JPH09501409A

JPH09501409A - ヒト視床下部機能の変化の神経化学イニシエーターとしてのアンドロスタンステロイド及びそれに関する医薬組成物及び方法

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Publication number: JPH09501409A
Application number: JP7501711A
Authority: JP
Inventors: ディヴィッドエルバーリナー; ネイザンウィリアムアダムス; ホワイトクライブエルジェニングス
Original assignee: フェリンコーポレイション
Priority date: 1993-06-15
Filing date: 1993-09-28
Publication date: 1997-02-10
Anticipated expiration: 2020-10-12
Also published as: FI956029A0; PL312279A1; NO955085L; ES2210243T3; AU5350494A; BG63452B1; NO309926B1; WO1994028904A1; HUT74172A; FI956029A7; JP3705806B2; DE69333352T2; FI956029L; ATE255898T1; NZ257218A; AU691474B2; EP1340502A3; HU9503578D0; CA2165325A1; BG100286A

Abstract

(57)【要約】本発明は、個体において視床下部機能を変える方法に関する。本方法は、ヒト信号物質、例えば、アンドロスタンステロイド又は信号物質を含む医薬組成物をそのリガンド信号物質が特定の神経上皮受容器に結合するように経鼻投与することを含むものである。そのステロイド又はステロイド群は、１種以上の薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物として投与されることが好ましい。本発明の他の実施態様としては、そのステロイド群を含む医薬組成物が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】ヒト視床下部機能の変化の神経化学イニシエーターとしてのアンドロスタンステロイド及びそれに関する医薬組成物及び方法背景技術分野一般的に、本発明はヒト視床下部機能に変化をもたらす医薬組成物及び方法に関し、それにより、個体の視床下部により媒介される一定の行動及び生理学(phy siology)を変化させる。より具体的には、本発明は、生理学及び行動の神経化学エフェクトエーター(effectuator)としての一定のアンドロステンステロイドの使用に関する。関連技術の説明本発明は、一定の化合物、即ちアンドロスタンステロイド、具体的にはアンドロスタンステロイド及び本明細書に記載する類縁化合物、ならびに視床下部機能を変えるためのヒトセミオケミカル(semiochemical)としてのこれらの化合物の使用方法に関し、それにより、一定の結果的な行動及び生理学、例えば不安の減少に影響を与える。アンドロスタンステロイドは、テストステロンにより代表され、それらは４つの環のステロイド構造、13位及び10位のメチル化により特徴づけられる。アンドロステンはアンドロスタンのサブセット(subset)であり、少なくとも一つの二重結合を有している。オーロフ(Ohloff,G.)ら(Helv.Chim.Acta(1 983)66:192-217)（それは参考文献としてここに含まれているものとする）は、ステロイドのこのグループの幾つかが、異なる異性体型、ジアステレオ型、鏡像体型により変化する特徴(odor)を有することを示してきている。このグループの幾つかは、数種の哺乳類においてフェロモンとして、例えば、ブタにおいては、 5 α-アンドロスト-16-エン-3-オン及び5 α-アンドロスト-16-エン-3α-オールが、作用することを報告している（メルローズ(Melrose,D.R.)ら、Br.vet.J.(19 71)127:497-502）。雄ブタにより産生されたこれら16- アンドロステン類は、発情期の雌ブタの交配行動を誘発する(クラウス(Claus)ら、Experimentia(1979)35 :1674-1675）。幾つかの種において、一定の16- アンドロステン類（例えば、5 α- アンドロスト-16-エン-3α2-オール及び5 α- アンドロスト-16-エン-3- オンがあげられる）のさまざまな特徴、例えば濃度、代謝及び配置は、性的に(sexually)二形態 (dimorphic)であると、幾つかの研究結果は示してきている（ブルックスバンク( Brooksbank)ら、J.Endocr.(1972)52: 239-251、クラウス(Claus)ら、J.Endocr.( 1976)68:483-484、クワン(Kwan)ら、Med.Sci.Res.(1987)15:1443-1444）。例えば、5 α- アンドロスト-16-エン-3α- オール及び5 α- アンドロスト-16-エン -3- オンならびにアンドロスタ-4,16-ジエン-3-オンは、男性及び女性の抹消血、唾液及び腋窩分泌物に異なる濃度で見出されてきており（クワン(Kwan,T.K.）ら、Med.Sci.Res.(1987)15:1443-1444）、選択及び判断に影響を及ぼす程度のヒトのフェロモンとしてのそれらの機能が示唆されてきている（同上、さらにゴワー(Gower)ら、“The Significance of Odorous Steroids in Axillary Odour"In Perfumery，68-72頁、Van Toller and Dodd，Eds.，Chapman and Hall，1988）、キルク‐スミス(Kirk-Smith,D.A.)ら、Res.Comm.Psychol.Psychiat．Behay.(1 978)3 :379を参照されたい）。アンドロステノール(5α- アンドロスト-16-エン -3α- オール）は、市販の男性用コロン及び女性用香水においてフェロモン様の活性を示すことが権利請求されてきている（Jovanによる男性用のAndron^TM及び女性用のAndron^TM）。日本の出願公開番号第2295916号は、アンドロステノール及び／又はその類縁体を含む香水組成物に言及している。また、5 α- アンドロスタジエン-3β- オール（及び場合によっては３α- オール）は、ヒト腋窩分泌物中に同定されてきている（ゴワー(Gower)ら、上記文献57-60頁。一方、どのような推定上のフェロモンが哺乳動物、特にヒトの性的又は生殖行動にどのような役割を実際に担っているかということについては、その文献中にほとんど対応するところがない。ボーチャンプ(Beauchamp,G.K.)ら、“The Pheromone Concept in Mammalian Chemical Commnunication:A Critique”、In: Mammalian Olfacti on，Reproductive Processes and Behavior ，Doty，R.L.，Ed.,Academic Press ，1976を参照されたい）。また、ゴワーら、上記文献68〜73頁を参照されたい。本発明の態様は、一定のアンドロスタン及びアンドロステンステロイドの非全身的、鼻腔内投与(nasal administration)に関し、ヒト対象者における特定の行動又は生理的応答、例えば、否定的感情の減少、気分及び性格の特徴に影響を与えることである。具体的には、鼻腔内投与は、鋤鼻器官として一般的に公知であって(“VNO”、また“ヤコブソン器官(Jacobson's organ)”として公知である）これまで理解が不十分であった神経内物質構造の神経化学レセプターと、一種以上のステロイド又はそのステロイドを含有する組成物との接触をもたらす。この器官には、最も高次の動物−ヘビからヒトまで−の鼻孔を介して到達(access)されるものであり、とりわけ、一定の種におけるフェロモンの受容と関連づけられてきている（一般的に、ミュラーシュワルツ及びシルバースタイン(Muller-Schw arze & Silverstein）、Chemical Signals、Plenum Press、ニューヨーク(1990) を参照されたい）。上顎(supral palatinal)に位置した鋤鼻器官の神経上皮の軸索は、鋤鼻神経を形成しており、副嗅球(accessory olfactory bulb)に直接シナプス結合し、そこから皮質内の扁桃様の基底前脳(cortico-medial amygdaloid b asal forebrain）及び脳の視床下部の神経核に間接的に入っている(input)。また、末端の神経ニューロンの末梢の軸索は、VNOにおいて神経化学レセプターとして役立っていてもよい。ステンサーズ(Stensaas,L.J.)ら、J.Steroid Biochem .and Mlec.Biol. (1991) 39:553。この神経は、視床下部と直接的にシナプス結合している。ジョンソン(Johnson，A.)ら（J.Otolaryngology(1985)14:71-79）は、たいていのヒト成人における鋤鼻器官の存在に関する証拠を報告しているが、その器官はおそらく非機能的であると結論づけている。VNOは機能的な化学的感覚のレセプターであると示唆する相反する結果は、ステンサーズ(Stensaas,L.)ら、上記文献により、またモラン(Moran,D.T.)ら、Garcia-Velasco,J．及びM.Nondragon; Monti-Bloch,L.及びB.GrosserすべてによりJ.Steroid BioChem. and Molac.Biol . (1991)39に報告されている。ヒトセミオケミカル及びフェロモンを同定し合成すること、また医薬組成物及び視床下部機能に影響を与える使用方法を開発することが望ましいことは明らかである。ヒト対象者に鼻腔内投与した場合、一定の神経化学リガンド、具体的にはアンドロスタンステロイド、より具体的にはアンドロステンステロイド及びその類縁化合物又はアンドロスタン、アンドロステン又はその類縁化合物を含有する医薬組成物は、一定の鼻の神経上皮細胞の化学レセプターに特異的に結合しかつ、この結合は一連の神経生理学的応答を生じ、その結果として個体の視床下部機能の変化を生じるという、予期されない発見に本発明は関する。正確に投与した場合、視床下部上のこれらの化合物の一定の効果は、自律神経系の機能及び多様な行動又は生理学的現象、例えば不安、月経前のストレス、恐怖、攻撃性、飢餓、血圧及び視床下部により一般的に調節される他の行動及び生理学的機能に影響するが、これらに限定されるものではない。オットアッペンゼラー(Otto Ap penzeller)The Autonomic Nervous System．An introduction of basic and cli nical concepts(1990);コーナー(Korner，P.I.)Central nervous control of au tonomic cardiovascular function及びレビー(Levy，N.M.)及びマーチン(Martin ，P.J.）Neural control of the heart，both in Handbook of Physiology: Sec tion 2: Cardiovascular System- the heart，Vol I，ワシントンDC，1979，Ame rican Physiological Society; フィッシュマン(Fishman，A.P.)ら編集、Handbo ok of Physiology．Section 3: Respiratory System．Vol.II．Control of brea thing．Bethesda MD．1986．American Physiological Society。ある場合においては、単一のアンドロスタンステロイド又はその類縁化合物を投与し、ある場合においてはアンドロスタンステロイド及び／又はその類縁化合物の組み合せを投与し、さらにある場合においては一種以上のアンドロスタンステロイドを一種以上のエストラン又はエストレンステロイド又はその類縁化合物と一緒に投与する。発明の概要従って、本発明は、ヒトセミオケミカル又はフェロモンを含有しかつ個体の鼻腔内投与に好適な医薬組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、これらの組成物を使用して個体の視床下部機能を変える方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、これらの組成物を使用して、視床下部により一般的に調節される個体の生理学及び行動の機能に影響を及ぼす方法を提供することを目的とする。最後に、本発明は、以下の利点を有する視床下部機能を変える方法を提供することを目的とする：1)丸剤又は注射針(needle)を使用することのない、即ち非侵入的な、鼻道(nasal passage)及び鋤鼻器官の化学レセプターへの直接的投与、2 )神経系を介するが循環系を介さない薬剤作用方法−従って血液脳関門を考慮することなく脳機能に影響を及ぼすことができる、3)視床下部に影響を及ぼす直接的な手段−フェロモンレセプターと視床下部間に唯一シナプス結合がある、さらに4)高特異性の薬物作用を提供し、それにより望ましくない副作用の可能性を大いに減少させる−これは感覚神経が脳内の特定の部位に位置(address)しているからである。本発明のさらなる目的、利点及び新たな特徴は、以下の詳細な説明の部分に記載しており、またある程度は以下の考察により当業者にあきらかになるであろうし、あるいは本発明を実行することにより学ばれてもよい。本発明の目的は、個体の鼻腔内投与に好適な医薬組成物を提供することにより達成される。その組成物は、医薬として許容され得る担体及び以下の一般式のアンドロスタンステロイドを含有する：（式中、P₁は、オキソ、α-(β-)ヒドロキシ、α-(β-)アセトキシ、α-(β-)プロピオノキシ、α-(β-)メトキシ、α-(β-)低級アシルオキシ、α-(β-)低級アルキルオキシ及びα-(β-)ベンゾイルオキシからなる群より選ばれ、P₂は、メチル、ヒドロキシメチル、アシルオキシメチル、アルコキシメチル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル及びアルコキシアルキルからなる群より選ばれ、P₃はないかあるいはメチル、ヒドロキシメチル、アシルオキシメチル、アルコキシメチル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル及びアルコキシアルキルからなる群より選ばれ、P₄は、水素、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びアシルオキシからなる群より選ばれ、P₅は一又は二置換基を表し、ここでP₅は、一つ又は二つの水素原子、メチル、メチレン又は一つ又は二つのハロゲン原子を含み、P₆は、水素又はハロゲンであり、“a ”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”及び“h”は、任意の二重結合のための選択的部位である）。好ましいステロイドの一つクラスは、“b”が二重結合であり、特に、“c”又は“d”も二重結合のものである。他の好ましいクラスは、“a”及び“c”が二重結合のものである。さらに、他の好ましいクラスは、P₃がメチル基であり、“ h”が任意に二重結合であり、かつP₅がメチレン又は一つ又は二つの水素原子を表すものである。また、“a”又は“b”が二重結合のステロイドのクラスも好ましい。ハロゲンは、F、Cl、Br又はI を意味する。低級アルキル、低級アルコキシ等の語句は、１〜6炭素原子の炭素鎖を包含することを意味し、好ましくは１〜４炭素原子である。本発明の他の目的は、個体の視床下部機能及び／又は自律神経機能を変える方法を提供することにより達成される。鼻の神経上皮細胞の表面に示される化学レセプターに関するリガンドが提供され、ここで、その細胞は嗅覚上皮(olfactory epithelia）とは異なる組織の一部であり、また、リガンドは、リガンドが化学レセプターに特異的に結合するように個体の鼻道内に投与され、その結果として個体の視床下部機能の変更を生じる。本出願のすべての態様は、これらの態様に開示されたステロイド構造と機能的に同等なものに関しかつそれらを含み、また、改質されたステロイドが明白に開示されているか否かにかかわらず、その機能的同等性を示すそれらの改質ステロイドに関する。図面の簡単な説明図1 は、アンドロスタ-4.16-ジエン-3-オン、アンドロスタ-4.16-ジエン-3α- オールおよびアンドロスタ-4.16-ジエン-3 β-オールの合成を示す。図2 は、アンドロスタ-5,16-ジエン-3α-オールおよびアンドロスタ-5.16-ジエン-3 β-オールの合成を示す。図3 は、アンドロスタ-4.16-ジエン-3-オンの代わりの合成を示す。図4 は、女の被験者(4A)の鼻の鋤骨器官および嗅覚上皮(4C)へ特定のステロイドを局所投与したときのレセプター電位における電気生理学的効果のグラフを示す。図4Bは、男および女の被験者のVNOレセプター電位におけるアンドロスタンの効果の比較グラフである。図5 は、男(5A)および女(5B)の被験者の鼻の鋤骨器官へ特定のステロイドの局所投与の電気生理学的効果のグラフを示す。図6 は、女の被験者のアンドロスタンに対する様々な自律神経反応を示す。A= 鼻鋤骨の神経上支のレセプター電位; B=電気エンツェファログラムの皮質α活性における変化(%); C=皮膚電気反応における変化(K-Ω); D=末梢動脈パルスにおける変化（カウント/分）；E=皮膚温度における変化(℃)；およびF=呼吸回数における変化（カウント/分）。図7 は、二つの異なったアンドロスタンを5 人の女の被険者に暴露した後のVN O のレセプター電位における変化を示す。図8 は、ボメロフェリンによるVNO の刺激に対する局所および自律神経反応における性別二型性を示す。様々なボメロフェリン(200fmole)および薄めた対照物を、記載のように、30人の男および30人の女の被験者( 20-45 歳）へ投与した。バーは集団の平均反応を示す。図8AおよびB :EVG反応を男(A)および女(B)の被験者において記載のように測定した。図8CおよびD :電気皮膚活性を記載のように測定した。各被験者のVNO へボメロフェリンを伝達することによる反応の変化（ｘΩ）を男(C)および女(D)の被験者において測定した。図8EおよびF :α皮質活性を記載のように測定した。男(E)および女(F)の被験者のVNO へボメロフェリンの伝達による反応の変化を測定した。図8GおよびH :皮膚温度(ST)を記載のように測定した。各被験者のVNO へボメロフェリンを伝達することによる反応の変化を男(G) および女(H) の被験者において示す。グラフにおける化合物は以下のようである： A = 1,3,5(10),16-エストラテトラエン-3-イルアセテート B = アンドロスタ-4,16-ジエン-3-オン C = 1,3,5(10),16-エストラテトラエン-3-オール D = 3-メトキシ-エストラ-1,3,5(10),16-テトラエン E = アンドロスタ-4,16-ジエン-3 α-オール F = アンドロスタ-4,16-ジエン-3 β-オール図9 は、嗅覚物およびボメロフェリンA でOEを刺激することにより引き起こされる男および女の被験者の電気味覚試験のグラフを示す：嗅覚物1-カルボンおよびシネオール400fmoleならびにボメロフェリンA.B,C,DおよびF200fmole; および立体異性体E を20人の被験者(男と女の両方)のOEへ1/2のパルスとして別々に与え、名EOG 反応を記載のように記録した。嗅覚物ならびにE およびB は著しい(p <0.01)局所反応を生じた。嗅覚物-カルボンおよびシネオール400fmoleは男と女の被験者のVNO へ伝達した場合、著しいEVG 反応を引き起こさない。図10は20人の女の被験者の鼻の鋤骨器官における以下のボメロフェリンの電気生理学的効果を示す： G =アンドロスタ-4-エン-3-オン H =アンドロスタ-4,16-ジエン-3,6-ジオン J =10,17-ジメチルゴナ-4,13(17)-ジエン-3-オン K =1,3,5(10),16- エストラテトラエン-3-オール-メチルエーテル L =1,3,5(10),16- エストラテトラエン-3-イル-プロピオネート EVG = 電気-鋤鼻器官反応(Electro-vomeronasogram) GSR = 皮膚電気反応 = 電気皮膚活性、EDA ST = 皮膚温度図11は、男の被験者20人の鼻の鋤骨器官におけるボメロフェリンの電気生理学的効果を示す。 M = 1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール本発明の詳細な説朋Ｌ定義 “感情”とは、一時的情動状態である。代表的な否定的感情は、神経不安定、緊張、恥、不安、過敏、怒り、激怒などである。“気分”とは、より長く続く情動状態であり、たとえば罪悪感、悲嘆、絶望、価値のないこと、後悔、惨め、不幸などである。“性格”は、個々の人格のさらに不変の面である。代表的な否定的性格は、神経過敏、未練がましさ、非難、強情、怒りっぽさ、敵意、臆病、寂しさなどである。 “アンドロスタンステロイド”とは、10- および13- 位がメチル化されている４個の環のステロイド構造が特徴的な脂肪族多環式炭化水素である。アンドロステンとは、化合物が少なくとも一つの二重結合を有すると通常理解されるアンドロスタンの派生群である。普通、化合物がゴナンとして記載されいてない限り、化合物は18炭素群を有すると理解される。しかしながら、ここでは18- ノル- アンドロスタンは16- アンドロスタンステロイドとみなすものである。さらに、前記の構造的特徴を有する誘導体の全てはまたアンドロスタンステロイドとして一般に言及される。 “化学レセプター”とは、特定の一つまたはそれ以上のリガンドと立体特異的に結合する“化学品感受性(chemosensory)”神経上皮細胞の表面において示されグナル変換を開始する。化学レセプターは中でも味蕾、嗅覚上皮および鼻鋤骨組織において見出される。ここで使用される用語として“エストレンステロイド”は、４個の環のステロイド構造で、A環に少なくとも一つの二重結合を有し、10位がメチル化されておらず、そして3-位がオキソ、ヒドロキシまたはヒドロキシ誘導体たとえばアルコキシ、エステル、ベンゾエート、ザイピオネート(cypionate)、スルフェートまたはグルクロニドである脂肪族多環式炭化水素である。これらの構造的特徴を含む誘導体はまた一般にエストレンステロイドとして言及される。以下の構造式はアンドロスタンおよびエストレシステロイドと共通の4 環式ステロイド構造を示す。基および置換基の位置を記載するにあたり、以下の番号システムが使用される： “雌雌二形性”は、同一種の雄と雌の間の薬剤の効果またはこれに対する反応における差に関する。薬剤の“有効量”は、薬剤を必要とする個体に投与した場合、所望の生理学的および／または心理学的効果をもたらす量および／また濃度の範囲である。この場合、必要とする個体は、視床下部により通常調節される生理学的または行動的性格を有するものであり、ここで視床下部の機能または性格に影響を与えることが望まれる。投与される薬剤の有効量は、影響を与える機能、所望の効果、投与経路などにより変化するであろう。たとえば、ステロイドを被験者の顔面皮膚に溶液として投与する場合、有効濃度は1 μg/ml -100 μg/ml、好ましくは10μg/ ml -50μg/mlおよび最も好ましくは20μg/ml -30μg/mlである。ステロイドを直接VNO へ導入する場合、有効量は約1 ピコグラム-約1 ナノグラム、より好ましくは約10ピコグラム-約50ピコグラムである。軟膏、クリームまたは噴霧などによりステロイドを鼻孔へ導入する場合、有効量は約100 ピコグラム-約100 ミクログラム、好ましくは約1 ng-約10ミクログラムである。幾つかの薬品が、ある経路で投与された場合有効であるがしかし他の経路で投与された場合有効ではないことが追跡されている。 “視床下部”は、視床下部溝の下方で第三脳室の側壁からなる間脳の一部であり、脳室床を形成する構造を含み、視神経交差、結節状灰白隆起、漏斗および乳頭状本体とからなる。視床下部は自律神経系を調節し、幾つかの生理学的および行動的機能たとえばいわゆる好戦的および逃避的反応、性的動機、水分バランス、糖および脂肪の代謝、空腹、体温の調節、ホルモン分泌などをコントロールする。視床下部はまた血圧を調節するバソプレッシンおよび出産および浮汁分泌を起こすオキシトシンの供給源でもある。視床下部機能のすべては、場合によりここに記載した情報物資治療により調節されうる。ここで使用される“リガンド”は、レセプター細胞の表面に表示されたレセプター分子へ特異的に結合することにより化学的シグナルとして働き、これにより細胞表面を横切ってシグナル変換を引き起こす分子である。リガンドの化学品感受性(chemosensory)レセプターとの結合を測定することができる。化学品感受性組織たとえば鼻鋤骨神経上皮または嗅覚神経上皮は、多数の神経レセプター細胞を含みその各々が少なくとも一つの細胞表面レセプターを表示する。レセプター分子の多くは同一のリガン特異性を有する。それゆえ、組織が特異性有するリガンドに晒される( たとえばVNO の情報物資への暴露) と、細胞表面レセプター電位における合計した変化が測定されうる。ここで使用する“低級アルキル”は、炭素原子1-4個の枝分かれまたは非枝分かれの飽和炭化水素鎖であり、たとえばメチル、エチル、n^-プロピル、i^-ブチルなどである。ここで使用する“アルコキシ”は、基-OR(式中、Rはここで定義したアルキルである）を意味する一般的感覚で使用される。 “フェロモン”は、分泌および鼻での受入れを介して同一種の構成員間の交流の化学的手段を提供する物質である。哺乳動物において、フェロモンは通常鼻の鋤骨器官におけるレセプターにより検知される。一般に、フェロモン効果は発達し、再生産しそして行動に関連する。“情報物質(semiochemical)”は、フェロモンを含み化学品感受性メッセンジャーとして機能するいずれかの供給源からの物質を記述する包括的用語であり、特異的神経上皮レセプターと結合しそして生理学的または行動的効果を引き起こす。“ボメロフェリン”は、その生理学的効果が，鼻の鋤骨器官を介して仲介される情報物質である。ピコグラム(pg)は、.001ナノグラム(ng)と等しい。ngは、.001μgと等しい。 μgは、.001ミリグラムと等しい。 II．本発明の実施の形態 A.本発明に使用されるアンドロスタン本発明は特定のアンドロスタンステロイドの一群に関する。テストステロン（ 17-ヒドロキシ-アンドロスタ-4-エン-3-オン）は代表的アンドロスタンである。アンドロスタンは、特に本発明に使用されるのに適するものであり、ここで独立して、p₁=オキソ、α-ヒドロキシ、β-ヒドロキシ、p₂=メチル、低級アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシアルキル、p₃=水素またはメチル、p₄=水素、ヒドロキシまたはオキソ、p₅=水素またはメチルであり、少なくとも一つの二重結合が通常は4-または16-位にあるものである。好ましいアンドロスタンは、アンドロスタ-4,16-ジエン-3-オン(p₁=オキソ、a =二重結合、p₂=メチル、p₃,p₄,p₅=水素、ステラロイド社(Steraloid Inc.)から入手可能)、アンドロスタ-4,16-ジエン-3β-オール(p₁=β-OH、a=二重結合、p₂= メチル、p₃,p₄,p₅=水素)および6-ケト-アンドロスタ-4,16-ジエン-3-オン(p₁=オキソ、ａ=二重結合、p₂=メチル、p₃,p₅=水素、p₄、=オキソ)であり、これらの合成をここに記載する。この群のあるグループのアンドロスタンは新規と考えられる。チャートにおいて指示した以下の化合物の合成をここに記載する：17-メチレン-アンドロスト-4 -エン-3β-オール(A3/N3)、17-メチレン-アンドロスト-4-エン-3α-オール(A4/N 3)、17-メチレン-6-オキソ-アンドロスト-4-エン-3-オン(A6/N3)、およびβ-OH- アンドロスタ-4,16-ジエン-3-オン(A11/N1)。チャート1 は、本発明が目指すアンドロスタンを含むが、しかしその範囲に限定されない。以下の合成表は、これらのアンドロスタンの調製のための中間体および構造合成を示す。基本構造体の合成前記表を参考にして、以下は、与えられた縦列(A1〜M11)または横列(N1-N4)における中間体の合成例である。 A 型これは、たとえばデヒドロエピアンドロステロン(DEHYDRO EPI ANDROSTERONE) の市販され入手可能な基本構造である。 (ミチオマツイ(Michio Matsui)およびデビットケイ．フクシマ(David K.Fuk ushima)，J.Org.Chem，1970,VoL．35，No．3．p.561-64)。オローフジィ．(Ohloff,G.)ら、(Helv．Chim,Acta(1983)66:192-217)。ドイツ国特許出願公開第2,631,915号。ジェイ．レーマー(J.Romer)、エッチ．ワグナー(H.Wagner)およびダブリュ．シハデ(W.Sihade),Steroids,1988,51/5-6,p.577-581)。 (ハバーメール(Habermehl)ら、Z.Naturforsch．(1980)256:191-195)。オローフジィ．(Ohloff,G.)ら、(Helv．Chim,Acta(1983)66:192-217)。ヴィ．アイ．メルニコバ(V.I.Mel'nikova)およびケイ．ケイ．ピブニツキ(K.K .Pivnitskii)、Zhumal Organickeskoi Khisnii,1972,Vol.8,No.1,pp.58-74)。 N 型 1．ロバートエッチ．シャピロ(Robert H.Shapiro)およびカールディジェラシー(Carl Djerassi)、J.Am.Chem.Soc.，1964，86，2825． 2．ピラールルポン(Pilar Lupon)、フランセスシィ．キャナルス(Frances C .Canals）、アルセニオイグレシアス(Arsenio Iglesias)、ジョアンシィ．フェレール(Joan C.Ferrer)、アルバートパロマア(Albert Palomar)およびジョアン-ジュリオボネ(Juan-Julio Bonet)、J.Org.Chem.1988,53,2193-2135． 1.ギユンタードレファール(Gunther Drefahl)、クルトポノルド(Kurt Ponol d)およびハンスシック(Hans Schick),Berichte．1965，98，604． 2.リチャードエッチ．ペーターズ(Richard H.Peters)、デビッドエフ．クラウス(David F．Crows)、ミッチェルエー.アベリー(Mitchell A．Avery)、ウェスレーケー．エム．チョン(Wesley K.M.Chong)およびマサコタナベ(Masako Watanabe),J.Med.Chem.，1989，32，1642． 1. フランツソンドハイマー(Franz Sondheimer)、オー．マンセラ(O.mancera )、エム．ウルクイザ(M.Urqiza)およびジィ．ローゼンクランツ(G.Rosenkranz), J.Am.Chem Soc.，1955，77，4145． 2. ウィリアムエフ．ジョーンズ(William F.Johns).J.Org.Chem，1961,26,45 83．メチルアンドロステンドイツ国特許出願公開第2,631,915号は、次の位直:1α，2α，4,6α，6β,7α および16のいずれか一つにメチル基を有する次の化合物の調製を示しているドイツ国特許出願公開第2,428,679号 17-メチルアンドロステンの合成：ダニエルベルチン(Daniel Bertin)およびルシエンネデラック(Lucien Ned elac)，Memoires Presentes a la Societe Chimique，No.345，p.2140．それゆえ合成可能な化合物は、たとえば、1α，2α，4,6α，6β,7α,16および17にメチル基を有するN1とA1,A3,A4,A5,A8,A9,A10またはA11ならびに17-メチルを有するA2またはA6を組み合わせたものから誘導体されるものを含む。ハロアンドロステン米国特許第3,413,321号ドイツ国特許出願公開第2,631,915号ヨーロッパ特許出願第208,497号それゆえ合成可能な化合物は、たとえば（4-クロロ、4-ブロモ、6α-クロロ、 6α-ブロモ、6β-クロロ、6β-ブロモまたは6β-ヨード）A1とN1,N2,N3またN4とを組み合わせたものから誘導されるものを含む：さらに、（17-フルオロ-、17- クロロ、17-ブロモまたは17-ヨード）N1とA1,A2,A3,A4,A5,A6,A8,A9,A10またA11 との組み合わせたものから誘導されるものも含む。 B．本発明に有用なエストレン本発明はさらに、構造的にエストラジオール（ここでも1,3,5(10)-エステトラトリエン-3.17β-ジオールとして言及）と類似の特定エストレンステロイドと前記アンドロスタンステロイドの組合せを含む組成および方法を目指すものである。本発明に使用されるエストレンステロイドは次の構造式を有する：式中、Ｒ₁は１又は２個の水素原子、メチル、メチレン、及び１又は２個のハロ原子から本質的になる群から選択される；Ｒ₂は存在しないか、又は水素原子及びメチルから本質的になる群から選択される；Ｒ₃はオキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ベンゾイル、シピオニル（cypionyl）、グルクロニド及びスルホニルから本質的になる群から選択される；Ｒ₄は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ及びハロから本質的になる群から選択される；Ｒ₅は存在しないか、又は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、及び低級アシルオキシから本質的になる群から選択される；Ｒ₆は水素又はハロである；並びに『ａ』は前記ステロイドの環Ａの任意の芳香族不飽和物を表し、『ｂ』、『ｃ』及び『ｄ』は各々任意に二重結合であり、『ｅ』、『ｆ』、『ｇ』、『ｈ』、『ｉ』及び『ｊ』は各々任意に二重結合である。本態様において、ステロイドは、１以上の医薬許容坦体を含む医薬組成物の形態で投与されるのが好ましい。好ましい化合物の種類は、『ａ』が存在し、『ｇ』、『ｈ』又は『ｉ』が任意に二重結合であるものである。『ｈ』及び『ｉ』が双方共に二重結合である種類も好ましい。他の好ましい種類には、二重結合としての『ｂ』、『ｃ』又は『ｊ』が含まれる。しかし、他の種類には、二重結合として『ｃ』及び『ｄ』が含まれる。また他の種類には、メチルとしてＲ₂及び(1) 二重結合として『ｅ』、( 2) Ｒ₁がメチレン又は１個の水素、(3) 『ｆ』が二重結合であるのも含まれる。好ましいエストレンには、1,3,5(10)-エストラトリエン-3,17β-ジオール；1, 3,5(10)-エストラトリエン-3,16α,17β-トリオール；1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール-17-オン；1,3,5(10),16-エストラテトラエン-3-オール；1,3,5(1 0),16-エストラテトラエン-3-オールメチルエーテル；1,3,5(10),16-エストラテトラエン-3-イル・アセテートが挙げられる。これらのステロイド並びにそのグルクロニド、スルフェート、シピオネート及びベンゾエート誘導体の多くは、当業界で既知の化合物であり、例えば、シグマ化学会社（Sigma Chemical Co.）及びアルドリッチ化学会社（Aldrich Chemical Co.）などから市販入手可能である。アルコキシ誘導体及びその合成は当業界で既知であり、米国特許第2,984,677号に示されている。 1,3,5(10),16-エストラテトラエン-3-オールはリサーチ・プラス社（Resear ch Plus，Inc）及びステラロイド社(Steraloids，Inc)から入手可能である。この化合物の他の合成法並びにアセテート及びプロポネート誘導体の合成法は、共に譲渡し、共に係属中の、一部継続出願U.S.S.N．07/903,525、又、一部継続出願U.S.S.N．07/707,862に記載されており、参考文献として本明細書に含まれる。Ｃ．合成方法 1．3-、5-、6-、18-及び19-位誘導体の調製本発明の方法に用いる化合物は、3-、5-、6-、18-及び19-位が置換されるアンドロスタンステロイドである。多くの3-置換及び5-置換ステロイドは、17-ヒドロキシ−及び17-オキソ−ステロイド（例えばアルドリッチ化学会社から市販購入可能）から、脱離又は還元によってΔ１６類似体へ誘導することができる既知の化合物である。これらの化合物のたいていのものの合成は、オーロフ（上記）に記載されている。図１に示されるように、ピリジン中の17β-ヒドロキシ-5α −アンドロスタン-3-オン（Ｉ）及びメチルクロロホルメート（ａ）により、メチルカーボネート、即ち、５α−アンドロスト-16-エン-(3-オン及び3-オール) の出発材料を提供する17β-メトキシカルボニルオキシ-5α−アンドロスタン-3- オン（II）を生じる（オーロフ、上記200頁）。アルコキシ誘導体は、それに対応するヒドロキシステロイドを、トリメチルオキソニウムフルオロボレート、トリエチルオキソニウムフルオロボレート又はメチルフルオロスルホネートのようなアルキル化剤と、塩化メチレンのような不活性クロロカーボン溶媒中で反応させることによって調製する。また、アルキルハライド、アルキルトシレート、アルキルメシレート及びジアルキルスルフェートのようなアルキル化剤を、ＮａＨ、ＫＭもしくはＫＯＢｕｔのような塩基、酸化銀又は酸化バリウムと共に、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びヘキサメチルホスホルアミドのような極性で非プロトン性溶媒中で用いることができる。ステロイドの合成反応の一般的な手法は当業者に既知である。反応時間及び温度を決定しなければならないとき、日常の方法論によって決定することができる。必要な試薬を入れた後、混合物を不活性雰囲気で撹拌し、アリコートを一定時間間隔で採取する。このアリコートをクロマトグラフィーで分析し、出発材料の消失をモニターする。この点を検査手順の手始めとする。出発材料が２４時間以内に消滅しなかったら、混合物を加熱還流し、前述のように、出発材料が消滅するまで、時間毎にアリコートを分析する。この場合、検査手順を始める前に混合物を冷却しておく。生成物の精製は、当業者に既知であるようなクロマトグラフィー及び／又は結晶化によって行う。２．19-OH誘導体の調製 19-OH-アンドスタ-4,16-ジエン-3-オンの合成本化合物は、19-オキソ-3-アザ-A-ホモ-5B-アンドロスタンの合成の中間体として開示されている（ハーバーメール（Habermehl）ら、Z．Naturforsch.（1970 年）25b巻、191-195頁）。本化合物の合成法が提供されている。Ｄ．医薬化合物及び使用法対象となる発明の態様は、個体の視床下部機能を変える方法である。他の態様は、個体の自律神経機能を変えるものである。これらの自律神経機能には、心拍数、呼吸速度、脳波パターン（アルファ皮質活動パーセント）、体温が挙げられるが、それらに限られるものではない。他の態様には、個体の情緒不安（negati ve affect）、気分が悪いこと（negative mood）又は消極的な性格特性（negati ve character trait）を軽減する方法が挙げられるが、それらに限られるものではない。他の態様には、女性月経前ストレスを処置する方法がある。これらの具体例はすべて、ある16-アンドロステンステロイド、16-アンドロステンステロイドの組合せ及び１以上の16-アンドロステンステロイドと１以上のエストレンステロイドの組合せを、非全身性であって鼻から投与することによって達成される。この投与の特定のモードは、経口摂取又は注射のようなそれに代わるモードとさまざまな重要な点で区別され、その点としてステロイド・リガンドを鼻から投与することによって提供されるＶＮＯとの直接接触による点などがある。本発明の方法において、適切なリガンドが鼻孔（nasal passage）及び鋤鼻器官の化学受容体へピル又は針を用いずに、即ち、非浸入性により直接投与される。薬の作用は、鼻、好ましくはＶＮＯの神経上皮細胞により示される特定の受容体と本明細書に記述するリガンドとが結合することにより媒介される。さらに、この薬の作用のモードは、神経系を通してであり、循環系を通してではない。ゆえに、血液脳関門を考慮せずとも脳の機能は影響され得る。フェロモン受容体と視床下部との間には唯一のシナプス結合しかないので、この処置法は神経系を通して視床下部に影響を与える直接的な手段を提供する。知覚神経は、脳の特定の箇所に向かっているので、この方法は特異的医薬効果が高く、これにより不所望な潜在的副作用を大いに軽減する。ＶＮＯは化学受容体機能／フェロモン機能を伴うので、ＶＮＯ接触は重要である。ＶＮＯは、鼻の隔膜の下縁にある一対の隠れた管状憩室から成る。ＶＮＯは、神経上皮及びその軸索を含み、神経上皮から扁桃体に直接つながるシナプス及びそこから視床下部に直接つながるシナプスを有する。ＶＮＯの存在は、個体の胎児を含む、多くの陸生脊椎動物に見られることが記録されているが、個体成人には、一般に痕跡量であると考えられる（ジョンソン（Johnson）ら、上記を参照のこと）。本明細書に記載されるリガンド物質、又はそのサルフェート、シピオネート、ベンゾエート、プロピオネートもしくはグルクロネート誘導体は、直接投与することができるが、組成物として投与するのが好ましい。これらは、例えば、液状又は懸濁剤などのような液状調剤形態で調製され、正確な投与量の単回服用に好適なユニット調剤形態であるのが好ましい。液状調剤は、点鼻（nose drop）又はエアロゾルとして投与することができる。また、活性化合物はクリーム又は軟膏組成物として調製でき、鼻腔内に局所的に施用することができる。他のものとして、シリコーンのような合成ポリマー並びにゼラチン及びセルロースのような天然ポリマーを用いて、バルク又は微視的レベルでカプセル化することにより、これらの薬剤の制御徐放によって、供給（delivery）することができる。この徐放速度は、拡散速度を制御するのに用いるポリマー系の適切な選択によって制御することができる（ランガー（Langer，R.S.）及びペッパス（Peppas，N.A.）、 Biomaterials、２巻、201頁（1981年））。ゼラチン及びセルロースのような天然ポリマーはおよそ分単位〜時間単位でゆっくりと溶解する一方、シリコーンは１カ月間完全なままでいる。組成物は、従来の医薬坦体又は賦形剤、式Ｉの16- アンドロステン化合物（類）を１以上を含むであろうし、その組成物は、任意に１以上のエストレンステロイドを含んでも、含まなくともよい。また、組成物は他の医薬剤、製薬剤、坦体及び補助剤などを含んでいてもよい。情報物質（semiochemical）リガンドの伝達の最も有り得る手段は、他人の肌で自然発生するフェロモンを吸入することである。５α−アンドロスト-16-エン -3α-オール及び5α−アンドロスト-16-エン-3α-オン、4,16-アンドロスタジエン-3β-オール、並びにおそらく５α−アンドロスタジエン-3α-オールを含むさまざまな16-アンドロステンステロイドは、個体に自然発生し、その肌に存在することができる。個体の肌で自然発生する16-アンドロステンステロイドの最大濃度は、２〜７ｎｇ／cｍ²である。直に触れる際、個体は自然発生するステロイド７００ｎｇ以下に暴露されるであろうと概算される。これらの化合物は比較的不揮発性であるので、直に触れる際であっても、対象である個体は、他人の肌から自然発生するステロイド０．７ｐｇ以下を吸入するであろうと概算される。吸入量のうち、ほんの約１％だけが鋤鼻器官の受容体に到達するであろう。ゆえに、自然製造されるフェロモンへの最大の自然暴露概算量は、０.００７ｐｇであろう。投与される情報物質リガンド量はもちろん、処置される患者、苦悩のつらさ、投与形態、投与頻度、及び処方する医師の判断に依存するであろう。しかし、少なくとも約１０ピコグラムの単回投与は、鋤鼻器官の内腔に直接供給され、一過性の自律神経反応を誘発するのに有効である。鼻腔に投与されるとき、投与量は約１００ピコグラム〜約１００マイクログラムであり、約１ナノグラム〜約１０マイクログラムが好ましく、より好ましくは約１０ナノグラム〜約１マイクログラムがよい。投与頻度は、時間毎投与〜月毎投与の範囲が望ましく、好ましくは８回／日〜２日に１回であり、より好ましくは日に１回〜３回である。例えば水、塩水、水溶性デキストロース、グリセロール及びエタノールなどのような坦体内に、１以上の有効化合物及び任意の医薬補助剤を含む軟膏は、例えば石油ゼリー、ラード又はラノリンのような基剤を用いて調製できる。液状医薬投与組成物は、上記で定義した有効化合物及び任意の医薬補助剤を、例えば水、塩水、水溶性デキストロース、グリセロール及びエタノールなどのような坦体に溶解、分散などして、それによって溶液又は懸濁液を形成することによって調製できる。所望であれば、投与すべき医薬組成物は、加湿剤又は乳化剤及びｐＨ緩衝剤などのような非毒性補足物質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート及びトリエタノールアミンオレエートなどを少量含んでもよい。そのような調剤形態を調製する実際の方法は既知であるか、又は当業者にとって明らかであろう。例えば、Remi nton's Pharmaceutical Sciences （Mack Publishing Co．、Easton、PA、15th E d．（1975年））を参照のこと。投与されるべき組成物又は配合物は、処置すベき患者の症状を軽減するために、ともかく、１以上の有効化合物（群）を有効量で含むであろう。エアロゾル投与において、有効成分は、界面活性剤及び噴射剤といっしょに微粉末状で供給されるのが好ましい。有効成分の代表的なパーセンテージは、０. ００１〜２重量％であり、０.００４〜０.１０重量％が好ましい。界面活性剤は、もちろん、非毒性でなければならず、噴射剤に溶解するのが好ましい。そのような薬剤の代表的なものとして、例えばカプロン酸、オクタン酸、ラウリル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノレイン酸、オレステアリン酸及びオレイン酸と、例えばエチレングリコール、グリセロール、エリトリトール、アラビトール、マニトール、ソルビトール及びソルビトールから誘導されるヘキシトール無水物などの脂肪多価アルコール又はその環状無水物との、炭素原子を６〜２２個含む脂肪酸のエステル又は部分エステル（ソルビタンエステルは商標名『スパンズ（Spans）』で売られている）、これらのエステルのポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン誘導体が挙げられる。混合又は天然グリセリドのような混合エステルを用いることができる。好ましい界面活性剤として、オレエート又はソルビタン、例えば、商標名『アーラセルＣ（"Arlacel C"）』（ソルビタンセスキオレエート）、『スパン80（"Span80"）』（ソルビタンモノオレエート）及び『スパン85（"Span85"）』（ソルビタントリオレエート）で販売されているものが挙げられる。この界面活性剤は、組成物の０.１〜２０重量％で含んでもよく、０.２５〜５重量％とするのが好ましい。組成物のバランスは普通噴射剤である。液状化噴射剤は典型的に周囲条件でガスであり、加圧下で凝縮される。好適な液状化噴射剤として、ブタン及びプロパンのような炭素原子５個までを含む低級アルカン；商標名『フレオン（"Freon" ）』で販売されているようなフッ素化又はフッ素塩素化アルカンが挙げられる。上記の混合物を用いることもできる。エアロゾルを製造する際、好適なバルブを備える容器に適当な噴射剤を満たし、微粉末有効成分及び界面活性剤を入れる。この成分は、ゆえに、バルブの動きによって解放されるまで、加圧下で維持される。他の投与手段として個体の肌、特に顔の肌への揮発性液体組成物の局所施用がある。この組成物は、普通エタノール又はイソプロパノールのようなアルコールを含むであろう。この組成物に、好ましいにおい物質を含めることもできる。Ｆ．情緒、気分及び性格特性の測定情緒、気分及び性格特性を伴う感情状態は一般に質問用紙を用いて測定する。例えば感情状態に関する多くの形容詞を有する質問用紙を個人に与えることによってできる。その人は、形容詞で記述される彼又は彼女の感情状態を評価し、感情の強度を数値スケールに見積る。関連する形容詞を集めて、各々の形容詞の患者の評価の統計分析によって、さまざまな感情状態の測定のための基礎を提供する。また、感情状態は、うそ発見評価器で用いられるような自律神経系（電気皮膚反応及び脈拍数など）の変化によって測定することができる。キャバナック（Ca banac，M．）、Annual Review of Physiology、37巻、415頁（1975年）；ハーディー（Hardy，J.D．）、『Body Temperature Regulation』、59章、1417頁、Med ical Physiology、II巻、Ed：VB Mountcastle（1980年）；Wolfram Bouscein．E lectrodermal Activity（Plenum Press 1992年）。さらに、顔の表情や態度のような非単語による手がかりを評価することができる。Ｇ．あるタイプの精神障害の処置の方法局所及び／又は１０鼻腔内投与に好適な組成物であって、本明細書で記載するステロイド物質を１以上含む組成物は、あるタイプの精神障害、特にあるタイプのノイローゼの処置に有効な治療として有用である。ある好ましい態様として、全身性効果を引き出すことを意図する他の薬配合物と異なり、治療薬としての本組成物の物質の作用のモードは、鼻の、特にＶＮＯの神経受容体の刺激によるものであるので、組成物は粘膜又は経皮吸収の見込みを最小限にするように配合される。本発明の組成物は、全身性循環の結果としてではなく、ＶＮＯの情報受容体の刺激の結果として、有効であるので、吸収及びそれに付随する有効成分の全身性循環への取り込みは効果がないばかりか、副作用の見込みが実際増加するであろう。この組成物のエストレン又は16-アンドロステンの１以上が患者のＶＮＯに提供されるような方法で投与されるとき、これらの組成物は有用である。処置可能なノイローゼは、急性及び／又は一過性であるか、又はそれらが持続性又は再発性のものである。これらは一般に、気分変化（不安、パニック、抑うつ）又は思考（強迫観念、不合理な恐怖）もしくは行動（儀式又は強迫行為、偽神経症又はヒステリックな転換徴候）の制限された異常を含まれ得る異常な徴候がある。このような障害では、これらの組成物は、特に関連する不安又は抑うつなどを修正することにより、短期間である有益な効果をあげることができる。他の性格学上の障害も、本発明の組成物の鼻腔内投与により処置可能である。これらの状態には、固有の人格スタイル、例えば妄想症、ひきこもり、精神障害及び心気症など；又は社会の期待に反して生じるのかもしれない行動パターン、例えばアルコールもしくは他の物質の乱用、社会的逸脱又は倒錯行動などが挙げられる。ある身体的又は生理学的状態、即ち、正常状態（月経のような）及び病気又はケガに関連する状態（慢性病のような）は、精神医学的障害、神経障害、又は不安もしくは抑うつ情態（affect or mood）として現れる心理学的成分を有するのかもしれない。これらの状態も、本発明の組成物のエストレン又はアンドロステンの１以上を患者のＶＮＯへ提供するような本発明の組成物の投与法によって処置可能である。ｉ．不安不安は、困惑、迫りくる危険、憂慮又は緊張という感情により特徴づけられる不愉快な感情状態である。鼻腔内投与に好適な組成物であって、本明細書に記載される１以上のエストレンステロイドを含む組成物は、不安を軽減するのに有効な治療として有用である。この障害には、軽い狼狽から無能力にする症候群までの範囲で、多くの顕示がある。不安は、多くの精神障害の主要な徴候であるだけでなく、多くの正常な精神学上及び社会状況の１成分でもある。また、不安の徴候は、普通抑うつを伴い、特に気分変調障害（神経症的抑うつ）及び多くの人格障害を伴う。不安障害は分類することができ、これにはパニック障害、恐怖症及び一般化不安障害、後トラウマ性ストレス及び強迫神経疾患があげられる。 ii．不安の処置に用いる医薬薬処置は、不安の主な処置法であり、しばしば行動治療とともに用いられる。不安を処置するのに最もよく用いられる薬は、ベンゾジアゼピン（benzodiazepi nes）である。ベンゾジアゼピンは催眠、鎮静、抗不安、抗けいれん及び筋弛緩作用を有する。したがって、これは、不安障害というよりも多くの処方及び多くの異なる状態に用いられる（例えば、不眠症、アルコール禁断症状、筋けいれん、てんかん、知覚麻ひ及び内視鏡手法のための鎮静）。この薬は比較的安全であり、先に用いられたバルビツレート（barbiturates）と比較すると利点を有する。これは作用が即座に発現し、多幸感をもたらす。しかし、その良好な安全性にもかかわらず、ベンゾジアゼピンは、鎮静、運動失調、記憶障害、運動協調減少及び常習効果の危険性、特にアルコールと一緒に用いるときなど、その使用を制限する多くの特性を伴う。医師及び患者の双方が、徐々にこの常習潜在性に気づき、傾向ではないが、その長期間の使用を避けようとする事実がある。最近、非ベンゾジアゼピン抗不安薬の新種、即ちアザスピロデカンジオン（az aspirodecanediones）が承認された。これはより選択的な抗不安特性を有している。この種類で第１に市販されたものはブスピロンである。この化合物は、一般化不安障害の処置においてベンゾジアゼピンと同じほど有効であるとの報告がある。ベンゾジアゼピンと比較して、ブスピロンは鎮静作用が乏しく、エタノールの効果を低レベルにし、常習可能性が低い。しかし、通常の臨床使用では、ベンゾジアゼピンを既に処方されている患者においてベンゾジアゼピンをブスピロンに置換することは困難であることがわかった。というのは、ブスピロンは多幸感を生ぜず、ベンゾジアゼピンを摂取したときと同じような満足感を患者が味わえないからである。また、ブスピロンのゆっくりとした作用の発現（１〜３週間）のため、急性の不安を処置する際にその有効性が制限される。全身性投与ブスピロン抗不安薬は、ＣＮＳセロトニン5-HT受容体に対して高い結合性を有することがわかっており、これが抗不安作用のモードであると考えられる。新しい抗不安薬の他の種類には、全身性投与ベンゾフラン誘導体がある。この物質はＣＮＳドーパンミンD2受容体に対して高い親和性を示す。 iii．気分（情緒）障害本発明の組成物は、あるタイプの気分障害のある徴候の処置にも有用である。主にうつ及び繰のような気分障害は、第１臨床発現としての気分変化によって特徴づけられる。極端な気分は精神病を伴い、病気の妄想的思考及び知覚によって特徴づけられ、しばしば支配的な気分と一致する。逆に、精神病は、関連するか、又は第２の気分変化を有するのかもしれない。同様に、正常な悲嘆、悲哀及び失望、並びに医学上の病気又は月経前ストレスのような正常な周期的な機能不全に伴う不快又は意気消沈も、本発明の組成物の鼻腔内施用によって、緩和することができる。 iv．本発明の組成物の作用のモード本発明の組成物の作用のモードは、これまで報告されている、いかなる処置ともきわめて異なる。本発明に記載されている、活性ステロイド及びステロイド様化合物は、ＶＮＯの受容体を刺激するか、及び／又は結合して、局所施用に直接適用できる。ＣＮＳ受容体への直接的なアクセスは必要ではない。これらの受容体の刺激はその時、神経経路を通過して伝達されるシグナルを発生し、患者の脳の視床下部領域にあるような、神経心理反応を誘発する。この反応は脈拍数、呼吸数、Ｅ．Ｅ．Ｇ．パターン、誘発電位、体温、電気皮膚反応及び瞳孔径を含むが、これらに限られない、さまざまな自律神経機能に不連続な変化として明らかになる。この反応は、情緒不安及び気分が悪いことの測定可能な減少としても明らかとなる。視床下部機能の修正と精神病の処置との間の関係は完全に理解されていないが、本発明の組成物は、自己評価できる消極性、即ち気分が悪いこと及び消極的な性格の軽減に有効であることは明らかである。これらの変化は、全身性変化を伴い、視床下部によって実行され、副交感神経の調子の増加（又は交感神経の調子の減少）と一致する。本発明の有効化合物はその特異性においてフェロモン様であるので、この化合物はその刺激及び作用に種特異性を示し、ゆえに効果を動物モデルで例示することができない。 III．実施例以下の実施例は、本発明の具体例を示すものであるが、それに限定されるものではない。実施例において用いる略語として、以下のものがある。ａｑ．＝水溶性；ＲＴ．＝室温；ＰＥ＝石油エーテル（b.p.50〜70℃）；ＤＭＦ＝N,N-ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。実施例１−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（４）この合成を図１に示す。テストステロンをアンドロスタ−４，１６−ジエン− ３−オンに変換するために数種の方法が既知である(Brooksbankら，Biochem．J. (1950)AZ:36)。また、テストステロンのメチルカーボネートを熱分解(４６０°) すると、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンが９０％の収率で得られる。１７Ｂ−メトキシカルボニルオキシ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＶ）は、テストステロン(ＩＩＩ．Fluka)からメチルクロロホーメート／ピリジン（ａ）を用いて７６％の収率で調製した（ＭｅＯＨから再結晶した後）。M.p ．140-141°，[a]_D = + 95.4°（c = 1.10）- IR.(CDCl₃)：1740s，1665s，1450 s，1280s，- ¹H-NMR.(360 MHz): 0.87(s，３H); 1.20(s，３H); 3.77(s，３H); 4.53(br，t，J 8，1H); 5.75(s，１H)。トルエン中メチルカーボネートＩＶの溶液はＩに記載されたように熱分解した（ｂ）。粗生成物をＲＴでアセトンから再結晶して純粋なケトン４を９０％の収率で得た。M.p．127-129.5°，(a)_D +118. 9°(c = 1.32)([3]: m.p．131.5-133.5°(ヘキサン)，[a]_D ¹⁶= +123±3.5°(c = 1.03))．- IR．(CDCl₃): 3050w，1660s，1615m．- ¹H-NMR.(360 MHz): 0.82(s ，３H); 1.22(s，３H）; 5.70(m，１H); 5.73(s，１H); 5.84(m，１H)。実施例２−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オール（５）及び−３β− オール（６）これらの合成を図１に示す。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（４）を、２の調製に記載されたようにＴＨＦ中リチウムトリス（１,２−ジメチルプロピル）ヒドリドボレート（ｃ）を用いて−５５°で還元した（図１）。ＣＨ₂ Ｃｌ₂／酢酸エチル９：１を用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して純粋なアキシアルアルコール５（収率４８％）及び純粋なエクアトリアルアルコール６（収率４８％）を得た。分析用試料を再結晶で更に精製した（５の場合、−３０°でＰＥから、６の場合、ＲＴでシクロヘキサンから）。５のデータ． M.p．77-79°，[a]_D +120.6°(c = 1.26)- IR．(CDCl₃): 3620 m，3440m br.，1660m，1595w．- ¹H-NMR.(360 MHz): 0.79(s，３H); 1.02(s，３ H); 4.70(m，W_1/2≒10，1H); 5.48(d ×d，J5 & 2，１H); 5.71(m，１H); 5.85( m，１H)。６のデータ． M.p．116-119°，[a]_D + 53.9°(c = 1.28)([47]): m.p.116-1 18°，［^g］D +59.3°(c = 0.4)- IR．(CDCl₃): 3610m，3420m br.，3050m，166 0m，1590w．- ¹H-NMR.(360 MHz): 0.78(s，３H); 1.08(s，３H); 4.15(m，W_1/2 ≒20，１H); 5.30(m，W_1/2 ≒5，１H); 5.71(m，１H); 5.85(m，１H)。実施例３−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３α−オール（７）この合成を図２に示す。Ｎ₂下０℃のアセトン（１００ml）中アルコール８（５４５mg、２.０ミリモル）の溶液にジョーンズ試薬（ｉ、１.５ml、約４ミリモル）を迅速に加えた。５分後、混合液を希リン酸バッファー（ｐＨ７.２、１２００ml）に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。抽出液をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発して主にアンドロスタ−５，１６−ジエン−３ −オンを油状物として得た（５６７mg）。粗生成物をＴＨＦ（７ml）に溶解し、２の調製に記載されたように５５°でリチウムトリス（１,２−ジメチルプロピル）ヒドリドボレート（ｃ）を用いて還元した。粗生成物（５３０mg）をＣＨ₂ Ｃｌ₂／酢酸エチル４：１を用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処理して２８０mg（５１％）の純粋なａ−アルコール７（最初に溶離）及び１３mgの出発アルコール８を得た。少量の７の試料をＲＴでアセトン／水から再結晶した。 M.p．138°，［^g］_D-77.5°（c = 1.2）- IR．(CDCl₃): 3580m，3430m， 1665w，1590w，- ¹H-NMR.(360MHz): 0,80(s，３H); 1.06(s，３H); 4.02(m，W_1/ ₂ ≒8，１H); 5.44(m，１H); 5.72(m，１H); 5.86(m，１H)。実施例４−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３Ｂ−オール（８）市販(Fluka)の３Ｂ−ヒドロキシ−アンドロスト−５−エン−１７−オン（ＶＩＩ）から既知の手順(Marx，A．F.ら，ドイツ公開明細書第 2,631,915号；Chem ．Abst．87:23614p(1977))により、この化合物を７３％の収率で調製した。M.p ．137°，[a]_D = -71.9 °(c=1.5)([48]: m.p.140-141°[a]_D = 68°- IR.(CDCl₃ ): 3600m，3420m br.，1670w，1590w，- ¹H-NMR．(360 MHz): 0.80(s，３H); 1 .05(s，３H); 3.53(m，W_1/2≒22，１H); 5.38(m，１H); 5.72(m，１H); 5.86(m ，１H)。この合成を図４に示す。実施例５−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンの別の合成（２５）下記の合成方法を図３に示す。デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（２３）乾燥メタノール（３００ml）中デヒドロエピアンドロステロン（ＶＩＩ）（１４.４ｇ、５０.０ミリモル）及びｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１２.７５g、６８.５ミリモル）を２０時間加熱還流した。混合液を三角フラスコに移し、冷却した。結晶性生成物を吸引ろ過し、メタノール（５０ml）で洗浄した。更に、ろ液を７５mlと２０mlまで連続して蒸発し、その度に結晶化することにより生成物の収量を得た。全収量は２１.６ｇ（９５％）であった。アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール（２４）乾燥テトラヒドロフラン（１.０リットル）中デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（２３）(２２.８g、５０.０ミリモル)をドライアイス／イソプロパノール浴中で冷却した。混合液を攪拌しつつｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１２５mlの１.６M 溶液、２００ミリモル）を加えた。この混合液を室温に温め、２４時間攪拌した。氷で冷却しながら水（５０ml）を加えた。この混合液を塩化アンモニウム飽和溶液／氷（５００ml）に注ぎ入れ、エーテルで抽出した（×２）。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５００ml）及び塩化ナトリウム飽和溶液（５００ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄)し、減圧下で蒸発して粗生成物を得た。これを酢酸エチル/ヘキサン（２０：８０→５０：５０）で溶離する１９０ｇのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して結晶性物質を得た。生成物をメタノール（４５ ml）／３％過酸化水素（８ml）から再結晶し、メタノール（３０ml)/水（８ml）で洗浄して純粋な生成物を得た（６.７５ｇ、５０％）。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（２５）４７５ccのトルエン及び７５ccのシクロヘキサノン中１０ｇのアンドロスタ− 5,１６−ジエン−３β−オール（２４）の溶液を蒸留して（約５０ccの留出物を集めた）水分を除去し、５０ccのトルエン中５ｇのＡｌ（ＯＰｒⁱ）₃を加え、その溶液を１時間還流した。次いで、水を加え、水蒸気蒸留で揮発性成分を除去し、残留物をクロロホルムで抽出した。乾燥した抽出液を蒸発した後、残留物をクロロホルム−ヘキサンから結晶化して７.５３ｇのアンドロスタ−4,１６−ジエン−３−オン（２５）を得た。母液を中性アルミナによりクロマトグラフィー処理して他の０.９７ｇ（全量、８.５ｇ、８６％）を得た。実施例６−アンドロスタ−３，５，１６−トリエン−３−イルメチルエーテル（１２） 2,２−ジメトキシプロパン（５.０ml、４１ミリモル）及び５mlＤＭＦ中アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（１.００g、３.７０ミリモル）の部分溶液にメタノール（０.２ml）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２６.４mg、０.１３９ミリモル）を加えた。混合液を５時間還流した後、冷却し、重炭酸ナトリウム（１５２.５mg）を加えた。懸濁液を５０mlの氷水と５０mlの酢酸エチルに分配した。有機層を５０mlずつの水で２回と５０mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留油状物を５０mlの熱ヘキサンに溶解し、１５０mlの熱ヘキサンを用いてシリカゲル６０の１２mm×３０ mmカラムでろ過した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、アセトン／メタノールから再結晶して白色結晶を得た（４６８.０mg、１.６４５ミリモル、４４％）、m. p．83-92℃。実施例７−１７−メチレン−アンドロスト−４−エン−オール５mlのメタノール中２０−ホモアンドロスタ−４，１７−ジエン−３−オン（１１９.０mg、０.４１８４ミリモル）に水素化ホウ素ナトリウム（６.０mg、０. １６ミリモル）と７７μl の水を加えた。２時間攪拌した後、更に水素化ホウ素ナトリウム（３２.０mg、０.８４６ミリモル）を加え、混合液を一晩攪拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を分取用ＴＬＣ（シリカゲルによる５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して極性の大きい（５９.８mg）及び極性の小さい（１.７mg ）生成物を得た。実施例８−１７−メチレン−６−オキソ−アンドロスタ−４−エン−３−オンの合成５０mlのアセトン中２０−ホモアンドロスタ−５，１７−ジエン−３−オール（３９９.４mg、１.３９４ミリモル）の冷却溶液に２.６７M のジョーンズ試薬（２.０ml、５.３ミリモル）を加えた。１時間攪拌した後、反応液をイソプロパノール（１.０ml、１３ミリモル）で冷却し、１００mlの水に注ぎ入れた。混合液を５０mlずつの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出液を５０mlの重炭酸ナトリウム飽和液と５０mlの食塩水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を９５％エタノールから再結晶してほとんど白色の粉末（１７７.８ｇ、０.５９５８ミリモル、４３％）を得た、m.p．113-115℃。実施例９−６Ｂ−ＯＨ−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンの合成５mlの１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）及び１mlの水中アンドロスタ−３，５，１６−トリエン−３−イルメチルエーテル(１２)(２００.５mg、０.７０４９ミリモル）の溶液に５mlのＤＭＥと１mlの水と０.４０ｇの５％(w/w)ＮａＯＨ中に懸濁したｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、７７.４％、１７３.２mg、０.７７６ミリモル）を攪拌しつつ９０分かけて滴下した。１８時間攪拌した後、更に１０ミリモルのＤＭＥと２mlの水と０.８ｇの５％(w/w)ＮａＯＨに懸濁したＭＣＰＢＡ（２４７.０mg、１.１１ミリモル）を攪拌しつつ１.５時間かけて滴下した。反応混合液を１／２時間攪拌し、次いで２５mlの重炭酸ナトリウム飽和液に注ぎ入れた。水性混合液を２５mlのエーテルで３回抽出し、合わせた有機抽出液を５０ｇの５％(w/w)チオ硫酸ナトリウムと５０mlずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。得られた結晶性残留物を分取用ＴＬＣ（シリカゲルによる３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、水性エタノールから２倍に再結晶して光沢のある白色板状晶（１０２.３mg、０.３５７１ミリモル、５１％）を得た、m.p．165-166℃。実施例１０−ヒトＶＮＯ及び嗅上皮のアンドロスタン刺激の電気生理学ヒト鋤鼻器（ＶＮＯ）及び嗅上皮（ＯＥ）からの局所電位を記録するために、非侵入法を用いた。マルチチャンネル薬剤送達系に接続した特別に設計したカテーテル／電極を用いて種々の距離で両鼻の組織に限局性のガス刺激を加えた。この電極と送達系は、Monti & Grosser(J．Steroid Biochem．and Molec．Biol.(1 991)39:573)及びその中に参考として引用された共通所有の同時係属中の米国出願第07/771,414号に記載されている。ＶＮＯ及びＯＥの局所応答は、リガンド刺激の濃度との相互関係を示した。試験は、年齢が１８〜８５才の１０人の臨床的に正常な（選抜した）志願者− 男性２人女性８人で行った。試験は、全身又は局所麻酔せずに行った。カテーテル／電極は、限局性の刺激を送り同時に応答を記録するように設計された。ＶＮＯ記録の場合には、被検者の右鼻を鼻鏡 nasoscope(nasal specule) を用いて調べ、鋤鼻孔を鋤骨と鼻床の前端の交点の近くに特定した。カテーテル／電極をＶＮＯ孔を通ってゆるやかに進め、電極の先端を孔から１〜３mmの鋤鼻器の管腔に入れた。次いで、鼻鏡を取り出した。ＯＥの場合には、カテーテル／電極の配置を内側の鼻涙管の外側部分に深くゆるやかに置き、嗅粘膜に達した。カテーテル／電極を介して限局性のガス刺激を行った。室温できれいな、臭いのない、増湿した空気の一定の流れを刺激系のチャンネルを介して連続的に通過させた。刺激リガンド物質をプロピレングリコールに希釈し、増湿した空気と混合し、カテーテル／電極を介して１〜２秒間吹いた。この投与により鼻腔に約２５pgのステロイドリガンドが供給されることが推定される。この試験の結果を図４Ａ、４Ｂ及び４Ｃに示す。応答はミリボルト−秒(mV×s )で測定される。アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンは、女性において他の試験化合物より顕著に強いＶＮＯ応答をもたらしている（図４）。更に、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンに対するＶＮＯ応答は、性的二形態である−女性は男性の２倍強い（図４Ｂ）。対照的に、男性及び女性双方におけるＯＥ応答は、クローブのような強い香料に比べて低い（図４Ｃ）。実施例１１−種々のステロイドに対する応答におけるＶＮＯの神経上皮の受容器電位の測定又は変化５種類の異なったリガンドに対する応答における受容器電位の変化を４０人の女性（図５Ａ）及び４０人の男性（図５Ｂ）被検者で測定した。各被検者に図に示された７種類の物質を各々６０ng投与した。実施例１０に記載された手順を用いて物質を１秒間別個に投与した。ＶＮＯの神経上皮の電位の経時変化を記録し、４０人の被検者の各々の電位変化の積分を平均した。結果は図に示されている。図５Ａ及び５Ｂを比較すると、各ステロイドはその活性が性的二形態であること及びあるリガンド物質は男性が強いが他のものは女性が強いことがわかる。実施例１２−ＶＮＯの１６−アンドロスタン刺激に対する測定又は自律応答アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンを実施例１０に記載された手順を用いて４０人の女性被検者に投与した種々の自律パラメターをモニターした。また、対照としてプロピレングリコールを投与した。リガンドを１秒パルスとして投与した。自律機能の変化をまず２秒以内に記し、４５秒まで続けた。図６に示されるように、プロピレングリコール対照に比べた場合、アンドロスタンはＶＮＯ（６Ａ）、電流皮膚応答（６Ｂ）、皮膚温度（６Ｃ）、脳波で測定した皮質α 波活性の割合（６Ｄ）、末梢動脈パルス（６Ｅ）及び呼吸数（６Ｆ）において積分受容器電位の顕著な変化を生じた。実施例１３−２種類のアンドロスタンステロイドによって生じた受容器電位の変化の比較６０ピコグラムの各リガンドステロイド及びプロピレングリコール対照を実施例１０に記載された５人の女性被検者に投与した。図７に示されるように、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールによりアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンより大きい受容器電位の変化が生じた。実施例１４−ＶＮＯのアンドロスタン刺激の精神生理学的作用ＶＮＯのアンドロスタン刺激の精神生理学的作用をフェロモンの協調投与及び投与前後の被検者の調査票によって測定した。調査票は、Derogatis Sexual Inv entory 標準評価の一部として用いた付属パネルを含むものとした。被検者は、２０〜４５才の全員健康状態のよい４０人の女性とした。女性を無作為に割り当て、上記実施例１０に記載されたように投与した２０人をプラセボに曝し、２０人を約２０ピコグラムのアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンに曝した。被検者は７０項目の調査票が与えられ、プラセボ或いは試験物質の投与直前及び３０分後の感情の状態を評価した。調査票の７０項目を無作為に行い、引き続き各々の気分、感情又は性格に対する関連性に基づいて評価を纏めた。結果は次の通りであった：投与前から投与３０分後までの社会的思いやり、人格的な健康、刺激／興奮及び攻撃の変化は、対照の投与から生じる変化に比べて１６−アンドロステンに曝したものに意味がなかった。しかしながら、否定的感情（神経過敏、緊張、恥ずかしい、心配、短気、腹立ち、激怒−Ｔテスト：ｐ＜０ .０００１、Anova:ｐ＜０.０４）、否定的気分及び性格（敏感、後悔、非難、罪の意識、良心の呵責、悲しみ、絶望、憤慨、価値がない、惨め、不幸、苦痛、臆病−Ｔテスト：ｐ＜０.０００４、Anova:ｐ＜０.０６）及び全否定（感情及び性格の組合わせ−Ｔテスト：ｐ＜０.０００３、Anova:ｐ＜０.０５）の減少は、対照の投与に比べて１６−アンドロステン投与後に非常に顕著であった。全体として、これらの結果は、鼻内に投与した場合のアンドロスタ−４,１６ −ジエン−３−オンの鎮静作用及び／又は抗不安作用及び／又は抗うつ作用を示すものである。実施例１５−女性の月経前ストレスの治療月経前ストレス（ＰＭＳ）の症状の経験のある女性に、経鼻投与に適したアンドロスタンステロイド（好ましくはアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン又はアンドロスタ−４，１６−ジエン−３α（β）−オール）の医薬製剤を与えた。このステロイドは、約１マイクログラム／mlの濃度の軟膏として与えられ、０.１mlが塗布される。この軟膏を毎日３回各鼻孔の鼻道内に適切に塗布する。ＰＭＳ治療の同様の方法は、同様のステロイドのエアゾル製剤を使用するものである。このエアゾルを毎日３回各鼻孔に噴霧する。実施例１６−電気生理学的試験下記の電気生理学的試験を年齢が２０〜４５才の６０人の臨床的に正常なヒト志願者又は男女（男性３０人女性３０人）で行った。麻酔を用いず、女性の被検者が妊娠している場合は除いた。刺激及び記録系は、別に記載されている“多機能ミニプローブ”からなる(Mon ti-Bloch，L．& Grosser，B.l．(1991)“ヒト鋤鼻器及び嗅上皮の電気的活性に関する推定上のフェロモンの影響”J．Steroid Biochem．Molec．Biol. 39: に連結した０.３mmの銀球であり、電極の表面をまず塩化銀の界面を生じるように処理し、次にゼラチンで被覆する。これを電極の先端が約２mmはみ出るように小ーテルは長さが１０cmであり、化学感覚刺激の目立たないパルスをもつ連続的空気流れを送るマルチチャンネル送達系の末端拡張部を構成する。空気流れはまず小さな室を通り、ボメロフェリン或いは希釈剤中の嗅素或いは希釈剤単独を含む溶液に吹き込まれる。室から室をバイパスする経路まで空気流れを急速に向け直すのにソレノイドを用いる。これにより、空気流れ中刺激剤の目立たないパルスり囲み、その中心端が３ml/sの連続溶液を与えるアスピレーターに接続される。外部吸引管のこの中心を共有する配置は、化学感覚刺激を“ミニフィールド”と我々が呼ぶ面（直径＝約１mm）に特定することを可能にし、意図した刺激部位の外側の面或いは呼吸系への物質の拡散が回避される。全体の刺激及び記録組み立て物はＶＮＯ内の神経感覚上皮或いは嗅上皮又は呼吸上皮の表面上に配置される。エレクトロボメロナゾグラム（ＥＶＧ）：記録は、仰向けになった被検者のいる静かな部屋で行われる。最初に前室に置かれた鼻牽引子を用いて鼻腔内に多機能ミニプローブを固定する。参照電極及び接地電極は銀円板（８mm）からなり、共に眉間に配置される。ＶＮＯ或いは鋤鼻窩への侵入は、まず鼻孔び前室を拡張することにより確認される。次いで、ハロゲン照射による６倍に拡大する双眼ルーペを用いてテフロン mmの深さに固定する。記録電極が最適に配置されると、試験物質に対する応答において適切な減極を試験した後に信号が送られる。記録電極からの電気信号は、ＤＣ増幅器に送られ、その後デジタル化され、コンピュータでモニターされ、記憶される。信号のピークピーク振幅を測定し、コンピュータスクリーン及びデジタルオシロスコープ双方で信号を連続的にモニターしながら減極波によって区域を積分する。被検者が口咽頭を閉じながら口呼吸を実施することを訓練することにより、呼吸運動によって生じた人為的な結果が消される。化学感覚刺激剤：嗅覚試験物質はシネオール及び１−カルボンであり、ボメロフェリンはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦである。２５〜８００フェムトモル濃度のボメロフェリンの試料を３００ミリ秒から１秒間連続空気流れで送る。通常、３〜５分間隔により各々の短い試験パルス系が分けられる。試験刺激をもつライン注意深く洗浄及び滅菌される。エレクトロオルファクトグラム（ＥＯＧ）：嗅覚記録は、ＶＮＯに用いたものと同様の刺激及び記録多機能ミニプローブを用いた。記録電極が嗅粘膜に触れるまで先端を徐々に入れた。適切に配置されると、放臭試験物質のパルスに対する応答において減極による信号が送られる。皮質誘発活性はボルメロフェリンによるＶＮＯ刺激により生じ、放臭剤による嗅覚刺激は３００ms空気パルスで送られた。国際 10120系のＣｚ−Ａ１及びＴｚ −Ａ１の位置に配置された標準脳波（ＥＥＧ）電極を用いて記録し、接地電極を乳様突起上に配置した。電気皮膚活性（ＥＤＡ）は、導電性ゲル界面を介して中指と左手の薬指の手掌の皮膚に接触させた８mmの標準銀電極を用いて記録した。皮膚温度（ＳＴ）は、右の耳たぶに配置された小さな（１.０mm）サーミスタープローブによって記録した。末梢動脈パルス（ＰＡＰ）は、人さし指の先に付けた血量計でモニターした。呼吸数（ＲＦ）は、下の方の胸の周囲に配置された調整可能なひずみゲージで測定した。電気信号は全てＤＣ増幅され、デジタル化（ MP-100，Biopac Systems）され、コンピュータを用いて連続的にモニターされた。統計的分析：他のパラメータのＥＶＧ又はＥＯＧ、ピークピーク変化及び周波数変化を測定し、統計的に分析した。結果の重要性は、対のｔテスト或いは分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて求めた。ＥＶＧによるボメロフェリンの作用：ボメロフェリンの各々は、性的二形態受容器電位を生じることがわかった（図８Ａ−Ｂ）。ＥＶＧの記録は、３０人の男性と３０人の女性で行った（年齢２０〜４５才）。ボメロフェリンを希釈し、１秒パルスとしてパルス間をｂ分間隔でＶＮＯに加えた。質問された場合、被検者は“臭い”がしないか或いはボメロフェリンを意識的に検出することができなかった。この知見は、ＶＮＯに送られた嗅覚或いはボメロフェリン試験刺激が送達濃度で知覚できる感覚を生じないことが示された以前に報告されている結果(Mon ti-Bloch，L．& Grosser，B.l．(1991)“ヒト鋤鼻器と嗅上皮の電気的活性に関する推定上のフェンロモンの影響”J．Steroid Biochem．Molec．Biol．39:573- 582.）と一致する。図８Ａは、希釈剤及び等モル量（１００フェムトモル）の５種類のボメロフェリン（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦ）及びＥ、Ｆの立体異性体に対する男性被検者（２０〜３８才）の平均応答を示すものである。各物質に対する応答のプロファイルは、年齢に関係なく全ての被検者で同じであり、ｔテスト或いは分散分析によって有意な差はなかった。例えば、Ａ、Ｃ及びＤは顕著な効果を生じ（Ｍ₁₅＝１１ .４mV、ＳＤ＝３.６mV、Ｍ₇₆＝６.４mV、ＳＤ２.５mV及びＭ₈₄＝１５.１mV、ＳＤ＝４.９mV；ｐ＜０.０１）、個々の場合に全て一致した。他のボメロフェリンは、非常にわずかな程度までであるが、個体から個体まで一致した平均応答振幅でＶＮＯ受容器を減極した。男性被検者に活性なボメロフェリンは希釈剤より大きな応答を生じた（ｐ＜０.００１）。Ｂ、Ｆ及び同じ濃度の嗅素は男性ＶＮＯにおいて応答の顕著な低下を生じた（図８Ａ及び図９）。同様の試験プロトコールを３０人の女性被検者で行った（２０〜４５才）。ボメロフェリンの中で、Ｆ（１００フェムトモル）がグループの中で最も顕著な差を生じた（図８Ｂ）。ここで、ＡはＦと著しく異なる小さな作用を生じた（ｐ＜０.０１）。双方の被検者集団において、活性ボメロフェリンは標準偏差の大きい受容器応答を生じた（図８）。Ａ及びＦの作用の周波数分布を男性及び女性において各々試験すると、二頂分布が見出された。この観察の重要性は、この点で試験されていることである。Ｅ、Ｆの立体異性体は、Ｆが刺激する女性被検者においてＶＮＯを刺激しない（図８Ｂ）。これは、ボメロフェリンのＶＮＯの特異性の証明である。この点で、Ｆは優れたボメロフェリンであるが、ＥがＦより強い嗅覚作用を生じることが認められることは興味深いことである（図８Ｂ及び図９）。ＥＯＧによるボメロフェリンの作用：嗅上皮（ＯＥ）からの合計受容器電位を２０人の被検者：男性１０人女性１０人で記録した。ＶＮＯのボメロフェリンに対する感受性と対照的に、ＯＥはこれらの物質に対する感受性が低い。これは、男性及び女性双方に事実である（図９Ａ）。平均受容器電位の振幅は、２.３〜０.７８mVの範囲であった。この試験において、ＢがＯＥにおいて効果が著しい唯一のボメロフェリンであった（ｐ＜０.０２）。各々の刺激を与えた後、放臭感覚について質問した被検者の中で、１６人が無嗅感を報告したが、３人の男性と１人の女性が不快な臭いとしてＢを記載した。この知見は、我々の試験において用いられた濃度でほとんどのボメロフェリンが嗅覚受容器の有効な刺激剤ではないが、鋤鼻受容器についての効果は明確である。ＥＶＧ及びＥＯＧによる嗅素の作用：ボメロフェリンと対照的に、嗅素１−カルボン及びシネオールはＶＮＯにおいてわずかな局所応答しか生じない（図９Ｂ）。これは、男性及び女性の双方に事実である。予想されたように、これらの嗅素はＯＥに局所適用した場合男性及び女性の双方において強い応答を生じた（ｐ＜０.０１）（図９Ａ）。希釈剤はシネオール又は１−カルボンより低い程度まで嗅覚受容器を減極し（ｐ＜０.０１）、嗅感を生じなかった。ボメロフェリンの反射作用：ＶＮＯのボメロフェリン刺激に対する中枢神経系（ＣＮＳ）反射応答を求めるために試験を行った。ボメロフェリンによって生じた性的二形態局所応答（図８Ａ及びＢ）は、男性及び女性被検者の自律応答に反映した。男性被検者において（図８Ｃ）、Ａ及びＣは皮膚耐性を低下させた（電気皮膚活性＝ＥＤＡ）（ｐ＜０.０１、ｎ＝３０）。女性被検者において（図８Ｂ）、Ｆ及びＢはＡ又はＣよりＥＤＡの低下が大きかった（ｐ＜０.０１、ｎ＝３０）。ボメロフェリンＡ及びＣは、３０人の男性被検者において皮膚温度（ＳＴ）の顕著な上昇（図８Ｇ）を生じた（ｐ＜０.０１）が、Ｄは顕著な温度降下を生じた（ｐ＜０.０１）。３０人の女性被検者において（図８Ｈ）、Ｂ及びＦはＡ及びＣに比べて皮膚温度（ＳＴ）の顕著な上昇を生じた（ｐ＜０.０１）。女性被検者において、ボメロフェリンは男性より標準偏差の大きいＥＤＡ及びＳＴの変化を生じた。皮質活性は、２００フェムトモルのボメロフェリンを含む空気パルス（１秒に対して３００ms）をＶＮＯへ加えて男性及び女性被検者のＣｚ及びＴｚから記録した（図８Ｇ及びＨ）。男性において（図８Ｅ）、Ａ、Ｃ及びＤは２７０〜３８０msの潜伏でα皮質活性を顕著に増大した。Ｄ及びＡは最も強い効果を生じた（ｐ＜０.０１）。ＥＥＧの同時発動は、活性物質の単一パルスを加えた後に１.５〜２.７分間維持した。女性において（図８Ｆ）、ＶＮＯに加えたＢ又はＦの単一パルス（２００フェムトモル）は嗅覚受容器の応答と無関係にα皮質活性を増大した。ヒトＶＮＯ及び嗅上皮の応答における特徴的な特異性は、ＣＮＳに対して別個の関係を有する独立した機能系であることが見出された(Brookover，C.(1 914)成人男性における神経終末．J．Comp．Neurol．24:131-135)。また、鼻中隔の呼吸上皮に局所麻酔（２％リドカイン）を適用するとＥＶＧを遮断も減少もしないので、ＥＶＧは三叉神経有害受容器終末と関係がないことが予備的に証明され(Monti-Bloch，L．& Grosser，B.l．(1991)“ヒト鋤鼻器及び嗅上皮の電気的活性に関する推定上のフェロモンの影響”J．Steroid Biochem．Molec．Biol.39 :573-582.)、また、被検者は任意の刺激方法の結果として痛みの感覚を報告しなかった。ＶＮＯ受容器は試験した嗅素よりボメロフェリンの方が感受性があることは明らかであり、嗅覚受容器の場合は正に反対である。ＯＥはあるボメロフェリンに対して受容器部位を有するが、ＶＮＯの応答特異性は明らかに異なる。男女の差は、ボメロフェリン、Ａ、ＣとＤ及びＢとＦの２つのグループの特異性及び効果が認められた。これは、受容器関連の性的二形性の可能性を示すものである。これらの知見は、ＶＮＯのボメロフェリン刺激による、ヒト成人における自律神経系の成分活性化を示すものである。更に、結果は、ＶＮＯのボメロフェリンによる刺激がＥＥＧの同時発動を生じることを示すものである（図８Ｇ及びＨ）。即ち、本明細書において、鋤鼻系が種々の化学感覚刺激に応答しかつ自律反射活性を誘起することができるものがあることが証明される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者ジェニングスホワイトクライブエルアメリカ合衆国ユタ州 84109 ソルトレイクシティサウス 2300 イースト 3096

Claims

【特許請求の範囲】１．アンドロスタンステロイド及び薬学的に許容しうる担体を含む、個体において経鼻投与に適した医薬組成物であって、前記ステロイドが下記式を有する組成物。（式中、Ｐ₁はオキソ、α−（β−）ヒドロキシ、α−（β−）アセトキシ、 α−（β−）プロピオンオキシ、α−（β−）メトキシ、α−（β−）低級アシルオキシ、α−（β−）低級アルキルオキシ及びα−（β−）ベンゾイルオキシからなる群より選ばれ；Ｐ₂はメチル、ヒドロキシメチル、アシルオキシメチル、アルコキシメチル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル及びアルコキシアルキルからなる群より選ばれ；Ｐ₃は存在しないか又はメチル、ヒドロキシメチル、アシルオキシメチル、アルコキシメチル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル及びアルコキシアルキルからなる群より選ばれ；Ｐ₄は水素、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ及びアシルオキシからなる群より選ばれ；Ｐ₅は１又は２個の置換基を表し、１又は２個の水素原子、メチル、メチレン又は１又は２個のハロ原子であり；Ｐ₆は水素又はハロであり；“ａ”、“ｂ”、“Ｃ”、“ｄ”、“ｅ”、“ｆ”及び“ｈ”は任意の二重結合の選択部位である。）２．“ｂ”が二重結合である請求項１記載の組成物。３．“ｃ”又は“ｄ”が二重結合である請求項２記載の組成物。４．“ａ”及び“ｃ”が二重結合である請求項１記載の組成物。５．Ｐ₃がメチルであり、“ｈ”が任意の二重結合であり、Ｐ₅がメチレン又は１又は２個の水素原子である請求項１記載の組成物。６．Ｐ₃がメチルであり、“ｈ”が二重結合である請求項１記載の組成物。７．前記ステロイドがアンドロスタ−５，１６−ジエン−３α−オール、アンドロスタ−４，６，１６−トリエン−３−オン；アンドロスタ−４，１６−ジエン −３，６−ジオン；アンドロスタ−４，１６−ジエン−１９−オール−３−オン；３−メトキシ−アンドロスタ−３，５，１６−トリエン；及びアンドロスタ− ４，１６−ジエン−６α−オール−３−オンからなる群より選ばれる請求項６記載の組成物。８．Ｐ₃がメチルである請求項１記載の組成物。９．前記ステロイドがアンドロスト−４−エン−３−オンである請求項８記載の組成物。 10．Ｐ₅がメチレンである請求項１記載の組成物。 11．前記ステロイドが１７−メチレン−アンドロスト−４−エン−３α−オール；１７−メチレン−アンドロスト−４−エン−３β−オール；及び１７−メチレン−６−オキソ−アンドロスト−４−エン−３−オンからなる群より選ばれる請求項１０記載の組成物。 12．Ｐ₅がメチルであり、“ｆ”が二重結合である請求項１記載の組成物。 13．前記ステロイドが１０α、１７−ジメチル−ゴナ−４，１７−ジエン−３− オンである請求項１２記載の組成物。 14．“ａ”又は“ｂ”が二重結合である請求項１記載の医薬組成物。 15．前記ステロイドがアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オール、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３β −オール又はその２種以上の混合物からなる群より選ばれる請求項１記載の医薬組成物。 16．前記ステロイドを前記担体に溶解する請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 17．前記組成物が液状である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 18．前記組成物が薬学的に許容しうる軟膏基剤を更に含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 19．前記ステロイドをせいぜい１種含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 20．前記ステロイドを１種を越えて含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 21．エストレンステロイドを更に含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 22．個体の視床下部機能を変える方法であって、前記個体の鼻神経上皮細胞の表面上に示された化学受容器にリガンドを与える工程であって、前記細胞が嗅上皮以外の組織の一部である工程；及び前記リガンドが前記受容器に特異的に結合しかつ前記個体の視床下部機能の変化を生じるように前記個体の鼻道内に前記リガンドを投与する工程：を含む方法。 23．個体の自律機能を変える方法であって、前記個体の鼻神経上皮細胞の化学受容器にリガンドを与える工程であって、前記細胞が嗅上皮以外の組織の一部である工程；及び前記リガンドが前記受容器に特異的に結合しかつ前記個体の視床下部機能の変化を生じるように前記個体の鼻道内に前記リガンドを投与する工程：を含む方法。 24．前記神経上皮細胞が前記個体の鋤鼻器官内に位置する請求項２３記載の方法。 25．前記リガンドがアンドロスタンである請求項２４記載の方法。 26．前記アンドロスタンが下記式を有する請求項２５記載の方法。（式中、Ｐ₁はオキソ、α−（β−）ヒドロキシ、α−（β−）アセトキシ、 α−（β−）プロピオンオキシ、α−（β−）メトキシ、α−（β−）低級アシルオキシ、α−（β−）低級アルキルオキシ及びα−（β−）ベンゾイルオキシからなる群より選ばれ；Ｐ₂はメチル、ヒドロキシメチル、アシルオキシメチル、アルコキシメチル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル及びアルコキシアルキルからなる群より選ばれ；Ｐ₃は存在しないか又はメチル、ヒドロキシメチル、アシルオキシメチル、アルコキシメチル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル及びアルコキシアルキルからなる群より選ばれ；Ｐ₄は水素、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ及びアシルオキシからなる群より選ばれ；Ｐ₅は１又は２個の置換基を表し、１又は２個の水素原子、メチル、メチレン又は１又は２個のハロ原子であり；Ｐ₆は水素又はハロであり；“ａ”、“ｂ”、“ｃ”、“ｄ”、“ｅ”、“ｆ”及び“ｈ”は任意の二重結合の選択部位である。） 27．“ｂ”が二重結合である請求項２６記載の方法。 28．“ｃ”又は“ｄ”が二重結合である請求項２７記載の方法。 29．“ａ”及び“ｃ”が二重結合である請求項２６記載の方法。 30．Ｐ₃がメチルであり、“ｈ”が任意の二重結合であり、Ｐ₅がメチレン又は１又は２個の水素原子である請求項２６記載の方法。 31．Ｐ₃がメチルであり、“ｈ”が二重結合である請求項２６記載の方法。 32．前記ステロイドがアンドロスタ−５，１６−ジエン−３α−オール、アンドロスタ−４，６，１６−トリエン−３−オン；アンドロスタ−４，１６−ジエン −３，６−ジオン；１９−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３− オン；３−メトキシ−アンドロスタ−３，５，１６−トリエン；及び６α−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンからなる群より選ばれる請求項３１記載の方法。 33．Ｐ₃がメチルである請求項２６記載の方法。 34．前記ステロイドがアンドロスト−４−エン−３−オンである請求項３３記載の方法。 35．Ｐ₅がメチレンである請求項２６記載の方法。 36．前記ステロイドが２０−ホモアンドロスタ−４，１７−ジエン−３α−オール；２０−ホモアンドロスタ−４，１７−ジエン−３β−オール；及び２０−ホモアンドロスタ−４，１７−ジエン−３，６−ジオンからなる群より選ばれる請求項３５記載の方法。 37．Ｐ₅がメチルであり、“ｆ”が二重結合である請求項２６記載の方法。 38．前記ステロイドが１０α、１７−ジメチル−ゴナ−４，１７−ジエン−３− オンである請求項３７記載の方法。 39．“ａ”又は“ｂ”が二重結合である請求項２６記載の方法。 40．少なくとも１種のアンドロスタンステロイドがアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン、アンドロスタ−４，１６−ジエン−３α−オール及びアンドロスタ−４，１６−ジエン−３β−オールからなる群より選ばれる請求項２６記載の方法。 41．前記ステロイドがアンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンである請求項４０記載の方法。 42．前記リガンドの投与量が少なくとも約１００ピコグラムであるが、約１００マイクログラムを超えない請求項２２〜４０のいずれか１項に記載の方法。 43．前記リガンドの投与量が少なくとも約１ナノグラムであるが、約１０マイクログラムを超えない請求項４２記載の方法。 44．前記リガンドの投与量が少なくとも約１０ナノグラムであるが、約１マイクログラムを超えない請求項４３記載の方法。 45．薬学的に許容しうる担体に溶解した前記リガンドの医薬組成物を調製する工程を更に含む請求項２２〜４０のいずれか１項に記載の方法。 46．前記医薬組成物が軟膏である請求項４５記載の方法。 47．前記医薬組成物が液体である請求項４５記載の方法。 48．投与がエアゾルによる請求項４５記載の方法。 49．１種以上のアンドロスタンステロイドが投与される請求項２２〜４０のいずれか１項に記載の方法。 50．エストレンステロイドを前記個体に経鼻併用投与する工程を更に含む請求項２２〜４０のいずれか１項に記載の方法。 51．前記機能が否定的感情を減少させるものである請求項２２〜４０のいずれか１項に記載の方法。 52．前記個体が女性である請求項２２〜４０のいずれか１項に記載の方法。 53．前記視床下部機能の変化が女性における月経前ストレスの減少をもたらす請求項５２記載の方法。 54．前記機能が精神病、うつ病又は不安の症状を緩和するものである請求項２２〜４０のいずれか１項に記載の方法。