JPH09501405A - N-substituted 3-benzazepines or isoquinolines for antiarrhythmia - Google Patents

N-substituted 3-benzazepines or isoquinolines for antiarrhythmia

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JPH09501405A
JPH09501405A JP7500225A JP50022595A JPH09501405A JP H09501405 A JPH09501405 A JP H09501405A JP 7500225 A JP7500225 A JP 7500225A JP 50022595 A JP50022595 A JP 50022595A JP H09501405 A JPH09501405 A JP H09501405A
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ナドレール，ギー・マルグリット・マリー・ジェラール
マーティン，ミッシェル・ジャン・ロジャー
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スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、ＡはＣＨ2、(ＣＨ2)2、ＣＯ、ＣＯＣＨ2、ＣＨ2ＣＯ、ＣＳＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨを表わし；ＢはＣＨ2またはＣＯを表わし；Ｚは結合、ＣＨ2、(ＣＨ2)2またはＸ−ＣＨ2−ＣＨ2（ここに、ＸはＯまたはＳである）を表わし；ＤはＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨまたはＰ(Ｏ)ＯＲ6（ここに、Ｒ6はＣ1-6アルキルである）を表わし；Ｑはアリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル（ここに、アリール部は、ニトロ、ハロゲン、アルキルスルホンアミド、アミノ、１−イミダゾ、アルキルまたはハロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもまたはいなくてもよい）を表わすか、またはＱは置換または非置換の：フラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはフラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルのベンゾ縮合等価物、インドリル、オキソインドリル、インデニル、イソインデニル、インダゾリル、インドリジニルまたはピリジニルまたは所望によりアリール基に縮合していてもよいシクロアルキルを表わし；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはアルコキシを表すか、または隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のいずれか２つはそれらが結合している炭素原子と一緒になって４ないし６個の原子の縮合複素環式環を形成してもよく（ここに該原子の１、２または３個は酸素または窒素である）；ＥはＣ2-4ｎ−アルキレン基（ここに、各炭素は所望によりＲ6により置換されていてもよい）を意味する］で示される化合物またはその塩あるいはその溶媒和物、かかる化合物の製法、かかる化合物からなる医薬組成物および医薬におけるこのような化合物の使用。 (57) [Summary] Formula (I): [In the formula, A represents CH 2 , (CH 2 ) 2 , CO, COCH 2 , CH 2 CO, CSCH 2 or CH═CH; B represents CH 2 or CO; Z is a bond, CH 2 , ( CH 2) 2 or X-CH 2 -CH 2 (wherein, X represents a a a) O or S; D is CO, SO 2, NH-CO , NH-SO 2, CH = CH or P (O ) OR 6 (wherein R 6 is C 1-6 alkyl); Q is aryl, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl (wherein the aryl moiety is nitro, halogen, alkylsulfonamide, amino, 1- Or may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of imidazo, alkyl or haloalkyl), or Q is substituted or unsubstituted: furanyl, pyranyl, thienyl. , Cheer Ryl, imidazolyl, triazolyl or furanyl, pyranyl, thienyl, thiazolyl, benzofused equivalents of imidazolyl or triazolyl, indolyl, oxoindolyl, indenyl, isoindenyl, indazolyl, indolizinyl or pyridinyl or optionally fused to an aryl group Represents cycloalkyl; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent H, alkyl, OH or alkoxy, or when attached to adjacent carbon atoms, Any two of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a fused heterocyclic ring of 4 to 6 atoms. well (1, 2 or 3 the atom here is oxygen or nitrogen); E is C 2-4 n-alkylene group (this , This in the compound or a salt or solvate thereof represented by] means may) be substituted, preparation of such compounds, pharmaceutical compositions and consisting of such compounds pharmaceutical each carbon by R 6 optionally Use of such compounds.

Description

【発明の詳細な説明】 抗不整脈用Ｎ−置換３−ベンズアゼピンまたはイソキノリン 本発明は、ある種の新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、こ のような化合物の製法およびこのような化合物の活性治療薬としての使用に関す る。 抗不整脈薬は心臓細胞に対する電気生理学的効果により分類される（Ｖaugham −Ｗilliams、１９７０、１９８９）：クラスＩ薬は速いナトリウム流を遮断し 、クラスII薬はベーターアドレナリン作動遮断剤であり、クラスIII薬はカリウ ム流を遮断し、クラスIV薬はカルシウム流を遮断し、クラスＶ薬は特異的洞房結 節阻害剤である。 心室性および心房性不整脈の大部分はリエントリー回路に関連する。このよう なリエントリー回路内またはその周囲の心筋不応期の延長は、心臓性不整脈を管 理する際の有効な機構である。 クラスIII薬抗不整脈薬は心臓のカリウム流を遮断するので、再分極プロセス を延長し、不応期を増大させる。従って、クラスIII薬はリエントリー性不整脈 を治療する最も特異的なクラスである。 しかし、その作用機構、即ち、心臓活動電位期間の濃度依存性増加の為に、高 用量のクラスIII薬は不整脈を作動させる。このようなトルサード・ド・ポワン ト（Torsade de Pointe）と称される不整脈は現在開発中のすべての純粋なクラ スIII化合物の主な副作用を示す。 英国特許出願公開番号第２０９９４２５号および第２１３０２１３号は心拍数 減少活性を有すると言われるある種のベンズアゼピンおよびベンゾジアジンを開 示する。 ある種の新規なＮ−置換ベンゾ環状アミン誘導体が、心臓カリウムおよびカル シウムチャネルの二重ブロックに関連して、心臓活動電位期間の自己限定性増加 を誘発することが見いだされた。従って、その誘導体は純粋なクラスIII抗不整 脈 薬よりも改良された薬理特性を有する有用な抗不整脈薬であると考えられ、特に 低い前不整脈電位を示し、虚血性心筋層の収縮機能を容易に回復すると考えられ る。該化合物は心房性または心室性不整脈を治療するのに特に有用であると考え られる。 したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 ＡはＣＨ2、(ＣＨ2)2、ＣＯ、ＣＯＣＨ2、ＣＨ2ＣＯ、ＣＳＣＨ2またはＣＨ＝ ＣＨを表わし； ＢはＣＨ2またはＣＯを表わし； Ｚは結合、ＣＨ2、(ＣＨ2)2またはＸ−ＣＨ2−ＣＨ2（ここに、ＸはＯまたは Ｓである）を表わし； ＤはＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨまたはＰ(Ｏ)ＯＲ6 （ここに、Ｒ6はＣ1-6アルキルである）を表わし； Ｑはアリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル（ここに、アリ ール部は、ニトロ、ハロゲン、アルキルスルホンアミド、アミノ、１−イミダゾ 、アルキルまたはハロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基によ り置換されていてもまたはいなくてもよい）を表わすか、またはＱは置換または 非置換の：フラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリア ゾリルまたはフラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリルまたは トリアゾリルのベンゾ縮合等価物、インドリル、オキソインドリル、インデニル 、イソインデニル、インダゾリル、インドリジニルまたはピリジニルまたは所望 によりアリール基に縮合していてもよいシクロアルキルを表わし； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまた はアルコキシを表すか、または隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のいずれか２つはそれらが結合している炭素原子と一緒に なって４ないし６個の原子の縮合複素環式環を形成してもよく（ここに該原子の １、２または３個は酸素または窒素である）； ＥはＣ2-4ｎ−アルキレン基（ここに、各炭素は所望によりＲ6により置換され ていてもよい）を意味する］ で示される化合物、またはその塩、またはその溶媒和物に関する。 適当には、ＡはＣＨ2、(ＣＨ2)2、ＣＨ2ＣＯまたはＣＨ＝ＣＨを表わす。 好ましくは、Ａは(ＣＨ2)2を表わす。 適当には、ＢはＣＨ2を表わす。 適当には、Ｚは結合、ＣＨ2または(ＣＨ2)2を表わす。 好ましくは、Ｚは結合を表わす。 適当には、ＤはＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ−ＣＯまたは−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす。 適当には、ＤはＣＯまたはＳＯ2、好ましくはＣＯを表わす。 適当には、Ｑはアリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル（こ こに、アリール部は１〜５個、適当には１〜３個の、ニトロ、ハロゲン、アルキ ルスルホンアミド、アミノ、１−イミダゾ、アルキルまたはハロアルキルからな る群から選択される置換基、有利には、ニトロで置換されていてもまたは置換さ れていなくてもよい）を表わす。 適当には、Ｑは置換フラニル、置換チエニルあるいは置換または非置換：ピラ ニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはフラニル、ピラニル、チ エニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルのベンゾ縮合等価物；イ ンドリル、オキソインドリル、インデニル、イソインデニル、インダゾリル、イ ンドリジニルまたはピリジニルまたは所望によりアリール基に縮合していてもよ いシクロアルキルを表わす。 適当には、Ｑは、所望により、アリール基に縮合してもよいシクロアルキル、 例えば、ビシクロ［４.２.０］オクタ−１,３,５−トリエンを表わす。 有利には、Ｑはフェニルのようなアリールを表わす。 有利には、Ｑは置換フラニル、置換チエニルまたは置換もしくは非置換ピラニ ルを表わす。 有利には、Ｑはフラニルまたはピラニルのベンゾ縮合等価物；またはインドリ ルを表わす。 有利には、Ｑはピリジニルを表わす。 Ｑについての置換基の例は、ニトロ基、ハロゲン、メチルスルホンアミド基ま たは１−イミダゾ基である。 Ｑの例は、フェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、フラニル、 ５−ニトロ−２−フラニル、チエニルおよびビシクロ［４.２.０］オクタ−１, ３,５−トリエンを包含する。 好ましい態様において、Ｑはフェニルまたは置換フェニル、最も好ましくは、 ３−または４−ニトロフェニル、好ましくは４−ニトロフェニルのようなニトロ フェニルである。 適当には、Ｒ1およびＲ2の一方または両方は、アルコキシ、例えばメトキシを 表わす。 適当には、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１または２つは、アルコキシ、例えばメトキ シを表わし、残りはＨを表わす。 適当には、ＥはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2を表わす。 本明細書において用いる場合、「アルキル」なる語は、１〜１２個、有利には １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、アルコキシ またはアリールアルキル基などの他の基の一部を形成する場合、このようなアル キル基を包含する。 本明細書において用いる場合、「アルケニル」なる語は、２〜１２個、有利に は２〜６個の炭素原子および１またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分 枝鎖アルキレン基を包含する。 本明細書において用いる場合、「アルキニル」なる語は、２〜１２個、有利に は２〜６個の炭素原子および１またはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分 枝鎖アルキニレン基を包含する。 本明細書において用いる「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチル、好 ましくはフェニルを包含する。 特記しないかぎり、アリールに関する任意の置換基は、５個まで、好ましくは ３個までの、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒド ロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまた はアルキルカルボニル基から選択される基を包含する。 適当なヘテロアリール基は、５または６個の環原子を有し、各環にて酸素、硫 黄または窒素から選択される４個までのヘテロ原子からなる、置換または非置換 の、単環または縮合環ヘテロアリール基を包含する。 特に、ヘテロアリール基は、各環にて、１、２または３個のヘテロ原子、特に １または２個の、酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子からなる。 適当なヘテロアリール基は、インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェ ン基などのベンゾ縮合の５または６員複素環を包含する。 ヘテロアリール基についての適当な置換基は、アリール基に関して本明細書中 に記載したような置換基を包含する。 本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」なる語は、Ｃ3-8、好まし くはＣ4-6シクロアルキル基を包含する。 本明細書において用いる場合、「ハロゲン」は、フッ素、塩素または臭素を包 含する。 本明細書において用いる場合、「アルキルスルホンアミド」なる語は、式： （式中、Ｒxはアルキル基を意味する） で示される基を包含する。 本明細書において用いる場合、「心臓性不整脈」なる語は、限定されるもので はないが、洞性不整脈、早期収縮、心臓ブロック、細動、粗動、頻脈、痙攣性頻 脈および心室性早期収縮を包含する、心拍数の正常な律動からの変動に関する。 式（Ｉ）の化合物は、キラル炭素原子を有し（例えば、Ｅが分枝アルキレン基 を表わす場合）、したがって１以上の立体異性体の形態で存在しうる。本発明は 、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを含むあらゆる立体異性体およびラセミ体 を含むその混合物に及ぶ。異なる立体異性体は、常法により互いに分離または分 割されるか、または所定の異性体は通常の立体特異性または不斉合成により得ら れる。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はまた、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、 リン酸、硫酸などの医薬上許容される鉱酸、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、 クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケト −グルタル酸、α−グリセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸等の医薬上 許容される有機酸などとの酸付加塩を包含する。好ましくは、酸付加塩は塩酸塩 である。 医薬上許容される塩はまた、第四級塩を包含する。第四級塩の例は、Ｒy−Ｔ （ここに、ＲyはＣ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキルまたはＣ5-7シクロア ルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応する基である）のような化合物により４ 級化された化合物を包含する。Ｒyの適当な例は、メチル、エチルならびにｎ− およびイソ−プロピル；ならびにベンジルおよびフェネチルを包含する。適当に は、Ｔは、クロリド、ブロミドおよびヨーダイドのようなハライドを包含する。 医薬上許容される塩はまた、医薬上許容されるＮ−オキシドを包含し、本発明 はこれらにも及ぶものである。 式（Ｉ）の化合物およびその塩はまた、溶媒和物、特に水和物などの医薬上許 容される溶媒和物を形成してもよく、本発明はこのような溶媒和物、特に医薬上 許容される溶媒和物にまで及ぶ。 医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ ）の化合物の医薬上許容される塩または式（Ｉ）の化合物それ自身の調製におけ る 中間体として有用であり、それ自体が本発明の一態様を形成する。 式（Ｉ）の化合物またはその塩、またはその溶媒和物は，式（II）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（Ｉ）に関して定 義したとおりである］ で示される化合物を、式（III）： ＱＬ1 （III） ［式中、Ｑは式（Ｉ）に関して定義したとおり、（ａ）ＤがＣＯまたはＳＯ2で ある式（Ｉ）の化合物の場合、Ｌ1は、各々、ＣＯＸまたはＳＯ2Ｘ（ここに、Ｘ はハロゲンなどの脱離基である）を表わし、（ｂ）ＤがＮＨＣＯである式（Ｉ） の化合物の場合、Ｌ1はＮ＝Ｃ＝Ｏを意味する］ で示される試薬と反応させ、その後、要すれば、１またはそれ以上の以下の任意 の工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し； （ii）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を調 製する ことにより調製される。 式（II）および（III）の化合物の間の反応条件は、用いた試薬の性質に適当 な通常の条件であるが、一般に、反応は塩化メチレンなどの不活性溶媒中、所望 の生成物が都合よい速度で形成されるような適当な温度、一般には低温度ないし 外界温度、好ましくは外界温度で、好ましくは、トリエチルアミンエチルアミン などの塩基の存在下で行うことができる。 式（II）の化合物は、式（IV）： ［式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（Ｉ）に関して定義したとおり 、Ａ1はＡまたはその保護形を表わし、Ｂ1はＢまたはその保護形を表わし、Ｅ1 はＣ2-3ｎ−アルキレン鎖（ここに、各炭素原子は、所望により、Ｃ1-6アルキル 基で置換されていてもよい）を意味する］ で示される化合物の還元し、その後、要すれば、保護基を除去することにより調 製できる。 式（IV）の化合物の還元は、適当な還元法、例えば水素化アルミニウムリチウ ムなどの水素化リチウムを用いた金属水素化物還元により、テトラヒドロフラン （ＴＨＦ）などの非プロトン性溶媒中、都合よい反応速度が得られる適当な温度 、一般には溶媒の還流温度のような高温で行うことができる。 式（IV）の化合物は、式（Ｖ）： ［式中、Ｚ、Ｅ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（IV）に関して定義したとおり、Ｌ2 は脱離基またはメシル基もしくはハロゲン原子のような原子を意味する］ で示される化合物を、式（VI）： ［式中、Ａ1、Ｂ1、Ｒ1およびＲ2は式（IV）の化合物に関して定義したとおり］ で示される化合物と反応させることにより調製できる。 式（Ｖ）および（VI）の化合物は公知化合物であり、さらに、欧州特許出願第 ０４７１３８８号に記載の操作に従って製造できる。 Ａ1が(ＣＨ2)2を表わし、Ｂ1がＣＨ2である式（VI）の化合物は、適当には、 スキームＩに示した方法によっても得られる： 式（VIII）の化合物の合成は文献、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル ・ケミストリー（J.Med.Chem.）、１９９０、３３、１４９６−１５０４に記載 されている。 式（II）のベンズアゼピン誘導体（すなわち、Ｂ＝ＣＯ；Ａ＝(ＣＨ2)2）を合 成するための鍵となる中間体は、スキームIIにより十分に説明されている： ついで、式（IIＡ）の化合物を、式（II）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換 する際に記載したようにアシル化に付す。 既に記載したように、本発明の化合物は有用な治療特性を有する：本発明は、 従って、活性治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬 上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。 より詳細には、本発明は不整脈、特に心室性不整脈のような心臓性不整脈、さ らに虚血性律動障害の治療および／または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合 物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和 物を提供する。 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上 許容される溶媒和物は、そのまま、あるいはまた、好ましくは医薬上許容される 担体からなる医薬組成物として投与してもよい。 したがって、本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容さ れる塩、またはその医薬上許容される溶媒和物と、そのための医薬上許容される 担体とからなる医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許 容される溶媒和物は、通常、単位投与形態で投与される。 本明細書において前記した障害の治療に有効な量は、式（Ｉ）の化合物の効能 、選択した医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の個々の特性、 治療する障害の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重などの要因に依存する 。しかし、単位投与量は、通常、０.１から５００ｍｇ、例えば２から５０ｍｇ の本発明の化合物を含有する。単位投与量を、通常、１日に１回または１回以上 、例えば１日に２、３、４、５または６回、より一般的には１日に２ないし４回 投与し、一日用量の合計は、７０ｋｇの成人について、通常０.１〜２５００ｍ ｇ、より一般的には５０〜２０００ｍｇ、例えば１０〜７５ｍｇの範囲、即ち約 ０.００２〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、例 えば０.１５〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。 前記した投与量範囲において、本発明の化合物について、何ら毒学的作用は見 られない。 このような治療において、該化合物をいかなる適当な経路、例えば、経口、非 経口または局所経路により投与してもよい。かかる使用に関して、該化合物は、 通常、ヒトまたは獣医学的医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と組み合わせ た医薬組成物の形態で用いられるが、組成物の厳密な形態は、本来、投与方法に 依存する。 組成物は、混和により調製され、適当には経口、非経口または局所投与で適用 され、それ自身が、錠剤、カプセル、経口液体用調製物、パウダー、顆粒剤、ロ ゼンジ、パステル、復元可能なパウダー、注射および注入可能な溶液または懸濁 液、坐剤および経皮装置の形態であってもよい。一般的使用により好都合である ため、経口投与可能な組成物、特に成型された経口用組成物が好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて投与され、結合剤、 増量剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、フレーバー剤、および 湿潤剤などの通常の賦形剤を含有する。錠剤は当該分野にて周知の方法にしたが ってコーティングしてもよい。 用いるのに適した増量剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他 の類似の物質を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンお よびナトリウムデンプングリコレートなどのデンプン誘導体を包含する。適当な 滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容さ れる湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 固体経口組成物は、混合、充填、錠剤成型などの常法により調製される。繰り 返し混合操作を用いて、大量の増量剤を用いる組成物中に活性物質を分散させて もよい。かかる操作は、もちろん、当該分野にて常套手段である。 経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ ロップ、またはエリキシルの形態であってもよいし、あるいは使用前に水または 他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品であってもよい。このような液体調製 物は、沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチ ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸 アルミニウムゲルまたは硬化食用油脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモ ノオレアート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例 えばアーモンド油、分画ココナツ油、グリセリン、プロピレングリコールまたは エチルアルコールのエステルのような油性エステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロ キシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および所望により通常の フレーバー剤または着色料のような通常の添加剤を有していてもよい。 非経口投与の場合、流体単位投与形は、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを 含めて調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度によって、懸濁するかまたは 溶解できるかのいずれかである。非経口用溶液は、通常、活性化合物をビヒクル 中に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に濾過滅菌す ることにより調製される。局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバント もビヒクル中に溶解させるのが有利である。安定性を向上させるために、組成物 をバイアルに充填し、水分を真空下で除去した後に凍結させることができる。 非経口用懸濁液は、活性化合物をビヒクル中に溶解させる代わりに懸濁させ、 滅菌ビヒクル中に懸濁させる前に酸化エチレンを照射することにより滅菌する以 外は実質的に同様の方法で調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成 物中に配合して、活性化合物の均一な分散を促進する。 局所投与の場合、組成物は化合物を全身性デリバリーするために経皮軟膏また は貼付剤の形態であってもよく、例えば、’Dermatological Formulations’−B .W.Barry（Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker）またはHarrys C osmeticology（Leonard Hill Books）などの標準テキストに記載されているよう な常法により調製される。 加えて、このような組成物は、さらに、抗高血圧症剤および利尿剤などの活性 物質を含んでもよい。 慣例として、組成物には、通常、医薬を取り扱う際の使用上の注意書を添付し てある。 本明細書において用いる場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣 医学の両方の用途についての化合物、組成物および成分を包含し、例えば「医薬 上許容される塩」なる語は獣医学的に許容される塩を包含する。 本発明はさらに、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における不整脈、特に心室性 不整脈のような心臓性不整脈、ならびに虚血性律動障害を治療および／または予 防する方法であって、有効かつ非毒性量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその医 薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、治療および ／または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからな る方法を提供する。 好都合には、活性成分は前記した医薬組成物として投与でき、これは本発明の 一態様を形成する。 不整脈および／または虚血性不整脈障害の治療および／または予防において、 一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬 上許容される溶媒和物を、前記のような用量で、一日に１ないし６回、０.０１ ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、例えば０.１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の 量にて、７０ｋｇの成人について、一日用量の合計が、一般に、０.７〜６３０ ０ｍｇ、より一般的には約７〜２１００ｍｇの範囲であるように投与する。 同様の投与方法はヒト以外の哺乳動物の治療および／予防に適している。 さらに別の態様において、本発明は、不整脈、特に心室性不整脈のような心臓 性不整脈、さらに虚血性律動障害の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合 物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和 物の使用を提供する。 以下の記載例および実施例を用いて本発明を説明するが、何ら本発明を制限す るものではない。 記載例１ ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３ −ベンズアゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパン アミド アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェ ニル）プロパンアミド（１.２２ｇ、５ミリモル）、２,３,４,５−テトラヒドロ −７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１.０４ｇ、５ミリモル）お よびトリエチルアミン（０.６１ｇ、６ミリモル）を１５時間還流した。溶媒を 蒸発させ、残渣を水に溶かした。沈殿物を濾去し、水で洗浄し、真空下で乾燥し 、標記化合物（１.７ｇ、７２.４％）を得た；融点１１７℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２.５５−３.１５（広範なバンド，12Ｈ，6ＣＨ2 ）；３.７１（ｓ，12Ｈ，4ＣＨ3Ｏ）；６.７９（ｓ，2Ｈ，Ａr）；６.８７（ｄ ，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz，Ａr）；７.０９（ｄｄ，1Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz，Ｊ'＝2.1Ｈz， Ａr）；７.３０（ｄ，1Ｈ，Ｊ'＝2.1Ｈz，Ａr）；１０.０４（ｓ，1Ｈ，Ｄ2Ｏ交 換，ＮＨ）ｐｐｍ。 記載例２ ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３ −ベンズアゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパン アミン ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキ シ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニ ル）プロパンアミド（Ｄ１）（２.０ｇ、４.８ミリモル）および水素化アルミニ ウムリチウム（０.２８ｇ、７.５ミリモル）を５時間還流した。氷水で冷却した 後、水（０.３０ｍｌ）、ついで１５％水性ＮaＯＨ（０.３０ｍｌ）および水（ １ｍｌ）を滴下した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮乾固した。残 渣をシリカ上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／トリエチルアミン（９ ５／５）で溶出し、ジイソプロピルエーテルから再結晶し、所望の化合物（１. ０ｇ、５２％）を得た；融点９０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ＝１.８３（ｑ，2Ｈ，Ｊ＝6.3Ｈz，ＣＨ2）；２.０５− ２.６７（ｍ，6Ｈ，3ＣＨ2）；２.８６−２.９０（ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；３.１８ （ｔ，2Ｈ，Ｊ＝6.3Ｈz，ＣＨ2）；３.８４（ｔ，12Ｈ，4ＣＨ3Ｏ）；６.１６（ ｄｄ，1Ｈ，Ｊ＝2.3Ｈz，Ｊ'＝8.5Ｈz，Ａr）；６.２５（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝2.3Ｈz ，Ａr）；６.６５（ｓ，2Ｈ，Ａr）；６.７６（ｄ，1Ｈ，Ｊ'＝8.5Ｈz，Ａr）ｐ ｐｍ。 記載例３ ４,５−ジヒドロ−７,８−ジメトキシ−３−［３−［（３,４−ジ メトキシフェニル）−（フェニルメチル）−アミノ］プロピル］−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−２（３Ｈ）−オン ７,８−ジメトキシ−３−（３−クロロプロピル）−１,３,４,５−テトラヒド ロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン（０.４２ｇ、１.４ミリモル）および Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）ベンゼンメタンアミン（１.０２ｇ）４.２ ミリモル）を撹拌しながら１００℃で１.５時間加熱した。混合物を冷却し、酢 酸エチルに溶かした。有機溶液を水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、水性塩酸（２０ ｍｌ）で３回抽出した。水相を酢酸エチルで洗浄し、３０％水性水酸化ナトリウ ムで塩基性化し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した。得られた有機溶液を 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固した。得られた残渣をシリ カ上でクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶 出し、褐色油（０.２８ｇ、３９.５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ＝１.８７（ｍ，2Ｈ，ＣＨ2）；２.９８（ｍ，2Ｈ，Ｃ Ｈ2）；３.３２（ｍ，2Ｈ，ＣＨ2）；３.４６（ｍ，2Ｈ，ＣＨ2）；３.６２（ｍ ，2Ｈ，ＣＨ2）；３.７５（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.８０（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ） ；３.８２（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.８４（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.７５−３. ８５（ｍ，2Ｈ，ＣＨ2ＣＯ）；４.４１（ｓ，2Ｈ，ＡrＣＨ2）；６.２４（ｄ，1 Ｈ，Ｊ＝8.4Ｈz，Ａr）；６.３４（ｓ，1Ｈ，Ａr）；６.５２（ｓ，1Ｈ，Ａr） ；６.５９（ｓ，1Ｈ，Ａr）；６.７３（ｄ，1Ｈ，Ａr）；７.２５（ｍ，5Ｈ，Ａ r）ｐｐｍ。 記載例４ ４,５−ジヒドロ−７,８−ジメトキシ−３−［３−［（３,４−ジ メトキシフェニル）アミノ］プロピル］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−２（３Ｈ ）−オン メタノール（５０ｍｌ）および酢酸（６ｍｌ）中の４,５−ジヒドロ−７,８− ジメトキシ−３−［３−［（３,４−ジメトキシフェニル）−（フェニルメチル ） −アミノ］プロピル］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｄ３） （１.６ｇ、３.２ミリモル）を、１０％パラジウム／チャコール（０.２ｇ）上 、水素（１バール）下、室温で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下で蒸 発させた。得られた残渣を水に溶かし、水性混合物を３０％水性水酸化ナトリウ ムで塩基性化し、ついで酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機溶液を 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固し、所望の化合物（１.２ ３ｇ、９２.７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ＝１.７５−１.９５（ｍ，2Ｈ，ＣＨ2）；２.９５−３. １５（ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；３.６５−３.７５（ｔ，2Ｈ，Ｊ＝6.5Ｈz，ＣＨ2） ；３.７２（ｔ，2Ｈ，Ｊ＝6.5Ｈz，ＣＨ2）；３.８０−４.００（ｍ，14Ｈ，4.0 0，ＣＨ2）；６.１３（ｄｄ，1Ｈ，Ｊ＝2.5Ｈz，Ｊ'＝8.5Ｈz，Ａr）；６.２５ （ｄ，1Ｈ，Ｊ＝2.5Ｈz，Ａr）；６.５５（ｓ，1Ｈ，Ａr）；６.６０（ｓ，1Ｈ ，Ａr）；６.７２（ｄ，1Ｈ，Ｊ'＝8.5Ｈz，Ａr）ｐｐｍ。 記載例５ ３−（６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソ キノリニル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド アセトニトリル（４０ｍｌ）中の６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−２−イソキノリン・塩酸塩（２.３ｇ、１０ミリモル）、３−クロロ−Ｎ −（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（２.４３ｇ、１０ミリモル） およびトリエチルアミン（２.４３ｇ、２４ミリモル）を、撹拌しながら、１８ 時間還流した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を水に溶かした。水性混合物を塩 化メチレンで抽出し、有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮 乾固した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、所望の化合物 （３.５５ｇ、８８.６％）を得た；融点１３１℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ＝２.６１（ｔ，2Ｈ，Ｊ＝6.1Ｈz，ＣＨ2）；２.８５− ２.９８（広範なバンド，6Ｈ，3ＣＨ2）；３.７２（ｓ，5Ｈ，ＡrＣＨ2およびＣ Ｈ3Ｏ）；３.８１（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.８５（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.８ ７（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；６.５６（ｓ，1Ｈ，Ａr）；６.６５（ｓ，1Ｈ， Ａr）；６.７２（ｓ，2Ｈ，Ａr）；７.１８（ｓ，1Ｈ，Ａr）；１１.０７（ｓ， 1Ｈ，Ｄ2Ｏ交換，ＮＨ）ｐｐｍ。 記載例６ ３−（６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソ キノリニル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン ３−（６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル ）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（３.４ｇ、８.５ミリ モル）を、水素化アルミニウムリチウム（０.４８ｇ、１３ミリモル）の乾燥テ トラヒドロフラン（４０ｍｌ）中懸濁液に、室温で撹拌しながら少しずつ加えた 。混合物を撹拌しながら３時間還流し、ついで氷水で冷却した。そして水（０. ５ｍｌ）、１５％水性水酸化ナトリウム（０.５ｍｌ）、ついで水（１.５ｍｌ） を逐次添加し、過剰の水素化物を破壊した。沈殿物を濾去し、テトラヒドロフラ ンで洗浄し、得られた有機溶液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカ上でクロ マトグラフィーに付し、塩化メチレン／トリエチルアミン（９５／５）で溶出し 、橙色油（２.８ｇ、８５.２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ＝１.９０（ｑ，2Ｈ，Ｊ＝6.6Ｈz，ＣＨ2）；２.４５− ３.０５（広範なバンド，1Ｈ，Ｄ2Ｏ交換，ＮＨ）；２.６７（ｔ，2Ｈ，Ｊ＝6.6 Ｈz，ＣＨ2）；２.７５（ｄ，2Ｈ，Ｊ＝5.2Ｈz，ＣＨ2）；２.８４（ｄ，2Ｈ， Ｊ＝5.2Ｈz，ＣＨ2）；３.２０（ｔ，2Ｈ，Ｊ＝6.6Ｈz，ＣＨ2）；３.５７（ｓ ，2Ｈ，ＡrＣＨ2Ｎ）；３.７７（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.７９（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3 Ｏ）；３.８３（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.８５（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；６.１１ （ｄｄ，1Ｈ，Ｊ＝2.6Ｈz，Ｊ'＝8.4Ｈz，Ａr）；６.１６（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝2.6Ｈ z，Ａr）；６.５２（ｓ，1Ｈ，Ａr）；６.６１（ｓ，1Ｈ，Ａr）；６.７３（ｄ ，1Ｈ，Ｊ'＝8.4Ｈz，Ａr）ｐｐｍ 記載例７ １,３−ジヒドロ−７,８−ジメトキシ−３−［［２−［４−［２− （２−メチル）プロピル］フェニル］エチルアミノ］プロピル］−２Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−２−オン 記載例３に記載の方法に類似する方法を用い、２−［４−［２−（２−メチル ）プロピル］フェニル］エタンアミンを３−（３−クロロプロピル）−１,３− ジヒドロ−７,８−ジメトキシ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンと反応さ せて標記化合物を得た。 記載例８ １,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−３−［［２−［ ４−［２−（２−メチル）プロピル］フェニル］エチルアミノ］プロピル］−２ Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン 記載例７の化合物をＰd／Ｃ上の接触還元に付して標記化合物を得た。 記載例９ ２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−Ｎ−［２−［４ −［２−（２−メチル）プロピル］フェニル］エチル］−１Ｈ−３−ベンズアゼ ピン−３−プロパンアミン 記載例８の化合物を水素アルミニウムリチウムを用いて還元し、記載例２と同 一の操作に付し、標記化合物を得た。 記載例１０ ２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−Ｎ−［（３, ５−ジメトキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−プロパン アミン ７,８−ジメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン および１−クロロ−Ｎ−［（３,４−ジメトキシ）フェニルメチル］プロパンア ミドから出発し、記載例１および２に記載の反応カスケードと同じ操作に従う、 ２工程にて標記化合物を得た。 記載例１１ ２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−Ｎ−［［２− （３,４−ジメトキシ）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３ −プロパンアミン 記載例３の記載と類似する操作を用い、３−［（３−クロロ）プロピル］−１ Ｈ−３−ベンズアゼピンを、２−（３,４−ジメトキシ）フェノキシ］エチルア ミンと反応させて標記化合物を得た。 記載例１２ １,３−ジヒドロ−７,８−ジメトキシ−３−［［３,４−ジメト キシ）フェニル］アミノプロピル］−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン 記載例３の記載と類似する操作を用い、３−（３−クロロプロピル）−１,３ −ジヒドロ−７,８−ジメトキシ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンを（３, ４−ジメトキシ）ベンゼンアミンと反応させて標記化合物を得た。 実施例１ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１ Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフ ェニル）−４−ニトロベンズアミド・塩酸塩 塩化４−ニトロベンゾイル（０.２６ｇ、１.４３ミリモル）を、氷水で冷却し ながら、３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミ ン（Ｄ２）（０.５ｇ、１.２５ミリモル）およびトリエチルアミン（０.４５ｇ 、１.４３ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）中撹拌溶液に滴下した。該混 合物を室温で３時間撹拌し、ついで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮乾固した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに付し、塩化メチレ ン／メタノール（９５／５）で溶出して化合物を得、それを、メタノール中、塩 酸のジエチルエーテル中溶液（０.２５ｍｌ）を添加することにより塩化した。 該 メタノール性混合液を濃縮乾固し、残渣を無水ジエチルエーテル中にトリチュレ ートし、所望の化合物（０.６２ｇ、８４.６％）を得た；融点２４７℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２.０３（ｍ，2Ｈ，ＣＨ2）；２.８０−３.０５ （ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；３.１０−３.４０（ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；３.５０−３.７ ５（ｍ，2Ｈ，ＣＨ2）；３.６８（ｓ，6Ｈ，2ＣＨ3Ｏ）；３.７３（ｓ，6Ｈ，2 ＣＨ3Ｏ）；３.９０（ｔ，2Ｈ，ＣＨ2Ｎ−ＣＯ）；６.７７および６.８６（2ｓ ，4Ｈ，Ａr）；６.９８（ｓ，1Ｈ，Ａr）；７.５６（ｄ，2Ｈ，Ｊ＝8.5Ｈz，Ａr ）；８.０８（ｄ，2Ｈ，Ｊ＝8.5Ｈz，Ａr）；１０.７６（ｓ，1Ｈ，Ｄ2Ｏ交換， ＮＨ）ｐｐｍ。 実施例２ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１ Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフ ェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド・塩酸塩 塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（１３８ｍｇ、０.６２５ミリモル）およ び３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズア ゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ ２）（２００ｍｇ、０.５０ミリモル）から出発し、実施例１に記載の操作に従 って、黄色結晶として所望の化合物（２１５ｍｇ、６８.１％）を得た。溶出液 として塩化メチレン／メタノール（９９.５／０.５）を用いるシリカ上のクロマ トグラフィーに付し、遊離塩基として該化合物を精製した。その塩酸塩をジイソ プロピルエーテルにてトリチュレートすることにより精製した。融点２１４℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１.８３（ｍ，2Ｈ，ＣＨ2）；２.８４−３.００ （ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；３.１９−３.２４（ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；３.６１−３.７ ７（ｓ，12Ｈ，4ＣＨ3Ｏおよびｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；６.６４（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝2Ｈ z，Ａr）；６.７１（ｄｄ，1Ｈ，Ｊ＝2Ｈz，Ｊ'＝8.6Ｈz，Ａr）；６.８４（s， 2Ｈ，Ａr）；６.９４（ｄ，1Ｈ，Ｊ'＝8.6Ｈz，Ａr）；７.８６−７.９９（ｍ， 2Ｈ，Ａr）；８.２６（ｓ，1Ｈ，Ａr）;８.５７（ｄ，1Ｈ，Ｊ'＝7.6Ｈz，Ａr） ；１０.６５（ｓ，1Ｈ，Ｄ2Ｏ交換，ＮＨ+）ｐｐｍ。 実施例３ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１ Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフ ェニル）−５−ニトロ−２−フランカルボキシアミド・塩酸塩 塩化５−ニトロフランカルボニル（１１０ｍｇ、０.６２５ミリモル）および ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズアゼ ピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ２ ）から出発し、実施例１に記載の方法に従って、黄色結晶として所望の化合物（ ２３９ｍｇ、６８％）を得た。溶出液として塩化メチレン／メタノール（９５／ ５）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、遊離塩基として該化合物を 精製した。その塩酸塩をジイソプロピルエーテルにてトリチュレートすることに より精製した。融点２３５℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２.０２（ｍ，2Ｈ，ＣＨ2）；２.８６−２.９４ （ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；３.１０−３.４０（ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；３.５５−３.９ ０（3ｓ，12Ｈ，4ＣＨ3Ｏおよびｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；５.８２（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝ 3.5Ｈz，Ａr）；６.８５（ｓ，2Ｈ，Ａr）；６.９９（ｓ，2Ｈ，Ａr）；７.１２ （ｓ，1Ｈ，Ａr）；７.５１（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝3.5Ｈz，Ａr）；１０.７４（ｓ，1 Ｈ，Ｄ2Ｏ交換，ＮＨ+）ｐｐｍ。 実施例４ Ｎ−［３−（７,８−ジメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフ ェニル）−３−（２−チオフェニル）−３−プロペンカルボキシアミド・塩酸塩 塩化３−（２−チエニル）−２−プロペノイル（１０８ｍｇ、０.６２５ミリ モル）を、氷水で冷却し、撹拌しながら、クロロホルム（１０ｍｌ）中の３−（ ２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン− ３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ２）（２ ００ｍｇ、０.５０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０９ｍｌ、６５.７ ｍｇ、０.６５ミリモル）に加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、ついで溶 媒を濃縮乾固した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン ／メタノール（９５／５）で溶出し、ついでイソプロピルエーテルにてトリチュ レートすることで結晶化し、白色結晶（２６７ｍｇ）を得た。得られた結晶化合 物を、５Ｎ塩酸のジエチルエーテル中溶液（０.０９ｍｌ）を添加することによ り、メタノール（２ｍｌ）および塩化メチレン（１ｍｌ）の混合液中にて塩化し た。溶媒を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルにてトリチュレートし、ついで 塩化メチレンをいくらか含有する酢酸エチルより結晶化させ、所望の化合物（１ ５５ｍｇ、５３％）を得た。融点２４２℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２.８５−３.０５（ｍ，2Ｈ，ＣＨ2）；３.８０ −４.０５（ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；４.０５−４.３０（ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；４.４ ５−４.７０（ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；４.６８（ｓ，6Ｈ，2ＣＨ3Ｏ）；４.７４（ ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；４.７７（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；７.０１（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝1 5.3Ｈz，ＣＨ＝）；７.８０−７.９５（ｍ，3Ｈ，Ａr）；７.９５−８.１０（ｍ ，3Ｈ，Ａr）；８.３１（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝3.2Ｈz，Ａr）；８.５１（ｄ，1Ｈ，Ｊ ＝5.0Ｈz，ＣＨ＝）；８.６２（ｄ，1Ｈ，Ｊ＝15.3Ｈz，Ａr）；１１.４５（ｓ ，1Ｈ，Ｄ2Ｏ交換，ＮＨ+）ｐｐｍ。 実施例５ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１ Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフ ェニル）−７−ビシクロ［４.２.０］オクタ−１,３,５−トリエンカルボキシア ミド・塩酸塩 塩化ビシクロ［４.２.０］オクタ−１,３,５−トリエン−７−カルボニル（９ ５ｍｇ、０.５０ミリモル）および３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８− ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキ シフェニル）プロパンアミン（Ｄ２）から出発し、実施例１に記載の方法に従っ て、クリーム色結晶として所望の化合物（２３０ｍｇ、８０％）を得た。溶出液 として塩化メチレン／メタノール（９５／５）を用いるシリカ上のクロマトクラ フィーに付し、遊離塩基として該化合物を精製した。その塩酸塩をジイソプロピ ルエーテルにてトリチュレートすることにより精製した。融点２１７℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ＝２.２０−２.４０（ｍ，2Ｈ，ＣＨ2）；２.６５−２. ９０（ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；３.００−３.５０（ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；３.６０− ４.００（ｍ，6Ｈ，3ＣＨ2）；３.８５（ｓ，6Ｈ，2ＣＨ3Ｏ）；３.９１（ｓ，3 Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；４.００（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；４.２１−４.２４（ｍ，1Ｈ， ＣＨ−ＣＯ）；６.６４（ｓ，2Ｈ，Ａr）；６.９５−７.２１（ｍ，7Ｈ，Ａr） ；１２.７５（ｓ，1Ｈ，Ｄ2Ｏ交換，ＮＨ+）ｐｐｍ。 実施例６ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−２ −オキソ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４− ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンズアミド クロロホルム（５ｍｌ）中の塩化４−ニトロベンゾイル（０.８ｇ、４.３ミリ モル）を、４,５−ジヒドロ−７,８−ジメトキシ−３−［３−［（３,４−ジメ トキシフェニル）アミノ］プロピル］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−２（３Ｈ） −オン（Ｄ４）（１.１８ｇ、２.８ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３ ２ｇ、３.１ミリモル）のクロロホルム（３０ｍｌ）中撹拌溶液に滴下し、氷水 で冷却した。混合物を室温で４時間撹拌し、ついで塩化メチレン（１００ｍｌ） を加えた。水性塩酸（５０ｍｌ）で２回、水性水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）で ２回、ついで水（５０ｍｌ）で２回洗浄した後、有機溶液を硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに付し 、塩化メチレン／メタノール（９８／２）で溶出して化合物（１.０４ｇ）を得 た。ついで、該化合物を、メタノール（５ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ ｍｌ）の混合液中にて塩化し、ついでメタノールより結晶化し、黄色結晶（０. ９１ｇ、５８％）を得た；融点１２６℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ＝１.９３（ｑ，2Ｈ，Ｊ＝7.1Ｈz，ＣＨ2）；３.０７（ ｍ，2Ｈ，ＣＨ2）；３.５６（ｔ，2Ｈ，Ｊ＝7.1Ｈz，ＣＨ2）；３.７３（ｓ，3 Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.８１（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.８３（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ） ；３.８５（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.７３−３.８５（ｍ，4Ｈ，2ＣＨ2）；３. ９２（ｔ，2Ｈ，Ｊ＝7.1Ｈz，ＣＨ2）；６.５５−６.６８（ｍ，5Ｈ，Ａr）；７ .４４（ｄ，2Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz，Ａr）；８.０２（ｄ，2Ｈ，Ｊ＝8.7Ｈz，Ａr）ｐ ｐｍ。 実施例７ Ｎ−［３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−６,７−ジメトキシ−２ −イソキノリニル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ニ トロベンズアミド・塩酸塩 塩化４−ニトロベンゾイル（１.４３ｇ、７.７ミリモル）および３−（６,７ −ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル）−Ｎ−（３, ４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ６）（２.７ｇ、７ミリモル）か ら出発し、実施例１に記載の方法に従って、黄色結晶（アセトン２５ｍｌより結 晶化）として所望の化合物（２.２６ｇ（５６.４％）を得た。融点２２９℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２.０−２.２（広範なバンド，2Ｈ，ＣＨ2）； ２.８７−２.９４（広範なバンド，1Ｈ，ＣＨ2）：３.１４−３.２（広範なバン ド，2Ｈ，ＣＨ2）；３.２−３.３５（広範なバンド，1Ｈ，ＣＨ2）；３.６７（ ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.６９（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.７２（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3 Ｏ）；３.７４（ｓ，3Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.６７−３.７４（広範なバンド， 2Ｈ，ＣＨ2）；３.９−４.０（広範なバンド，2Ｈ，ＣＨ2）；４.１−４.３（広 範なバンド，1Ｈ，ＣＨ2）；４.３−４.５（広範なバンド，1Ｈ，ＣＨ2）；６. ７８（ｓ，3Ｈ，Ａr）；６.８２（ｓ，1Ｈ，Ａr）；７.００（ｓ，1Ｈ，Ａr）； ７.５８（ｄ，2Ｈ，Ｊ＝8.6Ｈz，Ａr）；８.０９（ｄ，2Ｈ，Ｊ＝8.6Ｈz，Ａr） ；１０.８４（ｓ，1Ｈ，Ｄ2Ｏ交換，ＮＨ+）ｐｐｍ。 以下の化合物を前記した方法と同様の方法を用いて調製した： 実施例８ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１ Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフ ェニル）−Ｎ'−（４−ニトロフェニル）尿素・塩酸塩・ヘミ水和物 実施例１の操作に類似する操作に従って、３−（２,３,４,５−テトラヒドロ −７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４− ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ２）を、４−ニトロ−イソシアナトベ ンゼンと、塩化メチレン中にて一夜反応させ、標準的な後処理を行い、シリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付し、無水塩酸で塩化し、標記化合物を得た。融点 〜１６０℃。 実施例９ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１ Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−［２−［４−［２−［２ −メチルプロピル）］フェニル］エチル］−４−シアノベンズアミド・塩酸塩 ２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−Ｎ−［２−［４−［２−（ ２−メチル）プロピル］フェニル］エチル］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３− プロパンアミン（Ｄ９）および塩化４−シアノベンゾイルから出発し、実施例１ に記載の方法と同様の方法にて標記化合物を得た。融点２１５〜２１７℃。 実施例１０ ５−ブロモ−Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８− ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４ −ジメトキシフェニル）−３−ピリジンカルボキシアミド・塩酸塩・ヘミ水和物 ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズア ゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ ２）および塩化５−ブロモ−３−ピペリジンカルボニルから出発し、実施例１に 記載の方法と同様の方法にて標記化合物を得た。融点２３９℃。 実施例１１ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシ フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−３−ベンゾピランカルボキシアミド・塩酸塩・ 水和物 ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズア ゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ ２）および塩化３,４−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カル ボニルから出発し、実施例１に記載の方法と同様の方法にて標記化合物を得た。 融点２５２℃。 実施例１２ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−［（３,５−ジメトキ シフェニル）メチル］−４−メチルスルホニルアミノベンズアミド・塩酸塩 ２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−Ｎ−［（３,５−ジメトキ シ）フェニルメチル］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−プロパンアミン（Ｄ１ ０）および塩化４−（メチルスルホニルアミノ）ベンゾイルから出発し、実施例 １に記載の方法と同様の方法にて標記化合物を得た。融点〜１３５℃。 実施例１３ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−［２−（３,４−ジメ トキシフェニル）オキシ］エチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベ ンズアミド・ジ塩酸塩・ジ水和物 ２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−Ｎ−［［２−（３,４−ジ メトキシ）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−プロパンア ミン（Ｄ１１）および塩化４−（１Ｈ−イミダゾ−１−イル）ベンゾイルから出 発し、実施例１に記載の方法と同様の方法にて標記化合物を得た。融点１５０℃ 。 実施例１４ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシ フェニル）−２−ベンゾフランカルボキシアミド・塩酸塩・ヘミ水和物 ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズア ゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ ２）および塩化２−ベンゾフランカルボニルから出発し、実施例１に記載の方法 と同様の方法にて標記化合物を得た。融点２７５℃。 実施例１５ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシ フェニル）−５−インドールカルボキシアミド・塩酸塩・モノ水和物 ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズア ゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ ２）および塩化１Ｈ−インドール−５−カルボニルから出発し、実施例１に記載 の方法と同様の方法にて標記化合物を得た。融点１６５℃。 実施例１６ Ｎ−［３−（７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキ シフェニル）−４−ニトロベンズアミド・モノ水和物 １,３−ジヒドロ−７,８−ジメトキシ−３−［［（３,４−ジメトキシ）フェ ニル］アミノプロピル］−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン（Ｄ１２）およ び塩化４−ニトロベンゾイルから出発し、実施例１に記載の方法と同様の方法に て標記化合物を得た。融点１３８℃。 実施例１７ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシ フェニル）−３,４−ジニトロベンズアミド・塩酸塩・ヘミ水和物 ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズア ゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ ２）および塩化３,４−ジニトロベンゾイルから出発し、実施例１に記載の方法 と同様の方法にて標記化合物を得た。融点２１０℃。 実施例１８ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシ フェニル）−６−オキソ−１Ｈ−ピラン−３−カルボキシアミド・塩酸塩・ヘミ 水和物 ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズア ゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ ２）および塩化２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボニルから出発し、実施例 １に記載の方法と同様の方法にて標記化合物を得た。融点〜１９０℃。 実施例１９ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシ フェニル）−４−ピリジンカルボキシアミド・ジ塩酸塩・水和物 ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズア ゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ ２）および塩化４−ピリジンカルボニルから出発し、実施例１に記載の方法と同 様の方法にて標記化合物を得た。融点１９２℃。 実施例２０ ４−アミノ−Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８− ジメトキシ−２−オキソ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］− Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）ベンズアミド・塩酸塩・ヘミ水和物 エタノール中、ＳnＣl2・Ｈ2Ｏを用い、実施例６の化合物のニトロ基を還元す ることにより標記化合物を得た。融点〜１３５℃。 実施例２１ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−４−（１Ｈ−イミダゾール −１−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド・ジ塩酸塩 ・ジ水和物 ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズア ゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ ２）および塩化４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイルから出発し、 実施例１に記載の方法と同様の方法にて標記化合物を得た。融点〜１８５℃。 実施例２２ Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシ フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド・ジ塩酸塩・ヘ ミ水和物 ３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベンズア ゼピン−３−イル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）プロパンアミン（Ｄ ２）および塩化１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニルから出発し、実施例 １に記載の方法と同様の方法にて標記化合物を得た。融点〜１９０℃。 薬理学的データ 方法 モルモット（３００〜３５０ｇ）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ ／ｋｇ）を静脈内注射することで麻酔した。開胸後、心臓を素早く切除し、酸素 化タイロード（Tyrode）液中に入れた。右心室から乳頭筋を除去した。ついで、 調製物を５ｍｌの組織浴のシラスティック製基盤に固定し、３７±１℃に維持し た酸素化タイロード液を注いだ。 修飾タイロード液（pＨ７.３５）は以下のものを含有する（ｍＭ）：ＮaＣl１ ２５、ＫＣl ４.０、ＭgＣl2 ０.５、ＣaＣl2１.８、ＮaＨＣＯ3２４、ＮaＨ2Ｐ Ｏ4 ０.９およびグルコース５.５。溶液を９５％Ｏ2−５％ＣＯ2の混合気体で平 衡化した。 平衡化期間後（少なくとも１時間）、トランスメンブラン活動電位を高入力イ ンピーダンス増幅器（BIOLOGIC VF １８０）に接続した通常のマイクロエレクト ロード（１０Ｍオーム）で記録した。外部刺激を筋肉の一端に取り付けた双極性 白金電極で調製物にデリバリーした。パルス期間は１ミリ秒で、振幅は閾値の２ 倍であった。基本周期の長さは１０００ミリ秒であった（PULSAR 6i刺激装置） 。シグナルをストレージオシロスコープ（GOULD 1602）でモニターし、さらに分 析するために同時にデジタルテープレコーダー（BIOLOGIC DTR １２００）で記 録した。 ３０および９０％再分極（各々、ＡＰＤ３０およびＡＰＤ９０）での活動電位 振幅（ＡＰＡ）および活動電位期間の測定を行った。各濃度について３０分の平 衡化の後に記録を行った。同じ値が実験全体を通して維持された記録のみを分析 に用いた。 モルモットの乳頭筋にて記録された活動電位期間（ＡＰＤ）についての実施 例１の化合物の効果。活動電位期間は再分極の３０％（ＡＰＤ３０）および９０ ％（ＡＰＤ９０）で測定した。Detailed Description of the Invention          N-substituted 3-benzazepines or isoquinolines for antiarrhythmia   The present invention provides certain novel compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, To the preparation of such compounds and the use of such compounds as active therapeutic agents You.   Antiarrhythmic drugs are classified by their electrophysiological effects on cardiac cells (Vaugham -Williams, 1970, 1989): Class I drugs block fast sodium flux. , Class II drugs are beta-adrenergic blockers, Class III drugs are Block IV flow, class IV drugs block calcium flow, class V drugs block specific sinoatrial It is a knot inhibitor.   Most ventricular and atrial arrhythmias are associated with the reentry circuit. like this Prolongation of the myocardial refractory period in or around the major reentry circuits can lead to cardiac This is an effective mechanism for managing.   Class III drugs Antiarrhythmic drugs block the potassium flow in the heart, so the repolarization process To increase the refractory period. Therefore, class III drugs are reentrant arrhythmias Is the most specific class to treat.   However, due to its mechanism of action, namely the concentration-dependent increase in the duration of the cardiac action potential, a high Doses of class III drugs activate arrhythmias. Such Torsades de Pointes An arrhythmia called Torsade de Pointe is a pure class that is currently under development. The main side effects of group III compounds are shown.   UK Patent Application Publication Nos. 2099425 and 2130213 are heart rate Develops certain benzazepines and benzodiazines that are said to have reducing activity. To show.   Certain novel N-substituted benzocyclic amine derivatives have been identified in cardiac potassium and calcium. Increased self-limiting duration of cardiac action potentials associated with double block of sium channels Was found to induce. Therefore, its derivative is a pure Class III antiarrhythmic. pulse Considered to be a useful antiarrhythmic drug with improved pharmacological properties over the drug, It exhibits low prearrhythmic potential and is thought to easily restore the contractile function of the ischemic myocardium. You. The compounds are considered to be particularly useful in treating atrial or ventricular arrhythmias Can be   Thus, the present invention provides a compound of formula (I): [Where,   A is CH2, (CH2)2, CO, COCH2, CH2CO, CSCH2Or CH = Represents CH;   B is CH2Or represents CO;   Z is a bond, CH2, (CH2)2Or X-CH2-CH2(Where X is O or Represents S);   D is CO, SO2, NH-CO, NH-SO2, CH = CH or P (O) OR6 (Where R6Is C1-6Is alkyl);   Q is aryl, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl (wherein ari The ole part is nitro, halogen, alkyl sulfonamide, amino, 1-imidazo 1 to 5 substituents selected from the group consisting of :, alkyl or haloalkyl. May be substituted or absent) or Q is substituted or Unsubstituted: furanyl, pyranyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, tria Zolyl or furanyl, pyranyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl or Benzo-fused equivalents of triazolyl, indolyl, oxoindolyl, indenyl , Isoindenyl, indazolyl, indoridinyl or pyridinyl or as desired Represents cycloalkyl optionally fused to an aryl group;   R1, R2, RThree, RFourAnd RFiveAre each independently H, alkyl, OH or Is alkoxy or is attached to an adjacent carbon atom, R is1, R2 , RThree, RFourAnd RFiveAny two of them together with the carbon atom to which they are attached May form a fused heterocyclic ring of 4 to 6 atoms (where 1, 2 or 3 are oxygen or nitrogen);   E is C2-4n-alkylene group (where each carbon is optionally R6Replaced by May be present] And a salt thereof, or a solvate thereof.   Suitably A is CH2, (CH2)2, CH2CO or CH represents CH = CH.   Preferably A is (CH2)2Represents   Suitably B is CH2Represents   Suitably Z is a bond, CH2Or (CH2)2Represents   Preferably Z represents a bond.   Suitably, D is CO, SO2, NH-CO or -CH = CH-.   Suitably D is CO or SO2, Preferably CO.   Suitably, Q is aryl, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl ( Here, the aryl moiety is 1 to 5, suitably 1 to 3, nitro, halogen, and alkyl. From sulfonamide, amino, 1-imidazo, alkyl or haloalkyl A substituent selected from the group, advantageously or even substituted with nitro. It does not have to be).   Suitably, Q is a substituted furanyl, a substituted thienyl or a substituted or unsubstituted: pyra Nyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl or furanyl, pyranyl, thiazolyl Benzo-fused equivalents of enyl, thiazolyl, imidazolyl or triazolyl; Endolyl, oxoindolyl, indenyl, isoindenyl, indazolyl, y Ndridinyl or pyridinyl or optionally fused to an aryl group Represents cycloalkyl.   Suitably, Q is a cycloalkyl optionally fused to an aryl group, For example, it represents bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triene.   Advantageously, Q represents aryl such as phenyl.   Advantageously, Q is substituted furanyl, substituted thienyl or substituted or unsubstituted pyranile. Represents   Advantageously, Q is a benzofused equivalent of furanyl or pyranyl; or indoli Represents   Advantageously, Q represents pyridinyl.   Examples of substituents for Q include nitro, halogen, methylsulfonamide groups. Or 1-imidazo group.   Examples of Q are phenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, furanyl, 5-nitro-2-furanyl, thienyl and bicyclo [4.2.0] octa-1, Includes 3,5-triene.   In a preferred embodiment, Q is phenyl or substituted phenyl, most preferably Nitro such as 3- or 4-nitrophenyl, preferably 4-nitrophenyl Phenyl.   Suitably R1And R2One or both of the Represent.   Suitably RThree, RFourAnd RFive1 or 2 are alkoxy, such as meth Represents H and the rest represents H.   Suitably, E is CH2CH2CH2Represents   As used herein, the term "alkyl" refers to 1 to 12, and advantageously Alkoxy, which includes straight or branched chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, Or when forming part of another group, such as an arylalkyl group, Includes a kill group.   As used herein, the term "alkenyl" refers to 2 to 12, and preferably Is a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms and one or more double bonds. Includes branched alkylene groups.   As used herein, the term “alkynyl” refers to 2 to 12, and preferably Is a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms and one or more triple bonds. Includes branched alkynylene groups.   The term "aryl", as used herein, refers to phenyl and naphthyl, preferably It preferably includes phenyl.   Unless otherwise specified, the optional substituents on aryl are up to 5, preferably Up to 3 halogens, alkyls, phenyls, alkoxys, haloalkyls, hydrs Roxyalkyl, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, alkoxy Sicarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, alkylcarbonyloxy or Include groups selected from alkylcarbonyl groups.   Suitable heteroaryl groups have 5 or 6 ring atoms, and at each ring oxygen, sulfur, Substituted or unsubstituted consisting of up to 4 heteroatoms selected from yellow or nitrogen Of monocyclic or fused ring heteroaryl groups.   In particular, a heteroaryl group is one, two or three heteroatoms, especially It consists of one or two heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen.   Suitable heteroaryl groups include indole, benzofuran and benzothiophene. Benzo-fused 5- or 6-membered heterocycles such as amine groups.   Suitable substituents for heteroaryl groups are found herein with respect to aryl groups. Substituents such as those described above are included.   As used herein, the term "cycloalkyl" refers to C3-8, Preferred Kuha C4-6Includes cycloalkyl groups.   As used herein, "halogen" includes fluorine, chlorine or bromine. Including.   As used herein, the term "alkylsulfonamide" has the formula: (Where RxMeans an alkyl group) The group shown by is included.   As used herein, the term “cardiac arrhythmia” is not a limitation. None, but sinus arrhythmia, premature contraction, heart block, fibrillation, flutter, tachycardia, spastic tachycardia It relates to variations from normal rhythm in heart rate, including pulse and premature ventricular contractions.   The compound of formula (I) has a chiral carbon atom (for example, E is a branched alkylene group). , And therefore may exist in the form of one or more stereoisomers. The present invention , All stereoisomers and racemates including enantiomers of compounds of formula (I) Including the mixture. Different stereoisomers may be separated or separated from each other by conventional methods. The cracked or given isomer is obtained by conventional stereospecific or asymmetric synthesis. It is.   Pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) also include hydrochloric acid, hydrobromic acid, boric acid, Pharmaceutically acceptable mineral acids such as phosphoric acid, sulfuric acid, and acetic acid, tartaric acid, maleic acid, Citric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, α-keto -Pharmaceutical agents such as glutaric acid, α-glycerophosphate, and glucose-1-phosphate It includes acid addition salts with acceptable organic acids and the like. Preferably the acid addition salt is the hydrochloride salt It is.   Pharmaceutically acceptable salts also include quaternary salts. Examples of quaternary salts are Ry-T (Where RyIs C1-6Alkyl, phenyl-C1-6Alkyl or C5-7Cycloa And R is a group corresponding to the anion of an acid). Includes graded compounds. RySuitable examples of are methyl, ethyl and n- And iso-propyl; and benzyl and phenethyl. Appropriately T includes halides such as chloride, bromide and iodide.   Pharmaceutically acceptable salts also include pharmaceutically acceptable N-oxides, Extends to these.   The compounds of formula (I) and their salts are also pharmaceutically acceptable, such as solvates, especially hydrates. Acceptable solvates may be formed and the present invention is directed to such solvates, particularly pharmaceutically It extends to acceptable solvates.   The pharmaceutically unacceptable salts and / or solvates of the compounds of formula (I) are of the formula (I ). A pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) or a compound of formula (I) itself. To Useful as an intermediate and as such form an aspect of the invention.   The compound of formula (I) or a salt thereof, or a solvate thereof has the formula (II): [Wherein A, B, Z, E, R1, R2, RThree, RFourAnd RFiveIs determined with respect to formula (I). Just as I meant it] With a compound of formula (III):                      QL1                          (III) [Wherein Q is as defined for formula (I), (a) D is CO or SO2so In the case of certain compounds of formula (I), L1Are COX or SO respectively2X (Here, X Represents a leaving group such as halogen), and (b) is a formula (I) in which D is NHCO. In the case of the compound1Means N = C = O] And then optionally one or more of the following: Process of: (I) converting a compound of formula (I) to another compound of formula (I); (Ii) preparing a salt of the compound of formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. To make It is prepared by   The reaction conditions between the compounds of formula (II) and (III) are suitable for the nature of the reagents used. Generally, the reaction is carried out in an inert solvent such as methylene chloride under the desired conditions. At a suitable temperature, generally low, to form the product at a convenient rate. At ambient temperature, preferably at ambient temperature, preferably triethylamine ethylamine Can be performed in the presence of a base such as.   The compound of formula (II) has the formula (IV): [Wherein, Z, R1, R2, RThree, RFourAnd RFiveIs as defined for formula (I) , A1Represents A or its protected form, B1Represents B or a protected form thereof, and E1 Is C2-3n-alkylene chain, where each carbon atom is optionally a C1-6Alkyl Group may be substituted).] By reducing the compound shown by and then removing the protecting group if necessary. Can be manufactured.   Reduction of compounds of formula (IV) may be accomplished by any suitable reduction method, such as lithium hydride aluminum. Tetrahydrofuran by metal hydride reduction with lithium hydride such as Appropriate temperature in aprotic solvent such as (THF) to obtain convenient reaction rate Generally, it can be carried out at an elevated temperature such as the reflux temperature of the solvent.   The compound of formula (IV) has the formula (V): [In the formula, Z, E1, RThree, RFourAnd RFiveIs as defined for formula (IV), L2 Means a leaving group or an atom such as a mesyl group or a halogen atom] A compound represented by the formula (VI): [Where A1, B1, R1And R2Is as defined for the compound of formula (IV)] It can be prepared by reacting with a compound represented by.   The compounds of formulas (V) and (VI) are known compounds and are further described in European Patent Application No. It can be produced according to the procedure described in No. 0471388.   A1Is (CH2)2Represents B1Is CH2A compound of formula (VI) It can also be obtained by the method shown in Scheme I:   The synthesis of compounds of formula (VIII) is described in the literature, eg Journal of Medicinal -Chemistry (J. Med. Chem.), 1990, 33, 1496-1504 Have been.   Benzazepine derivatives of formula (II) (ie B = CO; A = (CH2)2) The key intermediates to make are well described by Scheme II:   Then, the compound of formula (IIA) is converted from the compound of formula (II) into the compound of formula (I). Acylation as described above.   As already mentioned, the compounds of the invention have useful therapeutic properties: Accordingly, a compound of formula (I), or a medicament thereof, for use as an active therapeutic substance Provided are the above acceptable salts and / or pharmaceutically acceptable solvates thereof.   More particularly, the present invention relates to arrhythmias, particularly cardiac arrhythmias such as ventricular arrhythmias. And a compound of formula (I) for use in the treatment and / or prevention of ischemic rhythm disorders. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof Offer things.   A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt and / or pharmaceutically thereof Acceptable solvates are as such or, preferably, also pharmaceutically acceptable. It may be administered as a pharmaceutical composition comprising a carrier.   Therefore, the present invention also provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable form thereof. Salt, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable salt therefor A pharmaceutical composition comprising a carrier is provided.   A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof The solvates contained are usually administered in a unit dosage form.   A therapeutically effective amount of a disorder as herein before described is the efficacy of the compound of formula (I). , Individual characteristics of the selected pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate, Depends on the nature and severity of the disorder being treated and factors such as the weight of the mammal . However, the unit dose is usually 0.1 to 500 mg, eg 2 to 50 mg. Of the compound of the present invention. Unit dose is usually once or more than once a day , Eg 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, more usually 2 to 4 times a day The total daily dose is usually 0.1 to 2500 m for a 70 kg adult. g, more usually in the range 50 to 2000 mg, eg 10 to 75 mg, ie about 0.002-35 mg / kg / day, more commonly 1-30 mg / kg / day, eg For example, it is in the range of 0.15 to 1 mg / kg / day.   No toxicological effects were observed with the compounds of the present invention in the above dose range. I can't.   In such treatment, the compound may be administered by any suitable route, eg oral, non- It may be administered by the oral or topical route. For such use, the compound is Usually combined with a human or veterinary pharmaceutical carrier, diluent and / or excipient Although it is used in the form of a pharmaceutical composition, the exact form of Dependent.   The composition is prepared by admixture and is suitably applied by oral, parenteral or topical administration. Itself, tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, Zenzi, pastel, reconstitutable powder, injectable and infusible solutions or suspensions It may be in the form of solutions, suppositories and transdermal devices. More convenient for general use Therefore, orally administrable compositions, especially molded oral compositions, are preferred.   Tablets and capsules for oral administration are usually administered in a unit dose with a binder, Bulking agents, diluents, tablet forming agents, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, and It contains conventional excipients such as wetting agents. The tablet was prepared by a method well known in the art. May be coated.   Bulking agents suitable for use include cellulose, mannitol, lactose and others. And similar substances. Suitable disintegrants are starch, polyvinylpyrrolidone and And starch derivatives such as sodium starch glycolate. Appropriate Lubricants include, for example, magnesium stearate. Proper pharmaceutically acceptable Wetting agents included include sodium lauryl sulfate.   Solid oral compositions are prepared by conventional methods such as blending, filling, tableting and the like. Reeling The back mix operation is used to disperse the active agent in a composition with a large amount of bulking agent. Good. Such operations are, of course, routine in the art.   Oral liquid preparations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups. It may be in the form of a lop or elixir, or it may be It may be a dried product that is reconstituted with another suitable vehicle. Liquid preparation like this The product is a suspending agent such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin. , Hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, stearic acid Aluminum gel or hardened edible oils, emulsifiers such as lecithin, sorbitan moth Nooleate, or Acacia; non-aqueous vehicles (which may include edible oils), eg For example, almond oil, fractionated coconut oil, glycerin, propylene glycol or Oily esters such as esters of ethyl alcohol; preservatives, such as p-hydro Methyl or propyl oxybenzoate or sorbic acid, and, if desired, conventional It may have conventional additives such as flavoring agents or colorants.   For parenteral administration, fluid unit dosage forms will comprise a compound of the invention and a sterile vehicle. It is prepared including. The compound, depending on the vehicle and concentration, may either be suspended or It can either be dissolved. Parenteral solutions usually contain the active compound in a vehicle. Dissolve in and filter sterilize before filling into suitable vials or ampoules and sealing. It is prepared by Adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffers Advantageously, it is also dissolved in the vehicle. Composition to improve stability Can be filled into a vial, freed from water under vacuum and then frozen.   Parenteral suspensions are prepared by suspending the active compound instead of dissolving it in the vehicle, Sterilize by irradiating with ethylene oxide before suspending in the sterile vehicle. The outside is prepared in substantially the same manner. Advantageously, the composition of the surfactant or wetting agent Incorporated into the composition to facilitate uniform distribution of the active compound.   For topical administration, the composition may be a transdermal ointment or system for systemic delivery of the compound. May be in the form of patches, for example'Dermatological Formulations'-B .W.Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker) or Harrys C As described in standard texts such as osmeticology (Leonard Hill Books) It is prepared by any conventional method.   In addition, such compositions may also provide additional activity such as antihypertensive agents and diuretics. It may contain a substance.   By convention, the composition is usually accompanied by instructions for use when handling the drug. It is.   As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" refers to human and veterinary. Includes compounds, compositions and ingredients for both medical uses, eg The term "acceptable salts" includes veterinary acceptable salts.   The invention further provides for arrhythmias, particularly ventricular in humans or non-human mammals. Treat and / or predict cardiac arrhythmias, such as arrhythmias, and ischemic rhythm disorders. A method of preventing, comprising an effective and non-toxic amount of a compound of general formula (I) Treatment with a pharmaceutically acceptable salt and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof And / or by administration to a human or non-human mammal in need of prevention. Provide a way to   Conveniently, the active ingredient may be administered as a pharmaceutical composition as described above, which is Form an aspect.   In the treatment and / or prevention of arrhythmias and / or ischemic arrhythmias, Compounds of general formula (I), or pharmaceutically acceptable salts and / or pharmaceuticals thereof The above-accepted solvate is administered at a dose as described above, at a dose of 0.01 to 6 times a day. mg / kg to 15 mg / kg, for example in the range of 0.1 mg / kg to 5 mg / kg By volume, for a 70 kg adult, the total daily dose will generally be 0.7-630. Dosages range from 0 mg, more usually from about 7 to 2100 mg.   Similar modes of administration are suitable for treating and / or preventing non-human mammals.   In yet another aspect, the invention is directed to an arrhythmia, particularly a heart such as ventricular arrhythmia. Compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of sexual arrhythmia, as well as ischemic rhythm disorders Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof Provide use of things.   The present invention will be described with reference to the following description examples and examples, but the present invention is not limited thereto. Not something. Description Example 1 3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3 -Benzazepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propane Amide   3-chloro-N- (3,4-dimethoxyphene in acetonitrile (20 ml) Nyl) propanamide (1.22 g, 5 mmol), 2,3,4,5-tetrahydro -7,8-Dimethoxy-1H-3-benzazepine (1.04 g, 5 mmol) And triethylamine (0.61 g, 6 mmol) were refluxed for 15 hours. Solvent Evaporate and dissolve the residue in water. The precipitate is filtered off, washed with water and dried under vacuum. This gave the title compound (1.7 g, 72.4%); mp 117 ° C. NMR (DMSO-d6): Δ = 2.55-3.15 (broad band, 12H, 6CH2 ); 3.71 (s, 12H, 4CHThreeO); 6.79 (s, 2H, Ar); 6.87 (d , 1H, J = 8.7Hz, Ar); 7.09 (dd, 1H, J = 8.7Hz, J '= 2.1Hz, Ar); 7.30 (d, 1H, J '= 2.1Hz, Ar); 10.04 (s, 1H, D2O exchange In other words, NH) ppm. Description Example 2 3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3 -Benzazepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propane Amine   3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxide in THF (25 ml) Ci-1H-3-benzazepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyi ) Propanamide (D1) (2.0 g, 4.8 mmol) and aluminum hydride Umm lithium (0.28 g, 7.5 mmol) was refluxed for 5 hours. Cooled with ice water Afterwards water (0.30 ml), then 15% aqueous NaOH (0.30 ml) and water ( 1 ml) was added dropwise. The reaction mixture was filtered through Celite and concentrated to dryness. The rest The residue was chromatographed on silica, ethyl acetate / triethylamine (9 5/5) and recrystallize from diisopropyl ether to give the desired compound (1. 0 g, 52%) was obtained; mp 90 ° C. NMR (CDClThree): Δ = 1.83 (q, 2H, J = 6.3Hz, CH2); 2.05- 2.67 (m, 6H, 3CH2); 2.86-2.90 (m, 4H, 2CH2); 3.18 (T, 2H, J = 6.3Hz, CH2); 3.84 (t, 12H, 4CHThreeO); 6.16 ( dd, 1H, J = 2.3Hz, J '= 8.5Hz, Ar); 6.25 (d, 1H, J = 2.3Hz , Ar); 6.65 (s, 2H, Ar); 6.76 (d, 1H, J '= 8.5Hz, Ar) p pm. Description Example 3 4,5-dihydro-7,8-dimethoxy-3- [3-[(3,4-di Methoxyphenyl)-(phenylmethyl) -amino] propyl] -1H-3-ve Insazepine-2 (3H) -on   7,8-Dimethoxy-3- (3-chloropropyl) -1,3,4,5-tetrahydr Ro-2H-3-benzazepin-2-one (0.42 g, 1.4 mmol) and N- (3,4-dimethoxyphenyl) benzenemethanamine (1.02 g) 4.2 Was heated at 100 ° C. for 1.5 hours with stirring. Cool the mixture and vinegar Dissolved in ethyl acid. The organic solution was washed twice with water (20 ml) and washed with aqueous hydrochloric acid (20 ml). (ml) three times. The aqueous phase is washed with ethyl acetate and washed with 30% aqueous sodium hydroxide. Basified with ethyl acetate and extracted 3 times with ethyl acetate (20 ml). The obtained organic solution It was washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness. The resulting residue is Chromatography on silica gel and dissolving with methylene chloride / methanol (98/2) A brown oil (0.28 g, 39.5%) was obtained. NMR (CDClThree): Δ = 1.87 (m, 2H, CH2); 2.98 (m, 2H, C H2); 3.32 (m, 2H, CH2); 3.46 (m, 2H, CH2); 3.62 (m , 2H, CH2); 3.75 (s, 3H, CHThreeO); 3.80 (s, 3H, CHThreeO) 3.82 (s, 3H, CHThreeO); 3.84 (s, 3H, CHThreeO); 3.75-3. 85 (m, 2H, CH2CO); 4.41 (s, 2H, ArCH2); 6.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar); 6.34 (s, 1H, Ar); 6.52 (s, 1H, Ar) 6.59 (s, 1H, Ar); 6.73 (d, 1H, Ar); 7.25 (m, 5H, A) r) ppm. Description Example 4 4,5-dihydro-7,8-dimethoxy-3- [3-[(3,4-di Methoxyphenyl) amino] propyl] -1H-3-benzazepine-2 (3H ) -ON   4,5-Dihydro-7,8- in methanol (50 ml) and acetic acid (6 ml) Dimethoxy-3- [3-[(3,4-dimethoxyphenyl)-(phenylmethyl ) -Amino] propyl] -1H-3-benzazepin-2 (3H) -one (D3) (1.6 g, 3.2 mmol) on 10% palladium / charcoal (0.2 g) Hydrogenated under hydrogen (1 bar) at room temperature. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated under vacuum. I fired. The residue obtained is dissolved in water and the aqueous mixture is treated with 30% aqueous sodium hydroxide. Basified with ethyl acetate and then extracted twice with ethyl acetate (100 ml). Organic solution Wash with water, dry over magnesium sulfate and concentrate to dryness to give the desired compound (1.2 3g, 92.7%) was obtained. NMR (CDClThree): Δ = 1.75-1.95 (m, 2H, CH2); 2.95-3. 15 (m, 4H, 2CH2); 3.65-3.75 (t, 2H, J = 6.5Hz, CH2) 3.72 (t, 2H, J = 6.5Hz, CH2); 3.80-4.00 (m, 14H, 4.0 0, CH2); 6.13 (dd, 1H, J = 2.5Hz, J '= 8.5Hz, Ar); 6.25 (D, 1H, J = 2.5Hz, Ar); 6.55 (s, 1H, Ar); 6.60 (s, 1H , Ar); 6.72 (d, 1H, J '= 8.5Hz, Ar) ppm. Description Example 5 3- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-iso Quinolinyl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamide   6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrate in acetonitrile (40 ml) Doro-2-isoquinoline hydrochloride (2.3 g, 10 mmol), 3-chloro-N -(3,4-Dimethoxyphenyl) propanamide (2.43 g, 10 mmol) And triethylamine (2.43 g, 24 mmol) with stirring, 18 Refluxed for hours. The solvent was evaporated and the resulting residue was dissolved in water. Salt the aqueous mixture Extract with methylene chloride, wash organic solution with water, dry over magnesium sulfate, and concentrate. To dryness. The residue obtained was triturated with diethyl ether to give the desired compound (3.55 g, 88.6%) was obtained; mp 131 ° C. NMR (CDClThree): Δ = 2.61 (t, 2H, J = 6.1Hz, CH2); 2.85- 2.98 (wide band, 6H, 3CH2); 3.72 (s, 5H, ArCH2And C HThreeO); 3.81 (s, 3H, CHThreeO); 3.85 (s, 3H, CHThreeO); 3.8 7 (s, 3H, CHThreeO); 6.56 (s, 1H, Ar); 6.65 (s, 1H, Ar); 6.72 (s, 2H, Ar); 7.18 (s, 1H, Ar); 11.07 (s, 1H, D2O exchange, NH) ppm. Description Example 6 3- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-iso Quinolinyl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine   3- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl ) -N- (3,4-Dimethoxyphenyl) propanamide (3.4 g, 8.5 mm Mol) to dryness of lithium aluminum hydride (0.48 g, 13 mmol). To a suspension in trahydrofuran (40 ml) was added in small portions with stirring at room temperature. . The mixture was refluxed for 3 hours with stirring and then cooled with ice water. And water (0. 5 ml), 15% aqueous sodium hydroxide (0.5 ml), then water (1.5 ml). Were sequentially added to destroy excess hydride. The precipitate was filtered off and the tetrahydrofuran The organic solution obtained was concentrated to dryness. The residue obtained is chromatographed on silica. Chromatograph and elute with methylene chloride / triethylamine (95/5). , Orange oil (2.8 g, 85.2%) was obtained. NMR (CDClThree): Δ = 1.90 (q, 2H, J = 6.6Hz, CH2); 2.45- 3.05 (wide band, 1H, D2O exchange, NH); 2.67 (t, 2H, J = 6.6 Hz, CH2); 2.75 (d, 2H, J = 5.2Hz, CH2); 2.84 (d, 2H, J = 5.2Hz, CH2); 3.20 (t, 2H, J = 6.6Hz, CH2); 3.57 (s , 2H, ArCH2N); 3.77 (s, 3H, CHThreeO); 3.79 (s, 3H, CHThree O); 3.83 (s, 3H, CHThreeO); 3.85 (s, 3H, CHThreeO); 6.11 (Dd, 1H, J = 2.6Hz, J '= 8.4Hz, Ar); 6.16 (d, 1H, J = 2.6H 6.52 (s, 1H, Ar); 6.61 (s, 1H, Ar); 6.73 (d , 1H, J '= 8.4Hz, Ar) ppm Description example 1,3-dihydro-7,8-dimethoxy-3-[[2- [4- [2- (2-Methyl) propyl] phenyl] ethylamino] propyl] -2H-3-be Insazepin-2-on   Using a method similar to that described in Description Example 3, 2- [4- [2- (2-methyl ) Propyl] phenyl] ethanamine is 3- (3-chloropropyl) -1,3- Reacted with dihydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-one To give the title compound. Description Example 8 1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-3-[[2- [ 4- [2- (2-methyl) propyl] phenyl] ethylamino] propyl] -2 H-3-benzazepin-2-one   The compound of Description Example 7 was subjected to catalytic reduction on Pd / C to give the title compound. Description Example 9 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-N- [2- [4 -[2- (2-Methyl) propyl] phenyl] ethyl] -1H-3-benzaze Pin-3-propanamine   The compound of Description Example 8 was reduced with lithium aluminum hydrogen to obtain the same compound as that of Description Example 2. One operation was performed to obtain the title compound. Description Example 10 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-N-[(3, 5-dimethoxy) phenylmethyl] -1H-3-benzazepine-3-propane Amine   7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine And 1-chloro-N-[(3,4-dimethoxy) phenylmethyl] propanyl Starting from Mido and following the same procedure as the reaction cascade described in Descriptions 1 and 2, The title compound was obtained in two steps. Description Example 11 2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-N-[[2- (3,4-Dimethoxy) phenoxy] ethyl] -1H-3-benzazepine-3 -Propanamine   Using a procedure similar to that described in Description Example 3, 3-[(3-chloro) propyl] -1 H-3-benzazepine was treated with 2- (3,4-dimethoxy) phenoxy] ethyl acetate. Reaction with min gave the title compound. Description Example 12 1,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-3-[[3,4-dimeth Xy) phenyl] aminopropyl] -2H-3-benzazepin-2-one   Using a procedure similar to that described in Description Example 3, 3- (3-chloropropyl) -1,3 -Dihydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-one (3, Reacted with 4-dimethoxy) benzenamine to give the title compound. Example 1 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1 H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) Nitrobenzamide hydrochloride   4-Nitrobenzoyl chloride (0.26 g, 1.43 mmol) was cooled with ice water. However, 3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-beta) Indazepine-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanami (D2) (0.5 g, 1.25 mmol) and triethylamine (0.45 g) (1.43 mmol) was added dropwise to a stirred solution in methylene chloride (15 ml). The mixture The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica using methyl chloride. Elution with methanol / methanol (95/5) gave the compound which was taken up in methanol as the salt. It was salified by adding a solution of the acid in diethyl ether (0.25 ml). The The methanolic mixture is concentrated to dryness and the residue is triturated in anhydrous diethyl ether. To give the desired compound (0.62 g, 84.6%); mp 247 ° C. NMR (DMSO-d6): Δ = 2.03 (m, 2H, CH2); 2.80-3.05 (M, 4H, 2CH2); 3.10-3.40 (m, 4H, 2CH2); 3.50-3.7 5 (m, 2H, CH2); 3.68 (s, 6H, 2CHThreeO); 3.73 (s, 6H, 2 CHThreeO); 3.90 (t, 2H, CH2N-CO); 6.77 and 6.86 (2s , 4H, Ar); 6.98 (s, 1H, Ar); 7.56 (d, 2H, J = 8.5Hz, Ar ); 8.08 (d, 2H, J = 8.5Hz, Ar); 10.76 (s, 1H, D2O exchange, NH) ppm. Example 2 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1 H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl) 3) -3-Nitrobenzenesulfonamide / hydrochloride   3-Nitrobenzenesulfonyl chloride (138 mg, 0.625 mmol) and And 3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benzua Zepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D 2) (200 mg, 0.50 mmol) starting from the procedure described in Example 1. Thus, the desired compound (215 mg, 68.1%) was obtained as yellow crystals. Eluate On silica using methylene chloride / methanol (99.5 / 0.5) as solvent The compound was purified as a free base by subjecting to chromatography. Dihydrochloride Purified by trituration with propyl ether. Melting point 214 [deg.] C. NMR (DMSO-d6): Δ = 1.83 (m, 2H, CH2); 2.84-3.00 (M, 4H, 2CH2); 3.19-3.24 (m, 4H, 2CH2); 3.61-3.7 7 (s, 12H, 4CHThreeO and m, 4H, 2CH2); 6.64 (d, 1H, J = 2H z, Ar); 6.71 (dd, 1H, J = 2Hz, J '= 8.6Hz, Ar); 6.84 (s, 2H, Ar); 6.94 (d, 1H, J '= 8.6Hz, Ar); 7.86-7.99 (m, 2H, Ar); 8.26 (s, 1H, Ar); 8.57 (d, 1H, J '= 7.6Hz, Ar) ; 10.65 (s, 1H, D2O exchange, NH+) Ppm. Example 3 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1 H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl) ) -5-Nitro-2-furancarboxamide hydrochloride   5-nitrofuran carbonyl chloride (110 mg, 0.625 mmol) and 3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benzase Pin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D2 ) According to the method described in Example 1, starting from 239 mg, 68%) was obtained. Methylene chloride / methanol (95 / Chromatography on silica using 5) to give the compound as the free base. Purified. Triturating the hydrochloride with diisopropyl ether More purified. Melting point 235 [deg.] C. NMR (DMSO-d6): Δ = 2.02 (m, 2H, CH2); 2.86-2.94 (M, 4H, 2CH2); 3.10-3.40 (m, 4H, 2CH2); 3.55-3.9 0 (3s, 12H, 4CHThreeO and m, 4H, 2CH2); 5.82 (d, 1H, J = 3.5 Hz, Ar); 6.85 (s, 2H, Ar); 6.99 (s, 2H, Ar); 7.12 (S, 1H, Ar); 7.51 (d, 1H, J = 3.5Hz, Ar); 10.74 (s, 1) H, D2O exchange, NH+) Ppm. Example 4 N- [3- (7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl) Phenyl) -3- (2-thiophenyl) -3-propenecarboxamide hydrochloride   3- (2-thienyl) -2-propenoyl chloride (108 mg, 0.625 mm Mol) was cooled with ice water and with stirring 3- (in chloroform (10 ml). 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benzazepine- 3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D2) (2 00 mg, 0.50 mmol) and triethylamine (0.09 ml, 65.7). mg, 0.65 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 48 hours and then dissolved. The medium was concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica, methylene chloride / Methanol (95/5), then triturate with isopropyl ether. Crystallization was performed to give white crystals (267 mg). Crystallization obtained By adding a solution of 5N hydrochloric acid in diethyl ether (0.09 ml). Chloride in a mixture of methanol (2 ml) and methylene chloride (1 ml). Was. The solvent was concentrated to dryness, the residue was triturated with diethyl ether and then Crystallization from ethyl acetate containing some methylene chloride gave the desired compound (1 55 mg, 53%) was obtained. Melting point 242 [deg.] C. NMR (DMSO-d6): Δ = 2.85-3.05 (m, 2H, CH2); 3.80 -4.05 (m, 4H, 2CH2); 4.05-4.30 (m, 4H, 2CH2); 4.4 5-4.70 (m, 4H, 2CH2); 4.68 (s, 6H, 2CHThreeO); 4.74 ( s, 3H, CHThreeO); 4.77 (s, 3H, CHThreeO); 7.01 (d, 1H, J = 1 5.3 Hz, CH =); 7.80-7.95 (m, 3H, Ar); 7.95-8.10 (m , 3H, Ar); 8.31 (d, 1H, J = 3.2Hz, Ar); 8.51 (d, 1H, J) = 5.0 Hz, CH =); 8.62 (d, 1 H, J = 15.3 Hz, Ar); 11.45 (s , 1H, D2O exchange, NH+) Ppm. Example 5 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1 H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl) Phenyl) -7-bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trienecarboxya Mid-hydrochloride   Bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triene-7-carbonyl (9 5 mg, 0.50 mmol) and 3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8- Dimethoxy-1H-3-benzazepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxy) Starting from Cyphenyl) propanamine (D2) and following the method described in Example 1. To give the desired compound (230 mg, 80%) as cream crystals. Eluate On silica using methylene chloride / methanol (95/5) as solvent After purification, the compound was purified as a free base. The hydrochloride salt was It was purified by trituration with ruether. Melting point 217 [deg.] C. NMR (CDClThree): Δ = 2.20-2.40 (m, 2H, CH2); 2.65-2. 90 (m, 4H, 2CH2); 3.00-3.50 (m, 4H, 2CH2); 3.60- 4.00 (m, 6H, 3CH2); 3.85 (s, 6H, 2CHThreeO); 3.91 (s, 3 H, CHThreeO); 4.00 (s, 3H, CHThreeO); 4.21-4.24 (m, 1H, CH-CO); 6.64 (s, 2H, Ar); 6.95-7.21 (m, 7H, Ar) 12.75 (s, 1H, D2O exchange, NH+) Ppm. Example 6 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2 -Oxo-1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4- Dimethoxyphenyl) -4-nitrobenzamide   4-Nitrobenzoyl chloride (0.8 g, 4.3 mm) in chloroform (5 ml). Mol) to 4,5-dihydro-7,8-dimethoxy-3- [3-[(3,4-dim Toxoxyphenyl) amino] propyl] -1H-3-benzazepine-2 (3H) -One (D4) (1.18 g, 2.8 mmol) and triethylamine (0.3 2 g, 3.1 mmol) in a stirred solution of chloroform (30 ml) was added dropwise with ice water. Cooled in. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then methylene chloride (100 ml). Was added. Twice with aqueous hydrochloric acid (50 ml), with aqueous sodium hydroxide (50 ml) After washing twice with water (50 ml), the organic solution was washed with magnesium sulfate. It was dried over and concentrated to dryness. The residue obtained is chromatographed on silica. Elution with methylene chloride / methanol (98/2) gave the compound (1.04g). Was. The compound is then treated with methanol (5 ml) and diethyl ether (50 ml). ml) in a mixed solution, and then crystallized from methanol to give yellow crystals (0. 91 g, 58%) were obtained; mp 126 ° C. NMR (CDClThree): Δ = 1.93 (q, 2H, J = 7.1Hz, CH2); 3.07 ( m, 2H, CH2); 3.56 (t, 2H, J = 7.1Hz, CH2); 3.73 (s, 3 H, CHThreeO); 3.81 (s, 3H, CHThreeO); 3.83 (s, 3H, CHThreeO) 3.85 (s, 3H, CHThreeO); 3.73-3.85 (m, 4H, 2CH2); 3. 92 (t, 2H, J = 7.1Hz, CH2); 6.55-6.68 (m, 5H, Ar); 7 .44 (d, 2H, J = 8.7Hz, Ar); 8.02 (d, 2H, J = 8.7Hz, Ar) p pm. Example 7 N- [3- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2 -Isoquinolinyl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-ni Trobenzamide hydrochloride   4-Nitrobenzoyl chloride (1.43 g, 7.7 mmol) and 3- (6,7) -Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl) -N- (3, 4-dimethoxyphenyl) propanamine (D6) (2.7 g, 7 mmol) Starting from yellow crystals (yellow crystals from 25 ml of acetone) according to the method described in Example 1. Crystallization gave the desired compound (2.26 g (56.4%), mp 229 ° C. NMR (DMSO-d6): Δ = 2.0-2.2 (broad band, 2H, CH2); 2.87-2.94 (wide band, 1H, CH2): 3.14-3.2 (Extensive van DO, 2H, CH2); 3.2-3.35 (broad band, 1H, CH2); 3.67 ( s, 3H, CHThreeO); 3.69 (s, 3H, CHThreeO); 3.72 (s, 3H, CHThree O); 3.74 (s, 3H, CHThreeO); 3.67-3.74 (broad band, 2H, CH2); 3.9-4.0 (broad band, 2H, CH2); 4.1-4.3 (wide Typical band, 1H, CH2); 4.3-4.5 (broad band, 1H, CH2); 6. 78 (s, 3H, Ar); 6.82 (s, 1H, Ar); 7.00 (s, 1H, Ar); 7.58 (d, 2H, J = 8.6Hz, Ar); 8.09 (d, 2H, J = 8.6Hz, Ar) ; 10.84 (s, 1H, D2O exchange, NH+) Ppm.   The following compounds were prepared using methods similar to those described above: Example 8 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1 H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl) Phenyl) -N '-(4-nitrophenyl) urea / hydrochloride / hemihydrate   Following a procedure similar to that of Example 1, 3- (2,3,4,5-tetrahydro -7,8-Dimethoxy-1H-3-benzazepin-3-yl) -N- (3,4- Dimethoxyphenyl) propanamine (D2) was added to 4-nitro-isocyanatobenzene Reaction with methylene chloride in methylene chloride overnight, standard post-treatment, and silica gel Chromatography on column and salification with anhydrous hydrochloric acid gave the title compound. Melting point ~ 160 ° C. Example 9 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1 H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- [2- [4- [2- [2 -Methylpropyl)] phenyl] ethyl] -4-cyanobenzamide hydrochloride   2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-N- [2- [4- [2- ( 2-Methyl) propyl] phenyl] ethyl] -1H-3-benzazepine-3- Starting from propanamine (D9) and 4-cyanobenzoyl chloride, Example 1 The title compound was obtained by a method similar to the method described in. Melting point 215-217 [deg.] C. Example 10 5-Bromo-N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8- Dimethoxy-1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4 -Dimethoxyphenyl) -3-pyridinecarboxamide / hydrochloride / hemihydrate   3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benza Zepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D 2) and 5-bromo-3-piperidinecarbonyl chloride and starting in Example 1. The title compound was obtained by a method similar to the method described. Melting point 239 [deg.] C. Example 11 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxy Phenyl) -2-oxo-2H-3-benzopyrancarboxamide / hydrochloride / Hydrate   3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benza Zepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D 2) and 3,4-dihydro-2-oxo-2H-benzopyran-3-cal chloride The title compound was obtained in a similar manner to that described in Example 1, starting from bonyl. Melting point 252 [deg.] C. Example 12 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N-[(3,5-dimethoxy) Cyphenyl) methyl] -4-methylsulfonylaminobenzamide hydrochloride   2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-N-[(3,5-dimethoxy) Si) Phenylmethyl] -1H-3-benzazepine-3-propanamine (D1 0) and 4- (methylsulfonylamino) benzoyl chloride. The title compound was obtained by a method similar to the method described in 1. Melting point-135 ° C. Example 13 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- [2- (3,4-dime Toxyphenyl) oxy] ethyl] -4- (1H-imidazol-1-yl) be Insamide dihydrochloride dihydrate   2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-N-[[2- (3,4-di (Methoxy) phenoxy] ethyl] -1H-3-benzazepine-3-propanal From min (D11) and 4- (1H-imidazo-1-yl) benzoyl chloride. The title compound was obtained by a method similar to that described in Example 1. Melting point 150 ° C . Example 14 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxy Phenyl) -2-benzofurancarboxamide / hydrochloride / hemihydrate   3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benza Zepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D 2) and 2-benzofurancarbonyl chloride, starting from the procedure described in Example 1. The title compound was obtained in the same manner as. 275 ° C. Example 15 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxy Phenyl) -5-indolecarboxamide / hydrochloride / monohydrate   3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benza Zepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D 2) and 1H-indole-5-carbonyl chloride, described in Example 1. The title compound was obtained by a method similar to that of. Melting point 165 [deg.] C. Example 16 N- [3- (7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-2-oxo -1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxy) Cyphenyl) -4-nitrobenzamide monohydrate   1,3-dihydro-7,8-dimethoxy-3-[[(3,4-dimethoxy) phene Nyl] aminopropyl] -2H-3-benzazepin-2-one (D12) and Starting from 4-nitrobenzoyl chloride and using a method similar to that described in Example 1. To give the title compound. Melting point 138 [deg.] C. Example 17 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxy Phenyl) -3,4-dinitrobenzamide / hydrochloride / hemihydrate   3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benza Zepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D 2) and 3,4-dinitrobenzoyl chloride, starting from the procedure described in Example 1. The title compound was obtained in the same manner as. Melting point 210 [deg.] C. Example 18 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxy Phenyl) -6-oxo-1H-pyran-3-carboxamide / hydrochloride / hemi Hydrate   3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benza Zepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D 2) and 2-oxo-2H-pyran-5-carbonyl chloride, The title compound was obtained by a method similar to the method described in 1. Melting point ~ 190 ° C. Example 19 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxy Phenyl) -4-pyridinecarboxamide dihydrochloride hydrate   3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benza Zepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D 2) and 4-pyridinecarbonyl chloride, the procedure of Example 1 was followed. The title compound was obtained in a similar manner. Melting point 192 [deg.] C. Example 20 4-amino-N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8- Dimethoxy-2-oxo-1H-3-benzazepin-3-yl) propyl]- N- (3,4-dimethoxyphenyl) benzamide ・ hydrochloride ・ hemihydrate   SnCl in ethanol2・ H2O is used to reduce the nitro group of the compound of Example 6. This gave the title compound. Melting point-135 ° C. Example 21 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -4- (1H-imidazole -1-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) -benzamide dihydrochloride ・ Dihydrate   3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benza Zepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D 2) and 4- (1H-imidazol-1-yl) benzoyl chloride, The title compound was obtained by a method similar to the method described in Example 1. Melting point ~ 185 [deg.] C. Example 22 N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxy Phenyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide dihydrochloride Mihydrate   3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-benza Zepin-3-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) propanamine (D 2) and 1H-benzimidazole-5-carbonyl chloride, The title compound was obtained by a method similar to the method described in 1. Melting point ~ 190 ° C.                               Pharmacological data Method   Guinea pig (300-350g) sodium pentobarbital (60mg / Kg) was anesthetized by intravenous injection. After thoracotomy, the heart is rapidly removed and oxygen is removed. It was placed in a Tyrode solution. The papillary muscles were removed from the right ventricle. Then The preparation was fixed to a 5 ml tissue bath silastic base and maintained at 37 ± 1 ° C. Oxygenated Tyrode solution was poured.   The modified Tyrode's solution (pH 7.35) contains the following (mM): NaCl 1. 25, KCl 4.0, MgCl2 0.5, CaCl21.8, NaHCOThree24, NaH2P OFour 0.9 and glucose 5.5. Solution 95% O2-5% CO2With a mixed gas of Equilibrated.   After the equilibration period (at least 1 hour), a high transmembrane action potential was applied. Ordinary micro elect connected to impedance amplifier (BIOLOGIC VF 180) Recorded at road (10 M ohm). Bipolar with external stimulus attached to one end of the muscle The preparation was delivered with a platinum electrode. The pulse duration is 1 millisecond and the amplitude is 2 thresholds. It was double. The basic cycle length was 1000 ms (PULSAR 6i stimulator) . Monitor the signal with a storage oscilloscope (GOULD 1602) for further analysis. Recorded on a digital tape recorder (BIOLOGIC DTR 1200) at the same time for analysis. I recorded it.   Action potentials at 30 and 90% repolarization (APD30 and APD90, respectively) Amplitude (APA) and action potential duration measurements were taken. 30 minutes flat for each concentration Records were made after equilibration. Analyze only records where the same value was maintained throughout the experiment Used for.     Implementation of action potential period (APD) recorded in papillary muscle of guinea pig The effect of the compound of Example 1. Action potential duration is 30% of repolarization (APD30) and 90 % (APD90).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０９ ２２３ 9159−4Ｃ ２２３ 405/12 ２２３ 9159−4Ｃ 405/12 ２２３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 マーティン，ミッシェル・ジャン・ロジャ ー フランス35762セント―グレゴワール、リ ュ・デュ・シェスネイ―ボーレガール４ 番、ボワット・ポスタル58、ユニテ・デ・ レシェルシェ、スミスクライン・ビーチャ ム・ラボラトワール・ファルマソーティク─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI C07D 403/12 209 9159-4C C07D 403/12 209 223 9159-4C 223 405/12 223 9159-4C 405/12 223 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI , GB, HU, JP, KP, KR, KZ, LK, LU, LV, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, D, SE, SI, SK, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Martin, Michel Jean Roger France 35762 Saint-Gregor, Le du Chesney-Boregar No. 4, Bowt Postal 58 , Unite de Recherche, SmithKline Beatham Laboratoire Pharmasotics

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： ［式中、 ＡはＣＨ2、(ＣＨ2)2、ＣＯ、ＣＯＣＨ2、ＣＨ2ＣＯ、ＣＳＣＨ2またはＣＨ＝ ＣＨを表わし； ＢはＣＨ2またはＣＯを表わし； Ｚは結合、ＣＨ2、(ＣＨ2)2またはＸ−ＣＨ2−ＣＨ2（ここに、ＸはＯまたは Ｓである）を表わし； ＤはＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨまたはＰ(Ｏ)ＯＲ6 （ここに、Ｒ6はＣ1-6アルキルである）を表わし； Ｑはアリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル（ここに、アリ ール部は、ニトロ、ハロゲン、アルキルスルホンアミド、アミノ、１−イミダゾ 、アルキルまたはハロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基によ り置換されていてもまたはいなくてもよい）を表わすか、またはＱは置換または 非置換の：フラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリア ゾリルまたはフラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリルまたは トリアゾリルのベンゾ縮合等価物、インドリル、オキソインドリル、インデニル 、イソインデニル、インダゾリル、インドリジニルまたはピリジニルまたは所望 によりアリール基に縮合していてもよいシクロアルキルを表わし； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまた はアルコキシを表すか、または隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のいずれか２つはそれらが結合している炭素原子と一緒に なって４ないし６個の原子の縮合複素環式環を形成してもよく（ここに該原子の １、２または３個は酸素または窒素である）； ＥはＣ2-4ｎ−アルキレン基（ここに、各炭素は所望によりＲ6により置換され ていてもよい）を意味する］ で示される化合物またはその塩あるいはその溶媒和物。 ２． Ｑがアリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル（ここに 、アリール部は、ニトロ、ハロゲン、アルキルスルホンアミド、１−イミダゾ、 アルキルまたはハロアルキルからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換 されていてもまたは置換されていなくてもよい）である請求項１記載の化合物。 ３． Ｑが置換アリールである請求項１または請求項２記載の化合物。 ４． Ｑがニトロフェニルである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物 。 ５． ＤがＣＯ、ＳＯ2、ＮＨ−ＣＯまたは−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１〜 ４のいずれか１つに記載の化合物。 ６． ＤがＣＯである請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。 ７． ＡがＣＨ2ＣＨ2である請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。 ８． ＢがＣＨ2である請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 ９． Ｚが結合である請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。 10． Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、各々、独立してメトキシであって、Ｒ5が 水素である請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。 11． ＥがＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2である請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化 合物。 12． Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− ４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）ブロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− ３−ニトロベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− ５−ニトロ−２−フランカルボキシアミド、 Ｎ−［３−（７,８−ジメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− ３−（２−チオフェニル）−３−プロペンカルボキシアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− ７−ビシクロ［４.２.０］オクタ−１,３,５−トリエンカルボキシアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−２−オキソ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシ フェニル）−４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−［３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−６,７−ジメトキシ−２−イソキノ リニル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンズ アミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− Ｎ'−（４−ニトロフェニル）尿素、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−［２−［４−［２−［２−メチルプ ロピル］フェニル］エチル］−４−シアノベンズアミド、 ５−ブロモ−Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− １Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシ フェニル）−３−ピリジンカルボキシアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− ２−オキソ−２Ｈ−３−ベンゾピランカルボキシアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−［（３,５−ジメトキシフェニル） メチル］−４−メチルスルホニルアミノベンズアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニ ル）オキシ］エチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− ２−ベンゾフランカルボキシアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− ５−インドールカルボキシアミド、 Ｎ−［３−（７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−３− ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル） −４−ニトロベンズアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− ３,４−ジニトロベンズアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− ６−オキソ−１Ｈ−ピラン−３−カルボキシアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− ４−ピリジンカルボキシアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ− ２−オキソ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４ −ジメトキシフェニル）ベンズアミド、 Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル） −Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド、および Ｎ−［３−（２,３,４,５−テトラヒドロ−７,８−ジメトキシ−１Ｈ−３−ベ ンズアゼピン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド、 またはその塩あるいはその溶媒和物からなる群より選択される請求項１記載の化 合物。 13． 式（II）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（Ｉ）に関して定 義したとおりである］ で示される化合物を、式（III）： ＱＬ1 （III） ［式中、Ｑは式（Ｉ）に関して定義したとおり、（ａ）ＤがＣＯまたはＳＯ2で ある式（Ｉ）の化合物の場合、Ｌ1は、各々、ＣＯＸまたはＳＯ2Ｘ（ここに、Ｘ はハロゲンなどの脱離基である）を表わし、（ｂ）ＤがＮＨＣＯである式（Ｉ） の化合物の場合、Ｌ1はＮ＝Ｃ＝Ｏを意味する］ で示される試薬と反応させ、その後、要すれば、１またはそれ以上の以下の任意 の工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し； （ii）式（Ｉ）の化合物の塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を調 製する ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはその 溶媒和物の製法。 14． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩およ び／またはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とからなる 医薬組成物。 15． 活性治療物質として用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物 、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物 。 16． 不整脈の治療および／または予防に用いるための、請求項１に記載の式 （Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容 される溶媒和物。 17． 不整脈および虚血性律動障害の治療用医薬を製造するための、式（Ｉ） の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される 溶媒和物の使用。 18． ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における不整脈および虚血性律動障害の 治療および／または予防方法であって、有効かつ非毒性量の一般式（Ｉ）の化合 物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和 物を、治療および／または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投 与することからなる方法。[Claims]   1. Formula (I): [Where,   A is CH2, (CH2)2, CO, COCH2, CH2CO, CSCH2Or CH = Represents CH;   B is CH2Or represents CO;   Z is a bond, CH2, (CH2)2Or X-CH2-CH2(Where X is O or Represents S);   D is CO, SO2, NH-CO, NH-SO2, CH = CH or P (O) OR6 (Where R6Is C1-6Is alkyl);   Q is aryl, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl (wherein ari The ole part is nitro, halogen, alkyl sulfonamide, amino, 1-imidazo 1 to 5 substituents selected from the group consisting of :, alkyl or haloalkyl. May be substituted or absent) or Q is substituted or Unsubstituted: furanyl, pyranyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, tria Zolyl or furanyl, pyranyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl or Benzo-fused equivalents of triazolyl, indolyl, oxoindolyl, indenyl , Isoindenyl, indazolyl, indoridinyl or pyridinyl or as desired Represents cycloalkyl optionally fused to an aryl group;   R1, R2, RThree, RFourAnd RFiveAre each independently H, alkyl, OH or Is alkoxy or is attached to an adjacent carbon atom, R is1, R2 , RThree, RFourAnd RFiveAny two of them together with the carbon atom to which they are attached May form a fused heterocyclic ring of 4 to 6 atoms (where 1, 2 or 3 are oxygen or nitrogen);   E is C2-4n-alkylene group (where each carbon is optionally R6Replaced by May be present] Or a salt thereof or a solvate thereof.   2. Q is aryl, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl (where , The aryl part is nitro, halogen, alkylsulfonamide, 1-imidazo, Substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkyl or haloalkyl A compound, which may be substituted or unsubstituted).   3. The compound according to claim 1 or 2, wherein Q is a substituted aryl.   4. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein Q is nitrophenyl. .   5. D is CO, SO2, NH-CO or -CH = CH-. The compound according to any one of 4.   6. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein D is CO.   7. A is CH2CH2The compound according to any one of claims 1 to 6, which is:   8. B is CH2The compound according to any one of claims 1 to 7, which is   9. The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein Z is a bond.   Ten. R1, R2, RThreeAnd RFourAre each independently methoxy and RFiveBut The compound according to any one of claims 1 to 9, which is hydrogen.   11. E is CH2CH2CH2The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein Compound.   12．   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 4-nitrobenzamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepin-3-yl) bromoyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 3-nitrobenzenesulfonamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 5-nitro-2-furancarboxamide,   N- [3- (7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 3- (2-thiophenyl) -3-propenecarboxamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 7-bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trienecarboxamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-oxo- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxy Phenyl) -4-nitrobenzamide,   N- [3- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isoquino Linyl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-nitrobenz Amide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- N '-(4-nitrophenyl) urea,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- [2- [4- [2- [2-methyl- Ropyl] phenyl] ethyl] -4-cyanobenzamide,   5-Bromo-N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxy Phenyl) -3-pyridinecarboxamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 2-oxo-2H-3-benzopyrancarboxamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N-[(3,5-dimethoxyphenyl) Methyl] -4-methylsulfonylaminobenzamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- [2- (3,4-dimethoxypheny] ) Oxy] ethyl] -4- (1H-imidazol-1-yl) benzamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 2-benzofurancarboxamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 5-indolecarboxamide,   N- [3- (7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-2-oxo-1H-3- Benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-nitrobenzamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 3,4-dinitrobenzamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 6-oxo-1H-pyran-3-carboxamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 4-pyridinecarboxamide,   4-amino-N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy- 2-oxo-1H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -N- (3,4 -Dimethoxyphenyl) benzamide,   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -4- (1H-imidazol-1-yl) -N- (3,4-dimethoxyphenyl) -benzamide, and   N- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1H-3-be Indazepine-3-yl) propyl] -N- (3,4-dimethoxyphenyl)- 1H-benzimidazole-5-carboxamide, Or a salt thereof or a solvate thereof; Compound.   13. Formula (II): [Wherein A, B, Z, E, R1, R2, RThree, RFourAnd RFiveIs determined with respect to formula (I). Just as I meant it] With a compound of formula (III):                     QL1                          (III) [Wherein Q is as defined for formula (I), (a) D is CO or SO2so In the case of certain compounds of formula (I), L1Are COX or SO respectively2X (Here, X Represents a leaving group such as halogen), and (b) is a formula (I) in which D is NHCO. In the case of the compound1Means N = C = O] And then optionally one or more of the following: Process of: (I) converting a compound of formula (I) to another compound of formula (I); (Ii) preparing a salt of the compound of formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. To make A compound of formula (I) or a salt thereof or a salt thereof according to claim 1, wherein Preparation of solvates.   14. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 and And / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier Pharmaceutical composition.   15． A compound of formula (I) according to claim 1 for use as an active therapeutic substance. , Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof .   16. Formula according to claim 1 for use in the treatment and / or prevention of arrhythmias. Compound of (I), or pharmaceutically acceptable salt thereof and / or pharmaceutically acceptable salt thereof Solvates.   17． Formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of arrhythmias and ischemic rhythm disorders Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof Use of solvates.   18． Of arrhythmias and ischemic rhythm disorders in humans or non-human mammals A therapeutic and / or prophylactic method, which is an effective and non-toxic amount of a compound of general formula (I) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof To a human or non-human mammal in need of treatment and / or prevention. A method consisting of giving.
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