JPH09501444A - イミダゾリノベンゾジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 イミダゾリノベンゾジアゼピンは不安寛解剤として有効なコレシストキニンＢ(ＣＣＫ−Ｂ)アンタゴニストである。化合物は式(Ｉ)及び(II)で示される構造を有している。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 イミダゾリノベンゾジアゼピン類発明の背景 ベンゾジアゼピンに属する化合物は、治療薬、特に不安寛解剤のような中枢神 経系薬剤として広く使用されている。これらの化合物は、「ベンゾジアゼピンレ セプター」に対して強力な結合を示し、ＣＣＫ−Ｂまたはガストリンのレセプタ ーに対して結合を示すものもある。ＣＣＫ−Ｂアンタゴニストとして公知の化合 物の中には、以下の構造式Ｉで示すようなイミダゾリノベンゾジアゼピンの種類 のものはない。発明の概要 本発明は、式Ｉ: で示される構造を有しており、ＣＣＫ−Ｂアンタゴニストとして作用する新規な 化合物に関する。これらの化合物は 動物、好ましくは哺乳類、特にヒトの中枢神経系のＣＣＫ−Ｂ関連疾患の治療及 び予防に有効である。 本発明はまた、この新規な化合物の医薬製剤、その調製方法、及び、新規な化 合物の不安寛解剤としての使用に関する。発明の詳細な説明 本発明の新規化合物は、構造式: 〔式中、 Ｒは、 (１)クロロ、ブロモもしくはフルオロのようなハロまたはＣ_1-3アルキルで置 換されるかまたは未置換のフェニルを示すか、あるいは、 (２)Ｃ_5-6シクロアルキルを示し、 Ａは、 (１)Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-3−アルキル、ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｏ（Ｃ_1-3アルキル）で置換されるかまたは未置換の、Ｃ_2-3アルキレンま たはアルケ ニレンを示し、 Ｒ¹は、 を示し、ここにＲ²はクロロ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＣＦ₃で あり、または、 Ｒ¹は、 を示し、ここに、Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、ＣＦ₃、シクロプロピル、２,２−ジメ チルシクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、フェニルを示すか、または、置換基 Ｃ_1-3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃もしくはＮＨ₂ で置換されたモノ−もしくはジ−置換フェニルを示す〕を有する化合物、または 医薬として許容されるその塩である。 本発明の新規な化合物の１つの具体例は、式中のＲ¹が式: で示される化合物である。 この具体例を代表する特定化合物を次表に示す。 本発明の化合物にジアステレオマーが存在する場合、本発明は、個々のジアス テレオマーとその混合物並びに鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物を包含するこ とを理解されたい。 医薬として許容される式Ｉの化合物の塩は、例えば無毒の無機酸または有機酸 から形成される式Ｉの化合物の慣用の無毒性塩または第四アンモニウム塩を包含 する。このような慣用の無毒性塩としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ス ルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸に由来する塩、及び酢酸、プロ ピオン酸、こはく酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェ ニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセト キシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジス ルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製される塩がある 。 本発明の医薬として許容される塩は、塩基性または酸性の基を含有する式Ｉの 化合物から慣用の化学的方法によって合成され得る。一般に、塩は、遊離塩基ま たは酸と、所 望の塩を形成するための化学量論的量または過剰量の無機または有機の酸または 塩基とを、適当な溶媒または種々の混合溶媒中で反応させることによって調製さ れる。 上記した新規な化合物はＣＣＫ−Ｂ拮抗能を有するので、これらの化合物をＣ ＣＫ−Ｂ関連障害、例えば不安の治療または予防に有効な、哺乳類特にヒト用医 薬として使用し得る。 式Ｉの化合物は単独でヒト患者に投与してもよいが、好ましくは標準製剤手順 に従って医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせ、また明礬のよう なアジュバントを任意に加えた医薬組成物の形態で投与される。化合物は、経口 投与されてもよく、または、静脈内、筋肉内、腹膜組織内、皮下及び皮膚表面な どに非経口投与されてもよい。 本発明のＣＣＫアンタゴニストを経口使用する場合、選択された化合物を例え ば錠剤もしくはカプセル剤の形態、または水溶液もしくは懸濁液として投与する 。経口投与に錠剤を用いる場合、常用の担体はラクトース、コーンスターチであ り、通常はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を添加する。経口投与にカ プセル形態を用いる場合、 有効な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチである。経口投与に水性懸濁 液を要する場合、有効成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。所望ならば、甘味料 及び／または香料をある程度添加してもよい。筋肉内、腹膜組織内、皮下及び静 脈内に使用するためには、通常は有効成分の無菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適 宜調整して緩衝させる必要がある。静脈内に使用するためには、等張性調製物が 得られるように溶質の総濃度を調整する必要がある。 式Ｉの化合物をＣＣＫまたはガストリンのアンタゴニストとしてヒト患者に使 用する場合、通常は処方医が日用薬用量を決定するが、薬用量は一般に、個々の 患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重篤度に従って変更される。しかしなが ら大抵の場合、有効日用薬用量は、体重１ｋｇあたり約０.０５ｍｇ／ｋｇから 約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは体重１ｋｇあたり０.５ｍｇ／ｋｇ から約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、全量を一回投与するかまたは分割投与する 。しかしながら場合によっては、これらの範囲を逸脱する用量の決定が必要であ ろう。 本発明の新規な化合物の新規な調製方法では、式IIの化合物と、メタンスルホ ニルクロリド、ベンゼンスルホニル クロリドまたはトルエンスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリドとを、 塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロエタンなどの有機溶媒中で、ジイソ プロピルエチルアミンのような有機強塩基の存在下で処理する。 本発明の新規な化合物のいくつかを調製するための別の新規な方法を以下に図 示する: この方法においては、ヘミアセタール出発物質を塩化メチレンのような塩素化 アルカン中で三フッ化ホウ素のエーテル付加物によって約４０〜６０℃で反応が 完了するまで処理する。反応は約１.５〜３時間で完了する。 本発明の第３の新規な方法を以下に図示する: この方法では、約−１０〜＋１０℃のＴＨＦ中のアミンＨ₂Ｎ−Ｒ¹を、約ｐＨ ８.５においてトリエチルアミン及びトリホスゲンで処理する。−１０〜＋１０ ℃で５〜１０分間、次いで室温で５〜１０分間維持した後、混合物を約−１０〜 ＋１０℃のアミノベンゾジアゼピンで約５〜２０分間処理する。 本発明の第４の新規な方法を以下に図示する: この方法では、アミノベンゾジアゼピン、カルボン酸Ｒ¹ＣＯ₂Ｈ、１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール水和物(ＨＢＴ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミ ノプロピル)カルボジイミド及びトリエチルアミンを、ＤＭＦ中でほぼ室温で反 応が完了するまで撹拌する。通常は約１５〜２４時間で反応が完了する。実施例１ Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｒ)−メチル−６−フェニル−２,４−ジヒ ドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−α〕〔１,４〕ベンゾジアゼピ ン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素及びＮ −〔(２Ｓ,４Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−α〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素の調製 段階Ａ : Ｎ−｛(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メ チルフェニル)アミノ)カルボニル)アミノ〕−５−フェニル −２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−１−プロパノールの合成 (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−フェニル−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ′−(３−メチルフェニル)−尿素(３８２ｍｇ ,０.９５４ミリモル)(米国特許第４,８２０,８３４号)を１０ｍｌの無水テトラ ヒドロフランに溶解し、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノール(２９７μ ｌ,３.８２ミリモル)及び塩化水銀(II)(３３７ｍｇ)で処理した。得られた懸濁 液を５５℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロ フランで洗浄した。減圧下に濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマ トグラフィー(クロロホルム中の２％エタノール)で処理すると、４１５ｍｇ(収 率９５％)の分析生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。融点１３ ７〜１４０℃。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９９％;Ｒ_f＝０.２７(ＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ;９２ :８) ＦＡＢ ＭＳ:４４２(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₂・０.５ＣＨＣｌ₃・０.３５ＣＨ₃ＯＨの元素分析: 計算値:Ｃ,６２.９３;Ｈ,５.６８;Ｎ,１３.６７ 測定値:Ｃ,６２.９７;Ｈ,５.５０;Ｎ,１３.４５。段階Ｂ : Ｎ−｛(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メ チルフェニル)アミノ)カルボニル)アミノ〕−５−フェニル −２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−１−プロパノールの環化 １７ｍｌの塩化メチレン中の４３０ｍｇ(０.９７４ミリモル)のＮ−｛(Ｓ)−( ＋)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メチルフェニル)アミノ)カルボニル) アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−１− プロパノールの氷冷溶液を、湿気に触れぬようにし、メタンスルホニルクロリド (９１μｌ,１.１７ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(３５６μｌ,２. ０４ミリモル)で処理した。１５分後に反応混合物を室温に戻し、撹拌を更に１. ５時間継続した。減圧下に揮発分を完全に除去し、残渣を１９０ｍｌの酢酸エチ ルに溶解した。有機 相を、ブライン(５０容量％)含有の１０％クエン酸溶液で１回、各２０ｍｌの１ ０％炭酸ナトリウム溶液で２回、次いでブラインで洗浄した。次に有機抽出物を 脱水し(硫酸ナトリウム)、濃縮すると、４２７ｍｇの粗生成物がジアステレオマ ーの混合物として得られた。この物質をＲｅｘｃｈｒｏｍ Ｐｉｒｋｌｅ共有結 合Ｌ−ロイシンカラム(５μ,１００Ａ)を用いたＨＰＬＣで均質になるまで精製 した。(クロマトグラフィー条件:溶出剤は０.２％トリエチルアミン含有の１:１ ヘキサン−イソプロパノール:流速は２ｍｌ／分)。この処理によって、保持時間 ６.９５分のＮ−〔(２Ｓ,４Ｒ)−メチル−６−フェニル−２,４−ジヒドロ−１ Ｈ−イミダゾ〔１,２−α〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔 ３−メチルフェニル〕−尿素が、化学的純度９９.７％及びジアステレオマー純 度９５％で得られた。融点１４９℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９９％;Ｒ_f＝０.１９(酢酸エチル−ヘキサン;７: ３) ＦＡＢ ＭＳ:４２４(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・０.５ＣＨＣｌ₃・０.０５ＣＨ₃ＯＨの元素分析: 計算値:Ｃ,７１.８６;Ｈ,５.８３;Ｎ,１６.０３ 測定値:Ｃ,７１.８４;Ｈ,５.８８;Ｎ,１５.８６。 保持時間１１.４７分のＮ−〔(２Ｓ,４Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−α〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル 〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素は、化学的純度９９.５％及びジアス テレオマー純度９８.５％で得られた。融点１５５℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９９％;Ｒ_f＝０.３３(酢酸エチル−ヘキサン;７: ３) ＦＡＢ ＭＳ:４２４(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・０.５ＣＨＣｌ₃・０.１ヘキサンの元素分析: 計算値:Ｃ,６６.１８;Ｈ,５.５１;Ｎ,１４.２４ 測定値:Ｃ,６６.４０;Ｈ,５.４４;Ｎ,１４.２４。実施例２ Ｎ−〔(４Ｒ,４Ｓ)−６−フェニル−２,４−ジヒドロ−１ Ｈ−イミダゾ〔１,２−α〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素の調製 (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−フェニル−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−Ｎ−イル)−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素とエタノ ールアミンとを用い、実施例１の段階Ａに従ってＮ−｛２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ) −３−(((３−メチルフェニル)アミノ)カルボニル)アミノ〕−５−フェニル−２ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル〕−エタノール(融点１６９〜１７０℃ )を調製した。得られた化合物を次に、実施例１の段階Ｂに記載の条件と同様の 反応条件を用いて標題化合物に変換した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ ィー(クロロホルム−メタノール,８８:１２)で処理し、次いでクロマトグラフィ ー生成物をエチルエーテルで研和(trituration)すると、分析生成物が白色固体 として得られた。融点１４７℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９１％;Ｒ_f＝０.３(ＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ;９:１) ＦＡＢ ＭＳ:４１０(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ・０.１５ＣＨＣｌ₃・０.７５ＣＨ₃ＯＨの元素分析: 計算値:Ｃ,６８.９０;Ｈ,５.８４;Ｎ,１５.５２ 測定値:Ｃ,６８.９２;Ｈ,５.６７;Ｎ,１５.１８。実施例３ Ｎ−〔(２Ｒ,４Ｒ,４Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−α〕〔１,４〕ベンゾジア ゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素の調製 (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−フェニル−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素と(Ｒ)−( −)−２−アミノ−１−プロパノールとを用い、実施例１の段階Ａに従って、Ｎ −｛(Ｒ)−(−)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メチルフェニル)アミノ) カルボニル)アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イ ル｝−１−プロパノールを調製した。得られた化合物を次に実施例１の段階Ｂに 記載の条件と同様の反応条件を用いて、７６％の収率で標題化合物(ジアステレ オマーの混合物)に変換した。 融点１４１℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの異性体Ａ及びＢの純度＞９５％;異性体Ａ:Ｒ_f＝０.３３( 酢酸エチル−ヘキサン,４:１),異性体Ｂ:Ｒ_f＝０.４２(酢酸エチル−ヘキサン, ４:１) ＦＡＢ ＭＳ:４２４(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・０.６５エーテル・０.１０ヘキサンの元素分析: 計算値:Ｃ,７３.０１;Ｈ,６.９０;Ｎ,１４.５８ 測定値:Ｃ,７２.９９;Ｈ,６.６２;Ｎ,１４.２０。実施例４ Ｎ−〔(１Ｒ,４Ｒ,４Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−α〕〔１,４〕ベンゾジア ゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素の調製 (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−フェニル−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ′−(３−メチルフェニル)−尿素(１８０ｍｇ ,０.４４９ミリモル)と、(Ｒ)−(−)−１−アミノ−２−プロパノール (１４２μｌ,１.７９６ミリモル)とを用い、実施例１の段階Ａに従って、Ｎ−｛ (Ｒ)−(−)−１−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メチルフェニル)−アミノ)カ ルボニル)−アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イ ル〕−２−プロパノールを調製した。得られた化合物を次に実施例１の段階Ｂに 記載の条件と同様の反応条件を用いて９６％の収率で標題化合物(ジアステレオ マーの混合物)に変換した。融点１４０℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度９７.６％;Ｒ_f＝０.１６(酢酸エチル−ヘキサン,７: ３) ＦＡＢ ＭＳ:４２４(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・０.０５ＣＨＣｌ₃・０.１０ヘキサンの元素分析: 計算値:Ｃ,７３.０６;Ｈ,６.０９;Ｎ,１５.９９ 測定値:Ｃ,７２.８８;Ｈ,６.００;Ｎ,１５.７１。実施例５ Ｎ−〔(５Ｒ,５Ｓ)−７−フェニル−１,２,３,５−テトラ ヒドロ−ピリミド〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−５−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素の調製 (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−フェニル−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ′−(３−メチルフェニル)−尿素(１３５ｍｇ ,０.３３７ミリモル)と、１−プロパノールアミン(１０２μｌ,１.３５ミリモル )とを用い、実施例１の段階Ａに従って、１１０ｍｇ(収率７４％)のＮ−｛３− アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メチルフェニル)−アミノ)カルボニル)アミノ 〕−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル〕−プロパノー ル(融点１９５〜１９６℃)を調製した。得られた化合物を次に実施例１の段階Ｂ に記載の条件と同様の反応条件を用いて標題化合物に変換した。シリカゲルフラ ッシュクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール,８８:１２)で処理し、次 いでクロマトグラフィー生成物をエチルエーテルと石油エーテルとの混合溶媒で 研和すると、分析生成物が白色固体として８２％の収率で得られた。融点１７２ 〜１７４℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９９％:Ｒ_f＝０.２(ＣＨＣ ｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ;９:１) ＦＡＢ ＭＳ:４２４(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・０.５ＣＨＣｌ₃・１.３５ＣＨ₃ＯＨの元素分析: 計算値:Ｃ,６３.５３;Ｈ,５.９２;Ｎ,１３.３０ 測定値:Ｃ,６３.３１;Ｈ,５.９４;Ｎ,１３.５５。実施例６ Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｒ)−メチル−５−シクロヘキシル−２,４ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジ アゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素 及びＮ−〔(２Ｓ,４Ｓ)−メチル−５−シクロヘキシル−２, ４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾ ジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素の調製 段階Ａ : １,３−ジヒドロ−５−シクロヘキシル−３(Ｒ,Ｓ)−〔(ベ ンジルオキシカルボニル)アミノ〕−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−チオンの合成 １,３−ジヒドロ−５−シクロヘキシル−３(Ｒ,Ｓ)−〔(ベンジルオキシカル ボニル)アミノ〕−２Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−オン(Ｍ.Ｃｈａｍｂｅｒｓら,Ｂｉｏｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅ ｔｔ .１９９３,印刷中)(１.０９ｇ,２.７９ミリモル)を、２６ｍｌのトルエン中 で１.１３ｇ(２.７９ミリモル)の２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３− ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィドと混合した。得られた懸 濁液を加熱し１時間還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下に濃縮し た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン,１ :３)で処理し、生成物を含有する画分をプールし濃縮すると、純度約８５％の標 題化合物が得られた。この物質をヘキサン−酢酸エチル(１:１)から再結晶させ ると、８５０ｍｇ(７５％)の分析形態の標題化合物が得られた。融点１６４〜１ ６５℃。段階Ｂ : １,３−ジヒドロ−５−シクロヘキシル−３(Ｒ,Ｓ)−アミノ−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−チオンの合成 １,３−ジヒドロ−５−シクロヘキシル−３(Ｒ,Ｓ)−〔(ベンジルオキシカル ボニル)アミノ〕−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−チオン(７８７ｍｇ,１ .９３ミリモル）を、塩化メチレンと酢酸との１:１混合物４０ｍｌに溶解 した。得られた溶液を０℃に冷却し、臭化水素ガスの連続流を撹拌溶液に１０分 間通した。反応容器に栓をし、反応混合物が室温になるまで５時間以上維持した 。減圧下に揮発分を完全に除去し、黄色の残留固体をトルエンと共沸させて脱水 した。得られた物質を１８０ｍｌの酢酸エチルと７.３ｍｌの１０％炭酸ナトリ ウム溶液とに分配した。得られた懸濁液を５分間撹拌し、次いで濾過した。濾過 ケーキを酢酸エチルで洗浄し、五酸化リンの存在下に真空乾燥し(４０℃)、酢酸 エチル−ヘキサン(１:１)で研和すると、４９２ｍｇの標題化合物が得られた(収 率９３％)。段階Ｃ : (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−〔２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−シク ロヘキシル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素の合成 １,３−ジヒドロ−５−シクロヘキシル−３(Ｒ,Ｓ)−アミノ−２Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−チオン(２４０ｍｇ,０.８７８ミリモル)と、１２４μｌ のｍ−トリルイソシアナートとを、２２ｍｌのテトラヒドロフラン中で０℃、窒 素下に混合した。反応混合物を４５分間で室温に戻し、濾過した。減圧下に濾液 を濃縮し、残渣を、最初に クロロホルム、次いで１％メタノール含有クロロホルムで溶出させるシリカゲル クロマトグラフィーで処理した。この処理によって、¹ＨＮＭＲスペクトルによ って構造一致が確認されたラセミ混合物の形態の標題化合物が９２％の収率で得 られた。段階Ｄ : Ｎ−｛(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メ チルフェニル)アミノ)カルボニル)アミノ〕−５−シクロヘ キシル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル］−１−プロパノールの合成 実施例１の段階Ａに記載の条件と同様の条件を用い、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−〔２,３− ジヒドロ−２−チオノ−５−シクロヘキシル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −３−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素(３３０ｍｇ,０.８１２ミ リモル)を、８ｍｌのテトラヒドロフラン中で、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１− プロパノール及び２８７ｍｇの塩化水銀(II)と反応させると、３６３ｍｇの標題 化合物がジアステレオマーの混合物として得られた(¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):構造 一致を確認)。段階Ｅ : Ｎ−｛(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メ チルフェニル)−アミノ)カルボニル)アミノ〕−５−シクロ ヘキシル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−１−プロパノールの環化 Ｎ−｛(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メチルフェニル)ア ミノ)カルボニル)アミノ〕−５−シクロヘキシル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−イル｝−１−プロパノール(３６５ｍｇ)を、実施例１の段階Ｂの手順 に従って標題化合物に変換した。最終生成物であるジアステレオマー混合物をキ ラル分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー(実施例１の段階Ｂ参照)で分離すると、 Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｒ)−メチル−６−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メ チルフェニル〕ー尿素が９７％のジアステレオマー純度で得られた。融点１６６ ℃。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９７％;Ｒ_f＝０.１６(酢酸エチル−ヘキサン;７: ３) ＦＡＢ ＭＳ:４３０(Ｍ⁺＋Ｈ)。 Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｓ)−メチル−６−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メ チルフェニル〕−尿素は、９９.５％の化学的純度及び７０％のジアステレオマ ー純度で得られた。融点１４２℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９９％;Ｒ_f＝０.３０(酢酸エチル−ヘキサン;７: ３) ＦＡＢ ＭＳ:４３０(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ・０.４ＣＨＣｌ₃・０.１５酢酸エチルの元素分析: 計算値:Ｃ,６６.１１;Ｈ,６.７０;Ｎ,１４.２８ 測定値:Ｃ,６６.３８;Ｈ,６.４６;Ｎ,１４.２４。実施例７ Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｒ,４Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジア ゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔４−クロロフェニル〕−尿素の調製 (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−フェ ニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ′−(４−クロロフェニ ル)−尿素と(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−プロパノールとを用い、実施例１の 段階Ａに従って、Ｎ−｛(Ｒ)−(−)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((４−クロ ロフェニル)アミノ)カルボニル)アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−イル｝−１−プロパノールを調製した。得られた化合物を次に 実施例１の段階Ｂに記載の条件と同様の反応条件を用いて標題化合物(ジアステ レオマーの混合物)に変換した。融点１６４℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの異性体Ａ及びＢの純度＞９５％;Ｒ_f＝０.６７(クロロホ ルム−メタノール,９:１) ＦＡＢ ＭＳ:４３０(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₅Ｈ₂₂ＣｌＮ₅Ｏの元素分析: 計算値:Ｃ,６７.６４;Ｈ,５.００;Ｎ,１５.７８ 測定値:Ｃ,６７.２４;Ｈ,５.１３;Ｎ,１５.１４。実施例８ Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｒ,４Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジア ゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−クロロフェニル〕−尿素の調製 (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−フェニル−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ′−(３−クロロフェニル)−尿素と(Ｒ)−(− )−２−アミノ−１−プロパノールとを用い、実施例１の段階Ａに従って、Ｎ− ｛(Ｒ)−(−)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−クロロフェニル)アミノ)カ ルボニル)−アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イ ル｝−１−プロパノールを調製した。得られた化合物を次に実施例１の段階Ｂに 記載の条件と同様の反応条件を用いて、標題化合物(ジアステレオマーの混合物) に変換した。融点１４３〜１４６℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの異性体Ａ及びＢの純度＞９５％;Ｒ_f＝０.６８(クロロホ ルム−メタノール,９:１) ＦＡＢ ＭＳ:４４４(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₅Ｈ₂₂ＣｌＮ₅Ｏ・０.４５ＥｔＯＡｃ・０.２ＣＨＣｌ₃の 元素分析: 計算値:Ｃ,６３.９１;Ｈ,５.１２;Ｎ,１３.８０ 測定値:Ｃ,６３.６９;Ｈ,５.２２;Ｎ,１３.９１。実施例９ Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｒ,４Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジア ゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔４−トリフルオロメチルフェニル〕−尿素の調製 (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−フェニル−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ′−(４−トリフルオロメチルフェニル)−尿 素と(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−プロパノールとを用い、実施例１の段階Ａに 従って、Ｎ−｛(Ｒ)−(−)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((４−トリフルオロ メチルフェニル)アミノ)カルボニル)−アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−イル｝−１−プロパノールを調製した。得られた化合物 を次に実施例１の段階Ｂに記載の条件と同様の反応条件を用いて、標題化合物( ジアステレオマーの混合物)に変換した。融点１４８〜１５２℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和 物の形態であることを確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの異性体Ａ及びＢの純度＞９６％;Ｒ_f＝０.６６(クロロホ ルム−メタノール,９:１) ＦＡＢ ＭＳ:４７８(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ・０.４５ ２−プロパノールの元素分析: 計算値:Ｃ,６５.１０;Ｈ,５.１１;Ｎ,１３.８８ 測定値:Ｃ,６５.２３;Ｈ,４.８８;Ｎ,１３.８５。実施例１０ Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｓ)−メチル−５−シクロヘキシル−２,４ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジ アゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔６−インドリル〕−尿素及び Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｒ)−メチル−５−シクロヘキシル−２,４ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジ アゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔６−インドリル〕−尿素の調製 段階Ａ : Ｎ−｛(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(ベンジル オキシカルボニル)アミノ〕−５−シクロヘキシル−２Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−１−プロパノールの合成 １,３−ジヒドロ−５−シクロヘキシル−３(Ｒ,Ｓ)−〔(ベンジルオキシカル ボニル)アミノ〕−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−チオン(１ｇ,２.４５ ミリモル)を、８ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、(Ｓ)−(＋)−２−ア ミノ−１−プロパノール(７６３μｌ,９.８０ミリモル)及び塩化水銀(II)(８６ ６ｍｇ)で順次処理した。得られた懸濁液を５５℃で２時間加熱した。反応混合 物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮 し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン勾 配、２０→６０％酢酸エチル)で処理すると、１.１７ｇ(収率６１％)の分析生成 物がジアステレオマーの混合物として得られた。Ｒ_f＝０.３(酢酸エチル−ヘキ サン,１:１)¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致している。段階Ｂ : Ｎ−｛(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(ベンジル オキシカルボニル)アミノ〕−５−シクロヘキシル−２Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−１−プロパノールの環化 ２６ｍｌの塩化メチレン中の６７０ｍｇ(１.４９ミリモル)のＮ−｛(Ｓ)−(＋ )−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ〕−５−シ クロヘキシル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−１−プロパノー ルの氷冷溶液を湿気に触れぬようにし、メタンスルホニルクロリド(１３９μｌ, １.７９ミリモル)及びジイソプロピルメチルアミン(５４４μｌ,３.１３ミリモ ル)で処理した。１５分後に反応混合物を室温に戻し、撹拌を更に１.５時間継続 した。減圧下に揮発分を完全に除去し、残渣をトルエンと共沸させ、次いで２０ ０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。有機相を、ブライン(５０容量％)含有の１０％ クエン酸溶液で一回、各２０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム溶液で２回、次いでブ ラインで洗浄した。次に有機抽出物を脱水し(硫酸ナトリウム)、濃縮すると、５ ６７ｍｇの粗生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。この物質を次 の段階Ｃで直接用いた。段階Ｃ : (４Ｒ,４Ｓ)−アミノ−(２Ｓ)−メチル−６−シクロヘキ シル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピンの調製 (４Ｒ,４Ｓ)−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−(２Ｓ)−メチル−６−シ クロヘキシル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベン ゾジアゼピン(２５０ｍｇ,０.５８１ミリモル)を８ｍｌの無水メタノールに溶解 し、１５０ｍｇの１０％パラジウム／炭素触媒で処理した。得られた懸濁液を水 素雰囲気下に室温で１.２５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、触媒をメタノ ールで洗浄した。減圧下に濾液を濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて脱水する と１５９ｍｇの生成物が得られた。段階Ｄ : (４Ｒ,４Ｓ)−アミノ−(２Ｓ)−メチル−６−シクロヘキ シル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１, ４〕ベンゾジアゼピンと６−インドリルイソシアナートとの反応 ６−アミノインドール(９２.１ｍｇ,０.２３２ミリモル)を０℃で１７ｍｌの テトラヒドロフランに溶解し、９７μｌのトリエチルアミンで処理した。この混 合物に、６９ｍｇ(０.２３２ミリモル)のトリホスゲンを添加した。湿潤ｐＨ試 験紙によって反応混合物のｐＨが８.５を記録するまでトリエチルアミンを更に 添加した。反応混合物を０℃ で５分間、次いで室温で５分間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、１０ ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５９ｍｇ(０.５３６ミリモル)の(４Ｒ,４Ｓ)− アミノ−(２Ｓ)−メチル−６−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミ ダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピンで処理した。１０分後、反応混合 物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を１０％クエン酸溶液と酢酸エチル (７５ｍｌ)とに分配した。次いで、有機相を１０％炭酸ナトリウム溶液及びブラ インで順次洗浄し、脱水し濃縮すると、３２３ｍｇの粗生成物が得られた。最終 生成物であるジアステレオマー混合物をキラル分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィ ーで分離すると(実施例１、段階Ｂ参照)、８３ｍｇのＮ−〔(２Ｓ,４Ｓ)−メチ ル−５−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１ ,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔６−インドリル〕−尿素が９９ ％のジアステレオマー純度で得られた。融点１８０℃。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９７％;Ｒ_f＝０.５２(ヘキサン−２−プロパノー ル;３:１) ＦＡＢ ＭＳ:４５５(Ｍ⁺＋Ｈ)。 Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ・０.３５ＣＨＣｌ₃・０.７５ＣＨ₃ＯＨの元素分析: 計算値:Ｃ,６４.８５;Ｈ,６.４６;Ｎ,１６.１５ 測定値:Ｃ,６４.８４;Ｈ,６.０９;Ｎ,１５.８１。 Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｒ)−メチル−５−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ− イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔６− インドリル〕−尿素(総量１５３ｍｇ)は、＞９９％のジアステレオマー純度及び ＞９８％の化学的均質性で得られた。融点１９１℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９８％;Ｒ_f＝０.３８(ヘキサン−２−プロパノー ル;３:１) ＦＡＢ ＭＳ:４５５(Ｍ⁺＋Ｈ)。 Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ・０.３５ＣＨＣｌ₃・０.７５ＣＨ₃ＯＨの元素分析: 計算値:Ｃ,６４.８５;Ｈ,６.４６;Ｎ,１６.１５ 測定値:Ｃ,６４.８３;Ｈ,６.１５;Ｎ,１５.７９。実施例１１ Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｓ)−メチルオキシカルボニル−６−フェニ ル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕 ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニ ル〕−尿素及びＮ−〔(２Ｓ,４Ｒ)−メチルオキシカルボニ ル−６−フェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１, ２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素の調製 (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−フェニル−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ′−(３−メチルフェニル)−尿素(１２０ｍｇ ,０.３ミリモル)と１８７ｍｇ(１.２ミリモル)の(Ｄ)−セリンメチルエステル塩 酸塩とを用い、実施例１の段階Ａに従って、１４０ｍｇのＮ−(Ｒ)−２−アミノ −｛〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メチルフェニル)アミノ)カルボニル)アミノ〕−５ −フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−２−ヒドロキシプ ロパン酸メチルを調製した。得られた化合物を次に実施例１の段階Ｂに記載の条 件と同様の反応条件を用いて、標題化合物(ジアステレオマーの混合物)に変換し た。最終生成物であるジアステレオマー混合物をシリカゲルフ ラッシュクロマトグラフィー(最初に７０％酢酸エチル、次いで８０％酢酸エチ ル−ヘキサン)で分離すると、５０ｍｇのＮ−〔(２Ｓ,４Ｓ)−メチルオキシカル ボニル−６−フェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１, ４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素がエ ーテル−ヘキサン溶液で研和後に得られた。融点１５２℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭのジアステレオマー純度＞８８％及び化学的純度＞９３％; Ｒ_f＝０.６２(酢酸エチル−ヘキサン;４:１) ＦＡＢ ＭＳ:４６８(Ｍ⁺＋Ｈ)。 Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃・０.２５ＣＨＣｌ₃・０.１０ＥｔＯＡｃの元素分析: 計算値:Ｃ,６５.６０;Ｈ,５.１９;Ｎ,１３.８４ 測定値:Ｃ,６５.７３;Ｈ,５.２５;Ｎ,１３.７７。 Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｒ)−メチルオキシカルボニル−６−フェニル−２,４−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ ′−〔３−メチルフェ ニル〕−尿素(２０ｍｇ)は、ジアステレオマー純度＞７７％及び化学的均質性＞ ９５％で得られた。融点１３７−１４０℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９５％;Ｒ_f＝０.３５(酢酸エチル−ヘキサン;４: １) ＦＡＢ ＭＳ:４６８(Ｍ⁺＋Ｈ)。 Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃・０.４ＣＨＣｌ₃の元素分析: 計算値:Ｃ,６３.８６;Ｈ,４.９７;Ｎ,１３.５９ 測定値:Ｃ,６３.７４;Ｈ,５.１３;Ｎ,１３.３２。実施例１２ Ｎ−〔６−フェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ 〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素の調製 (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−フェニル−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ′−(３−メチルフェニル)−尿素(１５３ｍｇ ,０.３８２ミリモル)と１６７μｌ(１.５２８ミリモル)のアミノアセトアルデヒ ドジメチルアセタールとを用い、実施例１の段階 Ａに従って、１９６ｍｇのＮ−２−アミノ−｛〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メチルフ ェニル)アミノ)−カルボニル)アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−イル｝−１−アセトアルデヒドジメチルアセタールを調製した。 得られた化合物(１８０ｍｇ)を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１.５ｍｌの三 フッ化ホウ素のエーテル付加物で処理した。反応混合物を５０℃で２.５時間撹 拌し、冷却し、２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を１０％炭酸 ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次に脱水して濃縮すると、１８０ｍｇの 標題化合物が粗化合物の形態で得られた。分取用厚膜シリカゲルクロマトグラフ ィー(溶出剤:クロロホルム−メタノール,９６:４)で処理すると、分析物質が得 られた。融点１４４℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９９％;Ｒ_f＝０.５３(クロロホルム−メタノール; ９:１) ＦＡＢ ＭＳ:４０８(Ｍ⁺＋Ｈ)。 Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ・０.４ＣＨＣｌ₃の元素分析: 計算値:Ｃ,６７.０１;Ｈ,４.７４;Ｎ,１５.３９ 測定値:Ｃ,６６.９４;Ｈ,４.８７;Ｎ,１５.３５。実施例１３ Ｎ−〔(１Ｒ,４Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４−ジヒ ドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピ ン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素及びＮ −〔(１Ｒ,４Ｒ)−メチル−６−フェニル−２,４−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素の調製 段階Ａ : Ｎ−｛(２Ｓ)−(＋)−３−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３− メチルフェニル)アミノ)カルボニル)アミノ〕−５−フェニ ル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−２−プロパノールの合成 (Ｒ,Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−２−チオノ−５−フェニル−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ′−(３−メチルフェニル)−尿素(４６０ｍｇ ,１.１５ミリモル)を、２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、(Ｓ)−(＋ )−１−アミノ−２−プロパノール(３６３μｌ,４.６ミリモル)及び４０６ｍｇ の塩化水銀(II)で順次処理した。得られた懸濁液を５５℃で２時間加熱した。反 応混 合物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。減圧下に濾液を濃 縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中の２％ メタノール)で処理すると、３９０ｍｇ(収率７７％)の分析生成物がジアステレ オマーの混合物として得られた。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致している。段階Ｂ : Ｎ−｛(Ｓ)−(＋)−３−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((３−メ チルフェニル)アミノ)カルボニル)アミノ〕−５−フェニル −２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−２−プロパノールの環化 ２０ｍｌの塩化メチレン中の３９０ｍｇ(０.８８３ミリモル)のＮ−｛(Ｓ)−( ＋)−３−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(((メチルフェニル)アミノ)カルボニル)アミ ノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−２−プロ パノールの氷冷溶液を、湿気に触れぬようにし、メタンスルホニルクロリド(８ ２μｌ,１.０６ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(３２３μｌ,１.８６ ミリモル)で処理した。１５分後に反応混合物を室温に戻し、撹拌を更に２４時 間継続した。減圧下に揮発分を完全に除去し、 残渣を１９０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。有機相を、ブライン(５０容量％)含 有の１０％クエン酸溶液で１回、各２０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム溶液で２回 、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物を脱水し(硫酸ナトリウム)、濃縮する と、３７０ｍｇの粗生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。この物 質をＲｅｘｃｈｒｏｍ Ｐｉｒｋｌｅ共有結合Ｌ−ロイシンカラム(５μ,１００ Ａ)を用いたＨＰＬＣで均質になるまで精製した。(クロマトグラフィー条件:溶 出剤は０.２％トリエチルアミン含有の１:１ヘキサン−イソプロパノール:流速 は２ｍｌ／分)。この処理によって、Ｎ−〔(１Ｒ,４Ｓ)−メチル−６−フェニル −２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン −４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕−尿素が、９９％を上回るジアス テレオマー純度で得られた。融点１３５〜１３８℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９９％;Ｒ_f＝０.１４(酢酸エチル−ヘキサン;４: １) ＦＡＢ ＭＳ:４２４(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・０.２５ＣＨＣｌ₃・０.１５ヘキサンの元素分析: 計算値:Ｃ,６９.９３;Ｈ,５.９１;Ｎ,１５.０２ 測定値:Ｃ,６９.９５;Ｈ,５.７３;Ｎ,１５.０４。 Ｎ−〔(１Ｒ,４Ｒ)−６−フェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１, ２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔３−メチルフェニ ル〕−尿素は、９９％のジアステレオマー純度で得られた。融点１４５〜１４８ ℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９９％;Ｒ_f＝０.１４(酢酸エチル−ヘキサン;４: １) ＦＡＢ ＭＳ:４２４(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・０.３５ＣＨＣｌ₃・０.１０ｉ−プロパノールの元素分析: 計算値:Ｃ,６７.９１;Ｈ,５.５９;Ｎ,１４.８６ 測定値:Ｃ,６８.１５;Ｈ,５.５８;Ｎ,１４.５９。実施例１４ (４Ｓ)−Ｎ−〔(２Ｓ)−メチル−６−シクロヘキシル−２, ４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾ ジアゼピン−４−イル〕−ナフタレン−１−アセトアミド 及び(４Ｒ)−Ｎ−〔(２Ｓ)−メチル−６−シクロヘキシル −２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕 ベンゾジアゼピン−４−イル〕−ナフタレン−１−アセトアミドの調製 １−ナフチル酢酸(４５ｍｇ,０.２４２ミリモル)を、３３ｍｇの１−ヒドロキ シベンゾトリアゾール水和物(０.２４２ミリモル)を含有する３ｍｌの無水Ｎ,Ｎ −ジメチルホルムアミドの溶液に添加した。この混合物に、１−エチル−３−( ３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(４６ｍｇ,０.２４２ミリモ ル)と、実施例１０の段階Ｃに従って調製した(４Ｒ,４Ｓ)−アミノ−(２Ｓ)−メ チル−６−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔 １,４〕ベンゾジアゼピン(６０ｍｇ,０.２０２ミリモル)とを添加した。得られ た反応混合物のｐＨをトリエチルアミンで８.５に調整し、この混合物を不活性 雰囲気下に室温で１０分間撹拌した。減圧下に反応混合 物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、ブラインで 洗浄し、脱水した。有機抽出物を合わせて濃縮すると、１７３ｍｇの粗生成物が 得られた。生成した混合物をＲｅｘｃｈｒｏｍ Ｐｉｒｋｌｅ共有結合Ｌ−ロイ シンカラム(５μ,１００Ａ)を用いたＨＰＬＣで均質になるまで精製した。(クロ マトグラフィー条件:使用溶出剤は０.２％トリエチルアミン含有の１:１ヘキサ ン−イソプロパノール:流速は２ｍｌ／分)。この処理によって、(４Ｓ)−Ｎ−〔 (２Ｓ)−メチル−６−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１, ２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−ナフタレン−１−アセトア ミドが７５％を上回るジアステレオマー純度で得られた。融点１２７℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの化学的純度＞９８％;Ｒ_f＝０.１３(酢酸エチル−ヘキサ ン;４:１) ＦＡＢ ＭＳ:４６５(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ・０.４ＣＨＣｌ₃・０.１５ヘキサンの元素分析: 計算値:Ｃ,７１.５６;Ｈ,６.６２;Ｎ,１０.６７ 測定値:Ｃ,７１.６６;Ｈ,６.６１;Ｎ,１０.９８。 (４Ｒ)−Ｎ−〔(２Ｓ)−メチル−６−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−１ Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−ナフタレ ン−１−アセトアミドは９５％のジアステレオマー純度で得られた。融点１０４ ℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９９％;Ｒ_f＝０.２４(酢酸エチル−ヘキサン;４: １) ＦＡＢ ＭＳ:４６５(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ・０.１ＣＨＣｌ₃・０.２５ヘキサンの元素分析: 計算値:Ｃ,７６.１９;Ｈ,７.２０;Ｎ,１１.２５ 測定値:Ｃ,７６.５０;Ｈ,６.９５;Ｎ,１１.２３。実施例１５ Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｓ)−メチル−５−フェニル−２,４−ジヒ ドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピ ン−４−イル〕−Ｎ′−〔６−インドリル〕−尿素及びＮ−〔 (２Ｓ,４Ｒ)−メチル−５−フェニル−２,４−ジヒドロ− １Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ ′−〔６−インドリル〕−尿素の調製 段階Ａ : Ｎ−｛(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(ベンジル オキシカルボニル)アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−イル｝−１−プロパノールの合成 １,３−ジヒドロ−５−フェニル−３(Ｒ,Ｓ)−〔(ベンジルオキシカルボニル) アミノ〕−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−チオン(３.５ｇ,８.７ミリモ ル)を１００ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ −１−プロパノール(１.３６ｍｌ,１７.４０ミリモル))及び塩化水銀(II)(３.０ ８ｇ,１１.３ミリモル)で順次処理した。得られた懸濁液を次に５５℃で３時間 加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。 減圧下に濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸 エチル−ヘキサン１:１)で処理すると、１.１６ｇの分析生成物がジアステレオ マーの混合物として得られた。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致している。段階Ｂ : Ｎ−｛(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(ベンジル オキシカルボニル)アミノ〕−５−フェニル−２Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−イル｝−１−プロパノールの環化 ３５ｍｌの塩化メチレン中の８６５ｍｇ(１.９６ミリモル)のＮ−｛(Ｓ)−(＋ )−２−アミノ−〔(Ｒ,Ｓ)−３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ〕−５−フ ェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−イル｝−１−プロパノールの氷 冷溶液を、湿気に触れぬようにし、メタンスルホニルクロリド(１８２μｌ,２. ３５ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(６８３μｌ,３.９２ミリモル) で処理した。１５分後に反応混合物を室温に戻し、更に１.５時間撹拌を継続し た。減圧下に揮発分を完全に除去し、残渣をトルエンと共沸させ、２００ｍｌの 酢酸エチルに溶解した。有機相を、ブライン(５０容量％)含有の１０％クエン酸 溶液で１回、各２０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム溶液で２回及びブラインで洗浄 した。次に、有機抽出物を脱水し(硫酸ナトリウム)、濃縮すると、６７７ｍｇの 粗抽出物がジア ステレオマー混合物として得られた。この物質を次の段階Ｃで直接用いた。段階Ｃ : (４Ｒ,４Ｓ)−アミノ−(２Ｓ)−メチル−６−フェニル− ２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピンの調製 (４Ｒ,４Ｓ)−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−(２Ｓ)−メチル−６−フ ェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジア ゼピン(１２０ｍｇ,０.２８ミリモル)を、２５ｍｌの無水メタノールに溶解し、 ５５ｍｇの１０％パラジウム／炭素触媒で処理した。得られた懸濁液を水素雰囲 気下に室温で１.２５時間撹拌した。更に５０ｍｇのパラジウム触媒を添加し、 撹拌を更に２時間継続した。反応混合物を濾過し、触媒をメタノールで洗浄した 。減圧下に濾液を濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて脱水すると８６ｍｇの生 成物が得られた。段階Ｄ : (４Ｒ,４Ｓ)−アミノ−(２Ｓ)−メチル−６−フェニル− ２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピンと６−アミノインドールとの反応 ６−アミノインドール(７１ｍｇ)を０℃で１４ｍｌのテトラヒドロフランに溶 解し、１５１μｌのトリエチルアミンで処理した。この混合物に、５３ｍｇ(０. １８ミリモル)のトリホスゲンを添加した。湿潤ｐＨ試験紙によって反応混合物 のｐＨが８.５を記録するまでトリエチルアミンを更に添加した。反応混合物を ０℃で５分間、次いで室温で５分間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、 ２ｍｌのテトラヒドロフラン中の１３３ｍｇ(０.４６ミリモル)の(４Ｒ,４Ｓ)− アミノ−(２Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔 １,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピンで処理した。１０分後、反応混合物を濾 過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を１０％クエン酸溶液と酢酸エチル(７５ ｍｌ)とに分配した。次いで、有機相を１０％炭酸ナトリウム溶液及びブライン で順次洗浄し、次いで脱水し濃縮した。最終生成物であるジアステレオマー混合 物をキラル分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー(実施例１、段階Ｂ参照)で分離す ると、１８ｍｇのＮ−〔(２Ｓ,４Ｓ)−メチル−５−フェニル−２,４−ジヒドロ −１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′ −〔６−インドリル〕−尿素が９９％のジアステ レオマー純度で得られた。融点１７６〜１８０℃。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９９％; ＦＡＢ ＭＳ:４４９(Ｍ⁺＋Ｈ)。 Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ・０.３５ＥｔＯＡｃ・０.４５Ｈ₂Ｏの元素分析: 計算値:Ｃ,６９.９８;Ｈ,５.７３;Ｎ,１７.２４ 測定値:Ｃ,７０.０２;Ｈ,５.５３;Ｎ,１７.２２。 Ｎ−〔(２Ｓ,４Ｒ)−メチル−５−フェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ ゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−〔６−インド リル〕−尿素(総量２ｌｍｇ)は＞９９％のジアステレオマー純度で得られた。 融点１９０〜１８５℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９８％; ＦＡＢ ＭＳ:４４９(Ｍ⁺＋Ｈ)。 Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ・０.４０ＥｔＯＡｃ・０.６５Ｈ₂Ｏの元素分析: 計算値:Ｃ,６９.３３;Ｈ,５.８０;Ｎ,１６.９６ 測定値:Ｃ,６９.２７;Ｈ,５.４７;Ｎ,１６.９８。実施例１６ (４Ｓ)−Ｎ−〔(２Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４−ジ ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼ ピン−４−イル〕−(３−クロロフェニル)−１−アセトア ミド及び(４Ｒ)−Ｎ−〔(２Ｓ)−メチル−６−フェニル− ２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベ ンゾジアゼピン−４−イル〕−(３−クロロフェニル)−１−アセトアミドの調製 実施例１５の段階Ｃに従って調製した(４Ｒ,４Ｓ)−アミノ−(２Ｓ)−メチル −６−フェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベ ンゾジアゼピン(７４ｍｇ,０.２５ミリモル)を、３ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチル ホルムアミド中で、４８ｍｇ(０.２８ミリモル)の３−クロロフェニル酢酸と、 ３８ｍｇ(０.２８ミリモル)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と、５ ４ｍｇ(０.２８ミリモル)の１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カ ルボジイミド塩酸塩と３９μｌのトリエチルアミンと混合した。反応混合物を１ ８時間撹拌し濃縮し た。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、 脱水した。有機抽出物を合わせて濃縮すると、６０ｍｇの粗生成物が得られた。 生成した混合物をＲｅｘｃｈｒｏｍ Ｐｉｒｋｌｅ共有結合Ｌ−ロイシンカラム (５μ,１００Ａ)を用いたＨＰＬＣで均質になるまで精製した。(クロマトグラフ ィー条件:溶出剤は０.２％トリエチルアミン含有の１:１ヘキサン−イソプロパ ノール:流速は２ｍｌ／分)。この処理によって、(４Ｓ)−Ｎ−〔(２Ｓ)−メチル −６−フェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベ ンゾジアゼピン−４−イル〕−(３−クロロフェニル)−１−アセトアミドが９９ ％を上回るジアステレオマー純度で得られた。融点１１６〜１１８℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの化学的純度＞９９％;Ｒ_f＝０.５９(クロロホルム−メタ ノール,９５:５) ＦＡＢ ＭＳ:４４３(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ・０.２ＣＨＣｌ₃・０.４Ｈ₂Ｏの元素分析: 計算値:Ｃ,６６.３９;Ｈ,５.１０;Ｎ,１１.８２ 測定値:Ｃ,６６.４２;Ｈ,５.１１;Ｎ,１１.７２。 (４Ｒ)−Ｎ−〔(２Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−(３−クロロフ ェニル)−１−アセトアミドは９９％のジアステレオマー純度で得られた。融点 １２０〜１２４℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの純度＞９９％;Ｒ_f＝０.５３(クロロホルム−メタノール, ９５:５) ＦＡＢ ＭＳ:４４３(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₆Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ・０.１５ＣＨＣｌ₃・０.３Ｈ₂Ｏの元素分析: 計算値:Ｃ,６７.３６;Ｈ,５.１３;Ｎ,１２.０２ 測定値:Ｃ,６７.３７;Ｈ,５.１３;Ｎ,１１.９７。実施例１７ (４Ｓ)−Ｎ−〔(２Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４−ジ ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼ ピン−４−イル〕−(６−インドリル)−１−アセトアミド 及び(４Ｒ)−Ｎ−〔(２Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジ アゼピン−４−イル〕−(６−インドリル)−１−アセトアミドの調製 実施例１５の段階Ｃで調製した(４Ｒ,４Ｓ)−アミノ−(２Ｓ)−メチル−６− フェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジ アゼピン(７８ｍｇ,０.２６９ミリモル)を、６ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムア ミド中で、６１ｍｇ(０.３５ミリモル)の６−インドリル酢酸と、４７ｍｇ(０. ３５ミリモル)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と、６７ｍｇ(０.３ ５ミリモル)の１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩と、０.３５ミリモルのトリエチルアミンと混合した。反応混合物のｐＨ をトリエチルアミンで８.５に調整し、撹拌を２時間継続した。反応混合物を濃 縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し 、脱水した。有機抽出物を合わせて濃縮すると、１９０ｍｇの粗生成物が得られ た。生成した混合物を、先ずシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(クロロ ホルム中２→５％メタノールの勾配)で精製し、次 いでＲｅｘｃｈｒｏｍ Ｐｉｒｋｌｅ共有結合Ｌ−ロイシンカラム(５μ,１００ Ａ)を用いたＨＰＬＣで均質になるまで精製すると(クロマトグラフィー条件:溶 出剤は０.２％トリエチルアミン含有の１:１ヘキサン−イソプロパノール:流速 は２ｍｌ／分)、(４Ｓ)−Ｎ−〔(２Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−( ６−インドリル)−１−アセトアミドが８５％を上回るジアステレオマー純度で 得られた。融点１３８〜１４０℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２１４ｎＭの化学的純度＞９９％; ＦＡＢ ＭＳ:４４８(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・０.３ＣＨＣｌ₃・０.１５ヘキサンの元素分析: 計算値:Ｃ,７０.６６;Ｈ,５.５７;Ｎ,１４.１１ 測定値:Ｃ,７０.９２;Ｈ,５.４８;Ｎ,１４.１１。 (４Ｒ)−Ｎ−〔(２Ｓ)−メチル−６−フェニル−２,４−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾ〔１,２−ａ〕〔１,４〕ベンゾジアゼピン−４−イル〕−(６−インドリ ル)−１−アセトアミ ドは９０％のジアステレオマー純度で得られた。融点１４８〜１５０℃(分解)。¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):予期構造と一致しており、溶媒和物の形態であることを 確認; ＨＰＬＣ:２５４ｎＭの純度＞９５％; ＦＡＢ ＭＳ:４４８(Ｍ⁺＋Ｈ); Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ・０.５５ＣＨＣｌ₃の元素分析: 計算値:Ｃ,６６.８１;Ｈ,５.０２;Ｎ,１３.６５ 測定値:Ｃ,６６.５６;Ｈ,５.０５;Ｎ,１３.６０。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ (72)発明者 フレイデインジヤー，ロジヤー・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 デイパルド，ロバート・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.構造式: 〔式中、 Ｒは、 (１)クロロ、ブロモもしくはフルオロのようなハロまたはＣ_1-3アルキルで置 換されるかまたは未置換のフェニルを示すか、 (２)Ｃ_5-6シクロアルキルを示し、 Ａは、 (１)Ｃ_1-3アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-3アルキル）で置換されるかまた は未置換の、Ｃ_2-3アルキレンまたはアルケニレンを示し、 Ｒ¹は、 を示し、ここにＲ²はクロロ、Ｃ_1-3アルキルまたは−ＣＦ₃であり、または、 Ｒ¹は、 を示し、ここに、Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、ＣＦ₃、シクロプロピル、２,２−ジメ チルシクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、フェニルを示すか、または、置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂ ｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃もしくはＮＨ₂で置換されたモノ−もしくはジ −置換フェニルである)〕 を有する化合物または医薬として許容されるその塩。 ２.式中のＲ¹が式: で示される基であり、 Ｒがフェニルまたはシクロヘキシルである請求項１に記載の化合物。 ３.以下の表: に示す化合物から成るグループから選択された請求項２に記載の化合物。 ４.以下の表: に示す化合物から成るグループから選択された請求項３に記載の化合物。 ５.医薬として許容される担体と有効量の請求項１に記載の化合物とから成る医 薬製剤。 ６.有効量の請求項１に記載の化合物から成る、コレシストキニンとコレシスト キニンレセプターとの結合の拮抗に有用な薬剤。