JPH0678238B2 - インシュリンを含む薬剤組成物 - Google Patents

インシュリンを含む薬剤組成物

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JPH0678238B2 JP59104386A JP10438684A JPH0678238B2 JP H0678238 B2 JPH0678238 B2 JP H0678238B2 JP 59104386 A JP59104386 A JP 59104386A JP 10438684 A JP10438684 A JP 10438684A JP H0678238 B2 JPH0678238 B2 JP H0678238B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本説明はインシユリンを含有する薬剤組成物に関する。
更に詳しくは、本発明はインシユリン経口投与用薬剤組
成物に関する。
インシユリンは血糖降下剤として特に有効な薬剤であ
り、糖尿病患者によつて広く用いられており、若年性真
性糖尿病に対する唯一の治療法である。
実際問題としてインシユリンは現在、注射によつてのみ
投与されている。インシユリンを連日注射することは非
常に面倒であり、患者にかなりの肉体的及び精神的な苦
痛を与えるものである。注射部位の脂肪異栄養、脂肪組
織萎縮、脂肪過栄養又は時には低血糖のような、幾つか
の重度の副作用が生ずることが注目され、報告されてい
る。
この薬物を連日注射する必要を避けるために、インシユ
リン・ポンプがこの10年間に開発されている。しかし、
このポンプも連日注射の欠点の幾つかを免がれないもの
である。インシユリンは通常門脈内に分泌されるもの
で、肝臓が抹消組織よりも通常大きなインシユリン濃度
にさらされることになる。インシユリン欠乏性糖尿病患
者に抹消静脈系を介して投与されたインシユリンによつ
て、門脈内のインシユリン濃度は抹消循環のインシユリ
ン濃度とほぼ等しくなる。実際の結果は門脈及び肝臓内
の低インシユリン血症、及び抹消静脈系の高インシユリ
ン血症であり、これによつて異常なパターンのグルコー
ス配分が生ずるおそれがある。
インシユリン注射によつて生ずる問題点を克服するため
に、最近インシユリンの直腸投与が提案され、研究・開
発されている。
Shichiri等（J. Pharm. Pharmac. 30巻,806−808頁、19
78年）、Bar-On等（Br. J. Pharmac. 73巻、21−24頁、
1981年）及びその他の研究者が、ポリオキシエチレンラ
ウリルエ−テル又はポリオキシエチレン‐20-セチルエ
ーテルと混合したインシユリンを直腸経由で投与するこ
とによる血糖降下効果を試験している。ZiV等（Life Sc
iences, 29巻、803−809頁,1981年）は胆汁酸塩と混合
したインシユリンの同効果を試験している。インシユリ
ンは48μ/kgの用量によつて、血中グルコース・レベル
の約50％低下を生じている。
Ziv, Kidron, Bar-On及びBerryによる他の論文（Life S
ciences, 31巻,2837-2841頁,1982年）では、腸によるタ
ンパク質吸収の理論的な問題を一般的に解決するため
に、インシユリンをタンパク質のモデルとして用いてお
り、デオキシコール酸及び大豆トリプシン抑制剤の強い
洗浄性効果の存在下ではインシユリンのような生物学的
に活性な高分子が腸によつて効果的に吸収されることを
発見している。
これと同様に、イギリス特許第1,563,311号明細書に
は、インシユリン、直腸投与に適したものにするための
キヤリア及び直腸投与時にインシユリンの体内への吸収
速度を高めるための作用剤から成る直腸投与用薬剤組成
物であつて、該作用剤が(a)HLB値６〜19を有し、ポリオ
キシエチレン単位の平均数が４〜30である非イオン系ポ
リオキシエチレンエーテル表面活性剤、(b)陰イオン系
表面活性剤、(c)陽イオン系表面活性剤、(d)両性表面活
性剤、(e)胆汁酸及び(f)胆汁酸のアルカリ金属塩から選
択した少なくとも１つの物質から成り、該キヤリア重量
の0.001〜0.5倍の量であることを特徴とする直腸投与用
薬剤組成物が述べられ、特許権を請求されている。アメ
リカ特許第4,434,159号及び第4,164,573号明細書にも、
これと同様なインシユリンを含有する直腸投与用薬剤組
成物が述べられている。
このように、坐剤形でのヒト直腸の門脈系経由のまた
は、例えば注腸のような注入法による腸管からのインシ
ユリン投与が前記文献及び特許明細書によつて示唆さ
れ、教示されている。
それにも拘らず、ヒト直腸から門脈系を介してではイン
シユリンの１部のみが吸収されるにすぎず、直腸投与も
患者にとつて非常に不便なものであることが発見されて
いる。
今回、本発明によつて先行技術系の上記欠点の全てを克
服するインシユリン投与用薬剤組成物が開発された。
更に詳しくは、インシユリン、胆汁酸又はそのアルカリ
金属塩及びプロテアーゼ抑制剤から成り、該胆汁酸がコ
ール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、タウ
ロケノデオキシコール酸、グリココール酸、グリコケノ
コール酸、３β‐モノヒドロキシコール酸、リトコール
酸、３α‐ヒドロキシ‐12-ケトコール酸、３β‐ヒド
ロキシ‐12-ケトコール酸、12α‐３βジヒドロコール
酸及びウルソデスオキシコール酸から成る群から選択さ
れたものであるインシユリン経口投与用薬剤組成物であ
つて、確実に胃を通つて腸内で放出されるように腸溶化
された組成物が、本発明によつて今回発見され、提供さ
れている。
従つて、経口投与することができ、自然に分泌されるイ
ンシユリンと同じ効果を血中グルコースレベルに及ぼす
インシユリン含有薬剤組成物が今回見出されたことにな
る。本発明に従つて投与されたインシユリンは腸に達
し、腸から体内に迅速に吸収され、門脈系を介して肝臓
に達する。この吸収経路はこの薬物を投与する最も好都
合な経路であり、膵臓によるインシユリンの生理学的分
泌に似ており、インシユリンによつて制御される血中グ
ルコースレベル及び、肝臓と抹消器官の代謝活性のデリ
ケートな調節を可能にする。
今までにも、インシユリンを経口投与する種種な試みが
なされている。或る研究では、リポソームに被覆された
インシユリンが糖尿病ラットの血中グルコースレベルの
有意な低下をもたらすことが示されている（Dapergolas
G.とGregoriadis, Lancet ii, 824−827頁,1976）。Pa
telとRyman（FEBS. Letters, 62巻,60〜63頁,1976年）
によると、リポソームに包まれて経口投与されたインシ
ユリンは糖尿病ラツトにおいて効果的である。Papahadj
oponlosとSjoka（アメリカ特許第4,235,871号明細書）
はリボソームによるインシユリンのカプセル化を示唆
し、Sears（アメリカ特許第4,145,410号明細書）は合成
ホスフアチジル化合物を用いてリボソームを脂肪分解に
対して安定化している。
インシユリン活性を高めるもう１つの手段はインシユリ
ン注射薬にコリンのような補助薬（胆汁酸塩ではない）
を添加することである（アメリカ特許第2,563,070号明
細書）この方法は胆汁酸塩を用いる経口投与とは全く異
なるものである。経口投与用組成物中の胆汁酸塩は腸腔
から血液循環へのインシユリン吸収を強化するが、注射
可能な溶液はこのような吸収を行わず、又はこのような
吸収を必要とせず、又構造的及び化学的にコール酸とは
異なるコリンの機能が該特許では本発明とは完全に異な
り、インシユリン吸収を遅延させるように意図されてい
る。
このように、前記刊行物のいずれもインシユリン吸収を
促進させるための胆汁酸塩の使用、タンパク質加水分解
からインシユリンを保護するためのプロテアーゼ抑制剤
の使用及び活性混合物の腸溶皮の使用を含む本発明の新
規な薬剤組成物を教え又は示唆するものではないことが
明確に理解されるであろう。
遺伝的に再生されるヒトインシユリンを含めたヒトイン
シユリン、あるいはウシ（ウシ科動物）、ブタ、クジラ
などから得られたインシユリンを本発明の組成物用のイ
ンシユリンとして用いることができる。更に、インシユ
リンの亜鉛複合体のようなインシユリンの金属複合体並
びにプロタミン亜鉛インシユリン及びグロプリン亜鉛イ
ンシユリンも、本発明の組成物に含まれるインシユリン
として用いることができる。
本発明の組成物に用いられるプロテアーゼ抑制剤はタン
パク質加水分解活性を阻止し得るものであればどのよう
な物質でもよい。
このようなプロテアーゼ抑制剤の実例を挙げると、アプ
ロチニン（Trasilol , Bayer社）、ペンタミジン・イ
セチオネート、アンチペイン、トシルアミド‐フエニル
エチル‐タロロメチルケトン（TPCK）、フエニルメチル
スルホフルオリド（PMSF）、ペプスタチン、トリプシン
抑制剤、アセトン、アルコール、グアニジウム、A2‐マ
クログロプリン、TLCK、亜鉛キレート化剤、ヨード酢酸
塩、A1‐アンチトリプシン、EDTA、Zn、アンチスロンビ
ンIII、ロイペプチン、大豆からのトリプシン抑制剤、
雌どり卵白からのトリプシン抑制剤、ニワトリ卵白から
のトリプシン抑制剤等である。
上記プロテアーゼ抑制剤の幾つかは大量に投与すると有
害であるので、選択した場合には、その使用と用量を細
心にスクリーニングし、テストしなければならない。
本発明の特に好ましい態様では、アプロチニン，A2‐マ
クログロプリン，アンチスロンビンIII及び、大豆又は
ニワトリの卵白からのトリプシン抑制剤から成る群から
該プロテアーゼ抑制剤が選択される。
本発明に用いられる最も好ましいプロテアーゼ抑制剤は
特に、1000k.i.u./丸剤100mgの量でのTrasylol 、又は
大豆トリプシン抑制剤3mg又は大豆粉末10mgである。
本発明の経口組成物に用いられる上記胆汁酸及びそのア
ルカリ金属塩は腸管からのインシユリンの吸収を促進
し、インシユリンのキヤリアとして作用するが、Life S
ciences 31巻、2837〜2441頁（1982年）の論文で選択
されている酸であるデオキシコール酸が、腸壁細胞の損
傷を招くために、本発明の経口組成物への使用に適さな
いことは興味深く、驚くべきことである。
胆汁酸又はその塩の有効濃度は約１〜20mg/mlであり、
好ましくは１回の処置につき約５〜15mg/丸剤である。
コール酸ナトリウムがインシユリンの胆汁酸キヤリア及
びプロテアーゼ抑制剤の両者を兼ねて同時に作用するた
め、腸溶皮中にインシユリンとコール酸ナトリウムを含
む組成物が特に好ましいことも画期的に発見された。
組成物中のインシユリンの量はラツトでは20〜50u/kgで
あり、ヒトでは約0.5〜3u/kgであると考えられる。ヒト
に対する好ましい用量は１日に３回投与で１回につき１
〜2u/kgであるが、徐放性マイクロカプセルの使用によ
つて投与回数を１日につき１回又は２回に減ずることが
できる。
混合物の腸溶性被覆及び可能なマイクロカプセル化はイ
ンシユリンの胃内での分解を阻止し、混合物成分の腸管
内での緩慢な放出を可能にするものである。
腸溶性被覆は、例えばRemington著、Pharma-ceutical S
ciences, 1614−1615頁（1975年，第15版,Mack出版社）
及びLackman, LibermanとCaning著、Theory and Practi
ce of Industrial Pharmacy, 116−117頁,371〜374頁
（1976年，第２版）に従つて、腸溶性マイクロカプセル
化（Theory and Practice of Industrial Pharmacy,同
著者,420−438頁）と同様に、先行技術の本来公知の方
法によつて実施される。
本発明で発見されたことの１つは、本発明の組成物の種
々な成分の腸腔から血流中への吸収速度が異なるという
ことである。胆汁酸の吸収は非常に迅速であり、例えば
コール酸の50％以上が30分間で吸収されるが、インシユ
リンは60分間に５〜10％が吸収されるにすぎない。
この理由から、例えば最初の丸剤の半時間後により高濃
度の胆汁酸を含む第２丸剤が摂取されるといつたよう
な、一定間隔をおいた丸剤組合わせの摂取を含む薬剤療
法、及びインシユリンの系への吸収を促進するために一
定間隔放出性被覆を備えた種々な成分のマイクロカプセ
ル化が考えられている。
次に、本発明を下記の実施例において、好ましい態様に
関連して説明するが、本発明をこれらの特定の態様に限
定する意図ではなく、むしろ特許請求の範囲によつて限
定した本発明の範囲に含まれるような、あらゆる代替
物、修整物及び同等物を含むように意図するものである
ことは理解されよう。従つて、好ましい態様を含む下記
の実施例は本発明の実施を説明するのに役立つものであ
り、本発明の物質が実施例によつて本発明の好ましい態
様を説明するためにのみ示され、本発明の処方方法並び
に原理及び概念的面の最も有効で理解されやすい説明で
あると考えられるものを提供するために記載されている
ことが理解されよう。
実施例１ 糖尿病イヌにインシユリンを経口投与するために、腸溶
性被覆カプセル剤を調製した。第１表は、投与による血
漿IRI（insulin radio-immunoassay）レベルとグルコー
スレベルを示す。また、インシユリンを筋肉注射した場
合の血漿IRIレベルとグルコースレベルを対照第２表に
示す。
対照例Ａ ラツトに最終量0.5mlで直接腸内投与するために、溶液
を調製した。なお、第３表中、血中グルコース減少％
は、０分時の血中グルコースを100％とし、これに対す
る減少％を示す。
表から分るように、インシユリン腸内投与が血中グルコ
ースレベルに及ぼす効果は、動物に注入したインシユリ
ンの効果に同じである。インシユリンをイヌに経口投与
する又はラツトの腸に直接投与する場合に、効果は同じ
である。
腸溶皮はインシユリンの胃における分野に対して充分な
遮へいを与え、イヌにおけるインシユリンの効果を１時
間遅延させる。
次に下記の実施例によつて特に本発明を具体化するイン
シユリンの経口投与用薬剤組成物を説明する。ここで用
いるインシユリン量は人体用である。
実施例は全て、全量100mgの丸剤１錠又はカプセル剤１
錠に対するものである。活性化合物について詳細に記載
する。補充量はマニトール又はAvicel101のような不活
性化合物の量である。
このように、本発明による組成物の経口投与用の有効成
分とビヒクルを以下では錠剤形として述べる。
実施例20−21 下記の腸溶性被覆錠剤を下記の方法で調製した： 調製方法： a) 有効成分を均一に分散させるために、各成分に対し
てラクトースを含む倍散剤を別々に調製する。次に、全
成分の漸次乾燥混合を行つた。次に、成分を機械的に圧
縮して、直径9mmの錠剤を製造する； b) 次に腸溶皮用ポリマーを塩化メチレンとインプロピ
ルアルコールの混合物に溶解することによつて、このポ
リマーの溶液を製造する。緩和に温めたジヤーの中で錠
剤を転がしながら、錠剤にこの溶液をスプレーすること
によつて、錠剤を被覆する。溶剤蒸気を連続的に吸引す
る。
錠剤の試験 次に、錠剤の溶解を米国薬局方20条によつて試験した。
錠剤は胃液中で２時間安定であることが判明した。次
に、錠剤を腸液に移し入れると、錠剤はそこで1/2時間
以内に溶解する。
本発明が前述の説明のための態様及び実施例の細部に限
定されるものでなく、本発明の特質から離れることな
く、他の特別な形式においても具体化されうるものであ
ることは、当業者に明らかであろう。従つて、本発明の
態様及び実施例をあらゆる点で、説明のためのものであ
り限定のためのものでないと見なすことが望ましい。前
述の記述よりもむしろ特許請求の範囲を参考にすべきで
あるため、特許請求の範囲と等価の意味と範囲を満たす
あらゆる変化が特許請求の範囲に含まれるように意図さ
れている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハノク・バー‐オン イスラエル国エルサレム，エツエル・スト リート・13‐ビー (72)発明者 アミラム・エルドール イスラエル国エルサレム，ブーラ・ストリ ート・20 (56)参考文献 特開 昭53−50316（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−21622（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】インシユリン、胆汁酸又はそのアルカリ金
    属塩及びプロテアーゼ抑制剤を含有するインシユリン経
    口投与用薬剤組成物であつて、該胆汁酸がコール酸、ケ
    ノデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオ
    キシコール酸、グリココール酸、グリコケノコール酸、
    ３β‐モノヒドロキシコール酸、リトコール酸、３α‐
    ヒドロキシ‐12-ケトコール酸、３β‐ヒドロキシ‐12-
    ケトコール酸、12α‐３β‐ジヒドロコール酸及びウル
    ソデスオキシコール酸から成る群から選択されたもので
    あり、該薬剤組成物が確実に胃を通過して腸内で放出さ
    れるように該薬剤組成物を腸溶化することを特徴とする
    インシユリン経口投与用薬剤組成物。
  2. 【請求項２】該プロテアーゼ抑制剤がアプロチニン、A2
    ‐マクログロプリン、アンチスロンビンIII、及び大豆
    又はニワトリ卵白から得られたトリプシン抑制剤から成
    る群から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第
    １項記載のインシユリン経口投与用薬剤組成物。
  3. 【請求項３】胆汁酸とプロテアーゼ抑制剤の両者を兼ね
    てコール酸ナトリウムを含有することを特徴とする特許
    請求の範囲第１項記載のインシユリン経口投与用薬剤組
    成物。
  4. 【請求項４】該組成物の成分がマイクロカプセル化及び
    腸溶化されて、腸内で成分が適時に放出されるようにし
    たことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のインシ
    ユリン経口投与用薬剤組成物。
JP59104386A 1983-05-23 1984-05-23 インシュリンを含む薬剤組成物 Expired - Lifetime JPH0678238B2 (ja)

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