.6(11Ｈ,ｍ)
ＭＡＳＳ：Ｍ+1 422，421，ｍ/ｅ 304，184，144
製造例７
製造例２と同様にして目的化合物を得る。
IＲ (ＣＨＣl3)：3400，2920，1645，1490，1450，1375，1250 cｍ-1
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ)：2.51 and 2.65(3Ｈ,s)，3.1-3.4(2Ｈ,ｍ)，3.6-3.7
5(3Ｈ,ｍ)，3.9-4.05 and 4.3-4.65(3Ｈ,ｍ)，6.9-7.7(10Ｈ,ｍ)，8.57(2Ｈ,br-
s)
製造例８
製造例３と同様にして目的化合物を得る。
IＲ （ＣＨＣl3）：3420，2990，1675，1630，1475，1450，1405，1160 cｍ-1
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.28 and 1.40(9Ｈ,s)，1.3-1.85(1Ｈ,ｍ),1.85-2
.1(1Ｈ,ｍ)，2.7 and 2.73(3Ｈ,s)，2.9-3.5(4Ｈ,ｍ)，3.69(3Ｈ,s)，4.1-4.7(4
Ｈ,ｍ)，4.9-5.2(2Ｈ,ｍ)，6.8-7.6(10Ｈ,ｍ)，8.35-8.5(1Ｈ,ｍ）
製造例９
製造例４と同様にして目的化合物を得る。
IＲ （Ｎujol）：3350，1675，1630，1550，1325，1245 cｍ-1
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.7-1.9(1Ｈ,ｍ)，2.2-2.4(1Ｈ,ｍ)，2.72 and 2.
97(3Ｈ,s)，3.15-3.4(4Ｈ,ｍ)，3.72(3Ｈ,s)，4.25-4.55(4Ｈ,ｍ)，4.9-5.15(1
Ｈ,ｍ)，5.5-5.6(1Ｈ,ｍ)，6.9-7.65(11Ｈ,ｍ)，9.15-9.3(1Ｈ,ｍ）
製造例10
ナトリウムエトキシド（7.1g）の無水エタノ−ル（340ｍl）溶液に、２−クロ
ロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン（17.1g）および２−アセトアミド
マロン酸ジエチル（20.6g）を順次室温で加える。溶液を還流温度まで徐々に加
熱し、還流下で２時間加熱する。加熱停止後、混合物を直ちに濾過し、濾液を濃
縮する。結晶性残渣にエタノ−ル（20ｍl）を加え、生成物を濾取し、エタノ−
ルで洗浄し、乾燥して、目的化合物（14.7g）を得る。
ｍｐ：108-109℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ)：1.17(6Ｈ,t,J=7Ｈz)，1.7(4Ｈ,ｍ)，1.93(3Ｈ,s)，2
.64(6Ｈ,ｍ)，4.14(4Ｈ,q,J=7Ｈz)，6.6-6.67(2Ｈ,ｍ)，6.94(1Ｈ,ｍ)，7.99(1
Ｈ,s)
製造例11
出発化合物（14.4g）を水酸化カリウム（4.47g）の水（144ｍl）−エタノ−ル
(144ｍl)混合物溶液に溶解する。溶液を還流下で4.5時間加熱する。エタノ−ル
を減圧下てを留去し、残留溶液を濃塩酸でpＨ1に酸性化する。沈澱物を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、
目的化合物（6.40g）を結晶性固体として得る。
ｍｐ： 147-149℃．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.70(4Ｈ,ｍ)，1.79(3Ｈ,s)，2.66(4Ｈ,ｍ)，2.7-3
.0(2Ｈ.ｍ)．4.3(1Ｈ,ｍ)，6.8-6.9(3Ｈ,ｍ)，8.14(1Ｈ,d,J=8Ｈz)
製造例12
出発化合物（5.4g）を水酸化ナトリウム（0.84g）の水（129ｍl）溶液に溶解
する。温度を37℃に保ち、pＨを7.5に調整する。次に塩化コバルト・６水和物(2
7ｍg)とアシラ−ゼ アマノ15000（270ｍg）を加える。混合物を1Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液の添加でpＨを7.5に保ちながら、同温度で一夜攪拌する。沈澱を濾
過で集め、水洗し、乾燥して、融点210℃（分解）の目的化合物（2.0g）を得る
。アセトニトリル−メタノ−ル−水（4:1:1）の混合溶媒を移動相として用いる
キラル プレ−ト（メルク社）のＴＬＣ解析によって、光学純度を確認する。
ＮＭＲ（ＮaＯＤ,δ）：1.70(4Ｈ,ｍ)，2.66(4Ｈ,ｍ)，2.7-3.2(2Ｈ,ｍ),3.6(1
Ｈ,ｍ)，7.0(3Ｈ,ｍ)
製造例13
出発化合物（1.5g）の水（15ｍl）−アセトン（15ｍl）混合溶媒中の懸濁混合
物に、トリエチルアミン（2.1ｍl）を氷冷下に加える。溶液にジ−t−ブチルジ
カルボナ−ト（1.79g）のアセトン（5ｍl）溶液を加え、同温度で２時間、室温
で更に2時間攪拌する。アセトンを除去後、水（30ｍl）を加え、水溶液を酢酸エ
チルで１回洗浄する。次に水層を6Ｎ塩酸の添加でpＨ2に酸性化し、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去して、目的化合物（1.94g）をシロップ状物として得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3460，1730-1710，1670，1500，1455-1400，1370 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.33(9Ｈ,s)，1.65-1.75(4Ｈ,ｍ)，2.6-3.0（6Ｈ,
ｍ），3.95-4.1(1Ｈ,ｍ)，6.6-7.1(4Ｈ,ｍ)，12.54(1Ｈ,ｂr-s)
ＭＡＳＳ：Ｍ+ 319
製造例14
製造例１と同様にして目的化合物を得る。
ＩＲ（ＣＨＣl3）：3470，3250，1710，1645，1500，1460，1370，
1250 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.4(9Ｈ,ｍ)，1.6-1.8(4Ｈ,ｍ)，2.55-2.95(9
Ｈ,ｍ)，4.45-4.7(3Ｈ,ｍ)，6.65-7.4(9Ｈ,ｍ)
ＭＡＳＳ：Ｍ+ 422
製造例15
製造例２と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（Ｎujol）：3420，3220，1650，1610，1580，1495，1450，1280 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.65-1.85(4Ｈ,ｍ)，2.55-2.75(7Ｈ,ｍ)，2.85-3.1
5(2Ｈ,ｍ)，4.05-4.65(3Ｈ,ｍ)，6.85-7.35(8Ｈ,ｍ)，8.42(2Ｈ,br-s)
ＭＡＳＳ：Ｍ+ 322
製造例16
製造例３と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3300，1690-1670，1640，1500，1450 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.5(9Ｈ,ｍ)，1.65-1.8(5Ｈ,ｍ)，1.85-2.05(1
Ｈ,ｍ)，2.55-3.05(9Ｈ,ｍ)，3.2-3.5(2Ｈ,ｍ)，4.1-5.05(6Ｈ,ｍ),6.65-7.35(8
Ｈ,ｍ)，8.2-8.4(1Ｈ,ｍ)
ＭＡＳＳ：Ｍ+ 535
製造例17
製造例４と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3250，1680，1640，1550，1500，1450cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ)：1.65−1.9(5Ｈ,ｍ),2.25−2.4(1Ｈ,ｍ),2.55−3.45(
11Ｈ,ｍ),4.2−5.0(5Ｈ,ｍ),5.45−5.6(1Ｈ,ｍ),6.7−7.35(8Ｈ,ｍ),8.59(1Ｈ,b
r−s),9.05−9.2(1Ｈ,ｍ),10.01 (1Ｈ,br−s)
製造例18
製造例10と同様にして目的化合物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.63(6Ｈ,t,J=7Ｈz)，1.93(3Ｈ,s)，3.31(2Ｈ,s)，
4.13(4Ｈ,q,J=7Ｈz)，4.19(4Ｈ,s)，6.4(2Ｈ,ｍ)，6.74(1Ｈ,ｍ),8.08(1Ｈ,s)
製造例19
出発化合物（11.4g）の酢酸（57ｍl）−濃塩酸（57ｍl）混合物の溶液を、還
流下で6時間加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、結晶性残渣を濾過で集め、エ
タノ−ルで洗浄し、乾燥して、目的化合物（6.86g）を得る。
ｍｐ：220℃（dec）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,Ｄ2Ｏ,δ）：3.03(2Ｈ,d,J=6Ｈz),4.08(1Ｈ,t,J=6Ｈz)，4
.21(4Ｈ,s)，6.7-6.8(3Ｈ,ｍ)，8.42(3Ｈ,s)
製造例20
出発化合物（7.27g）を1Ｎ水酸化ナトリウム溶液（100ｍl）に溶解する。溶液
に無水酢酸（6.09ｍl）を15℃で滴下する。滴下完了後、反応混合物を室温で２
時間攪拌する。混合物を濃塩酸てpＨ1に酸性化し、沈澱物を酢酸エチルて抽出す
る。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、得られた結晶性固
体を濾過で集め、水洗し、乾燥して、目的化合物（5.88g）を得る。
ｍｐ：157-159℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.78(3Ｈ,s)，2.70(1Ｈ,dd,J=9.4Ｈz,13.8Ｈz),2.9
0(1Ｈ,dd,J=4.9Ｈz,13.8Ｈz)，4.19(4Ｈ,s)，4.3(1Ｈ,ｍ)，6.6−6.77(3Ｈ,ｍ)
，8.13(1Ｈ,d,J=8Ｈz)，12.6(1Ｈ,brs)
製造例21
出発化合物（5.0g）を水酸化ナトリウム（0.8Og）の水（100ｍl）溶液に溶解
する。温度を37℃に保ち、pＨを7.5に調整する。次に塩化コバルト・６水和物(2
5ｍg)とアシラ−ゼ アマノ15000（250ｍg）を加える。混合物を1Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液の添加でpＨを7.5に保ちながら、同温度で一夜攪拌する。
製造例22
この溶液を1Ｎ塩酸でpＨ1に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。水層を分
離し、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してpＨ7.0に中和する。水層にアセト
ン（30ｍl）とトリエチルアミン（2.89ｍl）を加える。混合物にジ−t−ブチル
ジカルボナ−ト（2.46g）のアセトン（10ｍl）溶液を氷冷下に加える。得られた
溶液を室温で一夜攪拌する。アセトンを除去後、水（30ｍl）を加え、水溶液を
エ−テルで１回洗浄する。水層を分離し、1Ｎ塩酸の添加でpＨ1に酸性化し、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去して、目的化合物（3.50g）をシロップ状物として得る。
ｍｐ：172-174℃
IＲ（ＣＨＣl3）：3350-3100，1730-1700，1590，1510 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.33(9Ｈ,ｍ)，2.6-2.95(2Ｈ,ｍ)，3.9-4.05(1Ｈ,
ｍ)，4.19(4Ｈ,s)，6.6-6.8(3Ｈ,ｍ)，8.13(1Ｈ,d,J=7.7Ｈz)，12.48(1Ｈ,br-s)
ＭＡＳＳ：Ｍ+ 323
製造例23
製造例１と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450，3300，1710，1640，1590，1510，1450，1370 cｍー1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.25-1.4(9Ｈ,ｍ)，2.65-2.9(5Ｈ,ｍ)，4.1-4.7(7
Ｈ,ｍ)，6.5-6.85 and 7.0-7.4(9Ｈ,ｍ)
製造例24
製造例２と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3500-3350，1660-1640，1595，1505,1450,1370 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.71(3Ｈ,s)，2.8-3.0(2Ｈ,ｍ)，4.1-4.65(3Ｈ,ｍ)
，4.20(4Ｈ,ｍ)，6.8-7.4(8Ｈ,ｍ)，8.36(2Ｈ,br-s)
製造例25
製造例３と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3300，1690-1670，1640，1590，1510，1450，1365 cｍ- 1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.45(9Ｈ,ｍ)，1.65-2.05(2Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(5
Ｈ,ｍ)，3.15-3.5(2Ｈ,ｍ)，4.1-5.0(10Ｈ,ｍ)，6.45-7.35(8Ｈ,ｍ),8.2-8.35(1
Ｈ,ｍ)
製造例26
製造例４と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3400-3150，1680，1645-1620，1590，1565-1545，1510， 14
50-1430 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.75-1.9(1Ｈ,ｍ)，2.4-2.55(1Ｈ,ｍ)，2.7-3.2(7
Ｈ,ｍ)，4.21(4Ｈ,s)，4.2-5.0(5Ｈ,ｍ)，5.55-5.6(1Ｈ,ｍ)，6.55-7.4(8Ｈ,ｍ)
，8.61(1Ｈ,br-s)，9.10(1Ｈ,d,J=7.5Ｈz)，9.95(1Ｈ,br-s)
製造例27
製造例13と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450，3350，1720，1510，1440，1400，1370 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.31(9Ｈ,s)，3.0-3.3(2Ｈ,ｍ)，4.15-4.25(1Ｈ,ｍ
)，7.15-8.05(6Ｈ,ｍ)，12.73(1Ｈ,br-s)
ＭＡＳＳ：Ｍ+ 321
製造例28
製造例１と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450，3320，1710，1690，1640，1550，1500-1480，1370cｍ- 1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.1-1.45(9Ｈ,ｍ)，2.7-2.8(3Ｈ,ｍ)，3.05-3.3(2
Ｈ,ｍ)，4.25-4.9(3Ｈ,ｍ)，7.0-8.0(11Ｈ,ｍ)
製造例29
製造例２と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3500-3400，1665-1640，1490，1455，1430，1375 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.43(3Ｈ,s)，3.25-3.5(2Ｈ,ｍ)，3.8-4.7(3Ｈ,ｍ)
，7.0-8.1(10Ｈ,ｍ)，8.61(2Ｈ,br-s)
製造例30
製造例３と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3300，1690-1675，1640，1490，1410，1370 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.5(9Ｈ,ｍ)，1.5-2.05(2Ｈ,ｍ)，2.7-2.85(3
Ｈ,ｍ)，3.05-3.5(4Ｈ,ｍ)，4.1-5.3(6Ｈ,ｍ)，6.9-8.0 and 8.45-8.6(11Ｈ,ｍ
）
製造例31
製造例４と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3200，1680，1640，1570-1545，1495，1450 cｍー1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.75-1.9(1Ｈ,ｍ)，2.2-2.4(1Ｈ,ｍ)，2.65-2.8(3
Ｈ,ｍ)，3.0-3.5(4Ｈ,ｍ)，4.3-5.7(6Ｈ,ｍ)，6.95-8.05(10Ｈ,ｍ),8.67(1Ｈ,br
-s)，9.30(1Ｈ,d,J=7.8Ｈz)，10.01(1Ｈ,br-s)
製造例32
出発化合物（1.07g）およびトリエチルアミン（0.46ｍl）の酢酸エチル（20ｍ
l）溶液に、臭化フェナシル（O.66g）を氷冷下に加える。混合物を同温度で２時
間、室温で４時間攪拌する。トリエチルアミン（0.46ｍl）を加え、混合物を室
温で一
夜攪拌する。混合物に水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、1Ｎ塩酸
および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して
、得られた結晶性固体をジイソプロピルエ−テルで洗浄し、乾燥して、目的化合
物（0.80g）を得る。
IR(Nujol)：3460，1750，1705，1500，1345，1170 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.38(9Ｈ,s)，2.8-3.05(2Ｈ,ｍ)，4.45-4.55(1Ｈ,
ｍ)，5.14(2Ｈ,s)，5.49(2Ｈ,s)，7.3-8.0(11Ｈ,ｍ)
製造例33
出発化合物（1.45g）の塩化メチレン（30ｍl）溶液に、4Ｎ塩酸／ＤＯＸ（13.
3ｍl）を氷冷下に加える。混合物を同温度で10分間、室温で２時間攪拌する。混
合物を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエ−テルで粉末化する。沈澱を濾
過し、乾燥して、目的化合物（1.14g）を得る。
IＲ（Ｎujol）：3200，1750，1735，1700，1600，1320，1220 cｍー1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：3.15-3.3(2Ｈ,ｍ)，4.48(1Ｈ,t,J=5.5Ｈz)，5.24(2
Ｈ,s)，5.52(2Ｈ,s)，7.7-8.05(10Ｈ,ｍ)，8.81(3Ｈ,br-s)
ＭＡＳＳ：Ｍ+１ 342
製造例34
出発化合物(1.12g)、Ｚ−グリシン（0.62g）およびＨＯＢＴ（0.40g）を塩化
メチレン（25ｍl）中に懸濁させ、混合物を氷冷する。次にＷＳＣ（0.54ｍl）を
加え、得られた溶液を同温度で１時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去し、残
渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、1Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去して、目的化合物（1.60g）を油状物として得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3350，1750-1730，1700，1600，1460cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.85-3.1(2Ｈ,ｍ)，3.69(2Ｈ,d,J=6Ｈz)，4.79(1Ｈ
,d,d,J=6.3,14Ｈz)，5.04(2Ｈ,s)，5.14(2Ｈ,s)，5.49(2Ｈ,s),7.3-8.0(16Ｈ,ｍ
)，8.48(1Ｈ,d,J=8Ｈz)
ＭＡＳＳ：Ｍ+1 533，Ｍ+1 532
製造例35
出発化合物（1.55g）のジメチルホルムアミド（25ｍl）溶液を、窒素雰囲気下
で35℃に加熱し、ピリジンとアセチルアセトンを添加する。更に亜鉛を添加し、
同一条件下で５時間攪拌する。不溶化合物を濾取し、ジメチルホルムアミド中で
洗浄し、溶媒を留去する。水を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を1Ｎ塩
酸、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
て、目的化合物（1.20g）を油状物として得る。
IＲ（Ｎujol）：3370，3280，1745，1655，1555，1530，1435，1300 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.6-2.85(2Ｈ,ｍ)，3.66(1Ｈ,t,J-8Ｈz)，4.69(1Ｈ
,d,d,J=6Ｈz,14Ｈz)，5.03(2Ｈ,s)，5.12(2Ｈ,s)，7.25-7.55(12Ｈ,ｍ)，8.39(1
Ｈ,d,J=8Ｈz)，12.54(1Ｈ,br-s)
ＭＡＳＳ：Ｍ+1 415
製造例36
ベンゾフラン−２−カルボン酸（0.15g）、出発化合物（0.45g）およびＨＯＢ
Ｔ（0.12g）の塩化メチレン（9ｍl）中の混合物に、ＷＳＣ（0.17ｍl）を氷冷下
に加える。得られた溶液を同温度で30分間、室温で一夜攪拌する。これにＮ,Ｎ
−ジメチル-1,3−プロパンジアミン（0.05ｍl）を加え、混合物を更に２時間攪
拌する。混合物から溶媒を留去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水、0.5Ｎ塩酸および食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、粗生成物をクロロホル
ム−メタノ−ル（1〜2.5％、傾斜溶出）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル（
20g）クロマトグラフィにかける。画分を合わせ濃縮し、ジイソプロピルエ−テ
ルで粉末化して、目的化合物（0.40g）を得る。
IＲ（Ｎujol）：3300，1630，1565 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.85-2.15(2Ｈ，ｍ)，2.15-3.10(2Ｈ，ｍ)，
2.76,2.77 and 2.89(3Ｈ，s)，3.60-5.20(8Ｈ，ｍ)，6.85-7.80(13Ｈ，ｍ)，8.5
0-8.80(1Ｈ，ｍ)
ＭＡＳＳ：Ｍ+ 594
製造例37
ベンゾフラン−２−カルボン酸（0.31g）およびＨＯＢＴ（0.26g）の塩化メチ
レン（10ｍl）中の懸濁混合物に、ＷＳＣ・塩酸塩（0.37g）を室温で加える。得
られた溶液を30分間攪拌する。この間に他の反応容器に、出発化合物（1.0g）お
よびＴＥＡ（0.29ｍl）の塩化メチレン（10ｍl）溶液を氷冷下に調製する。２つ
の反応混合物を室温で混合し、得られた混合物を室温で一夜攪拌する。溶媒を留
去し、残渣を水中に希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、1Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、粗生成物を塩化メチレン−メタノ−ル（50:1〜20:1、傾斜溶
出）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラム（54g）で精製する。精製物を
酢酸エチル−ジイソプロピルエ−テルの混合溶媒で結晶化して、目的化合物（0.
77g）を得る。
ｍｐ：137-139℃
IＲ（Ｎujol）：3400，3250，3100，1630，1570，1420 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.7-1.9(1Ｈ，ｍ); four singlet at 2.05,2.10,2.
11 and 2.17(6Ｈ); 2.2-2.4(1Ｈ，ｍ); four singlets at 2.60,2.64,2.73 and
2.79(3Ｈ); 2.8-3.5(2Ｈ，ｍ); 3.6-4.1(2Ｈ,ｍ); 4.3-5.2(6Ｈ，ｍ)，6.6-7.8(
14Ｈ，ｍ); 8.54 and 8.73(1Ｈ，d,J=8Ｈz)
ＭＡＳＳ：Ｍ+ 553
製造例38
フェノ−ル（5.0g）のジメチルホルムアミド（8Oｍl）溶液に、炭酸カリウム
（14.6g）とヨウ化カリウム（4.41g）とを加える。混合物を氷冷し、出発化合物
（4.81g）のジメチルホルムアミド（20ｍl）溶液を窒素雰囲気下で滴下する。混
合
物を同温度で10分間、室温で１時間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で
濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液、水、0.5Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、粗生成物をクロロホルムを溶出液とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで精製して、目的化合物（3.99g）を得る。
IＲ（neat）: 3070，2950，1597，1493，1447 cｍー1
ＭＡＳＳ Ｍ+: 133
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）:5.17(2Ｈ,s);7.00-7.15(3Ｈ,ｍ):7.30-7.50(2Ｈ,ｍ)
製造例39
出発化合物（3.99g）を塩酸のエタノ−ル飽和溶液（20ｍl）で氷冷下に処理す
る。混合物を更に20分間攪拌し、結晶性沈澱を濾過で集め、エ−テルで洗浄し、
減圧乾燥して、目的化合物（4.52g）を得る。
ｍ.ｐ.108-109℃
IＲ（Ｎujol）；1673，1600，1589，1552 cｍ-1
Ｅlemental Ａnalysis for Ｃ10Ｈ13Ｎ1Ｏ2・ＨＣl(%)
Ｃalcd．:Ｃ 55.69，Ｈ 6.54，Ｎ 6.49，Ｃl 16.44
Ｆound．:Ｃ 55.33，Ｈ 6.81，Ｎ 6.68
実施例１
１−メチルインド−ル−３−カルボン酸(1.20g)、出発化合物（0.433g）およ
びＨＯＢＴ（0.333g）のジメチルホルムアミド（25ｍl）溶液に、ＷＳＣ（0.338
g）を氷冷下に加える。溶液を同温度で１時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留
去して、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液
、水、0.5Ｎ塩酸、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去して、残渣をクロロホルム−メタノ−ル（100:5〜25:1、傾斜溶出
）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラム（50g）で精製する。目的化合物
を含む画分を集め、溶媒を留去して、目的化合物（1.44g）を無定形固体として
得る。
IＲ （Ｎujol）：3300，1710，1635，1605，1530 cｍ-1
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.7-2.2(2Ｈ,ｍ),2.7-2.9(3Ｈ,s),3.0-3.3(2Ｈ,ｍ
),3.6−4.0(5Ｈ,ｍ),4.3−4.8(4Ｈ,ｍ),5.0−5.2(2Ｈ,ｍ),7.0−8.3,8.7,9.2and
9.6(17Ｈ,ｍ)
実施例２
出発化合物（670ｍg）のメタノ−ル（30ｍl）溶液に0.1Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（11.1ｍl）を加える。溶液を室温で20分間攪拌し、メタノ−ルを留去する
。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して、残渣をジイソプロピルエ−テルで粉末化し
、濾過で集め、乾燥して、目的化合物（573ｍg）を無定形固体として得る。
IＲ （Ｎujol）：3300,1630,1600 (sh),1530 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.7−2.2(2Ｈ,ｍ),2.64 and 2.66(3Ｈ,s),2.9−3.
3(2Ｈ,ｍ),3.6−4.0(5Ｈ,ｍ),4.2−4.4(3Ｈ,ｍ),4.7−4.8(1Ｈ,ｍ),5.0−5.2(2
Ｈ,ｍ),6.8−7.6(13Ｈ,ｍ),7.89(1Ｈ,brs),8.06(1Ｈ,d,J＝7.3Ｈz),8.43(1Ｈ,br
s)，10.83 and 10．87(1Ｈ，s)
実施例３
実施例１と同様にして目的化合物を得る。
IＲ （Ｎujol）：3400，3250，1740，1630，1530，1320，1245 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.7-2.2(2Ｈ,ｍ),2.7(3Ｈ,s),2.9−3.3(2Ｈ,ｍ),3.
55−4.0(8Ｈ,ｍ),4.25−5.1(6Ｈ,ｍ),6.85−8.15(15Ｈ,ｍ),8.45−8.6(1Ｈ,ｍ)
実施例４
実施例１と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（Ｎujol）：3450，3300，3100，1660，1630，1605，1445，1320 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.6−2.1(6Ｈ,ｍ),2.55−3.05(9Ｈ,ｍ),3.6−4.0(
5Ｈ,ｍ),4.25−5.05(6Ｈ,ｍ),6.7−8.15(13Ｈ,ｍ),8.3−8.5(1Ｈ,ｍ)
ＭＡＳＳ：Ｍ+1 593，Ｍ+ 592
実施例５
実施例１と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3400−3300，1660，1645−1620，1590，1530，1510，1465，1
430,1370 cｍー1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.75−2.15(2Ｈ,ｍ),2.6-3.0(5Ｈ,ｍ),3.6−4.0(2
Ｈ,ｍ),3.85(3Ｈ,s),4.19(4Ｈ,s),4.2−5.05(6Ｈ,ｍ),6.5−7.55 and 7.8−8.1
(13Ｈ,ｍ),8.3−8.4(1Ｈ,ｍ)
実施例６
実施例１と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450−3300，1660，1650−1595，1530，1470，1420，1370cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.7−2.05(2Ｈ,ｍ),2.70(3Ｈ,s),3.0-3.5(2Ｈ,ｍ),
3.6−4.05(2Ｈ,ｍ),3.86(3Ｈ,s),4.20−5.25(6Ｈ,ｍ),6.9−8.15(15Ｈ,ｍ),8.58
(1Ｈ,br−s)
実施例７
ベンゾフラン−２−カルボン酸(0.46g)、出発化合物（1.40g）およびＨＯＢＴ
(0.39g)の塩化メチレン（28ｍl）溶液に、ＷＳＣ（0.52ｍl）を氷冷下に加える
。溶液を同温度で１時間、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去したのち、反応混合
物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、0.5Ｎ塩酸
、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して
、残渣をクロロホルム−メタノ−ル（99:1〜19:1、傾斜溶出）の混合溶媒を溶出
液とするシリカゲルカラム（50g）で精製する。目的化合物を含む画分を集め、
溶媒を留去して、目的化合物（1.50g）を無定形固体として得る。
IＲ（Ｎujol）：3300，1710，1630，1562cｍ-1
ＮＭＲ（DＭＳＯ-d6,δ）：1.60−2.45(2Ｈ,ｍ),2.64,2.77,2,83(3Ｈ,s),2.90−
3.25(2Ｈ,ｍ),3.60−4.15(2Ｈ,ｍ),4.20−4.75(4Ｈ,ｍ),4.85−5.30(2Ｈ,ｍ),
6.75−7.85(15Ｈ,ｍ),8.15−8.30(1Ｈ,ｍ),8.75−9.35(1Ｈ,ｍ)
ＭＡＳＳ Ｍ+ ：592
実施例８
出発化合物（1.0g）のメタノ−ル（45ｍl）溶液にを0.1Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（16.9ｍl）を加える。溶液を室温で２時間攪拌し、メタノ−ルを留去する
。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去したのち、残渣をジイソプロピルエ−テルで粉末
化し、濾過で集め、乾燥して、目的化合物（750ｍg）を無定形固体として得る。
IＲ （Ｎujol）：3300,1630,1562cｍー1
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.60−2.50(2Ｈ,ｍ),2.56,2.67,2,69(3Ｈ,s),2.90
−3.30(2Ｈ,ｍ),3.60−3.95(2Ｈ,ｍ),4.20−5.30(6Ｈ,ｍ),6.65−7.90（15Ｈ,ｍ
),8.60−8.90(1Ｈ,ｍ),10.78,10.84,10.88(1Ｈ,s)
ＭＡＳＳ Ｍ+ ：564
実施例９
出発化合物（1.0g）、Ｂoc−グリシン（0.37g）および4−（Ｎ,Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン（0.13g）のジメチルホルムアミド（20ｍl）溶液に、ＷＳＣ・
塩酸塩（0.41g）を室温で加える。混合物を同温度で一夜攪拌する。ＷＳＣ・塩
酸塩（0.41g）を添加し、混合物を更に１時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、1Ｎ塩酸、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去して目的化合物（1.17g）を得る。
IＲ （ＣＨＣl3）：3320，1755，1710，164５−1630，1470−1415，1370 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.32(9Ｈ,s),2.0−2.3(8Ｈ,ｍ),2.65−3.0(5Ｈ,ｍ
),3.55−5.4(10Ｈ,ｍ),3.84(3Ｈ,s),6.75−7.55 and 7.85−8.1 (13Ｈ,ｍ),8.51
(1Ｈ,br−s)
実施例10
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3300，1750，1690，1645-1630，1470-1430，1250cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.17 and 1.31(9Ｈ,s),2.0−2.3(8Ｈ,m),2.7−3.0
5(8Ｈ,ｍ),3.8−5.0(11Ｈ,ｍ),5.15−5.2(1Ｈ,ｍ),6.8−7.55 and 7.85−8.1 (1
3Ｈ,ｍ),8.51(1Ｈ,br−s)
実施例11
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3320，1745，1710，1640，1500，1470-1450，1370cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.05−1.35(12Ｈ,ｍ),2.0−2.3(8Ｈ,ｍ),2.65−3.
05(5Ｈ,ｍ),3.84(3Ｈ,s),3.8−5.35(8Ｈ,ｍ),6.75−8.15(14Ｈ,ｍ),8.51(1Ｈ,br
−s)
実施例12
出発化合物(1.0g)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（0.27g）および４−（Ｎ
,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（0.13g）をジメチルホルムアミド（20ｍl）に
溶解する。この溶液にＷＳＣ・塩酸塩（0.68g）を加え、混合物を室温で一夜攪
拌する。混合物を溶媒留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液中に希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去して無定形固体（0.81g）を得る。
この生成物を塩化メチレン（16ｍl）に溶解する。溶液を氷冷し、4Ｎ塩酸／ＤＯ
Ｘ（0.31ｍl）を加える。混合物を溶媒留去して、目的化合物（0.81g）を無定形
固体として得る。
IＲ （ＣＨＣl3）：3420，1755，1680，1645−1630，1470−1420，1375 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6,δ）：2.05−2.4(8Ｈ,ｍ),2.65−3.0(11Ｈ,ｍ),3.85(3Ｈ
,s),3.9−5.45(9Ｈ,ｍ),6.7−7.55 and 7.9−8.1(13Ｈ,ｍ),8.48(1Ｈ,br−s),
10.50(1Ｈ,br−s)
実施例13
実施例15と同様にして目的化合物を得る。
IＲ （ＣＨＣl3）：3450−3250，1750，1650−1590，1525，1460−1410，1370c
ｍ-1
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.1−1.3(6Ｈ,ｍ),2.0−2.5(8Ｈ,ｍ),2.65−3.0(5
Ｈ,ｍ),3.1−3.3(4Ｈ,ｍ),3.85(3Ｈ,s),3.9−5.05(8Ｈ,ｍ),5.4−5.5(1Ｈ,ｍ),6
.7−7.35 and 7.85−8.1(13Ｈ,ｍ),8.49(1Ｈ,br−s),10.46(1Ｈ,br−s)
実施例14
実施例12と同様にして目的化合物を得る。
IＲ （ＣＨＣl3）：3420，3300，1740，1680，1645，1470−1420，1375cｍ-1
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−d6,δ）：1.16(6Ｈ,t,J＝7.2Ｈz),2.0−2.4(8Ｈ,ｍ),2.7−
3.3(13Ｈ,ｍ),3.85(3Ｈ,s),3.9−5.4(7Ｈ,ｍ),6.75−7.45 and 7.85−8.1(13Ｈ,
ｍ),8.48(1Ｈ,br−s),10.43(1Ｈ,br−s)
実施例15
Ｎ,Ｎ−ジエチルグリシン・ナトリウム（0.39g）を塩化メチレン（20ｍl）中
に懸濁し、4Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（0.64ｍl）をこれに加える。
ジメチルホルムアミド（20ｍl）および出発化合物（1.0g）を添加し、混合物を
氷冷する。この混合物に４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（0.12g）およ
びＷＳＣ・塩酸塩（0.49g）を加え、この混合物を同温度で10分間、室温で一夜
攪拌する。Ｎ,Ｎ−ジエチルグリシン・ナトリウム(0.39g)、4Ｎ塩酸／酢酸エチ
ル溶液(0.64ｍl)、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（0.12g）およびＷ
ＳＣ・塩酸塩（0.49g）を加え、混合物を更に２時間攪拌する。溶媒を留去し、
水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、
水および食塩水で順次洗浄する。溶媒を留去後、粗生成物を分取高速液体クロマ
トグラフィ（カラム、ＹＭＣ Ｐac Ｒ＆Ｄ ＯＤＳ 15−5,5μｍ（50ｍｍφ×250
ｍｍ）;溶出液、アセトニトリル−0.1％トリフルオロ酢酸水溶液（1:1）;溶出速
度、118ｍl／ｍiｎ）
で精製する。目的化合物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧下に留去する
。残留溶液を炭酸水素ナトリウムの添加でpＨ7に中和し、酢酸エチルで２回抽出
する。抽出液を合わせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去後、残渣を塩化メチレン（10ｍl）に溶解する。この溶液に4Ｎ塩酸
／酢酸エチル溶液（0.29ｍl）を加え、混合物を室温て30分間攪拌する。溶媒を
留去して、目的化合物（0.84g）を無定形固体として得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3250，1750，1680，1640-1625，1470-1415，1375cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.1-1.25(6Ｈ,ｍ)，1.95-2.4(2Ｈ,ｍ)，2.7-3.25(9
Ｈ,ｍ)，3.85(3Ｈ,s)，3.85-5.5(9Ｈ,ｍ)，6.85-8.15(17Ｈ,ｍ),8.61(1Ｈ,br-s)
，10.36(1Ｈ,br-s)
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：（Ｍ+Ｈ）+ 702.5
実施例16
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3330，1755，1710，1650，1470，1370 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.25-1.45(9Ｈ,ｍ)，1.9-2.3(2Ｈ,ｍ)，2.7-3.1(5
Ｈ,ｍ)，3.85(3Ｈ,s)，3.5-5.4(9Ｈ,ｍ)，6.95-8.15(14Ｈ,ｍ),8.54(1Ｈ,br-s)
実施例17
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3300，1740，1720，1710，1645-1630，1500，1470-1450,1365
cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.31(9Ｈ,s)，2.0-2.3(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(7Ｈ,ｍ)
，3.84(3Ｈ,s)，3.8-5.3(11Ｈ,ｍ)，6.8-7.55 and 7.8-8.1(18Ｈ,ｍ),8.48(1Ｈ,
br-s)
実施例18
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3320，1740-1720，1675，1645-1630，1480-1415，1370cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.0-2.3(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(7Ｈ,ｍ)，3.6-5.35(11
Ｈ,ｍ)，3.82(3Ｈ,s)，6.8-7.55 and 7.9-8.1(24Ｈ,ｍ),8.4-8.6(2Ｈ,ｍ)
実施例19
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3300，1755，1710，1630，1575，1500，1420，1370 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.25-1.4(3Ｈ,ｍ)，2.0-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(5Ｈ
,ｍ)，3.6-5.4(9Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(14Ｈ,ｍ),8.6-8.85(1Ｈ,ｍ)
実施例20
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）:3320，2999，2950，1756，1693，1631，1570cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.17,1.32,1.37(9Ｈ,s)，2.05,2.10,2.12,2.17(6Ｈ
,s)，1.95-2.35(2Ｈ,ｍ)，2.60-3.05(8Ｈ,ｍ)，3.80-5.45(9Ｈ,ｍ),6.55-7.85(1
3Ｈ,ｍ)，8.55-8.90(1Ｈ,ｍ）
実施例21
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3310，2990，1745，1710，1632 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.19,1.23,1.29,1.33(9Ｈ,s)，1.05-1.40(3Ｈ,ｍ)
，2.04,2.10,2.12,2.17(6Ｈ,s)，1.90-2.40(2Ｈ,ｍ)，2.62,2.65,2.73,2.79(3Ｈ
,s)，2.70-3.05(2Ｈ,ｍ)，3.80-5.40(8Ｈ,ｍ),6.55-7.85(14Ｈ,ｍ)，8.55-8.85(
1Ｈ,ｍ)
実施例22
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（Ｎujol）：3400，1753，1640，1560 cｍー1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.05,2.10,2.12,2.17(6Ｈ,s)，1.95-2.45(2Ｈ,ｍ)
，2.61,2.65,2.73,2.81,2.86(9Ｈ,s)，2.55-3.05(2Ｈ,ｍ)，3.80-5.05,5.20-5.5
5(9Ｈ,ｍ)，6.55-7.90(13Ｈ,ｍ)，8.55-8.95(1Ｈ,ｍ),10.62(1Ｈ,brs)
実施例23
実施例15と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（Ｎujol）：3450-3200，1755，1640cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.05-1.35(6Ｈ,ｍ)，2.05,2.10,2.12，2.17(6Ｈ,s)
，2.00-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.61,2.65,2.73,2.80(3Ｈ,s)，2.70-3.10(2Ｈ,ｍ)，3.05
-3.35(4Ｈ,ｍ)，3.80-5.05,5.20-5.60(9Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.55-8.7
0,8.80-8.90(1Ｈ,ｍ)，10.24(1Ｈ,brs)
実施例24
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（Ｎujol）：3450-3250，2610，1739，1640，1628，1560cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.00-1.30(6Ｈ,ｍ)，2.05,2.10,2.12，2.17(6Ｈ,s)
，1.95-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.62,2.65,2.73,2.79(3Ｈ,s)，2.70−3.35(10Ｈ,ｍ)，3.
80-5.00,5.15-5.40(7Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.55-8.85(1Ｈ,ｍ)，10.42(
1Ｈ,brs)
実施例25
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3310，1740，1630，1500，1455，1415 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.4(9Ｈ,ｍ)，1.7-2.3(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.05(7Ｈ
,ｍ)，3.8-5.4(10Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(19Ｈ,ｍ),8.55-8.8(1Ｈ,
ｍ)
実施例26
実施例９と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3300，1740，1710，1690，1645-1620，1570，1500，1455,141
5cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.4(9Ｈ,ｍ)，1.7-2.45(12Ｈ,ｍ)，2.6-3.05(5
Ｈ,ｍ)，3.8-5.35(10Ｈ,ｍ)，6.6-7.85(19Ｈ,ｍ)，8.55-8.8(1Ｈ,ｍ)
実施例27
実施例15と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3400，2950，1750，1630，1560 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.00-1.30(6Ｈ,ｍ)，1.90-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.77,2.9
0(3Ｈ,s)，2.55-3.25(6Ｈ,ｍ)，3.80-5.55(9Ｈ,ｍ)，6.90-7.90(13Ｈ,ｍ)，8.55
-8.90(1Ｈ,ｍ)，10.20(1Ｈ,brs)
実施例28
出発化合物（1.10g）の塩化メチレン（22ｍl）溶液に、4Ｎ塩酸／ＤＯＸ（6.2
ｍl）を氷冷下に加える。得られた溶液を同温度で５分間、室温で更に１時間攪
拌する。混合物の溶媒を留去したのち、残渣をエ−テルで粉末化し、濾取し、減
圧乾燥して、目的化合物（0.95g）を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3250，1755，1680，1645-1625，1470，1440-1420，1375
cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.05-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(5Ｈ,ｍ)，3.7-4.0(5Ｈ
,ｍ)，4.1-5.5(7Ｈ,ｍ)，6.7-7.55 and 7.9-8.1(14Ｈ,ｍ)，8.35-8.5(3Ｈ,ｍ)
実施例29
実施例28と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3200，1755，1680，1645-1620，1470-1430，1375 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.41(3Ｈ,d,J=7.1Ｈz)，2.05-2.4(8Ｈ,ｍ)，3.7-3.
05(5Ｈ,ｍ)，3.85(3Ｈ,s)，3.9-5.45(8Ｈ,ｍ)，6.8-8.1(14Ｈ,ｍ)，8.45-8.65(3
Ｈ,ｍ)
実施例30
実施例28と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3500-3300，1755，1645-1600，1470-1420，1360 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.05-2.5(8Ｈ,ｍ)，2.52(3Ｈ,s)，2.7-3.0(5Ｈ,ｍ)
，3.8-5.0(11Ｈ,ｍ)，4.95-5.1(1Ｈ,ｍ)，6.75-7.55 and 7.9-8.1(13Ｈ,ｍ)，8.
49(1Ｈ,br-s)，9.25-9.4(2Ｈ,ｍ)
実施例31
実施例28と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3200，1755，1680，1645-1630，1470，1380 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.95-2.4(2Ｈ,ｍ)，2.65-3.1(5Ｈ,ｍ)，3.86(3Ｈ,s
)，3.7-5.5(9Ｈ,ｍ)，6.95-8.15(13Ｈ,ｍ)，8.3-8.7(4Ｈ,ｍ)
実施例32
実施例28と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（Ｎujol）：3400，3250，1740，1680，1645-1605，1470-1440，1375 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.0-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.5-3.0(7Ｈ,ｍ)，3.85(3Ｈ,s)
，3.9-5.4(8Ｈ,ｍ)，6.75-7.55 and 7.9-8.15(14Ｈ,ｍ)，8.2-8.4(3Ｈ,ｍ)
実施例33
実施例28と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3220，1755，1680，1630，1570，1500，1452，1420 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.95-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.5-3.05(5Ｈ,ｍ)，3.7-5.5(9
Ｈ,ｍ），6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.5-8.9(4Ｈ,ｍ)
実施例34
実施例28と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（Ｎujol）：3400，1756，1630，1567 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.05,2.10,2.17(6Ｈ,s)，2.00-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.55
-3.10(8Ｈ,ｍ)，4.80-5.05,5.20-5.55(9Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.55-8.9
0(1Ｈ,ｍ)，9.24(2Ｈ,brs)
実施例35
実施例28と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（Ｎujol）：3440-3240，1754，1630，1562 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.35-1.55(3Ｈ,ｍ)，2.05,2.10,2.12,2.17(6Ｈ,s)
，1.95-2.45(2Ｈ,ｍ)，2.61,2.64,2.73,2.80(3Ｈ,s)，2.70−3.10(2Ｈ,ｍ)，3.8
5-5.05,5.15-5.50(8Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.35-8.85(4Ｈ,ｍ)
実施例36
実施例28と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（Ｎujol）：3420-3200，1740，1680，1645-1620，1560，1450，1260-1190 c
ｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.0-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.55-3.05(7Ｈ,ｍ)，3.8-5.4(8
Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(14Ｈ,ｍ)，8.2-9.0(4Ｈ,ｍ)
実施例37
実施例28と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（Ｎujol）：3350-3100，1740，1680，1645-1615，1565，1500，1450，1420
cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.95-2.4(12Ｈ,ｍ)，2.6-3.1(5Ｈ,ｍ)，3.7-5.4(8
Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(14Ｈ,ｍ)，8.3-8.85(4Ｈ,ｍ)
実施例38
出発化合物（1.5g）をメタノ−ル（30ｍl）に溶解する。この溶液を常圧下、2
.5時間、10％パラジウム−炭素（0.3g）で水素還元する。混合物を濾過し、濾液
を溶媒留去して、目的化合物（1.25g）を無定形固体として得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3320，1740-1710，1640，1635-1610，1500，1470-1420，1370
cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.31(9Ｈ,s)，2.0-2.25(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(7Ｈ,ｍ)
，3.84(3Ｈ,s)，4.05-5.3(8Ｈ,ｍ)，6.75-7.55 and 7.85-8.15(15Ｈ,ｍ)，8.47(
1Ｈ,br-s)
実施例39
実施例38と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（Ｎujol）：3450-3250，1740，1690-1670，1635-1620，1530，1250 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：2.0-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.0(7Ｈ,ｍ)，3.85(3Ｈ,s)
，4.0-5.4(10Ｈ,ｍ)，6.7-7.55 and 7.9-8.1(15Ｈ,ｍ)，8.4-8.6(3Ｈ,ｍ)，8.89
(1Ｈ,d,J=8Ｈz)
実施例40
実施例38と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3310，1740-1685，1645-1620，1570，1500，1455，1415,1370
cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.4(9Ｈ,ｍ)，1.95-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.55-3.0(7
Ｈ,ｍ)，3.8-5.4(8Ｈ,ｍ)，6.5-7.85(15Ｈ,ｍ)，8.5-8.8(1Ｈ,ｍ)
実施例41
実施例38と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3300，1690，1710，1645-1625，1570，1500，1450，1420 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.2-1.4(9Ｈ,ｍ)，1.6-2.45(12Ｈ,ｍ)，2.6-3.1(5
Ｈ,ｍ)，3.7-5.4(8Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(15Ｈ,ｍ)，8.55-8.8(1Ｈ,ｍ)
実施例42
出発化合物（1.0g）、２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチルクロリド・塩酸
塩（0.30g）および塩化エチルトリメチルアンモニウム（56ｍg）を塩化メチレン
（20ｍl）に溶解する。混合物に粉末水酸化ナトリウム（0.35g）を加え、室温で
一夜攪拌する。混合物をセルロ−ス粉末で濾過し、濾液を水および食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去したのち、残渣を酢酸エチル
に溶解し、1Ｎ塩酸で洗浄する。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液でpＨ7に中和
し、再び酢酸エチルで抽出する。抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−メタノ−ル（50:1〜10
:1、傾斜溶出）の混合溶媒を溶出液とする中圧クロマトグラフィ用シリカゲルカ
ラム（28g）に付して、精製物（0.45g）を得る。これを塩化メチレン（10ｍl）
に溶解し、4Ｎ塩酸／ＤＯＸ（0.17ｍl）を加える。溶媒を留去して、目的化合物
（0.33g）を無定形固体として得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3500-3250，1640-1620，1525，1460-1415 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.05-1.25(6Ｈ,ｍ)，1.8-2.3(8Ｈ,ｍ)，2.7-3.3(13
Ｈ,ｍ)，3.73(3Ｈ,s)，3.7-4.0(2Ｈ,ｍ)，4.15-5.0(5Ｈ,ｍ)，6.7-7.55 and 7.8
5-8.05(13Ｈ,ｍ)，8.40(1Ｈ,br-s)，10.27(1Ｈ,br-s)
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：666.5（Ｍ+1）+
実施例43
実施例42と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3450-3200，1680，1640，1470-1420，1375 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.8-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.7-3.2(5Ｈ,ｍ)，3.2-3.45(6Ｈ
,ｍ)，3.65-5.0(17Ｈ,ｍ)，6.7-7.55 and 7.85-8.1(13Ｈ,ｍ)，8.38(1Ｈ,br-s)
，10.93(1Ｈ,br-s)
ＭＡＳＳ：（Ｍ+１）680
実施例44
実施例42と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3420-3200，1680，1655，1640-1620，1470-1415，1375 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.1-1.25(6Ｈ,ｍ)，1.75-2.35(2Ｈ,ｍ)，2.75-3.25
(9Ｈ,ｍ)，3.65-5.2(14Ｈ,ｍ)，6.85-8.15(17Ｈ,ｍ)，8.53(1Ｈ,br-s)，10.41(1
Ｈ,br-s)
ＭＡＳＳ：（Ｍ+Ｈ）+ 688
実施例45
実施例42と同様にして目的化合物を得る。
IＲ（ＣＨＣl3）：3500-3250，1680，1645-1620，1450，1420-1410 cｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ）：1.1-1.25(6Ｈ,ｍ)，1.75-2.4(8Ｈ,ｍ)，2.6-3.3(9
Ｈ,ｍ)，3.65-5.2(11Ｈ,ｍ)，6.55-7.85(13Ｈ,ｍ)，8.5-8.8(1Ｈ,ｍ)，10.44(1
Ｈ,br-s)
ＭＡＳＳ：Ｍ+ 653
実施例46
出発化合物（0.70g）を塩化メチレン（14ｍl）中に懸濁させる。次にピリジン
（0.43ｍl）およびトリエチルアミン（0.19ｍl）を氷冷下に加える。得られた溶
液を−20℃に冷却し、塩化フェノキシアセチル（0.23g）を加える。混合物を２
時間
攪拌し、この間に温度を０℃まで徐々に上げる。ピリジン（0.86ｍl）を添加し
、混合物を更に30分間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、0.5Ｎ塩酸および食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、粗生成物をクロロ
ホルム−メタノ−ル（0.5〜5％、傾斜溶出）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲ
ルカラム（20g）で精製する。主要画分を濃縮し、ジイソプロピルエ−テルで粉
末化して、目的化合物（0.30g）を得る。
IＲ(Ｎujol): 3300，1638，1602 cｍー1
ＭＡＳＳ Ｍ+： 543
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ: 1.55-2.30(8Ｈ,ｍ);2.60-3.00(5Ｈ,ｍ);3.20-3.90(3
Ｈ,ｍ);4.10-5.20(7Ｈ,ｍ);6.60-7.40(13Ｈ,ｍ);8.30-8.45，8.70-8.85(1Ｈ,ｍ)
実施例47
実施例46と同様にして目的化合物を得る。
IＲ(Ｎujol):3300，1627 cｍ-1
ＭＡＳＳ Ｍ+:565
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6）δ:1.45-2.30(2Ｈ,ｍ);2.11，2.16，2.18(9Ｈ,s); 2.35-
3.05(2Ｈ,ｍ);2.57,2.73,2.80(3Ｈ,s);3.20-3.75(4Ｈ,ｍ);3.95-5.20(6Ｈ,ｍ);6
.40-7.55(12Ｈ,ｍ);8.35-8.65(1Ｈ,ｍ)
実施例48
実施例46と同様にして目的化合物を得る。
実施例49
出発化合物（0.70g）およびトリエチルアミン（0.20ｍl）の塩化メチレン（14
ｍl）溶液に、製造例39の目的化合物（0.27g）を氷冷下に加える。混合物を室温
で３日間攪拌し、この間に製造例39の目的化合物（0.26g）およびトリエチルア
ミン（0.09ｍl）を添加する。混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出
す
る。有機層を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃
縮後、粗生成物をクロロホルム−メタノ−ル（1〜5％、傾斜溶出）の混合溶媒を
溶出液とするアルミナカラム（20g）で精製して、部分精製物を得る。これを酢
酸エチル（5ｍl）に溶解し、4Ｎ塩酸／酢酸エチル（0.25ｍl）を加える。混合物
をエ−テルで希釈し水洗する。水層を分離し、凍結乾燥して、目的化合物（1.22
g）を得る。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＭ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＬ
ＡＣＤ ＡＤＡ
ＡＤＡ ＡＢＧ
ＡＥＤ ＡＡＨ
(31)優先権主張番号 ９３２０８７６．９
(32)優先日 1993年10月11日
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ