JPH09501656A

JPH09501656A - ルパントリテルペノイドの誘導体

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Publication number: JPH09501656A
Application number: JP7506519A
Authority: JP
Inventors: アンダーソン，マーク・ブライアン; ムッサー，ジョン・ヘンリー
Original assignee: グリコメド・インコーポレイテッド
Priority date: 1993-08-09
Filing date: 1994-08-04
Publication date: 1997-02-18
Also published as: CA2169291A1; EP0714291A4; WO1995004526A1; US5643884A; AU7520594A; EP0714291A1

Abstract

(57)【要約】複合薬理作用を有するトリテルペノイド誘導体、特に下記式で示されるブテリン酸誘導体を提供するものであり、それらはリポキシゲネース酵素の抑制作用、細胞間接着抑制作用、腫瘍転移抑制作用等を有し、ヒトおよび他の動物におけるある種の疾病の予防、治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ルパントリテルペノイドの誘導体発明の技術分野本発明は、一般に医化学の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、多薬剤（multi-medicament）特性を有し、ルパンの誘導体であるトリテルペノイド酸のサブクラスの誘導体、該誘導体を含有する調合物、およびある種の疾患を予防または治療するためのその用途に関する。発明の背景トリテルペノイド類は、抗潰瘍、抗炎症、抗アレルギー、抗肝炎および抗ウイルス作用を有する天然産物のクラスを構成する。以下に示すように、このクラスの分子の幾つかの例は、５つの６員環か、または４つの６員環と１つの５員環とのいずれかを有する環状構造を示す。後者の分類の成員はルパン（lupanes）と呼ばれている。おそらくトリテルペノイド類のうちで最も研究されているのは、以下に示すグリシルレチン酸およびその誘導体である。たとえば、ある種のグリシルレチン酸誘導体は胃潰瘍を予防または快癒することができる。ドル（Ｄoll,Ｒ.）ら、Ｌa ncet （１９６２）１１：７９３。当該技術分野で知られているそのような化合物としては、カルベノキソロン（carbenoxolone）（米国特許第３,０７０,６２３号）、３−Ｏ位に置換基を有するグリシルレチン酸エステル誘導体（米国特許第３,０７０,６２４号）、グリシルレチン酸のアミノ酸塩（特開昭ＪＰ−Ａ−４４ −３２７９８号）、グリシルレチン酸のアミド誘導体（ベルギー特許第７５３７７３号）、１１−デオキシグリシルレチン酸のアミド誘導体（英国特許第１３４６８７１号）、シクロキソロン（cicloxolone）（Ｊournal of Ａntimicrobial Ｃhemotherapy 、１８：Ｂ：１８４５〜２００（１９８６））、およびグリシルリジン酸およびその誘導体（Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.３９（１）：１１２〜１１５（１９９１））が挙げられる。加えて、米国特許第３,９３４,０２７号には、抗潰瘍剤として有用な１８−β −グリシルレチン酸アミドが示されている。米国特許第４,１７３,６４８号にも潰瘍の治療に有用な３−β−ヒドロキシ−１８−β−オレアン−９−エン−３０ −オン酸が示されている。最後に、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／０９１２９には、抗炎症作用を示すある種のトリテルペン化合物が記載されている。グリシルレチン酸４つの６員環と１つの５員環とを有する環状構造を示すトリテルペノイドはルパンと呼ばれている。このクラスの天然産物の成員であるベツリン酸は下記構造を有する。ベツリン酸他のトリテルペノイドと同様、ベツリン酸は抗癌剤としての使用を含むある種の医学的応用を有することが知られている。たとえば、ＪＰ８７，３０１，５８０号を参照。ある種のグリシルレチン酸化合物の製造方法もまた知られている。たとえば、１１−デオキシグリシルレチン酸並びにそのヘミエステル誘導体およびそのカルボン酸およびアミド誘導体の合成方法もまた知られている。特開昭ＪＰ−Ａ−５９−７０６３８号；特開昭ＪＰ−Ａ−５８−８０４４号；特開昭ＪＰ−Ａ−６３ −１３５３５１号。抗癌剤としての応用は、細胞が最適速度で増殖するには適当なレベルのポリアミンを必要とし、ポリアミンの酵素的合成を妨害する薬剤によって細胞増殖が抑制されうるという観察に基づいている。ポリアミンの合成には４つの酵素：オルニチンデカルボキシラーゼ、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ、スペルミヂンシンターゼおよびスペルミンシンターゼが関与することが知られている。ヘビー（Ｈeby,Ｏ.）、Ａdv.Ｅnzyme Ｒegul.２４：１０３〜１２４（１９８５）。上記２種のデカルボキシラーゼの活性は律速であり、ベツリン酸はオルニチンデカルボキシラーゼの知られた阻害剤である。ヤスカワ（Ｙasukawa,Ｋ.）ら、Ｏncology ４８：７２〜７６（１９９１）。そのオルニチンデカルボキシラーゼ阻害能は、少なくとも一部、抗癌活性を担っている。上記のようにトリテルペノイド（とりわけグリシルレチン酸に関して）の誘導体化に関する研究がなされてきているが、ベツリン酸の誘導体を記載することに関してはほとんど研究がなされていない。チョイ（Ｃhoi,Ｙ−Ｈ）らは、ベツリン３−モノアセテート、およびベツリン酸メチルエステルがＰ−３８８リンパ性白血病細胞に対してそれそれ１０.５および６.８μｇ／ｍｌのＥＤ₅₀値を示すことを示した。チョイら、Ｐlanta Ｍedica vol.ＸＬＶＩＩ、５１１〜５１３頁（１９８８）。ベツリン酸の医薬特性に鑑み、より広スペクトルの癌に対して活性である、あるいは癌以外の疾患をも治療することのできる類似体または誘導体を合成するため化学的に修飾することのできる該分子の領域の同定が望まれることが評価されるであろう。ルパンとりわけベツリン酸は、有効な抗炎症剤であることが報告されている。ベツリン酸の抗炎症作用は、少なくとも一部、５−リポキシゲナーゼを含むロイコトリエン生合成に関与する酵素に対する阻害能による。ソトマツ（Ｓotomatsu ,Ｓ.）ら、Ｓkin and Ｕrology ２１：１３８（１９５９）およびイノウエ（Ｉn oue,Ｈ.）ら、Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.２：８９７〜９０１（１９８６）。それゆえ、新たなベツリン酸誘導体を同定するさらなる理由は、ベツリン酸の多薬剤特性を利用すること、および異なる疾患を治療するのに用いることのできる薬剤を製造することにある。発明の要約本発明の第一の目的は、トリテルペノイド、好ましくはルパンの誘導体または類似体を記載することにある。本発明の第二の目的は、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼを含むロイコトリエン生合成に関与するある種の酵素の阻害剤、およびある種のセレクチンへの結合性に関するこれまで知られていない特性を含む、多薬剤特性を有するルパン、ベツリン酸の誘導体または類似体を記載することにある。本発明の第三の目的は、トリテルペノイド核構造のＥ環上のベツリン酸の３位における好ましい修飾からなるトリテルペノイド、ベツリン剤の好ましい誘導体または類似体を記載することにあり、かかる修飾は該部位へのグルコシドの直接または間接の結合からなり、かくして医薬特性を増大させるものである。本発明の第四の目的は、下記構造式（１）：（式中、ＹはＯＲ¹、ＮＲ¹ ₂、Ｏ−Ｍ¹；Ｒ¹はＨ、低級アルキル；Ｍ¹はＮａ⁺、Ｋ⁺，Ｍａ⁺⁺，Ｃａ⁺⁺イオン；各Ｒ²は独立にＣＨ₂ＯＲ¹またはＣＨ₃；各Ｒ³は独立にＨ、ＣＨ₃、低級アルキル、ＣＯＹ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｍ¹；各Ｚは独立に、ＮＨＲ¹ ₂、ＮＲ¹Ａｃ、ＮＲ¹Ｂｚ、Ｈ、ＯＣＨ₃、低級アルキル、ＯＨ、ＳＯ₃Ｍ¹、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＯ−グルコシド；各Ｘは独立にＯ、Ｓ、ＮＲ¹またはＮＲ₂ ¹；各Ｗは独立にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₃、ＣＲ¹−ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＯＲ¹ −ＣＲ¹ＯＲ¹、ＣＯＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＮＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＣＲ¹ ＣＯＹ、ＣＨＲ⁴；Ｒ⁴はＨ、ＯＨ、ＳＯ₃Ｍ¹、またはＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ²（式中、ｎ＝１〜８）、またはＮＨ−Ｐｈ−ＮＨ₂（式中、Ｐｈは３までのアミン官能基で置換されており、残りの置換がＨ、Ｒ¹、Ｒ²またはＣＯＹであってよいフェニルまたはナフチル環）；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立にＨ、ＣＨ₃、または一緒になって５または６員の炭素環式環）を有するベツリン酸の誘導体または類似体を記載することにある。本発明の第五の目的は、式（１）の化合物を含有する医薬調合物を提供することにある。本発明の第六の目的は、有効量の上記ベツリン酸の誘導体または類似体を投与することによる疾患の治療または防御法を記載することにあり、該疾患には癌、自己免疫疾患（すなわち、関節炎）、および炎症応答が含まれる。本発明の第七の目的は、構造式（１）のベツリン酸の標識した誘導体または類似体を投与し、生体内で該標識誘導体の疾患部位を位置付けることによる、疾患部位を造影する方法を記載することにある。図面の簡単な説明本発明は、以下の添付の図面を参照することにより、一層よく理解でき、その多くの目的、利点および特徴は当業者に明らかとなるであろう。図１は、白血球細胞と活性化された内皮細胞との間の相互作用を示す横断面の模式図であり、図２は、本発明の化合物がいかにしてセレクチンリガンドとして作用するか、それゆえＥ−セレクチンを阻止するための薬剤として用いることができるかを示す横断面の模式図である。図３は、化合物（３）およびベツリン酸による癌細胞のＥ−セレクチンへの接着の抑制を示す。図４は、化合物（３）およびベツリン酸による癌細胞のＥ−セレクチンへの接着の抑制を示す。この図に示す結果は、図３に示す結果とは異なる実験から得られたものである。図５は、Ｐ−セレクチンのｓＬｅｘへの結合に対する抑制効果を示す。好ましい態様の詳細な記載本発明の化合物および組成部、該化合物の単離および使用方法を記載する前に、本発明が記載された特定の組成物、方法またはプロセスに限定されないことも理解されなければならない。というのは、これら組成物および方法は、もちろん変わりうるからである。また、本明細書において使用する術語は特定の態様を記載するためにのみ用いるものであり、限定することを意図するものでないことは、本発明の範囲が添付の請求の範囲によってのみ限定されることからして理解されなければならない。グルコシドとは、グルコース、フコース、ガラクトース、マンノース、中性または荷電された糖、アラビノース、キシロースおよび化学的に関連する糖をいう。特に定義しない限り、本明細書において使用する技術的および科学的用語はすべて、本発明が属する技術の分野における当業者が一般に理解しているものと同じ意味を有する。本明細書に記載したものと類似または等価なあらゆる方法および材料を本発明を実施または試験するために用いることができるが、本明細書には好ましい方法および材料を記載する。本明細書中に言及する刊行物はすべて参照のため本明細書中に引用する。本発明に関連して使用する幾つかの標準的な略語としては、以下のものが挙げられる：ＢＳＡ、ウシ血清アルブミン；ＤＥＡＥ、ジエチルアミノエチル；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＬＡＭ−１、内皮／白血球接着分子−１；ＨＰＴＬＣ、高速薄層クロマトグラフィー；ＬＥＣＡＭ−１、白血球／内皮細胞接着分子−１；ＭＯＰＳ、３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸；ＮＡＮＡ、Ｎ−アセチルノイラミン酸；ＰＶＣ、ポリ塩化ビニル；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；Ｔris、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。Ａ．一般的概観本明細書の記載を通じて本発明の化合物の異なる立体配置は記載していないが、本発明の開示および添付の請求の範囲に包含されることを理解すべきである。本発明の化合物の一つの用途は、一つの要素として望ましくない細胞−細胞接着を有する疾患を治療することである。かかる多くの疾患が当業者に知られており、望ましくない炎症、腫瘍の移転、自己免疫疾患その他が含まれる。図１および図２は、炎症に関連して本発明の化合物の応用を図示する。図１は、血管１の横断面を示す。血管壁２の内部側には内皮細胞３が並んでいる。内皮細胞３は活性化されることによって三角形の表面レセプター４として示すＥＬＡＭ−１を合成することができる。赤血球細胞５および白血球細胞６はともに血管１内を流れている。白血球細胞６は炭水化物化合物７を呈示し、該化合物７は該化合物７のレセプター４への結合を可能にするような化学的および物理的特性を有している。リガンド７がレセプター４に結合すると、図に白血球細胞６Ａとして示されているように、白血球細胞６は血管壁２を通過させられる。周囲組織８中に移行された白血球６Ｂは、感染と戦うなどの正の効果、および望ましくない炎症などの負の効果を有しうる。図２を参照すると、本発明者らは、白血球細胞６の表面上に存在するかどうかとは無関係に化合物７を製造した。これら単離された化合物７Ａはそれ自体でＥＬＡＭ−１に付着し、医薬組成物として調合することができるが、これを投与したときにＥＬＡＭ−１を有効に阻止し、白血球細胞６に連結したレセプター７の接着を有効に阻害するであろう。薬理学的有効量の化合物７Ａを投与することにより、すべてとは言わないまでもいくらかの白血球細胞は周囲組織に達しないであろう。白血球細胞が周囲組織に到達する速度を遅くすることにより、炎症を防ぎ、および／または改善することができる。急性炎症応答が起こるためには、循環している好中球が血管壁に結合し付着して損傷部位に接近する必要があることが知られている。この相互作用には、推定炭水化物化合物およびそのレセプターのファミリーを含む幾つかの分子が関与している。これまでに単離および同定されている一つの分子は、内皮白血球接着分子−１（以下、ＥＬＡＭ−１という）に対する内生炭水化物リガンドおよびＬＥＣＡＭ−１に対するリガンドである。驚くべきことに、本発明の化合物の特性の一つは、それがセレクチンリガンドであるということである。本発明は、構造式１で示される化合物のセレクチンリガンド特性の特徴付けを包含する。ある種の癌が患者の体内を首尾よく広がっていくことができるためには、転移と呼ばれるプロセス、細胞−細胞接着が起こる必要がある。とりわけ、癌細胞は、その発生部位から移動して血管に接近し、遠位部位でのコロニー形成を容易にする必要がある。本発明の重要な側面は、周囲組織への移行の前段階である、血管壁に並ぶ内皮細胞への癌細胞の接着にある。このプロセスは、一般に細胞−細胞接着を妨害するのを助ける本発明の化合物を投与することによって妨害することができる。従って、本発明の化合物は、式Ｉの化合物へ接着するレセプターを呈示する癌細胞の拡散を遅らせるのに用いることができる。トリテルペノイド酸誘導体−生物学的活性のアッセイ一般構造式Ｉで示されるベツリン酸の誘導体は、これから記載するように、ある種のアッセイ手順に従って生物学活性を試験することができる。ロイコトリエン生合成ロイコトリエン生合成に関与する酵素に対する本発明の化合物の阻害活性を評価するために幾つかのアッセイを行うことができる。たとえば、アラキドン酸からのロイコトリエン生合成はアラキドン酸び５−リポキシゲナーゼ酸化で開始されて５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５− ＨＰＥＴＥ）を生成し、ついで今度はロイコトリエンＡ４および５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）を生成する。５−リポキシゲナーゼのアッセイは当該技術分野で知られており、シムズ（Ｓhimuzu,Ｔ.）らのＰroc.Ｎat l.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ８１：６９３〜６９８（１９８４）；およびエパン（Ｅpa n,Ｒ.）らのＪ.Ｂiol.Ｃhem.２６０：１１５５４〜１１５５９（１９８５）の記載に従って容易に行うことができる。５−リポキシゲナーゼは、ある種のロイコトリエンへ導く初期反応であるアラキドン酸の５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）への酸化的代謝を触媒する。それゆえ、５−リポキシゲナーゼを阻害する化合物は、ロイコトリエンレベルを制御ないし低減する必要のある有意の医学的応用がある。それゆえ、本発明の化合物をラットの好塩基性白血病細胞（ＲＢＬ−１）からの粗製の酵素調製物を用いて５−リポキシゲナーゼに対する阻害能をアッセイする（シムズ、ラドマーク（Ｒadmark,Ｏ.）およびサムエルソン(Ｓamuelsson,Ｂ. )、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ８１：６９８〜６９３（１９８４）およびエガン（Ｅgan,Ｒ.Ｗ.）およびゲイル（Ｇale,Ｐ.Ｈ.）、Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.２６０：１１５５４〜１１５５９（１９８５））。抗炎症活性ハリス（Ｈarris,Ｒ.Ｒ.）らによって記載された（Ｓkin Ｐharm acol ３：２９〜４０（１９９０））アラキドン酸（ＡＡ）、マウス皮膚炎症モデルを用い、ベツリン酸と比較した本発明の化合物の抗炎症活性を試験することができる。アラキドン酸は炎症応答を引き起こすことが知られており、化合物が該応答を抑制する能力について試験した。簡単に説明すると、適当な濃度の化合物を適当な溶媒中に溶解し、アラキドン酸（ＡＡ）の適用直後にネズミの耳に適用する。ＡＡ単独ノ対照も行う。約９０分後、各耳の６ｍｍディスクを取り、重量を測定する。ＡＡ単独によって引き起こされた腫脹の抑制パーセントを本発明のベツリン酸誘導体について計算し、ベツリン酸と比較する。抗転移活性ある種の癌細胞は、その細胞表面上のＥ−セレクチンリガンドを介してＥ−セレクチンに接着することが知られており、この事象は転移プロセスの一つの成員である。それゆえ、本発明のベツリン酸誘導体の抗転移活性は、癌細胞のＥ−セレクチンへの接着を妨害する能力をアッセイすることにより決定することができる。このアッセイは、一般に、適当な被験化合物、Ｅ−セレクチンキメラ（ＩｇＧテールを含む）、およびビオチン化抗ヒとＩｇ（Ｆｃ特異的）およびストレプトアビジン−アルカリホスファターゼからなる検出系（すべて適当な反応溶液中にある）を組み合わせることからなる。この混合物をロータリープラットホーム上、室温にて約３０〜６０分間活発に回転させる。粒状物質を遠心分離により除き、可溶性フラクションをグルタルアルデヒド固定ＬＳ１７４Ｔ結腸癌細胞を入れた９６−ウェルマイクロタイタープレートに移す。この細胞株はＥ−セレクチンに接着することが知られている。３７℃にて６０分後、プレートを洗浄し、細胞に結合したＥ−セレクチンキメラの定量を、０．１ｍｇ／ｍｌＭａＣｌ₂を含有する１Ｍジエタノールアミン緩衝液（ｐＨ９．８）中のｐＮＰＰ基質を加えることにより行う。プレートを暗所にて発色させ、４０５ｎｍにて読み取る。ＩＣ₅₀ 値を計算する。これは対照に比べて５０％以上細胞の結合を抑制する一連の２倍希釈のうち最も低い濃度（各濃度について４つのウエル）である。セレクチン結合アッセイかかるアッセイは、所望の細胞表面セレクチンレセプターを発現する細胞を用いる細胞ベースのアッセイを含む幾つかの態様をとることができる。フォクサル（Ｆoxall,Ｃ.）ら、Ｊournal of Ｃell Ｂiology １１７：８９５〜９０２（１９９２）。そのような細胞は、当業者に知られたアッセイ条件下で化合物が該細胞に接着するかどうかを決定することにより化合物をスクリーニングするためのプローブとして用いる。別法として、エライサベースのアッセイを利用することができ、選択したセレクチンに結合する本発明の化合物を同定することができる。かかるアッセイは、ワトソン（Ｗatson,Ｓ.Ｒ.）、フェニー（Ｃ.Ｆennie）、およびラスキー（Ｌ.Ａ.Ｌasky）、Ｎature ３４９：１６４〜１６７（１９９１）；ワトソン、イマイ（Ｙ．Ｉmai）、フェニー、ジェフリー（Ｊ.Ｇeoffrey）、シンガー（Ｍ.Ｓinger）、ローゼン（Ｓ.Ｄ.Ｒosen ）、ラスキー、Ｊ.Ｃell Ｂiol.１１５：２３５〜２４３（１９９１）；またはワトソン、イマイ、フェニー、ジェフリー、ローゼン、ラスキー、Ｊounal of Ｃell Ｂiology １１０：２２２１〜２２２９（１９９１）、およびフォクサルら、Ｊournal of Ｃell Ｂiology １１７：８９５〜９０２（１９９２）に記載されている。結合体本発明のベツリン酸誘導体には種々の「リンカー」基を結合させることができ、このリンカー基は医薬として許容しうる薬剤などの種々の別の化合物を結合させるのに用いることができる。かかるリンカーを用いることにより、種々の結合体を生成させることができる、すなわち、本発明のリガンド化合物に結合した薬剤の有効なドラッグデリバリーシステムであるリガンド−リンカー−薬剤結合体を生成させることができる。該リガンドは炎症に関連するＥＬＡＭ−１に結合することから、抗炎症特性を有する薬剤を結合させるのが特に好ましい。従って、ナプロキセンやイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）をリガンドに結合させ、他の方法に比べて小量で全身投与することによって、炎症部位で等価もしくは一層大きな抗炎症作用を得るのが好ましい。薬剤の結合は、エラスターゼなどの酵素によって開裂される酵素的に開裂可能なリンカーにより結合させることができる。結合させることのできる他の薬剤としては、抗生物質、血管拡張薬および鎮痛剤が挙げられるが、これらに限られるものではない。このようなドラッグデリバリーシステムでは、通常の投与量の半分から１／１０の投与量で薬剤を投与でき、しかも有害な副作用を示すことなく炎症部位において同じ抗炎症結果が得られる点で、該薬剤によって通常引き起こされる全身作用が低減される。他のドラッグデリバリーシステムとしてはポリマー性骨格が挙げられ、これは簡単なポリマー、ポリマー性炭水化物、シクロデキストリン、ヘパリンまたはその誘導体、ペプチド、ポリマー性ビーズなどがであるが、これらに限られるものではない。用途および投与本発明のベツリン酸誘導体は、炎症を予防するかまたは該炎症が発症した後に快癒させることにより該炎症の処置を必要とする患者を処置するために該患者に投与することができる。本発明の化合物は薬理学的に許容しうる担体とともに投与するのが好ましく、そのような担体の性質は投与法に依存し、たとえば、経口投与を望む場合は、固体担体を選択することができ、静脈内投与のためには液体の塩溶液担体を用いることができる。調合の選択は、たとえば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウムセルロース、炭酸マグネシウムなどを含む種々の賦形剤を用いて行うことができる。経口組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放製剤、または散剤の形態とすることができる。ＤＭＳＯなどの浸透促進剤とともに経皮製剤として本発明の化合物を直接投与するのが特に好ましい。他の局所製剤もまた、ある種の皮膚炎症を処置するために投与することができる。炎症を防ぎまたは改善するため、炎症を引き起こすと思われるまたは実際に引き起こしているＥＬＡＭ−１の実質部分に結合するように充分な量のリガンド分子を投与する必要がある。それゆえ、本明細書において「治療する」とは、炎症および／または炎症に付随する兆候を防ぎまたは改善する手段をいう。一般に、本発明の組成物は、１％未満から約９５％以上の活性成分、好ましくは約１０％から約５０％の活性成分を含む。約１０ｍｇ〜５０ｍｇを子供に投与し、約５０ｍｇ〜１０００ｍｇを成人に投与するのが好ましい。投与頻度は、患者の応答性に注意して決定されるであろう。他の有効投与量も、用量応答曲線を確立するための通常の試用により当業者によって容易に決定することができる。投与すべき化合物の投与量を決定するに際して、セレクチンレセプターのすべてを完全に阻止することを望まなくてよいことを注意すべきである。通常の治癒プロセスが起こるためには、少なくとも若干の白血球細胞または好中球が損傷、感染または疾患状態の起こっている領域の組織中にもたらされることが必要である。阻止剤として投与する化合物の量は、治療しようとする疾患のタイプなどの種々の因子を考慮に入れたうえで患者の特別の必要性に応じて注意深く調節する必要がある。本発明の化合物または阻止剤は、慢性関節リウマチおよび多発性硬化症などの疾患を含む広範囲の疾患を治療するのに用いることができると思われる。本発明の化合物は、免疫系が生体に有害な作用を及ぼし、組織損傷、腫脹、炎症および／または疼痛を引き起こす程度に白血球が組織中に蓄積する疾患状態を治療するのに応用することができる。たとえば、慢性関節リウマチの炎症は、多数の白血球が疾患部位内の関節に素早く入り込み、周辺組織を攻撃するときに生成される。本発明の調合物はまた、心臓発作により生じる組織損傷の望ましくない後遺症を防ぐためにも投与することができる。心臓発作が起こり、抗凝固剤や血栓溶解剤（たとえば、ｔＰＡ）の適用などにより患者が蘇生した場合に、血餅の生成した部位の内皮細胞の並びがしばしば損傷を受ける。抗血栓剤が血餅を除去したときに、該血餅の下部の損傷組織および酸素を奪われていた内皮細胞の並び中の他の損傷組織は活性化される。ついで、活性化された内皮細胞は、該細胞が損傷を受けた時間内にＥＬＡＭ−１レセプターを合成する。これらレセプターは血管内に伸長していき、そこで白血球細胞の表面上の糖脂質リガンド分子に接着する。多数の白血球細胞が速やかに捕捉され、活性化された内皮細胞の領域の周囲の組織に移行され、その結果、炎症、腫脹および壊死を生じ、このことにより患者の生存の可能性が減少する。心臓発作の結果として外傷を患う患者を治療することに加えて、生体のある領域が重篤な外傷を受けた後に通常生じる所定量の炎症および腫脹を快癒させるため、実際の物理的外傷を患う患者を本発明の調合物を用いて治療することができる。本発明の調合物を用いて治療することのできる他の疾患状態としては、種々のタイプの関節炎および成人呼吸障害症候群が挙げられる。当業者であれば、本発明の開示を読んだ後、本発明の調合物を投与することによって治療および／または緩和することのできる他の疾患状態および／または兆候を認識することができるであろう。他の投与方法もまた本発明に用いることができるであろう。たとえば、本発明のリガンド分子を座剤に調合することができ、ある場合にはエアロゾル剤および経鼻組成物として調合することができる。坐剤の場合、ビヒクル組成物にはポリアルキレングリコールやトリグリセリドなどの通常の結合剤や担体が含まれるであろう。そのような坐剤は、活性成分を約０.５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１％〜約２％の範囲で含有する混合物から調製することができる。経鼻調合物には、通常、鼻粘膜の刺激や絨毛機能の妨害を起こさないビヒクルが含まれるであろう。水などの希釈剤、食塩水その他の公知の物質を本発明に用いることができる。経鼻調合物にはまた、クロロブタノールや塩化ベンザルコニウムなど（これらに限られない）の保存剤も含まれていてよい。鼻粘膜による本発明のタンパク質の吸収を促進するため、界面活性剤も含まれていてよい。本発明の化合物はまた、注射剤として投与することができる。一般に、注射用組成物は液体の液剤または懸濁剤として調製することができる。注射前に液体ビヒクル中に溶解または懸濁させるのに適した固体形態も調製することができる。調製物を乳濁させることもできるし、または活性成分をリポソームビヒクル中に組み込むこともできる。式（Ｉ）の化合物を、両立しうる薬理学的に許容しうる賦形剤と混合することができる。適当なビヒクルは、たとえば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、またはその混合物である。加えて、所望ならビヒクルにはまた湿潤剤、懸濁化剤またはｐＨ緩衝剤などの少量の補助物質が含まれていてよい。かかる剤型を実際に調製する方法は当業者に知られているか、または当業者に明らかであろう。たとえば、レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンスィズ（Ｒemington's Ｐharmaceutical Ｓciences）（マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ペンシルベニア、第１７版、１９８５）を参照。投与しようとする組成物または調合物には、いずれにしても、処置しようとする患者において所望の状態を達成するに適した所定量のリガンド分子が含まれるであろう。本発明の種々の化合物は、それ自体で、または上記薬理学的に許容しうる賦形剤材料とともに用いることができる。しかしながら、本発明の化合物は、同様の仕方で本発明の化合物が標識に結合した結合体として調製することができる。かかる結合体を調製することにより、本発明のリガンド化合物は炎症部位を検出することができるように標識の生化学的送達システムとして働く。本発明のリガンド分子はまた、試料中のセレクチンレセプターの存在を試験するための実験室プローブとして用いることもできる。かかるプローブは、放射性標識、蛍光標識または酵素標識などで標識するのが好ましい。合成法本節においてトリテルペン核の標準番号付けは、ベツリンについてメルクインデックスに記載されているものに従うであろう（Ｔhe Ｍerck Ｉndex１１：１２１２、（１９８９））。本発明のある種のベツリン酸化合物の合成には、トリテルペン核の３−位の周辺での操作を必要とする。これら操作の幾つかには、この中心の周辺での二重反転法が含まれる。本発明の化合物は、ミツノブ（Ｍitsunobu）法（Ｓynthesis（１９８１）、１）を用い、ついで本明細書に記載する炭素グリコシド化法を用いてβ−からα− へ、すなわちＣ₃−β−ＯＨからＣ₃−α−ＯＨへ転化することができる。Ｃ２８カルボン酸に対して他の操作を行うことができ、薬剤、リンカーまたはポリマー性骨格のアミン官能基への一価性または多価性付加；標準条件を用いたカルボン酸のアルコールへの還元と、その後の標準条件を用いた該アルコールの操作、たとえば該アルコール官能基のハライド、アミン、スルフィドまたは他の一般的官能基への置換；得られたアルコールのアルデヒドへの酸化、該アルデヒドはアミン、ポリアミン、ポリマー支持アミンへの還元的アミノ化またはウイティッヒ法などによってさらに官能化することができる；および本明細書中に示すような得られたアルコールのグリコシド化または炭素−グリコシド化条件；または一糖、二糖、三糖またはオリゴ糖とのアミンが挙げられるが、これらに限られるものではない。ある場合には、Ｅ−環のカルボキシル基の保護にベンジルエステル保護基を用い、その後に除去することによってもＣ２０−２９オレフィン官能基の還元が得られ、Ｃ１９イソプロピルベツリン酸結合体が得られるであろう。Ｃ１９環外オレフィン（すなわち、Ｃ２０−２９オレフィン）に対しても他の操作を行うことができ、該オレフィンを標準条件下（たとえば、四酸化オスミウム法）、ジオールに変換することができ、引き続き該ジオールをメタノール中の過ヨウ素酸ナトリウムを用いて標準条件下、Ｃ２０ケトンに酸化することができるが、これに限られるものではない。他の操作にはまた、ジオール生成と、その後の一糖、二糖、三糖またはオリゴ糖とのグリコシド化が含まれる。オレフィンは末端アルコールの生成のために標準条件下で種々のヒドロホウ素化剤と反応させることができ、該末端アルコールは他の官能基の導入のために標準条件下でアルデヒドまたはカルボン酸に酸化することができる。得られたＣ２０ケトンは、アルパイン（alpine）ボラン条件下、ＲまたはＳアルコール立体配置に還元することができ（Ａldrichimica Ａcta１５（３）、６８（１９８２）参照）、他の所望の官能基を導入するために標準条件下でウイティッヒ試薬または安定化ウイティッヒ試薬で処理することができ、還元的アミノ化または還元、およびその後の標準条件下でのグリコシド化または炭素−グリコシド化または本明細書に示す炭素−グリコシド化に供することができる。他の合成態様グリコシド結合体として炭素連結アームに結合した別の炭水化物を含む他の化合物の合成も、通常のグリコシド化法により行うことができる。別法として、本明細書に開示する炭素−グリコシド化法を用い、荷電したまたは荷電していないおよび／または脱酸素した種としての炭水化物単位を生成させることができるが、本明細書の開示は分枝鎖、直鎖または他の形態の二糖、三糖および多糖またはオリゴ糖から調製した類似体を排除するものではない。さらに、誘導体化した炭素−グリコシドは、２'３'−ベンジリデン誘導体の使用を含む選択的保護法（実施例４参照）によりピラン環とベツリン酸核に結合したスペーサーとの間の連結基として利用することができ、その際、選択的官能化および／またはグリコシド化を脱保護に先立って行うことができる。それゆえ、種々の誘導体が潜在的に一層有用な化合物に変換される。多価形態の本発明の化合物本発明の化合物のセレクチンレセプターに対する親和性は、好ましくは担体残基によって提供される足場を用いることにより、リガンドの複数のコピーを密に近接させて提供することにより促進することができる。そのような多価性を残基間での空間配置を最適としながら提供することによって、レセプターに対する結合が劇的に向上することが示されている（たとえば、リー（Ｌee,Ｙ.Ｃ.）ら、Ｂiochem２３：４２５５（１９８４）参照）。多価性および空間配置は、適当な担体残基を選択することにより制御することができる。そのような残基としては、本発明の化合物に付随する官能基と反応しうる複数の官能基を有する分子支持体が挙げられる。特に好ましい方法は、還元的アミノ化により担体のアミノ基に本発明の化合物を結合させることである。還元的アミノ化は、まずシッフ塩基を生成させ、ついで得られた結合体を水素化物還元剤などの還元剤で処理することにより、アルデヒド残基を遊離のアミノ基に結合させるうえで特に都合のいい方法である。一般に、アミノ基を有する担体を炭水化物残基とおよそｐＨ９にて混合してシッフ塩基を生成させる。溶媒を一般に蒸発させ、還元剤を高ｐＨにて加えて反応を完了させる。多価形態の本発明の化合物を得るために特に都合のいい担体残基としては（アミン（たとえば、Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂)₃））、タンパク質およびペプチド、とりわけω−アミノ基を結合に利用できるリシン残基を含有するものが挙げられる。これらペプチドやタンパク質中に少なくとも一つのチロシン残基を含ませておくことも有用である。というのは、これが、たとえば放射性ヨウ素で標識するのに都合のいい部位を提供するからである。三価結合を得るのに特に都合のいい担体はペプチドＬｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓである。本発明の化合物と該ペプチド上の遊離アミノ基との反応が完了すると三価残基が得られる。それゆえ、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、多価構築物を製造するのに用いることができる：還元的アミノ化による本発明のリガンドのアミンへの結合またはその逆により、多価化合物が製造される。好ましい結合部位はＣ２８カルボニルにおけるＹ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＷであり、とりわけＣ２８カルボニルにおけるＲ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＷである。もちろん、ＢＳＡまたはＨＳＡなどのタンパク質、たとえばペンタペプチド、デカペプチド、ペンタデカペプチドを含む種々のペプチドなどを含む種々の担体を用いることができる。これらペプチドまたはタンパク質は、その側鎖に遊離のアミノ基を有するアミノ酸残基を所望の数だけ有するのが好ましい。しかしながら、スルフヒドリル基やヒドロキシル基などの他の官能基も安定な結合を得るために用いることができる。たとえば、本発明の炭水化物化合物を酸化してカルボキシル基を有するようにし、ついで該カルボキシル基を遊離のアミノ基で誘導体化してアミドを生成させるかまたはヒドロキシル基と誘導体化してエステルを生成させることができる。加えて、適当に官能化したビオチンテザーを結合させ、ついで多価形態のためにアビジンと複合体を生成させてもよい。上記式（Ｉ）の構造は異なる異性体の形態であってよく、これらは本発明の開示に包含される。とりわけ、グリコシド残基はアルファかまたはベータのいずれの立体配置であってもよく、Ａ−環Ｃ−３部位における糖の結合はアクシアルまたはエクアトリアルのいずれであってもよい。たとえば、アセテートおよびベンゾエートは糖におけるヒドロキシル基の保護基として働き、グリコシド化反応において隣接基関与を示す。それゆえ、グリコシド化の前に保護基（すなわち、ベンジルエーテル、アセテートまたはベンゾエート）を上手に選択することによって、アルファーまたはベーター炭素結合グリコシドのいずれかを優先的に選択することができる（ポールセン（Ｈ,Ｐaulsen）、Ａngew Ｃhem.Ｉnt.Ｅd.Ｅngl. 、２１：１５５（１９８２）；シュミット（Ｒ.Ｒ.Ｓchmidt）、「Ｓynthesis o f Ｃarbon linked glycosides in Ｃomprehensive Ｏrganic Ｓynthesis」、トロスト（Ｂ.Ｍ.Ｔrost）編、６：３３〜６４）。それゆえ、本明細書を通じて異なる立体配置は示しておらず、本発明の開示および添付の請求の範囲によって包含されることが理解される。実施例以下の実施例は、当業者に本発明の化合物および組成物の製造法に関する完全な開示および記載を提供すべく記載するものであって、本発明者らが本発明と考える範囲を限定するものではない。使用する数字（たとえば、量、温度など）に関しては正確を期すべく努力を払ったが、若干の実験誤差および偏差は考慮されるべきである。特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は℃であり、圧力は大気圧またはその近傍である。実験部門一般的記載試薬はアルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａldrich Ｃhemical Ｃompany ）やランカスター・シンセシス（Ｌancaster Ｓynthesis Ｌtd.）などの商業提供者から購入したものであり、特に断らない限り、さらに精製することなく用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は信頼できる封印ビンでアルドリッチから購入し、受領したままの状態で用いた。溶媒はすべて、特に断らない限り常法により精製した。反応は、窒素の加圧下または乾燥チューブ中、周囲温度にて（特に断らない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコは注射器で基質および試薬を導入するためのゴム隔壁を備えていた。ガラス製品は使用前にオーブンで乾燥させるか、または熱乾燥させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）は、ガラスで裏打ちしたシリカゲル６０Ｆ２５４プレートアナルテック（Ａnaltech）（０．２５ｍｍ）上で行い、適当な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出し、適当に表示した。反応をｔｌｃによりアッセイし、出発物質の消耗による判断で停止させた。ｔｌｃプレートの視覚化は、ｐ−アニスアルデヒドスプレー試薬およびホスホモリブデン酸試薬（アルドリッチ・ケミカル、エタノール中に２０重量％）を用いて行い、熱で活性化した。実験操作は、一般に、特に断らない限り、反応溶媒または抽出溶媒で反応容量を２倍にすることによって行い、ついで２５容量％の抽出溶媒を用いて指示した水溶液を洗浄した。生成物の溶液を、濾過および減圧下でのロータリーエバポレーター上での溶媒の蒸発に先立ってＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を減圧留去した。プラグ濾過はシリカゲル：粗生成物＝１０：１（重量比）にて行い、溶媒で溶出して塩や基本不純物を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（スティル（Ｓtill,Ｗ.Ｃ.）；カーン（Ｋahn,Ｍ.）；ミトラ（Ｍitra,Ａ.）、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem．（１９７８）４３：２９２３）は、特に断らない限り、ベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）および２０〜５０：１の重量比率を用いて行った。 ¹Ｈ−ＮＭＲスペルトルは３００ＭＨｚで作動するバリアン（Ｖarian）３００装置上で記録し、¹³Ｃ−ＮＭＲスペルトルは７５ＭＨｚで作動するバリアン３００装置上で記録した。ＮＭＲスペルトルは、参照標準としてクロロホルム（７. ２５ｐｐｍおよび７７.００ｐｐｍ）またはＣＤ₃ＯＤ（３.４および４.８ｐｐｍおよび４９.３ｐｐｍ）、または必要により混合ＮＭＲ溶媒にて、または内部テトラメチルシラン（０.００ｐｐｍ）を適当に用い、ＣＤＣｌ₃溶液（ｐｐｍとして報告）として得た。ピークの多重度を報告する場合には、以下の略号を用いる：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数を示すときにはヘルツで報告する。赤外スペルトルは、パーキン−エルマー（Ｐerkin−Ｅlmer）ＦＴ−ＩＲスペクトロメーター上で正味の油状物として、またはＣＤＣｌ₃溶液として記録し、波数（ｃｍ^-1）で報告する。マススペルトルはＦＡＢを用いて得た。収率は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＴＬＣおよび３００ＭＨｚ ¹Ｈ−ＮＭＲにより示された９５％以上の純度を有する単離生成物の収率である。実施例１２−クロロメチル−３−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−フコピラノシド） −１−プロペン（１）の調製本発明の最終化合物の調製に用いた下記合成化学中間体化合物を、以下に記載するように合成した。０℃の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中のトリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコピラノース（２０.０ｇ、４６.０３ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液に、２−クロロメチル−３−トリメチルシリル−１−プロペン（３０.０ｇ）１８４.３４ミリモル、４.００ミリモル当量）を加えた。トリメチルシラントリフルオロメタンスルホン酸（１０.２４ｇ、４６.０３ミリモル、１.００ミリモル当量）を無水アセトニトリル（３０ｍＬ、全反応濃度０.２Ｍ）中で滴下し、反応内容物を０℃にて３０分間撹拌した。３０分後、反応液を酢酸エチル（２３０ｍＬ）で希釈し、この内容物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中にゆっくりと注ぐことによって反応を停止させた。不均一層を分離し、有機相を水で２回、１.０Ｍ塩酸および食塩水で洗浄した。得られた粗製の生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルの小パッドに詰めた。溶媒を真空除去して油状物を得、これをベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）（５０：１の比）上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５または１０％酢酸エチルで溶出した。真空濃縮して２−クロロメチル−３−（トリ−Ｏ−ベンジル−α −Ｌ−Ｃ−フコピラノシド）−１−プロペン（１）（２０.０１ｇ、８５％）を得た。実施例２２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３−［３− Ｏ−（ベツリン酸）］−１−プロペン（２）の調製下記化合物を以下のようにして調製した。テトラヒドロフラン中の無水２５％ジメチルホルムアミド（５.５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１２６ｍｇ、５.２５ミリモル、６.００ミリモル当量）の溶液に、テトラヒドロフラン中の無水２５％ジメチルホルムアミド最小量中のベツリン酸（０.４０ｇ、０.８７６ミリモル、１.００ミリモル当量）を周囲温度にて加えた。ヨウ化ナトリウム（１.３１ｇ、８.７６ミリモル、１０.００ミリモル当量）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３２.４ｍｇ、０.０８７６ミリモル、０.１０ミリモル当量）を加え、反応内容物を穏やかな還流まで（Ｈ₂の発生が停止するまで）３０分間温めた。２−クロロメチル−３−（トリ −Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−フコピラノシド）−１−プロペン（１）（１.０ｇ、１.９７ミリモル、２.３０ミリモル当量）をテトラヒドロフラン中の無水２５％ジメチルホルムアミド（５.５ｍＬ、全部で０.０８Ｍ）中にて滴下し、穏やかに６時間還流した。６時間の還流後、トルエン中の５０％メタノール（２ｍＬ）を０℃にて注意深く加えることによって反応を停止させ、ついでｐＨが１〜２となるまで４Ｍ塩酸を加え、ついで酢酸エチルで希釈した。不均一層を分離し、有機相を１.０Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。得られた粗製の生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、小パッドのシリカゲルに詰めて酢酸エチルで溶出した。溶媒を真空除去して油状物を得、これをベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）（５０：１の比）上のクロマトグラフィーにかけ、ベンゼン、ヘキサン中の１０％酢酸エチル、ヘキサン中の３０％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチルおよび最後にクロロホルム中の５％メタノールで溶出した。真空濃縮して２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ− Ｃ−メチルフコピラノース）−３−［３−Ｏ−（ベツリン酸）］−１−プロペン（２）（０.４４０ｇ、６７％）を白色泡状粉末として得た。別法２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３−［３ −Ｏ−（ベツリン酸）］−１−プロペン（２）は下記の方法によっても調製される。無水ベンゼン（５.５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１２６ｍｇ、５.２５ミリモル、６.００ミリモル当量）の溶液に、周囲温度にて最小量の無水テトラヒドロフラン中のベツリン酸（０.４０ｇ、０.８７６ミリモル、１.００ミリモル当量）を滴下した。ヨウ化ナトリウム（１.３１ｇ、８.７６ミリモル、１０.００ミリモル当量）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３２.４ｍｇ、０.０８７６ミリモル、０.１０ミリモル当量）を加え、反応内容物を穏やかな還流まで（Ｈ₂の発生が停止するまで）３０分間温めた。２−クロロメチル−３ −（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−フコピラノシド）−１−プロペン（１）（１.０ｇ、１.９７ミリモル、２.３０ミリモル当量）を無水テトラヒドロフラン（５.５ｍＬ、全反応濃度０.０８Ｍ）中にて滴下し、穏やかに６時間還流した。６時間の還流後、トルエン中の５０％メタノール（２ｍＬ）を０℃にて注意深く加えることによって反応を停止させ、ついでｐＨが１〜２となるまで４Ｍ塩酸を加え、ついで反応内容物を酢酸エチルで希釈した。不均一層を分離し、有機相を１.０Ｍ塩酸で２回、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。得られた粗製の生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、小パッドのシリカゲルに詰めて酢酸エチルで溶出した。溶媒を真空除去して油状物を得、これをベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）（５０：１の比）上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、１００％酢酸エチルで溶出した。真空濃縮して２−（トリ−Ｏ− ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３−［３−Ｏ−（ベツリン酸）］−１−プロペン（２）を白色泡状粉末として得た。実施例３１−［３−Ｏ−（ベツリン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）プロパン（３）の調製メタノール中の１０％酢酸（溶解度を高めるために酢酸エチルを添加してもよい）（１.６ｍＬ）中の２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３−［３−Ｏ−（ベツリン酸）］−１−プロペン（２）（３００ｍｇ、０.３２３ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液を炭素上の１０％パラジウム（基質１ミリモル当たり３５ｍｇ）に加え、パール水素化装置上に置いた。反応容器からガスを抜き水素を再充填する操作を３回繰り返し、ついで５０ＰＳＩにて４８時間震盪した。反応物をセライトで濾過して触媒を取り除くことによって反応を停止させた。反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンで洗浄して１ −［３−Ｏ−（ベツリン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）プロパン（３）（１３.１７ｍｇ、６２％）の白色粉末を得た。実施例４１−［３−Ｏ−（ベツリン酸−２７,２９−ジオール）］−２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオール（４）の調製無水ジクロロメタン（５.３ｍＬ、０.２Ｍ）中の２−（トリ−Ｏ−ベンジル− α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３−［３−Ｏ−（ベツリン酸）］−１− プロペン（２）（１.００ｇ、１.０６ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液に、周囲温度にて四酸化オスミウム（０.０１０６ミリモル、トルエン中の０.５Ｍ溶液を２１.２ｍＬ、０.０１ミリモル当量）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ −オキシド（１.２４ｇ、１０.６ミリモル、１０.００ミリモル当量）を加えた。反応内容物を周囲温度にて６日間撹拌し、２５％メタ亜硫酸ナトリウム水溶液を添加することにより反応を停止させ、１時間撹拌した。不均一層を分離し、有機相を２５％メタ亜硫酸ナトリウム水溶液で２回、１.０Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。得られた粗製の生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルとともに小パッドのシリカゲルに詰めた。溶媒を真空除去して油状物を得、これをベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）（５０：１の比）上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、ついでクロロホルム中の５％メタノールで溶出した。真空濃縮して１−［３−Ｏ−（ベツリン酸−２７,２９−ジオール）］−２−（トリ−Ｏ− ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオール（４）を得た。実施例５１−［３−Ｏ−（ベツリン酸−２７,２９−ジオール）］−２−（α−Ｌ−Ｃ− メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオール（５）の調製メタノール中の１０％酢酸（１０ｍＬ、０.２Ｍ）中の１−［３−Ｏ−（ベツリン酸−２７,２９−ジオール）］−２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ− メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオール（４）（２.００ｇ、２. ０２ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液を１０％パラジウム炭素（トルエンで湿らせた基質１ミリモル当たり３５ｍｇ）に加え、パール水素化装置上に置いた。反応容器からガスを抜き水素を再充填する操作を３回繰り返し、ついで５０ＰＳＩにて４８時間震盪した。反応物をセライトで濾過して触媒を取り除くことによって反応を停止させた。真空濃縮して白色粉末として得、これを濾過し、ジクロロメタンで濯いで１−［３−Ｏ−（ベツリン酸−２７,２９−ジオール）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２',３'−プロパンジオール（５）を得た。３'−Ｏ−グリコシル化誘導体を得るにはグリセロール連結アームのさらなる操作が必要である。それは、ＴＨＦ中の水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた２',３'−ベンジリデンアセタールの還元的開環を含む、ガレッグ（Ｇaregg,Ｐ. Ｊ.）およびヒュルトベルク（Ｈultberg,Ｈ.）によって開発された部分保護法（ガレッグおよびヒュルトベルク、Ｃarbo.Ｒes.９３（１９８１）Ｃ１０−Ｃ１１）によって行うことができる。実施例６１−［３−Ｏ−（２７−オキソ−ベツリン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２'−オキソ−エタントリサルフェート（６）の調製無水ジメチルホルムアミド（３.５ｍＬ、０.２Ｍ）中の１−［３−Ｏ−（２７ −オキソ−ベツリン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２' オキソ−エタン（８）（５０ｍｇ、７５.８ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液に、周囲温度にて三酸化硫黄ピリジン錯体（７５８ミリモル、１０ミリモル当量）ポリマーを加える。グラーフ（Ｇraf,Ｗ.）、Ｃhem.Ｉnd.２３２（１９８７）。反応内容物を周囲温度にて撹拌し、ついで穏やかな還流まで８時間温める。反応物を周囲温度に冷却して反応を停止させ、過剰のＮａＨＣＯ₃を加えて中和し、ポリマーをセライトで濾過する。溶媒を真空除去して油状物を得、これをトルエンと共沸させる。真空濃縮して１−［３−Ｏ−（２７−オキソ−ベツリン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２'−オキソ−エタントリサルフェート（６）を得る。別操作１−［３−Ｏ−（２７−オキソ−ベツリン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２'−オキソ−エタントリサルフェート（６）は、次の操作によっても調製される。無水ジメチルホルムアミド（３.５ｍＬ、０.２Ｍ）中の１−［３−Ｏ−（２７ −オキソ−ベツリン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２' オキソ−エタン（８）（５０ｍｇ、７５.８ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液に、周囲温度にて三酸化硫黄ピリジン錯体（７５８ミリモル、１０ミリモル当量）を加える。反応内容物を周囲温度にて撹拌し、ついで穏やかな還流まで８時間温める。周囲温度に冷却して反応を停止し、過剰のＮａＨＣＯ₃を加えて中和し、セライトで濾過する。溶媒を真空除去して油状物を得、これをトルエンと共沸させる。真空濃縮して１−［３−Ｏ−（２７−オキソ−ベツリン酸）］−２ −（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２'−オキソ−エタントリサルフェート（６）を得る。実施例７１−［３−Ｏ−（２７−オキソ−ベツリン酸）］−２−（トリ−Ｏ−ベンジル− α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２'−オキソ−エタン（７）の調製無水ジクロロメタン（０.２１０ｍＬ、０.２Ｍ）中の２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−３−［３−Ｏ−（ベツリン酸）］− １−プロペン（２）（４０ｍｇ、０.０４３ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液に、−７８℃にて過剰のオゾンを加えた。反応内容物を−７８℃にて１時間撹拌し、ジメチルスルフィド（２６.９ｍｇ、３１.７ｍＬ、０.４３１ミリモル、１０.００ミリモル当量）を添加することによって反応を停止させ、１時間撹拌し、周囲温度に温めた。水を加え、不均一層を分離し、有機相を１.０Ｍ塩酸で２回、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。得られた粗製の生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、重量比１０：１の小パッドのシリカゲルに詰めた。溶媒を真空除去して油状物を得、これをベーカーグレードフラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）（５０：１の比）上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出した。真空濃縮して１−［３−Ｏ−（２７ −オキソ−ベツリン酸）］−２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２'−オキソ−エタン（７）を得た。実施例８１−［３−Ｏ−（２７−オキソ−べツリン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−２'−オキソ−エタン（８）の調製メタノール中の１０％酢酸（溶解度を高めるために酢酸エチルを添加してもよい；１.５ｍＬ）中の１−［３−Ｏ−（ベツリン酸）］−２−オキソ−２−（トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−エタン（７）（１５ｍｇ、０.０１５９ミリモル、１.００ミリモル当量）の溶液を５％パラジウム炭素（基質１ミリモル当たり３５ｍｇ）に加え、パール水素化装置上に置いた。反応容器からガスを抜き水素を再充填する操作を３回繰り返し、ついで５０ＰＳＩにて４８時間震盪した。反応内容物をセライトで濾過して触媒を取り除くことによって反応を停止させた。反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンで洗浄して１−［３−Ｏ−（２７−オキソ−ベツリン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）−エタン（８）を得た。実施例９抗炎症作用ハリス（Ｈarris,Ｒ.Ｒ.）らによって記載された（Ｓkin Ｐharmacol（１９９０）３：２９〜４０）アラキドン酸（ＡＡ）、マウス皮膚炎症モデルを用い、１ −［３−Ｏ−（ベツリン酸）］−２−（α−Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）プロパン（３）の抗炎症活性を試験した。比較のため、ベツリン酸も試験した。すべての化合物をＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ（１：１）中に５０ｍｇ／ｍＬにて溶解し、各化合物（１０ｍＬ）を耳に２分間隔あるいは溶媒が耳から蒸発するのに要する時間をあけて２回塗布し、続いてただちにアラキドン酸（ＡＡ）を塗布した。対照としてＡＡ単独塗布も行った。９０分後、各耳６ｍｍディスクを取り、重量を測定した。表１に示すように、３回の別々の実験において、ＡＡ単独によって引き起こされた腫脹の％抑制が、１−［３−Ｏ−（ベツリン酸）］−２−（α− Ｌ−Ｃ−メチルフコピラノース）プロパン（３）では約３６.７％、４６.６％および５９％減少し、ベツリン酸では０％、１２.２％および２５.９％減少することが観察された。これらの結果から、本発明のベツリン酸誘導体が炎症の治療において医薬的有用性をもつことが明らかである。３回の実験すべてにおいて、該ベツリン酸誘導体は炎症応答を抑制した。さらに、これらの効果が、ベツリン酸で効果が観察された濃度（２.２μモルで用いる）よりも低濃度（１.５μモル）で観察されたことに注目すべきである。実施例１０ロイコトリエン生合成酵素の阻害幾つかのアッセイを行って、本発明化合物のロイコトリエン生合成に含まれる酵素に対する阻害能力を評価した。５−リポキシゲナーゼに対するアッセイは当業界において公知であり、シミズ（Ｓhimizu,Ｔ.）らのＰroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci .ＵＳＡ８１：６９３〜６９８（１９８４）およびエパン（Ｅpan,Ｒ.）らのＪ. Ｂ iol.Ｃhem.２６０：１１５５４〜１１５５９）（１９８５）の記載に従って容易に行える。ラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−１）からの粗製の酵素調製物を用いて、上述したように、５−リポキシゲナーゼを阻害する能力について本発明の化合物をアッセイした［シミズ、ラドマーク（Ｒadmark,Ｏ.）およびサムエルソン（Ｓamuelsson,Ｂ.）、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ８１：６９８〜６９３（１９８４）およびエパン（Ｅpan,Ｒ.Ｗ.）およびゲール（Ｇale,Ｐ.Ｈ.）Ｊ.Ｂiol .Ｃhem.２６０：１１５５４〜１１５５９（１９８５）］。被験化合物を該酵素とともに室温にて５分間プレインキュベートし、基質のリノール酸を加えて反応を開始させる。室温で８分間インキュベートした後、ＮａＯＨを添加して反応を停止させ、２３４ｎｍにおける吸光度を読み取って５−ＨＥＴＥレベルを決定した。化合物を５０μＭでスクリーニングした。実施例３の化合物（３）についての結果を表２に示す。表から、試験した両濃度において化合物（３）がベツリン酸に比べて著しく大きな阻害活性を有することが明らかである。これら所見は、上記実施例の所見を支持するものであり、本発明の化合物の複合薬理作用発現特性を強調するものである。実施例１１抗転移活性癌細胞のＥ−セレクチンへの結合を本発明の化合物が妨害する能力を決定するために実験を行った。アッセイするに先立って化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解した。アッセイは、適当な被験化合物、ＩｇＧテールを含むＥ −セレクチンキメラ、並びにビオチン化抗ヒトＩｇ（Ｆｃ特異的）およびストレプトアビジン−アルカリ性ホスファターゼ（すべて、１０ｍＭトリス、１５０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７.２〜７.４に１ｍＭＣａ⁺⁺を加えた溶液中）からなる検出系の組み合わせからなっていた。この混合物をロータリープラットホーム上、室温にて３０〜６０分間激しく回転させた。ついで、微細物質を遠心分離により取り除き、可溶性画分をグルタルアルデヒド固定したＬＳ１７４Ｔ結腸癌細胞を入れた９６−ウエルマイクロタイタープレートに移した。３７℃で６０分後、プレートを洗浄し、０.１ｍｇ／ｍｌＭｇＣｌ₂を含有する１Ｍジエタノールアミン緩衝液（ｐＨ９.８）中のｐＮＰＰ基質を加えることにより細胞に結合したＥ− セレクチンキメラを定量した。プレートを暗所で発色させ、４０５ｎｍにて読み取った。ＩＣ₅₀は、コントロールに比べて５０％またはそれ以上抑制する一連の２倍希釈（各濃度で４つのウエル）からの最低濃度である。ＤＭＦ（ビヒクル）は一般に効果がなかった。ベツリン酸および化合物（３）は癌細胞のＥ−セレクチンへの結合を著しく阻害することが認められる。その結果を図３および図４に示す。化合物（３）のＩＣ₅₀値はベツリン酸の値よりも低い。このことは、ある腫の転移性癌の治療または予防に対する化合物（３）の好適性を支持するものである。さらに、これら所見は、本発明の化合物の複合薬理作用を強調するものである。実施例１２Ｐ−セレクチン結合の抑制ＨＬ−６０細胞への、およびＰ−セレクチンに結合することが知られている化学物質、２,３ｓＬｅｘへのＰ−セレクチン結合を抑制する能力について本発明の幾つかの化合物を試験した。以下の材料および手順を用いた。化合物の調製：実施例３の化合物（３）およびベツリン酸をＤＭＦ中に溶解して１００ｍＭ溶液を得た。Ｐ−セレクチン検出溶液：ヤギＦ(ａｂ')₂抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）−ビオチンおよびストレプトアビジン−ＡＰを、１ｍＭＣａ＋＋を含有する１％ＢＳＡ−ＴＢＳ中に１：１０００に希釈した。２,３ｓＬｅｘへのＰ−セレクチン結合を測定するためにエライサアッセイを用い、Ｐ−セレクチンを３００ｎｇ／ｍｌにて加えた。Ｐ−セレクチンへのＨＬ−６０細胞の結合を本発明の化合物が抑制する能力のアッセイにもエライサアッセイを用いた。ＨＬ−６０細胞を用い、Ｐ−セレクチンを２００ｎｇ／ｍｌにて加えた。プレートの調製：２,３ｓＬｅｘをエライサのためにプロバインド（Ｐrobind）マイクロタイタープレートに３０ピコモル／ウエルにてコーティングした。糖脂質を５０％ＭｅＯＨ中にて５０μｌ／ウエルにて加え、一夜蒸発させた。エライサプレートおよびＨＬ−６０アッセイプレートを５％ＢＳＡ−ＴＢＳＣａ⁺⁺で室温にて１時間以上ブロックした。プレートをＣａ⁺⁺を含まないＴＢＳで洗浄した。細胞の調製：ＨＬ−６０細胞を遠心分離によって回収し、Ｃａ⁺⁺を含まないＴＢＳで洗浄し、カウントし、ついで１％ＢＳＡ−ＴＢＳＣａ⁺⁺中で密度を２×１０⁶／ｍｌに調節した。アッセイ：簡単に説明すると、アッセイを以下のようにして行った。化合物（３）およびベツリン酸を、ＨＬ−６０ベースのアッセイについては４、２、１、０.５、０. ２５および０.１２５ｍＭにて、２,３ｓＬｅｘを含むアッセイについては２、１、０.５、０.２５、０.１２５および０.０６３ｍＭにてＰ−セレクチン検出溶液に加えた。ＤＭＦ溶液を０.５ｍＭに希釈するために１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｃａに直接加えた。低濃度をＢＳＡ−ＴＢＳ中の一連の２倍希釈で作製した。これら溶液を室温にて回転プラットホーム上で１時間インキュベートし、遠心分離にかけて微細物質をペレット化し、ついで２,３ｓＬｅｘコーティングプレートについては３つずつ、ＨＬ−６０細胞については４つずつ、５０μｌ／ウエルにて加えた。細胞ベースのアッセイには等容量のＨＬ−６０細胞をウエルに加えた。２, ３ｓＬｅｘコーティングプレートを３７℃にて４５分間インキュベートし、ＴＢＳで３回洗浄し、５０μｌの基質を各ウエルに加えた。ＨＬ−６０細胞を有するプレートを４℃にて１時間インキュベートし、遠心分離により細胞をペレット化し、ＴＢＳで３回洗浄した。両アッセイとも、基質を７５μｌ／ウエルにて加えた。適当な強度まで発色させた後、４０５ｎｍでの吸光度を測定するために５０ μｌ／ウエルを別のプレートに移した。図５に結果を示す。化合物（３）はｓＬｅｘへのＰ−セレクチン結合を抑制し、その効果はベツリン酸に比べてやや高かった。結果は、ベツリン酸が２,３ｓＬｅｘへのＰ−セレクチン結合を抑制するＩＣ₅ ₀ は約１２５μＭであることを確立した。化合物（３）については、それは＜１および＞０.５ｍＭであった。ＨＬ−６０アッセイは、ベツリン酸がＨＬ−６０細胞へのＰ−セレクチン結合を用量に依存した仕方で妨害することを示した。ＩＣ₅₀は約０.７５ｍＭであった。化合物（３）もまた、ＨＬ−６０細胞へのＰ− セレクチン結合を用量に依存した仕方で抑制したが、この場合もベツリン酸よりも効果が低かった。ＩＣ₅₀は約２ｍＭであった。これら結果は、Ｐ−セレクチンについては本実施例で、Ｅ−セレクチンについては実施例１１に示すように、本発明の化合物が顕著かつ有意の複合薬理作用発現能を有し、一般にセレクチン結合を妨害しうる点で実施例９〜１１に示す結果を確証および拡張するものである。重要なことに、本発明の化合物はＰ−セレクチンおよびＥ−セレクチンの両方へのヒトＨＬ−６０細胞の結合を妨害する。本明細書において本発明を最も実際的で好ましい態様と考えるものを示し記載する。しかしながら、本発明の範囲内においてこれら態様から離れることは可能であり、当業者であれば本明細書の開示を読んで明らかな修飾を施すであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 51/00 9284−4ＣＣ０７Ｄ 211/40 Ｃ０７Ｄ 211/40 9284−4Ｃ 211/56 211/56 9284−4Ｃ 211/60 211/60 9455−4Ｃ 335/02 335/02 7431−4ＣＡ６１Ｋ 49/02 Ａ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般的構造式（Ｉ）を有する化合物：（式中、ＹはＯＲ¹、ＮＲ¹ ₂、Ｏ−Ｍ¹；Ｒ¹はＨ、低級アルキル；Ｍ¹はＮａ⁺、Ｋ⁺，Ｍａ⁺⁺，Ｃａ⁺⁺イオン；各Ｒ²は独立してＣＨ₂ＯＲ₁またはＣＨ₃；各Ｒ³は独立してＨ、ＣＨ₃、低級アルキル、ＣＯＹ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＨ₂ＯＳＯ₃ ^-Ｍ¹；各Ｚは独立してＮＨＲ¹ ₂、ＮＲ¹Ａｃ、ＮＲ¹Ｂｚ、Ｈ、ＯＣＨ₃、低級アルキル、ＯＨ、ＯＳＯ₃ ^-Ｍ¹、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＯ−グルコシド；各Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＮＲ¹またはＮＲ₂ ¹；各Ｗは独立してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₃、ＣＲ¹−ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＯＲ¹−ＣＲ¹ＯＲ¹、ＣＯＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＮＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＣＲ¹ＣＯＹ、ＣＨＲ⁴；Ｒ⁴はＨ、ＯＨ、ＯＳＯ₃ ^-Ｍ¹、またはＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂（ｎ＝１〜８）、またはＮＨ−Ｐｈ−ＮＨ₂（Ｐｈは３までのアミン官能基で置換され、残りの置換がＨ、Ｒ¹、Ｒ²またはＣＯＹであってよいフェニルまたはナフチル環）；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立してＨ、ＣＨ₃、または一緒になって５または６員の炭素環式環）。２．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²およびＲ³がＣＨ₃であり、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、Ｘが酸素であり、ＷがＣＨＣＨ₃である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²およびＲ³がＣＨ₃であり、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、Ｘが酸素であり、ＷがＣ(ＯＨ)ＣＨ₂ＯＨである請求項２に記載の化合物。４．式：で示される化合物。５．式：で示される化合物。６．式：で示される化合物。７．式：で示される化合物。８．薬理学的に許容しうる賦形剤担体および治療学的有効量の下記一般的構造式（Ｉ）を有する化合物：（式中、ＹはＯＲ¹、ＮＲ¹ ₂、Ｏ−Ｍ¹；Ｒ¹はＨ、低級アルキル；Ｍ¹はＮａ⁺、Ｋ⁺，Ｍａ⁺⁺，Ｃａ⁺⁺イオン；各Ｒ²は独立してＣＨ₂ＯＲ₁またはＣＨ₃；各Ｒ³は独立してＨ、ＣＨ₃、低級アルキル、ＣＯＹ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＨ₂ＯＳＯ₃ ^-Ｍ¹；各Ｚは独立してＮＨＲ¹ ₂、ＮＲ¹Ａｃ、ＮＲ¹Ｂｚ、Ｈ、ＯＣＨ₃、低級アルキル、ＯＨ、ＯＳＯ₃ ^-Ｍ¹、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＯ−グルコシド；各Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＮＲ¹またはＮＲ₂ ¹；各Ｗは独立してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₃、ＣＲ¹−ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＯＲ¹−ＣＲ¹ＯＲ¹、ＣＯＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＲ¹、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＮＲ¹ ₂、ＣＲ¹ＣＲ¹ ₂ＯＣＲ¹ＣＯＹ、ＣＨＲ⁴；Ｒ⁴はＨ、ＯＨ、ＯＳＯ₃ ^-Ｍ¹、またはＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂（ｎ＝１〜８）、またはＮＨ−Ｐｈ−ＮＨ₂（Ｐｈは３までのアミン官能基で置換され、残りの置換がＨ、Ｒ¹、Ｒ²またはＣＯＹであってよいフェニルまたはナフチル環）；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立してＨ、ＣＨ₃、または一緒になって５または６員の炭素環式環）からなることを特徴とする医薬組成物。９．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、Ｘが酸素であり、ＷがＣＨＣＨ₃である請求項８に記載の医薬組成物。１０．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素であり、Ｘが酸素であり、ＷがＣ(ＯＨ)ＣＨ₂ＯＨである請求項８に記載の医薬組成物。１１．請求項１の化合物の治療用量を患者に投与し、必要により投与を繰り返すことを特徴とする炎症の治療法。１２．検出しうる標識を付した請求項１の化合物を患者に投与し、該標識化合物を充分な時間患者の中を循環させ、患者の中での該標識化合物の所在を決定し、それによって炎症部位を決定することを特徴とする患者における炎症部位の決定方法。１３．該標識が放射性標識である請求項１２に記載の方法。１４．リポキシゲネース酵素を抑制有効量の請求項１に記載の化合物に接触させることを特徴とする、該酵素活性を抑制する方法。１５．２つの細胞の一方または双方を抑制有効量の請求項１に記載の化合物に接触させることを特徴とする細胞間の接着を抑制する方法。１６．請求項１に記載の化合物の抑制有効量をヒトを含む動物に投与することを特徴とする、動物における腫瘍転移を制御する方法。１７．ルパントリテルペノイドおよびグルコシドからなり、該グルコシドが該トリテルペノイドの３位に結合している、複合薬理作用を有する化合物。１８．該グルコシドがフコースである請求項１７に記載の複合薬理作用を有する化合物。１９．トリテルペノイドの３位にグルコシドを結合させることを特徴とする、トリテルペノイドおよびグルコシドからなる複合薬理作用化合物の製造方法。２０．該グルコシドがフコースである請求項１９に記載の方法。