JPH09501652A - グリセロールエステルと組み合わせたヘパリン、ヘパリン断片またはそれらの派生物を含有する薬剤組生物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は単一の吸収増強剤として少なくとも１つの脂肪酸の１つまたはそれ以上のグリセロールエステルと組み合わせたヘパリン、ヘパリン断片またはそれらの派生物を含有する薬剤組成物に関する。該組成物は経口投与、粘膜を通しての投与または経皮的投与に有用である。前記組成物は必要なとき、経口、口内、直腸、舌下、鼻内、皮下または経皮的な投与への適応に適する希釈剤および／または担体のごとき、さらに他の生理学的に許容し得る添加物を含有している。本発明による組成物は追加の増強剤または促進剤を使用することなしに優れた吸収および生体有効性を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 グリセロールエステルと組み合わせたヘパリン、ヘパリン断片またはそれらの 派生物を含有する薬剤組成物 技術分野 本発明は単一の吸収増強剤として少なくとも１つの脂肪酸の１つまたはそれ以 上のグリセロールエステルと組み合わせたヘパリン、ヘパリン断片またはそれら の派生物を含有する薬剤組成物に関する。該組成物は経口投与、粘膜を通しての 投与または経皮的投与に有用である。組成物は必要なとき、経口、口内、直腸、 舌下、鼻内、皮下の投与または経皮的な投与についての適用に適する希釈剤およ び／または担体のごとき、さらに他の生理学的に許容し得る添加物を含有するこ とができる。本発明による組成物は追加の増強剤または促進剤を使用することな しに優れた吸収性および生体有効性を備える。 発明の背景 ヘパリンは、豚の腸の粘膜または畜牛の肺から生じる抗凝固剤として広く使用 される硫酸塩−含有多糖類である。ヘパリンは血栓症の治療および予防のために 数十年使用されている。近年においてより有効かつ特別な活性を有するヘパリン 派生物および断片の幾つかの新しい世代が開発されかつ市場で販売されている。 かかるヘパリンの低分子断片は例えばヨーロツパ特許出願第ＥＰ−Ａ−００１４ １８４号明細書に開示されている。 フラグミン（登録商標）として知られる製品がスエーデン国ストツクホルムのフ アーマシア・エービーによって市場で販売されている。 例えば経口投与または直腸投与の際に、それらの不十分な吸収性によりすべて のヘパリンおよびそれらの断片を注入するのにその投与に代えて別の投与経路を 見つけるのにかなりの問題があつた。従って、ヘパリンまたはヘパリン断片によ り長期間の治療を受ける患者の便宜を増大するために安全かつ有効な別の注入方 法が要求されている。 体膜を通してヘパリンまたはその低分子量派生物の浸透を高めるための薬学的 手段について幾つかの開示がある。種々の直腸または小腸組成物が米国特許第４ ，１５６，７１９号明細書、ドイツ特許第ＤＥ−Ａ−３３３１００９号明細書お よびヨーロツパ特許第ＥＰ−Ａ−００３７９４３号明細書に記載されている。こ れらの開示において生体吸収性は種々の表面活性剤またはサリチル酸およびグル タミン酸のごときカルボキシル酸によつて高められる。ヘパリンの経口、口内お よび舌下投与のためのスルホンおよび脂肪アルコールを含有する組成物が米国特 許第ＵＳ−Ａ−３５１０５６１号明細書に記載されている。国際特許出願公開第 ＷＯ−Ａ−８８／１０１１７号公報の発明は単糖類および金属カチオンの塩を含 有する経口ヘパリン組成物に関する。ヨーロツパ特許第ＥＰ−Ａ−０１３０５５ ５号明細書は口および鼻の改善された浸透性を有するヘパリンおよび非イ オンテンサイドを含有する薬剤を開示している。 しかしながら、これらに開示された組成物はヘパリンまたはヘパリン断片の非 経口投与に代わる生成物を導かなかった。 本発明の目的は、経口でまたは粘膜または皮膚を通して投与させるとき、皮下 または筋肉内注射から得られる血漿レベルと比較し得るほど臨床的に適切な血漿 レベルを生じるのに十分高い生体有効性を有する治療的に有効な量のヘパリン、 ヘパリン断片またはそれらの派生物を含有する新規な組成物を提供することにあ る。 本発明によればかかる組成物は薬剤組成物において脂肪酸の１つまたはそれ以 上のグリセロールエステルと組み合わせてヘパリンを使用することにより想着す ることができる。 媒体鎖グリセリドは直腸および局所組成物の双方における吸収増強剤として従 来より使用されており、カルシトニンおよびインシユリンのごとき小さい分子お よびポリペプチドが身体組織に使用されるときのみ上首尾であり、そして多くの 用途において表面活性剤のごとき、追加の増強賦形剤とともに使用されていた。 現在吸収増強成分として脂肪酸のグリセリドを有するより大きい治療的に有用 な親水性の多糖類（ヘパリンおよびそれらの断片のごとき）による良好な生体吸 収性に関して成功した組成物は存在しない。 発明の概要 本発明は一般的に治療的に有効な量のヘパリンおよび／またはヘパリン断片お よび／またはその派生物と１つまたは幾つかの脂肪酸の少なくとも１つのグリセ ロールエステルとからなる組成物と、かかる組成物の製造方法と、医薬製剤の製 造のための組成物の使用とそして体膜を通してのヘパリンの吸収を高めるための １つまたは幾つかの脂肪酸のグリセロールエステルの使用とに関するものである 。 本発明によれば、表現「ヘパリン」は天然の、生合成のまたは遺伝子工学的に 処理された源からのヘパリンの断片または等級、ならびにその派生物、例えばヘ パリンエステルを示す。ヘパリンの断片はヘパリンの低分子量断片または化学的 に変性された、生合成の、半合成のまたは合成ヘパリン状オリゴ糖を含むヘパリ ン活性を有するそれらの派生物を示す。適切には、低分子量ヘパリン断片および ／またはそれらの派生物は約１０００から１００００ダルトンの範囲の分子質量 を有する。 本発明による好適なヘパリン断片は、上述したヨーロツパ特許出願第ＥＰ−Ａ −００１４１８４号明細書に開示されているフラグミン（登録商標）である。フ ラグミン（登録商標）は組成物の他の成分に添加または混合させたとき溶液また は懸濁液の形状にすることができる。それはまた粉末としてまたは溶液において 記載したグリセリドからなる本質的に水分なしのリピドマトリクスと混合され得 る。フラグミン（登録商標）は水に非常に溶け易く、かかる水性組成物は優れた 安定性を有すると 考えられている。フラグミン（登録商標）の溶解性および安定性は適切な投与形 態に対する組成物の適応を容易にする。 本発明による脂肪酸のグリセロールエステルは少なくとも１つの脂肪酸のモノ −、ジ−またはトリグリセリドまたはそのいずれかの混合物である。モノ−、ジ −およびトリグリセリドの混合された個体群に関してアシル基または脂肪酸残留 物は分子の各カテゴリーにおいて同一にさせるかまたは異ならせることができる 。適切には、アシル基は６〜１８間の炭素原子の鎖長さにより、慎重に定義され ている。本発明による組成物においてかかるモノ−、ジ−またはトリグリセリド の相対的な組成の選択は実際の投与経路に依存する。そのうえ、かかるモノ−、 ジ−またはトリグリセリドの相対的な組成の選択は、グリセリドが鎖長さ、極性 、不飽和の程度および融点および粘度のごとき他の物理的特性において異なり得 るので、ヘパリンの吸収率および／または解放率を制御するための手段として使 用され得る。ヘパリンまたはそれらの断片の吸収率および／または解放率を制御 するための他の適切な方法は６〜１８の炭素原子の間でアシル基の鎖長さを変化 させることにある。 ヘパリンおよび脂肪酸のグリセリドエステルを含有する組成物の特性はかくし て極性、鎖長さ、成分の相対的な量およびグリセリドのアシル基中の不飽和結合 の数により影響される。 当該技術に熟練した者は誰でも、リピド成分を変化させることにより、例えば リピド出発材料の選択を変化させることによ り、治療に有効な量のヘパリンの好都合な供給組織に組成物を適合させるための 適切な成分を容易に見出し、それにより異なる粘度および吸収増強能力を有する 組成物を得る。 本発明による好適な組成物は６〜１８の炭素原子の範囲内で定義されたアシル 基を有するモノグリセリドを含有する。適切なモノグリセリドは本質的に８：０ カプリレートおよび１０：０カプレートの混合物からなる。かかる組成物はそれ らが適切な賦形剤を添加することにより各々所望の投与経路に適合する種々の製 剤に容易に適合させられ得るために非常に順応し得る。 トリグリセリドを含有するヘパリン組成物での試験は、同様に改善された吸収 性を示す。トリグリセリドの使用は、通常トリグリセリドがモノ−およびジグリ セリド双方より安価であるので有利である。しかしながら、同時に毒性作用を回 避しながら高められた吸収性を得るのに要求される濃度はモノ−および／または ジグリセリドによるものよりトリグリセリドによるもののほうが高い。 本発明による組成物の製造は意図された投与経路に関連して選ばれる種々の方 法において行われ得る。例えば、フラグミン（登録商標）が１つのリピド成分ま たは複数のリピド成分により同種の組成物に混合され得るとき、フラグミン（登 録商標）はリピド中に分散される粉末として、リピドと混合されるべき過剰な量 の水を有する溶液としてまたはリピドとの混合後本質的に水分の無いマトリクス 組成物として存在し得る。フラグミ ン（登録商標）の順応性および安定性は溶液、懸濁液または特殊な投与形態およ び、例えば粘度および吸収増強特性に関して、グリセリド成分の特別な品質のた めに要求される半固体の粘性または固体マトリクスのごとき所望の組成物に対し 容易な適合を可能にする。 製剤は泡、浣腸液、カプセルおよび座薬の形状において直腸使用にまたは経口 、口内、舌下、鼻内、経皮および皮下投与用にまたは一般に粘膜を通しての投与 用にとくに製造される種々の製剤に適合させられ得る。ヘパリン、それらの断片 または派生物と脂肪酸のグリセロールエステルとを含有する本発明の組成物はま た例えば皮下投与用の制御された解放を得るためのまたは経口投与形態に封入バ リヤ膜を使用することにより制御された経口解放のためのデポー製剤の製造に適 する。本発明による他の適切な製剤は本発明の組成物が多孔性重合マトリクスに 加えられるかまたは粘膜癒着特性を任意に有するエンベロープ内に封入される頬 投与形態である。上述した製剤は血栓塞栓症、梗塞形成前アンギナ、冠状心臓疾 患、炎症性疾患、血栓静脈炎、自己免疫疾患、動脈硬化症のごときヘパリン治療 と一般に関連付けられる広範な病理学的過程を治療しおよび／または防止するか またはメタ−スサシスまたは血管形成関連疾患の治療に有用である。ヘパリンま たはそれらの断片と連係する治療用の上述した投与経路の組成物の適切な補薬剤 または賦形剤を見出すことについてのそれぞれの適合は当該技術に熟練した者に は自 明である。 上述した投与形態におけるヘパリンまたはヘパリン断片の合計投与量はしたが つて非常に高く、生体有効性により制限されるだけでなく、治療的にまたは臨床 的に投与に適しかつ良好に許容されることにより制限される。 フラグミン（登録商標）の臨床的な投与量の例は深在静脈血栓症に関して１２ ０ＩＵ／ｋｇ体重、１日２回そして血栓症予防に関して２５００／日（危険の低 い患者に関して）５０００ＩＵ／日（危険の高い患者に関して）である。例えば 、脂肪酸のグリセロールエステルを含有するリピドに対するフラグミン（登録商 標）の相対的な量は好ましくは１〜２００％（ｗ／ｗ）の範囲内にすることがで きる。しかしながら、それより高い量のフラグミン（登録商標）またはリピドは 臨床的に適切であるならば、本発明の範囲内で考え得る。 リピドの量が組成物中で低過ぎるならば高められた吸収作用は減少され、それ は投与後のまたはその逆に同一の漿液レベルを得るために、増加されたフラグミ ンの量により補われ得る。２００％（ｗ／ｗ）の相対的な量においてリピドへの フラグミン（登録商標）の取得を可能にするこの広い濃度範囲は、種々の型の患 者に供給されるような適切な投与形態用の組成物に容易に適合され得る成分の順 応性を示す。 以下の例はフラグミン（登録商標）および定義されたモノグリセリドを含有す る本発明による組成物の生体有効性および吸 収性を示す。組成物は生体のウサギの直腸および十二指腸に投与させた。例は、 本発明による特別な実施例を示すためのみで、本発明の範囲を制限するものでは ない。 例１は以下の例において使用した所定のモノグリセリドの成分を示す。 例２は例１によるフラグミン（登録商標）とモノグリセリドの組成物のそれぞ れ、十二指腸および直腸吸収を示す。 例３はモノグリセリドなしで十二指腸または直腸に使用されたフラグミン（登 録商標）の生体有効性を示す比較例である。 結果はこの用途におけるフラグミン（登録商標）が例えば皮下投与に少なくと も匹敵し得る血漿レベルを生じる吸収性を有することを明白に示す。意外である ことは、他の浸透増強剤または表面活性剤または他の成分を含む増強剤は好都合 な生体有効性および吸収性を達成するのに必要でないということである。そのう え、意外であることは、モノグリセリドが、新たな投与形態および／または投与 経路かつ多分また含まれる成分と細胞成分との間の特別な共同性の相互依存作用 の独特な機会を示す低い濃度においても同様に、有効であるということである。 例１ 以下の例において使用されるモノグリセリドは以下の組成によりスエーデン国 のカールシヤーマンズ・リピド・テクニク・エービーにより供給された非常に純 化された断片であつた。 ８：０カプリレート ７８．４ １０：０カプレート ２１．２ １２：０ラウレート ０．２ 微量（マイナーズ） ０．２ 合計 １００ 例２ 動物病態モデル 雄のニユージーランド白ウサギ、重量２．５ｋｇ〜３．５ｋｇがすべての実験 に使用された。１２時間の断食後、各動物はハイプノーム０．１ｍｌ／ｋｇ（ジ ヤンセン・フアーマシユーテイカルズ、ベルギー）の筋肉内注射およびアトロピ ン０．５ｍｌ／ｋｇ（フアーマシア，スエーデン）の皮下注射により鎮痛剤を投 与された。ウサギはメブマル２０ｍｇ／ｍｌで麻酔がかけられた。麻酔はその後 必要とされるとき維持された。動物は刈り込まれかつ医療腹膜切開が行われた。 試験化合物が次いで十二指腸に直接注入されそしてその後に腹膜腔が閉じられた 。投与は試験化合物の投与の前後に注射器を計量することによりチエツクされた 。 １．５ｍｌの血液サンプルが耳動脈中に位置決めされたカテーテルから０．０ ，０．２５，０．５，１．０，２．０，２．５，３．０，３．５，４．０，５． ０，６．０，７．０，８．０，９．０および１０．０時間後に収集された。サン プルは０．０４Ｍの最終濃度にクエン酸ナトリウムにより混合された。サンプル 管はそれらが遠心分離法（５分間、３５００ｒｐｍ）を 受けるまで氷上に保持された。血漿中の抗−ＦＸａ活性がウシ属のＦＸａ（フア ーマシア）および発色体基板Ｓ−２２２２を使用する初期割合評価分析により測 定された。 この動物病態モデルは以下の実験において十二指腸および直腸に加えられたフ ラグミン（登録商標）およびモノグリセリドにより利用された。 フラグミン（登録商標）およびグリセリドの十二指腸内吸収 十二指腸内投与後のフラグミン（商標登録）の生体有効性は抗ＦＸａ活性曲線 すなわち（ＡＵｉｄ）および（ＡＵＣｓｃ）により区域の断片として表され、抗 ＦＸａ活性は２ｍｇ／ｋｇの投与でフラグミンの皮下注射を受容する６匹のウサ ギにおいて５．１４±０．３４任意単位であるように決定された。例１によりモ ノグリセリドと混合されたフラグミン（登録商標）の十二指腸内吸収が５匹のウ サギにおいて試験された。フラグミン（商標登録）粉末は５０ｍｇ／ｍｌ（５． ０％）の最終濃度に生理塩水中で溶解された。このフラグミン（登録商標）溶液 の重量当たり４部が実験前におよそ１５時間、モノグリセリドの１部（重量）と 混合された。すべてのウサギは以下の投与量、すなわち、フラグミン２５ｍｇ／ ｋｇ、モノグリセリド０．１２５ｇ／ｋｇおよび塩水０．５ｍｌ／ｋｇを受容し た。この実験においてすべてのウサギが血漿中に検出し得るレベルの抗−ＦＸａ 活性を有した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は０．５〜３．０時間内に達成されか つ３．３０ＩＵ／ｍｌないし４．７０Ｉ Ｕ／ｍｌの間の範囲であった。平均吸収は皮下注射の２５．０±９．０％であっ た。 フラグミン（登録商標）およびグリセリドの直腸吸収 本質的に８：０カプリレートおよび１０：０カプレートから構成される例１に よる高度に純化されたモノグリセリドと混合されたフラグミン（登録商標）の直 腸吸収が５匹のウサギにおいて試験された。フアーマシア・エービーにより製造 されたフラグミン（登録商標）が１０ｍｇ／ｍｌの最終濃度に生理塩水中で溶解 された。この溶液は分散が同質になるまで強力攪拌によりモノグリセリド（最終 濃度２５０ｍｇ／ｍｌ）と混合された。フラグミン（登録商標）／モノグリセリ ド組成物はウサギの体重に依存して０．５〜０．６ｍｌの量で直腸に直接注入さ れた。これはフラグミン（登録商標）およびモノグリセリドのそれぞれの２ｍｇ ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの投与量に対応する。 すべてのウサギが血漿中に高いレベルの抗−ＦＸａ活性を示した。Ｃｍａｘは １．５〜２時間以内に達成されかつ１．８５ＩＵ／ｍｌ〜２．５６ＩＵ／ｍｌの 間の範囲であった。曲線（ＡＵＣ）により区域は皮下注射後のＡＵＣより高い１ ．３倍である６．５６±１．５４であった。 これはフラグミン（登録商標）の直腸吸収が皮下投与後の生体有効性と同じか またはそれより僅かに高いことを示す。 例３ グリセリドの不存在におけるフラグミン（登録商標） 例１〜２のモノグリセリドの不存在における十二指腸内投与後のフラグミン（ 登録商標）の生体有効性が４匹のウサギにおいて試験された。ウサギの中の２匹 が幽門レベルで十二指腸内に置かれたゼラチンカプセル中に包含させた粉末とし てフラグミン（登録商標）２５ｍｇ／ｋｇを受容した。残りの２匹のウサギは十 二指腸に直接注入された（合計投与量２５ｍｇ／ｋｇ）生理塩水中に溶解された フラグミン（登録商標）を受容した。抗ＦＸａ活性は８〜１０時間の観察期間に わたってこれらの動物のいずれにも検出され得なかった。 直腸投与後のフラグミン（登録商標）の生体有効性が３匹のウサギにおいて試 験された。フラグミン（登録商標）は生理塩水中に溶解されかつ１０ｍｇ／ｋｇ の投与量で直腸に直接注入された。これらのウサギの中の２匹は血漿中に抗ＦＸ ａ活性は検出し得なかったが１匹は１％以下の生体有効性に対応する４５分間で ０．２ＩＵ／ｍｌの活性を示した。 結論はモノグリセリドの不存在におけるフラグミン（登録商標）の生体有効性 が十二指腸内または直腸投与後１％以下であるということである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ヘパリン、ヘパリン断片およびそれらの派生物からなる群から選択した治 療に有効な量の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの脂肪酸のモノ−、ジ −およびトリグリセリド又はその混合物から成る吸収増強剤とを含有する同種組 成物。 ２）前記モノ−、ジ−またはトリグリセリドが６ないし１８個の炭素原子の範 囲内で鎖長さを有する所定のアシル基を備えたことを特徴とする請求の範囲第１ 項に記載の組成物。 ３）６ないし１８個の炭素原子の範囲内の所定のアシル基を有するモノグリセ リドを含有することを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物 。 ４）前記モノグリセリドが本質的に能肪酸８：０カプリレートおよび１０：０ カプレートの混合物からなることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の組成物 。 ５）経口、直腸、頬、鼻内、舌下、皮下または経皮的な投与に適する、希釈剤 および／または担体のごとき、追加の生理学的に許容し得る添加物を含有するこ とを特徴とする請求の範囲第１項乃至第４項のいずれか１項に記載の組成物。 ６）約１０００から１００００ダルトンの平均分子質量を有する低分子量のヘ パリン断片および／またはそれらの派生物を含有することを特徴とする請求の範 囲第１項乃至第５項のいずれか１項に記載の組成物。 ７）任意に解放制御膜を備えることを特徴とする請求の範囲 第１項乃至第６項のいずれか１項に記載の組成物を含有する経口製剤。 ８）請求の範囲第１項乃至第６項のいずれか１項に記載の組成物を含有する口 内製剤。 ９）請求の範囲第１項乃至第６項のいずれか１項に記載の組成物を含有する粘 膜を通しての投与用製剤。 １０）経口で、粘膜を通してまたは経皮で投与され得る医薬製剤の製造のため の請求の範囲第１項乃至第６項のいずれか１項に記載の組成物の使用。 １１）ヘパリンまたはヘパリン断片または派生物の粉末、水溶液または懸濁液 を同種の組成物に対してグリセリドと混合させることを特徴とする請求の範囲第 １項乃至第６項のいずれか１項に記載の組成物の製造方法。 １２）粘膜を通してまたは皮膚を通しての、ヘパリン、ヘパリン断片およびそ れらの派生物からなるグループから選択した少なくとも１つの化合物の吸収を改 善するための１つまたは幾つかの所定の脂肪酸のグリセロールエステルの使用。 １３）患者に請求の範囲第１項乃至第９項のいずれか１項に記載の治療に有効 な量の組成物または製剤および適切な賦形剤を投与することを特徴とする血漿中 の抗血栓症活性を増加するためのまたは前もって形成された血液の塊を溶解する ための方法。 １４）患者に請求の範囲第１項乃至第９項のいずれか１項に 記載の組成物または製剤および適切な賦形剤を投与することを特徴とする動脈硬 化症の予防および／または治療方法。 １５）患者に請求の範囲第１項乃至第９項のいずれか１項に記載の治療に有効 な量の組成物または製剤および適切な賦形剤を投与することを特徴とする虚血性 心臓疾患および関連の血管障害を治療するための方法。 １６）患者に請求の範囲第１項乃至第９項のいずれか１項に記載の組成物また は製剤および適切な賦形剤を投与することを特徴とする炎症を治療するための方 法。