JPH09501669A - 血管収縮性置換ジヒドロピラノピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）で示される化合物、それらの薬学的に許容される酸付加塩、それらのＮ−オキシドおよびそれらの立体化学的異性体型に関する。式中、＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝は、式＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝（ａ）、＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ）、＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝（ｃ）、＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝（ｄ）で示される二価の基であり（式中、前記の二価の基において、１個もしくは２個の水素原子はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシによって置換されることがでる）；Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ａｌｋ¹はＣ_1-5アルカンジイルであり；Ａｌｋ²はＣ_2-15アルカンジイルであり；Ｑは少なくとも１個の窒素原子を含有する５員もしくは６員複素環であるか、或いは式（ａａ）（式中、Ｒ⁴は水素、シアノ、アミノカルボニルまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6アルキニルであり；Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであり；或いはＲ⁵およびＲ⁶は一緒になって、式−（ＣＨ₂）₄−または−（ＣＨ₂）₅−で示される二価の基を形成することができる）で示される基である。製薬組成物、製剤および医薬としての使用についても記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 血管収縮性置換ジヒドロピラノピリジン 本発明は新規の置換ジヒドロベンゾピリジン、それらの製造方法、それらを含 有する製薬組成物およびそれらの医薬としての使用、特に過剰な血管拡張を特徴 とする疾病とくに片頭痛を予防または治療するための医薬としての使用に関する 。 片頭痛は１０人のうち１人が罹る非致死性疾病である。主要な症状は頭痛であ り、他の症状には嘔吐および羞明症が含まれる。長年の間、片頭痛に最も広く使 用された治療法にはバッカクアルカロイドの投与が含まれるが、これは数種の有 害な副作用を示す。最近、トリプタミン誘導体即ちスマトリプタンが新規の抗片 頭痛薬として導入された。本発明者らは今回、驚くべきことに、新規の本置換ジ ヒドロベンゾピリジンが５−ＨＴ₁−様作用活性を示し、したがって過剰な血管 拡張を特徴とする疾病とくに片頭痛を治療するのに使用できることを見出した。 本発明は式 で示される化合物、それらの薬学的に許容される酸付加塩、それらのＮ−オキシ ドまたはそれらの立体化学的異性体型に関する。 上記式中、＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝は次の式で示される二価の基であり、 ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ａ）、 ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ）、 ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｃ）、 ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｄ） （式中、前記の二価の基において、１個もしくは２個の水素原子はハロ、ヒドロ キシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシによって置換されることができ る）； Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ａｌｋ¹はＣ_1-5アルカンジイルであり； Ａｌｋ²はＣ_2-15アルカンジイルであり； Ｑは式 （式中、 Ｒ⁴は水素、シアノ、アミノカルボニルまたはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6アルキニルであり； Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであり；或いは Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒になって、式−（ＣＨ₂）₄−または−（ＣＨ₂）₅−で示され る二価の基を形成し； Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モ ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアル キル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_{1 -6} アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ⁹は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリー ルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アル キル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）、アモニカルボニル 、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミ ノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、またはアリールＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹¹およびＲ¹²は水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒に なってＣ（Ｏ）を形成し； ｑは１または２であり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、またはアリールＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリー ルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アル キル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）、アモニカルボニル 、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミ ノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、 モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロア ルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ− もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル ）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6ア ルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁹およびＲ²⁰はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、 モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロア ルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-6アル キルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、 モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロア ルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ²³およびＲ²⁴はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、 モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロア ルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； ｒは１または２であり； Ｒ²⁵およびＲ²⁶は水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒に なってＣ（Ｏ）を形成し； Ｒ²⁷は水素、ハロまたはＣ_1-6アルキルであり、そして アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオ キシで置換されたフェニルである）で示される基である。 式（Ｉ）で示される化合物の幾つかはそれらの互変異性型で存在することもで きる。かかる型は上記の式中で明白には示されていないが、本発明の範囲内に含 まれることが意図されている。 上記の定義で使用されているように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよび ヨウドを表し；Ｃ_1-6アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル 、ペンチル、ヘキシルなどのような１ないし６個の炭 素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し；Ｃ_3-6アルケニ ルは、例えば、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル 、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような１つの二重結合を含 有しそして３ないし６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基 を表し；そして窒素原子に結合している前記Ｃ_3-6アルケニルの炭素原子は好適 には飽和されていて； Ｃ_3-6アルキニルは、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、 ２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどのような１つの三重結合 を含有しそして３ないし６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水 素基を表し；そして窒素原子に結合している前記Ｃ_3-6アルキニル基の炭素原子 は好適には飽和されていて；Ｃ_3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり；Ｃ_1-5アルカンジイ ルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１ ，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルのような１ないし５個の炭素原子 を有する二価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、並びにそれらの分枝状 の異性体を表し；Ｃ_2-15アルカンジイルは、例えば、１，２−エタンジイル、１ ，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１， ６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１， ９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１ ，１２−ドデカンジイル、１，１３−トリデカンジイル、１，１４−テトラデカ ンジイル、１，１５−ペンタデカンジイルのような２ないし１５個の炭素原子を 有する二価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、並びにそれらの分枝状の 異性体を表す。用語「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基を表す。 上記の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）で示される化合物が形成し得 る治療的に活性な無毒性の酸付加塩型を含むことになっている。後者は好都合に は、塩基型を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸な ど；硫酸；硝酸；リン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒド ロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、 プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸 、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキ シ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン 酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスル ファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸な どのような適切な酸で処理することによって得ることができる。反対に、塩型は アルカリで処理することによって遊離塩基型に変換することができる。 用語の「付加塩」もまた、式（Ｉ）で示される化合物が形成し得る水和物およ び溶媒付加型を含む。かかる型の実例は例えば水和物、アルコラートなどである 。 上記で使用した用語「立体化学的異性体型」は式（Ｉ）で示される化合物が持 ち得るすべての可能な異性体型を表す。別記しない限り、化合物の化学的表記は すべての可能な立体化学的異性体型の混合物を示し、前記混合物は基礎的分子構 造のすべてのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含有する。さらに詳しくは 、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−配置を持つことができ；そしてＣ_3-6ア ルキニル基はＥ−またはＺ−配置を有することができる。式（Ｉ）で示される化 合物の立体化学的異性体型は明らかに本発明の範囲内に含まれることが意図され ている。 基「＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝」は適切には式（ａ）または（ｃ）で示される基 であり； Ｒ¹は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはＲ¹は水素であり； Ｒ²は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはＲ²は水素であり； Ｒ³は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはＲ³は水素であり； Ａｌｋ¹は適切にはＣ_1-3アルカンジイルであり、好適にはＡｌｋ¹はメチレンで あり； Ａｌｋ²は適切にはＣ_2-6アルカンジイルであり、好適にはＡｌｋ²は１，３−プ ロパンジイルまたは１，４−ブタンジイルであり； Ｑは好適には式（ａａ）、（ｂｂ）、（ｄｄ）、（ｇｇ）または（ｉｉ）であり ； Ｒ⁴は適切には水素、シアノ、アミノカルボニルまたはメチルであり、好適には Ｒ⁴は水素またはシアノであり； Ｒ⁵は適切には水素またはＣ_1-6アルキルであり、好適にはＲ⁵は水素、メチル、 エチルまたはプロピルであり； Ｒ⁶は適切には水素またはＣ_1-6アルキルであり、好適にはＲ⁶は水素またはメチ ルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、ハロまたはメチル であり、好適にはＲ⁷およびＲ⁸は両方とも水素であるかまたはＲ⁷は水素であり そしてＲ⁸はヒドロキシであり； Ｒ⁹は適切には水素、ヒドロキシであり、好適にはＲ⁹は水素であり； Ｒ¹⁰は適切には水素またはフェニルメチルであり、好適にはＲ¹⁰は水素であり； ｑは好適には２であり； Ｒ¹¹およびＲ¹²は両方とも好適には水素であり； Ｒ¹³は適切には水素またはフェニルメチルであり、好適にはＲ¹³は水素であり； Ｒ¹⁴は適切には水素、ハロまたはメチルであり、好適にはＲ¹⁴は水素またはクロ ロであり； Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して適切には水素、ハロまたはメチルであり、好 適にはＲ¹⁵およびＲ¹⁶は水素またはクロロであり； Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、クロロまたはメ チルであり、好適にはＲ¹⁷およびＲ¹⁸は両方とも水素であるか、またはＲ¹⁷は水 素でありそしてＲ¹⁸はヒドロキシであり； Ｒ¹⁹およびＲ²⁰はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、ハロまたはメチ ルであり、好適にはＲ¹⁹およびＲ²⁰は両方とも水素であるか、またはＲ¹⁹は水素 でありそしてＲ²⁰はクロロであり； Ｒ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して適切には水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルオキシ 、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノであ り、好適にはＲ²¹は水素、クロロ、メチルチオまたはアミノでありそしてＲ²²は 水素であり； Ｒ²³およびＲ²⁴はそれぞれ独立して適切には水素、ハロまたはＣ_1-6アルキルで あり、好適にはＲ²³およびＲ²⁴は水素またはクロロであり； ｒは好適には２であり； Ｒ²⁵およびＲ²⁶は両方とも好適には水素であり； Ｒ²⁷は適切には水素またはメチルであり、好適にはＲ²⁷は水素であり； アリールは好適にはフェニルである。 興味ある化合物は式（Ｉ）（式中、Ｒ¹およびＲ²は両方とも水素である）で示 されるそれらの化合物である。 また興味ある化合物は式（Ｉ）［式中、＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝は式（ａ）で 示される二価の基である］で示されるそれらの化合物である。 他の群の興味ある化合物は式（Ｉ）（式中、＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝は式（ｃ ）で示される二価の基である）で示されるそれらの化合物である。 特定の化合物は式（Ｉ）［式中、Ｑは式（ａａ）、（ｂｂ）、（ｄｄ）、（ｇ ｇ）または（ｉｉ）、特に（ｂｂ）、（ｄｄ）、（ｇｇ）または（ｉｉ）で示さ れる基である］で示されるそれらの興味ある化合物である。 特に興味ある化合物は式（Ｉ）［式中、Ｑは式（ｂｂ）で示される基であり、 Ｒ⁷およびＲ⁸は両方とも水素である］で示されるそれらの興味ある化合物である 。 他の群の特に興味ある化合物は式（Ｉ）［式中、Ｑは式（ｄｄ）で示される基 であり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は水素であり、そしてｑは２である］で示される それらの興味ある化合物である。 さらに他の群の特に興味ある化合物は式（Ｉ）［式中、Ｑは式（ｇｇ）で示さ れる基であり、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は水素である］で示されるそれらの興味ある化合 物である。 さらに他の群の特に興味ある化合物は式（Ｉ）［式中、Ｑは式（ｉｉ）で示さ れる基であり、Ｒ²¹はメチルチオでありそしてＲ²²は水素である］で示されるそ れらの興味ある化合物である。 好適な化合物は、Ｎ −［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル ）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ −［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル） メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１， ３−プロパンジアミン；Ｎ −［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル） メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン＝Ｎ−オキシド ；Ｎ −［（３，４−ジヒドロ（２Ｈ）ピラノ（３，２−ｃ）ピリジン−２−イル） メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ −［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル） メチル］−Ｎ′−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１，３−プロパ ンジアミン；Ｎ −［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル） メチル］−Ｎ′−２−ピリジニル−１，３−プロパンジアミン；およびＮ ″−シアノ−Ｎ−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ ］ピリジン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］−Ｎ′−ピロピルグアニジ ン； それらの薬学的に許容される酸付加塩またはそれらの立体化学的異性体型である 。 式（Ｉ）で示される化合物は一般的に、式（ＩＩ）で示されるジアミンを式（ ＩＩＩ）で示される試薬と反応させることによって製造するこ とができる。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および次のすべての式において、変数「＝ ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝」、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａｌｋ¹、Ａｌｋ²およびＱは式（Ｉ ）に記載の通りである。式（ＩＩＩ）では、Ｗ¹は、例えば、ハロ、例えば、ク ロロ、ブロモ；アルキルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシなど；アリールオ キシ、例えば、フェノキシなど；アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチ オなど；アリールチオ、例えば、ベンゼンチオなど；のような反応性離脱基であ る。 前記反応は式（ＩＩ）で示されるジアミンを式（ＩＩＩ）で示される試薬と、 場合により、例えば、アルコール、例えば、エタノールなど；ハロゲン化炭化水 素、例えば、トリクロロメタンなど、エーテル、例えば、テトラヒドロフランな ど；芳香族炭化水素、例えば、メチルベンゼンなど、またはそれらの混合物のよ うな適切な溶媒中で撹拌することによって行うことができる。場合より、例えば 、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム；アルカ リ金属水素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム；適 切な有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジンなどのような 塩基を添加して、反応過程の間に生成する酸を捕らえることができる。高温は反 応速度を増大させることができる。好適には、反応は反応混合物の環流温度で行 われる。 式（Ｉ）で示される化合物はまた一般的に、式（Ｖ）（式中、Ａｌｋ³は直接 結合またはＣ_1-4アルカンジイルである）で示される適切なアルデヒドによる式 （ＶＩ）で示されるアミノ誘導体の還元的Ｎ−アル キル化によって製造することができる。 前記反応は、例えば、アルコール、例えば、エタノールなど；エーテル、例え ば、テトラヒドロフランなど；芳香族溶媒、例えば、メチルベンゼンなど、また はそれらの混合物のような適切な溶媒中で反応物を撹拌することによって行う。 場合により、水分離器を使用して、反応過程の間に生成する水を除去することが できる。次いで、得られたイミンを、例えば、ナトリウムボロヒドリドのような 反応性水素化試薬によるか、または、例えば、パラジウム−炭、白金−炭、ラネ −ニッケルなどのような適切な触媒上での接触水添によって、例えば、アルコー ル、例えば、メタノール、エタノールなど；エーテル、例えば、テトラヒドロフ ランなど；カルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど；カルボ ン酸、例えば、酢酸、プロパン酸などのような適切な溶媒中で還元することがで きる。場合により反応は高温および／または高圧で行うことができる。 式（Ｖ）で示される中間体アルデヒドは式（ＩＶ）（式中、Ａｌｋ³は上記の 通りであり、Ｙはハロである）で示されるアシル誘導体を還元することによって 製造することができる。ハロゲン化アシルは式（ＩＶ）（ＹはＯＨである）で示 される酸を塩化チオニル、三塩化リン、三臭化 リン、塩化オキサリルなどのようなハロゲン化試薬と反応させることによって製 造することができる。後者の反応は、過剰のハロゲン化試薬中かまたは、例えば 、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタンなど；芳香 族炭化水素、例えば、メチルベンゼンなど；エーテル、例えば、テトラヒドロジ フラン、１，４−ジオキサンなど、もしくは極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのような適切 な溶媒中で行うことができる。撹拌および高温は反応速度を増加させるのに適切 であり得る。 式（ＩＶ）で示されるハロゲン化アシルの前記還元は例えばパラジウム−炭、 パラジウム−硫酸バリウム、白金−炭などのような触媒による接触水添によって 、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどのような適切な溶媒中で ；好適には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト アミドなどのような極性非プロトン性溶媒との混合物中で行うことができる。場 合によりチオフェン、キノリン／硫黄などのような触媒毒を添加することができ る。 式（ＩＶ）で示される中間体から出発し、式（Ｉ）で示される化合物を得る反 応シーケンスをワンポット操作として行うことができる。 式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示されるアミンを式（ＶＩＩ）（ 式中、Ｗ²は、例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはヨウド；スルホニ ルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、メチルベンゼンスルホニルオキシ などのような反応性離脱基である）で示される中間体で、場合によりケトン、例 えば、２−ブタノンなど；エーテル、例えば、テトラヒドロフランなど；芳香族 炭化水素、例えば、メチルベンゼンなど；極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルム アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどのような適 切な溶媒中でＮ−アルキル化することによって製造することができる。 撹拌および加熱は反応速度を増大することができる。場合により例えば、アル カリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ金属水 素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなど；適切な有 機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジンなどのような適切な 塩基を添加して、反応過程の間に生成した酸を捕らえることができる。 式（Ｉ）で示される化合物はまた官能基転移によって相互に変換することが できる。例えば、式（Ｉ）（Ｑはピリミジニル部分を表す）で示される化合物は 既知技術の接触水添法に従ってテトラヒドロ類似体に変換することができる。 さらに、Ｃ_3-6アルキニル基またはＣ_3-6アルケニル基を持つ式（Ｉ）で示され る化合物は既知技術の水素化法に従ってＣ_1-6アルキル基を持つ対応する化合物 に変換することができる。シアノ基を持つ式（Ｉ）で示される化合物は既知技術 の水素化法に従ってアミノメチル基を持つ対応する化合物に変換することができ る。 アルキルオキシ置換基を持つ化合物は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、 臭化水素酸または三臭化ホウ素などのような適切な酸性試薬でアルキルオキシ化 合物を処理することによって、ヒドロキシ基を持つ化合物に変換することができ る。 アミノ置換基を持つ化合物は、既知技術のＮ−アシル化法またはＮ−アルキル 化法に従ってＮ−アシル化またはＮ−アルキル化することができる。 式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドは既知技術の方法に従って製造する ことができる。 式（ＶＩＩ）［式中、「＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝」は式（ａ）で示される二価 の基である］で示される中間体は１９９２年１２月２３日公開の欧州特許第０， ５１９，２９１号明細書に記載されている。 式（ＶＩＩ）［式中、「＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝」は式（ｃ）で示される二価 の基であり、Ａｌｋ¹はメチレンであり、そしてＷ²は反応性離脱基とくにハロで ある］で示される中間体は、例えば、下記の実験の部の実施例２に記載の通り製 造することができる。 これらの中間体は式（ＶＩＩ−ｃ）によって示される。 他の中間体は新規であり、そして既知技術の方法に従って製造することができ る。 本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体型は既知技術の方法の適用によって 得ることができる。ジアステレオ異性体は、選択的結晶化法およびクロマトグラ フィ法、例えば、液体クロマトグラフィのような物理 的分離法によって分離することができる。鏡像異性体は、光学的に活性な酸との ジアステレオ異性体塩の選択的結晶化法によって相互に分別することができる。 前記の純粋な立体化学的異性体型はまた、反応が立体特異的に起こることを条件 として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導すること ができる。好適には、特定の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は立体特異 的な製造方法によって合成される。これらの方法は有利的には鏡像異性的に純粋 な出発物質を使用する。 式（Ｉ）で示される化合物の立体化学的異性体型は明らかに本発明の範囲内に 包含されることが意図されている。 式（Ｉ）で示される化合物、薬学的に許容される酸付加塩およびそれらの立体 化学的異性体型は興味ある薬理学的性質を有する。それらは５ＨＴ₁様作用活性 を示す。本発明の化合物は顕著な血管収縮薬活性を有する。それらは血管拡張に 関する症状の予防および治療に有用である。例えば、それらは頭痛を特徴とする かまたは頭痛に付随する症状例えば群発性頭痛および血管性疾病に付随する頭痛 特に片頭痛の治療に有用である。これらの化合物は静脈不全の治療および低血圧 に付随する症状の治療にも有用である。 式（Ｉ）で示される化合物の血管収縮薬活性は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒ ｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２３４（４），Ｈ３３０−Ｈ３３７，１ ９７８の「イヌ皮膚静脈における適度の冷却により起こるα−アドレナリン受容 体親和性の瞬時変化」に記載の生体外試験法；または本発明の化合物のセロトニ ン様反応をブタの脳底動脈について試験した薬理学的実施例に記載の試験法を使 用して決定することができる。 それらの有用な薬理学的性質を考慮して、本主題化合物は投与目的のための種 々の製剤形態に配合することができる。本発明の製薬組成物を製造するためには 、活性成分として有効量の特定化合物は、塩基または酸付加塩の形態で、薬学的 に許容される担体と密接な混合物に配合され、その担体は投与に望ましい製剤形 態に依存して多種類の形態を取ることができる。これらの製薬組成物は望ましく は、好適には経口的、経直腸的、経皮的投与、または非経口的注射による投与に 適した単位投与量形態とする。例えば、経口的投与量形態の組成物を製造する際 、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液状製剤の場合、 例えば、水、グルコール、油、アルコールなどのようないずれの有用な製剤媒体 ；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合、澱粉、砂糖、カオリン、滑 沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を使用することができる。錠剤およ びカプセル剤は投与が容易であるため、最も有利な経口投与量形態であり、その 場合固体製剤担体が使用されていることが明らかである。非経口用組成物の場合 、担体には例えば溶解を促進する他の成分が含まれるが、担体は通常少なくとも 大部分無菌水を含む。例えば、担体として食塩溶液、ブドウ糖溶液または食塩と ブドウ糖溶液の混合物が含まれる注射用液剤を製造することができる。適切な液 状担体、懸濁化剤などが使用される注射用懸濁剤も製造することができる。経皮 投与に適した組成物では、担体は場合により浸透増強剤および／または適切な湿 潤剤を含み、場合により少比率でいずれの性質も有し、皮膚に対して顕著な有害 作用を生じない添加物が配合される。前記添加物は皮膚に対する投与を容易にす るおよび／または所望の組成物の製造を助成することができる。これらの組成物 は種々の方法、例えば、皮膚浸透性貼付剤として、スポット・オン剤として、軟 膏剤として投与するこ とができる。上記の製薬組成物を、投与の容易性および投与量の均一性のための 単位投与量形態に製剤することは特に有利である。本明細書および請求の範囲で 使用した単位投与量形態とは、各単位が所要の製剤担体を伴い、所望の治療効果 を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する単位投与量として適した 物理的に分離した単位を表す。かかる単位投与量形態の実例は錠剤（刻み目また はコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注射用液 剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯、食卓さじ一杯など、およびそれらの各個の倍数 である。 それ故、本発明の化合物は、血管拡張に関する症状、さらに詳しくは低血圧、 静脈不全および特に片頭痛も含む頭痛に医薬として使用することができる。本発 明の化合物はまた、低血圧、静脈不全および特に片頭痛も含む頭痛のような血管 拡張に関する症状に罹っている温血動物を、式（Ｉ）で示される化合物、その薬 学的に許容される酸付加塩またはその立体化学的異性体型の有効量を投与するこ とによって治療する方法も提供する。当業者ならば上記の試験結果から容易に有 効量を決定することができると考えられる。一般的に、有効量は１μｇ／ｋｇな いし１ｍｇ／ｋｇ体重、特に２μｇ／ｋｇないし２００ｐｇ／ｋｇ体重であると 考えられる。所要投与量を２、３、４またはそれ以上の副投与量として一日を通 じて適切な間隔で投与することは適切であり得る。前記副投与量は、例えば、単 位投与量形態当たり０．００５ないし２０ｍｇ、特に０．１ないし１０ｍｇの活 性成分を含有する単位投与量形態として製剤することができる。 次の実施例は本発明の範囲をそのすべての態様において説明することを意図す るものであり、制限するものではない。実験の部 Ａ）中間化合物の製造 実施例１ ３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０１５３モル）をトリクロロメ タン（１００ｍｌ）中の２−（クロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ ノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０１５３モル）に小分けして添加し、混合物を 室温で２時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、抽出し た。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル 上のオープンカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８／ ２，９６／４，９０／１０および８０／２０）によって精製した。純粋なフラク ションを収集し、蒸発させた。生成物はさらに精製することなく使用し、２．１ ６ｇ（７０％）の（±）−２−（クロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ ラン［２，３−ｂ］ピリジン，８−オキシド（中間体１）を得た。実施例２ ａ）テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のアルミニウム（０．１３７モル） およびＨｇＣｌ₂（０．０１２ｇ）の混合物を撹拌し、４０℃で窒素雰囲気下で 加熱した。テトラヒドロフラン（１００ミリ）中の３−ブロモ−２−プロペニル （０．２２６５モル）を注意深く添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混 合物を−６０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の４−メトキ シ−３−ピリジン−カルボキサルデヒド（０．０９８５モル）を滴々に添加した 。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ₄ Ｃｌ水溶液で処理し、３０分間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。水を添 加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を廃棄した。水層を塩基 性にして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾固した 。生成物はさらに精製することなく使用し、１３．５ｇ（７６％）の（±）−４ −メトキシ−α−（２−プロペニル）−３−ピリジンメタノール（中間体２）を 得た。 ｂ）塩化チオニル（０．４５６モル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の中 間体２（０．０４５６モル）の溶液に滴々に添加し、混合物を室温で一晩撹拌し た。混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロ ロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾固した。 生成物はさらに精製することなく使用し、１０ｇ（８９％）の（±）−３−（１ −クロロ−３−ブテニル）−４−メトキシピリジン（中間体３）を得た。 ｃ）酢酸（４００ｍｌ）中の中間体３（０．０４０５モル）および亜鉛（０． １５９１モル）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発 乾固した。残渣をＮａＯＨ１０％で洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾 燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾固した。残渣（７ｇ）をシリカゲル上のシ ョートオープンカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９７ ／３）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶離液を蒸発させた。 生成物はさらに精製することなく使用し、４ｇ（６０％）の３−（３−ブテニル ）−４−メトキシピリジン（中間体４）を得た。 ｄ）１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｍｌ）中のビス（トリメ チルシリル）スルフェート（０．０３１８モル）およびナトリウムメトキシド（ ０．０２７８モル）の混合物をＮ₂下で１時間撹拌した。１，３−ジメチル−２ −イミダゾリジノン（１０ｍｌ）中の中間体４（０．０１８４モル）を添加し、 混合物を１５０℃で４時間撹拌した。 混合物をＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾燥し （Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾固した。生成物はさらに精製することなく使用 し、１．４ｇ（５１％）の３−（３−ブテニル）−４−ピリジノール（中間体５ ）を得た。 トリクロロメタン（１００ｍｌ）中の中間体５（０．０１モル）の混合物を氷 浴上で冷却した。トリクロロメタン（５０ｍｌ）中の臭素（０．０１モル）を滴 々に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（ ４０ｍｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し 、残渣をシリカゲル上のショートオープンカラムクロマトグラフィ（溶離液：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９７／３）によって精製した。純粋なフラクションを収集 し、蒸発させて、１．２ｇ（５２％）の（±）−２−ブロモメチル−３，４−ジ ヒドロ（２Ｈ）ピラノ（３，２−ｃ）ピリジン（中間体６）を得た。Ｂ）最終化合物の製造 実施例３ ２−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピラノ［２，３−ｂ］ ピリジン（０．０１５６モル）およびＮ−２−ピリミジニル−１，３−プロパン ジアミン（０．０３１２モル）を１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を最初 にシリカゲル上のオープンカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ９０／１０）によって精製し、次いでシリカゲル上のＨＰＬＣ（溶離液： ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９５／５）によって精製した。純粋なフラク ションを収集し、蒸発させた。油状の残渣を１，１′−オキシビスエタン／２− プロパノール中で塩酸塩（１：３）に変換し、１．８ｇ（２５％）の（±）−Ｎ −［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］−ピリジン −２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン三 塩酸塩＝２−プロパノラート（１：１）＝一水和物；ｍｐ．１１９．３℃（化合 物１）を得た。実施例４ ２−プロパノール（０．０２０５モル）中の化合物（１）（０．００４７モル ）および塩酸の混合物をＰａｒｒ装置中で室温で常圧下で触媒としてのパラジウ ム−活性炭（０．４３ｇ）で水素化した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾 過し去り、濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上のオープンカラムクロマト グラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９／１）によって精製し た。純粋なフラクションを収集し、蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で塩 酸塩（２：５）に変換し、蒸発乾固した。残渣をＰ₂Ｏ₅およびＫＯＨで乾燥して 、０．９３ｇ（４３％）のＮ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３− ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ− ２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩＝２−プロパノラート （２：１）＝一水和物；ｍｐ．１４３．３℃（化合物２）を得た。実施例５ ０．０１モルの中間体１および０．０３１５モルのＮ−２−ピリミジニル−１ ，３−プロパンジアミンの混合物を１００℃で９０分間撹拌した。混合物を最初 にシリカゲル上の２回のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９／１）によって精製し、次いでＨＰＬＣ（溶離液 ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９／１）によって精製した。純粋なフラク ションを収集し、蒸発させた。残渣をＣ₂Ｈ₅ＯＨ中でエタン二酸塩（２：１）に 変換して、 ０．４３ｇ（１２％）の（±）−Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２ ，３−ｂ］ピリドン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３− プロパンジアミン＝Ｎ−オキシドエタン二酸塩（２：１）＝一水和物；ｍｐ．１ ０８．０℃（化合物３）を得た。実施例６ ０．００５３モルの中間体６および０．０１０５モルのＮ−２−ピリミジニル −１，３−プロパンジアミンの混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をシ リカゲル上のカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／Ｎ Ｈ₃）９５／５）によって精製し、次いでシリカゲル上のＨＰＬＣ（溶離液：ヘ キサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）５／４．５／０．５）によって精製 した。純粋なフラクションを収集し、蒸発させた。残渣をさらにカラムクロマト グラフィＮＨ２ＫＲＯＭＡＳＩＣ Ｉ．Ｄ．：２．５ｃｍＪＯＵＲ（１５μｍ） （溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９６．５／３．５）（１０ｍｌの溶離液中に 溶解した注入物９×０．１ｇ）によって精製した。純粋なフラクションを収集し 、蒸発させた。残渣をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、エタン二酸塩（２： ５）に変換した。沈殿を濾過し、真空で乾燥して、０．４ｇ（１４％）の（±） −Ｎ−［（３，４−ジヒドロ（２Ｈ）ピラノ（３，２−ｃ）ピリジン−２−イル ）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン＝エタン二酸 塩（５：２）；ｍｐ．１８５．２℃（化合物４）を得た。 薬理学的実施例 実施例７ ブタ（ペントバルビタールナトリウムで麻酔された）から取出した脳底動脈の セグメントを等長性張力の記録のために器官バス中に固定した。組織標本をクレ プス・ヘンスライト溶液中に浸した。溶液を３７℃に保持し、９５％Ｏ₂および ５％ＣＯ₂の混合物で通気した。２ｇの安定な基礎張力が得られるまで組織標本 を引伸ばした。 組織標本をセロトニン（３×１０^-7Ｍ）で収縮させた。セロトニンの添加に対 する反応を測定し、次いでセロトニンを洗浄し去った。この操作を安定な反応が 得られるまで反復した。 次いで、試験化合物を器官バスに投与し、組織標本の収縮を測定した。この収 縮反応は前に測定したセロトニンに対する反応のパーセントとし て示した。 表３に式（Ｉ）で示される化合物のＩＣ₅₀濃度を示す。 Ｄ．組成物実施例 これらの実施例を通じて使用した「活性成分」（Ａ．Ｉ．）とは式（Ｉ）で示 される化合物、その薬学的に許容される酸付加塩またはその立体化学的異性体型 に関するものである。実施例８：経口ドロップ剤 ５００ｇのＡ．Ｉ．を０．５ｌの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５ｌの ポリエチレングリコール中に６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却した 後、３５ｌのポリエチレングリコールを添加し、混合物をよく撹拌した。次いで 、２．５ｌの精製水中の１７５０ｇのサッカリンナトリウムの溶液を添加し、撹 拌しながら２．５ｌのココア・フレーバーおよび全量５０ｌにするのに必要なポ リエチレングリコール適量を添加して、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む経口ド ロップ液剤を得た。得られた液剤を適切な容器中に充填した。実施例９：経口液剤 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよび１ｇの４−ヒド ロキシ安息香酸プロピルエステルを４ｌの沸騰精製水中に溶解した。この溶液の ３ｌ中に先ず１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸を溶解させ、次いで２０ ｇのＡ．Ｉ．を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残余部分に合併し、それ に１２ｌの１，２，３−プロパントリオールおよび３ｌのソルビトール７０％溶 液を添加した。４０ｇのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水中に溶解し、キイ チゴおよびグースベリ・エッセンスを添加した。後者の溶液を前者に合併し、全 量２０ｌにするのに必要な水適量を添加して、茶さじ一杯（５ｍｌ）当たり５ｍ ｇの活性成分を含む経口液剤を得た。得られた液剤を適切な容器中に充填した。実施例１０：カプセル剤 ２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇの ラクトース、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン 酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌した。次いで、得られた混合物を１０００個 の適切な硬ゼラチンカプセル剤（それぞれ２０ｍｇの活性成分を含む）に充填し た。実施例１１：フィルムコーティング錠剤 錠剤コアの製造 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物を よく混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび １０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾 燥し、再び篩別した。次いで、１００ｇの微結晶性セルロースおよび１５ｇの水 素化植物油を添加した。全体をよく混合し、錠剤に圧縮し、１０００錠の錠剤（ それぞれ１０ｍｇの活性成分を含む）を得た。コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌ のジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加した。次いで、７５ ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添 加した。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタン 中に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次いで２．５ｇのオクタデカン酸マ グネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃厚な着色懸濁液を 添加し、全体を均質化した。このようにして得た混合物でコーティング装置中で 錠剤コアをコーティングした。実施例１２：注射液剤 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよび０．２ｇの４−ヒド ロキシ安息香酸プロピルエステルを約０．５ｌの沸騰注射用水中に溶解した。約 ５０℃に冷却した後、撹拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコ ールおよび４ｇのＡ．Ｉ．を添加した。溶液を室温まで冷却し、全量１ｌにする のに必要な注射用水の適量を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む液剤を得た 。この液剤を濾過（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＶＩＩｐ．８１１）によって滅菌し、無菌容 器中に充填した。実施例６−ｅ：座剤 ３ｇのＡ．Ｉ．を２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中の３ｇの２，３ −ジヒドロキシブタン二酸の溶液中に溶解した。１２ｇの界面活性剤（ＳＰＡＮ （商標））および全量３００ｇにするのに必要なトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓ ｏ１５５５（商標））の適量とを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と よく混合した。このようにして得た混合物を３７〜３８℃の温度で金型中に注ぎ 入れ、それぞれ３０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含有する１００錠の座剤を作成した 。実施例７０ｅ：注入液剤 ６０ｇのＡ．Ｉ．および１２ｇのベンジルアルコールをよく混合し、全量１ｌ になるのに必要なごま油適量を添加して、６０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む液剤 を得た。この液剤を滅菌し、無菌容器中に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アンドレス−ギル， ホセ・イグナシオ スペイン・イー―28905マドリツド・ゲタ フエ―セクトル３・ベスビアナ22 (72)発明者 マテサンツ−バレステロス， マリア・エ ンカルナシオン スペイン・イー―45005トレド・１―エ イ・ブロケ８・ロンダブエナビスタ24

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、 ＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝は次の式で示される二価の基であり、 ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ａ）、 ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ）、 ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｃ）、 ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｄ） （式中、前記の二価の基において、１個もしくは２個の水素原子はハロ、ヒドロ キシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシによって置換されることができ る）； Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ａｌｋ¹はＣ_1-5アルカンジイルであり； Ａｌｋ²はＣ_2-15アルカンジイルであり； Ｑは次の式で示される基である、 （式中、 Ｒ⁴は水素、シアノ、アミノカルボニルまたはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6アルキニルであり； Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルであり；或いは Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒になって、式−（ＣＨ₂）₄−または−（ＣＨ₂）₅−で示され る二価の基を形成し； Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モ ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミ ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_{1 -6} アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、 ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ⁹は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリー ルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アル キル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）、アモニカルボニル 、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミ ノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、またはアリールＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹¹およびＲ¹²は水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒に なってＣ（Ｏ）を形成し； ｑは１または２であり； Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、またはアリールＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ¹⁴は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリー ルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アル キル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）、アモニカルボニル 、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミ ノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-６アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ 、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル） アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル 、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミ ノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ− もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル ）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6ア ルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ¹⁹およびＲ²⁰はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、 モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロア ルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、 モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロア ルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ²³およびＲ²⁴はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、 モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロア ルキル）アミノ、アミノ カルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカル ボニルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； ｒは１または２であり； Ｒ²⁵およびＲ²⁶は水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒に なってＣ（Ｏ）を形成し； Ｒ²⁷は水素、ハロまたはＣ_1-6アルキルであり、そして アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオ キシで置換されたフェニルである）］ で示される化合物、それらの薬学的に許容される酸付加塩、それらのＮ−オキシ ドまたはそれらの立体化学的異性体型。 ２．Ｒ¹およびＲ²の両方が水素であり、そしてＡｌｋ²が１，３−プロパンジ イルである請求項１に記載の化合物。 ３．「＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝」が式（ａ）または式（ｃ）で示される二価の 基である請求項１に記載の化合物。 ４．Ｑが式（ａａ）、（ｂｂ）、（ｄｄ）、（ｇｇ）または（ｉｉ）で示され る基である請求項１に記載の化合物。 ５．化合物が、Ｎ −［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル ）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ −［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル） メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１， ３−プロパンジアミン；Ｎ −［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル） メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミ ン＝Ｎ−オキシド；Ｎ −［（３，４−ジヒドロ（２Ｈ）ピラノ（３，２−ｃ）ピリジン−２−イル） メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ −［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル） メチル］−Ｎ′−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１，３−プロパ ンジアミン；Ｎ −［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル） メチル］−Ｎ′−２−ピリジニル−１，３−プロパンジアミン；およびＮ ″−シアノ−Ｎ−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ ］ピリジン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］−Ｎ′−ピロピルグアニジ ン；それらの薬学的に許容される酸付加塩またはそれらの立体化学的異性体型で ある請求項１に記載の化合物。 ６．薬学的に許容される担体および活性成分として請求項１に記載の化合物の 治療的有効量を含有する製薬組成物。 ７．請求項１に記載の治療的有効量の化合物が薬学的に許容される担体と密接 に混合されることを特徴とする請求項８に記載の組成物の製造方法。 ８．医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。 ９．式（ＶＩＩ−ｃ） （式中、Ｒ³が水素またはＣ_1-6アルキルであり、そしてＷ²が反応 性離脱基である）で示される中間体、それらの酸付加塩またはそれらの立体化学 的異性体型。 １０．ａ）式（ＩＩ）（式中、＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ ｌｋ¹およびＡｌｋ²は請求項１に記載の通りである）で示される中間体を式（Ｉ ＩＩ）（式中、Ｑは請求項１に記載の通りであり、そしてＷ¹は反応性離脱基で ある）で示される中間体と反応させること； ｂ）式（ＶＩ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａｌｋ¹およびＱは請求項１に記載の通りで ある）で示される中間体を式（Ｖ）（式中、「＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝」および Ｒ３は請求項１に記載の通りであり、Ａｌｋ³は直接結合またはＣ_1-4アルカンジ イルである）で示されるアルデヒドで還元的にＮ−アルキル化すること； ｃ）式（ＶＩＩ）（式中、「＝ａ₁−ａ₂＝ａ₃−ａ₄＝」、Ｒ³およびＡｌｋ¹は請 求項１に記載の通りであり、そしてＷ²は反応性離脱基である）で示される中間 体を式（ＶＩ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａｌｋ²およびＱは請求項１に記載の通りで ある）で示される中間体と反応させること； 或いは場合より式（Ｉ）で示される化合物を既知技術の官能基転移反応によって 相互に変換すること、並びにさらに所望の場合、式（Ｉ）で示される化合物を薬 学的に許容される酸もしくは塩基で処理して塩型に変換するか、または反対に塩 型をアルカリもしくは酸で処理してそれぞれ遊離塩基もしくは遊離酸に変換する こと、および／またはそれらの立体化学的異性体型を製造することを特徴とする 請求項１に記載の化合物の製造方法。