JPH09501916A - 血管収縮性ジヒドロベンゾピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される酸付加塩、およびその立体化学的異性体型に関する。式中、Ｒ¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁴は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールメトキシであり；Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5aおよびＲ^6aを表し、その場合、Ｒ^5aおよびＲ^6aは一緒になって二価の基を形成し；或いはＲ⁵およびＲ⁶はＲ^5bおよびＲ^6bを表し、その場合、Ｒ^5bは水素であり、そしてＲ^6bは複素環であるかまたは場合により置換されたアルケニルまたはアルキニル基であり；或いは、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5cおよびＲ^6cを表し、その場合、Ｒ^5cおよびＲ^6cは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル；Ｃ_3-6アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノＣ_1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、またはモノ−ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノであり；Ｑは少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環であるか、または式（ａａ）で示される基である。その製薬組成物、製剤および医薬としての使用についても記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 血管収縮性ジヒドロベンゾピラン誘導体 本発明は新規のジヒドロベンゾピラン誘導体、それらの製造方法、それらを含 有する製剤組成物およびそれらの医薬としての使用、特に過剰な血管拡張を特徴 とする疾病とくに片頭痛を予防および／または治療するための医薬としての使用 に関する。 片頭痛は１０人のうち１人が罹る非致死性疾病である。主要な症状は頭痛であ り、他の症状には嘔吐および羞明症が含まれる。長年の間、片頭痛に最も広く使 用された治療法にはバッカクアルカロイドの投与が含まれるが、これは数種の有 害な副作用を示す。最近、トリプタミン誘導体、即ちスマトリプタンが新規の抗 片頭痛薬として導入された。本発明者らは、驚くべきことに、新規の本ジヒドロ ベンゾピラン誘導体が５−ＨＴ₁−様アゴニスト活性を示し、したがって過剰な 血管拡張を特徴とする疾病とくに片頭痛を治療するのに使用できることを今回見 出した。 本発明は、式（Ｉ） で示される化合物、その薬学的に許容される酸または塩基付加塩、およびその立 体化学的異性体型に関する。式中、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-6アルキル であり； Ｒ⁴は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリー ルオキシまたはアリールメトキシであり； Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5aおよびＲ^6aを表し、 ［その場合、Ｒ^5aおよびＲ^6aは一緒になって、ジヒドロベンゾピラン部分の７位 および８位に結合する二価の基を形成し、そして次の式を有する、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ１）、 −（ＣＨ₂）n− （ａ２）、 −（ＣＨ₂）m−Ｘ− （ａ３）、 −Ｘ−（ＣＨ₂）_m− （ａ４）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ− （ａ５）、 −Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ６）、 −Ｏ−（ＣＨ₂）_t−Ｙ− （ａ７）、 −Ｙ−（ＣＨ₂）_t−Ｏ− （ａ８）、 −（ＣＨ₂）_t−Ｚ− （ａ９）、 −Ｚ−（ＣＨ₂）_t− （ａ１０）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ− （ａ１１）、 −Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ１２）、 −ＮＨ−Ｃ（Ａ）＝Ｎ− （ａ１３）、 −Ｏ−Ｃ（Ａ）＝Ｎ− （ａ１４）、 −Ｎ＝Ｃ（Ａ）−Ｏ− （ａ１５） （これら二価の基中、１個もしくは２個の水素原子はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル キルカルボニルまたははＣ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）−で 置換されてよく； ｎは３または４であり； 各Ｘは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）− 、−ＮＲ⁷−であり； 各ｍは独立して２または３であり； 各Ｙは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）− 、−ＮＲ⁷−であり； Ｚは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ Ｈ−であり； 各ｔは独立して１または２であり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルまたはＣ_1-6アルキル−Ｓ （Ｏ）−であり； 各Ａは独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシである）］ 或いは、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5bおよびＲ^6bを表し、 ［その場合、Ｒ^5bは水素であり、そしてＲ^6bはヒドロキシＣ_1-6アルキル、カル ボキシルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル_1-6アルキル、トリハ ロメチル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6ア ルキル−Ｓ−、カルボキシルＣ_1-6アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ−、Ｃ_{1- 6} アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（Ｏ）−であり、また はＲ^6bは次の式で示される基である、 （式中、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して水素、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキル オキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）ア ミノカルボニルであり； Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷はそれぞれ独立して水素 、ハロまたはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して水素 またはＣ_1-6アルキルである）］ 或いは、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5CおよびＲ^6cを表し、 ［その場合、Ｒ⁴は水素を意味するのみであり、そしてＲ^5cおよびＲ^6cはそれぞ れ独立して水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、 ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノＣ_1-6アルキル、カルボキシ ル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_{1 -6} アルキルカルボニルアミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミ ノ である）］ Ａｌｋ¹はＣ_1-5アルカンジイルであり； Ａｌｋ²はＣ_2-15アルカンジイルであり； Ｑは次ぎの式で示される基である、 （式中、 Ｒ²⁶は水素、シアノ、アミノカルボニルもしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロ アルキルもしくはアリールＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²⁸は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり；または Ｒ²⁷およびＲ²⁸は一緒になって、式−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−で示される 二価の基を形成するか、もしくは場合によりＣ_1-6アルキルで置換されているピ ペラジンを形成し； Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁴、 Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁵³、Ｒ⁵⁴およびＲ⁵⁵はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ 、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル ）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル 、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミ ノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ³²、Ｒ³⁵およびＲ⁵²はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル カルボニル、もしくはアリールＣ_1-6アルキルであり； ｑは１、２もしくは３であり； Ｒ³³およびＲ³⁴はそれぞれ水素であるか、もしくはそれらが結合している炭素原 子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成することができ； ｒは１、２もしくは３であり； Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸はそれぞれ水素であるか、もしくはそれらが結合している炭素原 子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成することができ； Ｒ⁴⁹は水素、ハロもしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵⁰は水素であり、そしてＲ⁵¹はヒドロキシであり；またはＲ⁵⁰およびＲ⁵¹は一 緒になって、場合によりＣ_1-6アルキルで置換されている式 （ＣＨ₂）₃もしくは（ＣＨ₂）₄で示される二価の基を形成することができ； アリールは場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ で置換されたフェニルである） ただし、Ｒ⁴が水素であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶がＲ^5cおよびＲ^6cである場合、 Ｑは式（ｇｇ）；（ｈｈ）；（ｉｉ）；（ｊｊ）；（ｋｋ）；（ｌｌ）；（ｍｍ ）；（ｎｎ）で示される基；式（ａａ）（式中、Ｒ²⁷はＣ_3-6シクロアルキルま たはアリールＣ_1-6アルキルである）で示される基：式（ａａ）（式中、Ｒ²⁷お よびＲ²⁸はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合よりＣ_1-6アル キルで置換されているピペラジンを形成する）で示される基；式（ｂｂ）（式中 、Ｒ²⁹は窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシである）で示される基；式 （ｄｄ）（式中、Ｒ³⁵は水素であり、そしてＲ³³およびＲ³⁴はそれらが結合して いる炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成する）で示される基；式（ｅｅ）（ Ｒ⁵⁵はアリールＣ_1-6アルキルである）で示される基でなければならない。 式（Ｉ）で示される化合物の幾つかはその互変異性型で存在することもできる 。かかる型は上記の式中で明白には示されていないが、本発明の範囲内に含まれ ることが意図されている。 上記の定義および下記で使用されように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモお よびヨウドを表し；Ｃ_1-6アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブ チル、ペンチル、ヘキシルなどのような１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状 および分枝状の飽和炭化水素基を表し；Ｃ_3-6アルケニルは、例えば、２−プロ ペニル、３−ブテニル、２− ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどの ような１つの二重結合を含有しそして３ないし６個の炭素原子を有する直鎖状お よび分枝状の炭化水素基を表し；そして窒素原子に結合している前記Ｃ_3-6アル ケニルの炭素原子は好適には飽和していて；Ｃ_3-6アルキニルは、例えば、２− プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、 ３−ヘキシニルなどのような１つの三重結合を含有しそして３ないし６個の炭素 原子を有する直鎖状および分枝状の炭化水素基を表し；そして窒素原子に結合し ている前記Ｃ_3-6アルキニル基の炭素原子は好適には飽和していて；Ｃ_3-6シクロ アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシ ルの総称であり；Ｃ_1-5アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタン ジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルまたは１，５−ペンタ ンジイルのような１ないし５個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状の 飽和炭化水素基、並びにその分枝状の異性体を表し；Ｃ_2-15アルカンジイルは、 例えば、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイ ル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイ ル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル 、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイル、１，１３−トリデ カンジイル、１，１４−テトラデカンジイル、１，１５−ペンタデカンジイルの ような２ないし１５個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状の飽和炭化 水素基、並びにその分枝状の異性体を表す。用語Ｃ_1-4アルカンジイル、Ｃ_2-6ア ルカンジイルおよびＣ_2-14アルカンジイルは同様に表される。用語「Ｃ(Ｏ)」 はカルボニル基を表す。 上記の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）で示される化合物が形成し得 る治療的に活性な無毒性の酸付加塩型を含んでいる。後者は好都合には、塩基型 を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸など；硫酸； 硝酸；リン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸 、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二 酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒド ロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２ ，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ ンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸 、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような 適切な酸で処理することによって得ることができる。反対に、塩型はアルカリで 処理することによって遊離塩基型に変換することができる。 酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で示される化合物もまた、適切な有機および 無機塩基で処理することによって、その治療的に活性な無毒性の金属またはアミ ン付加塩型に変換することができる。適切な塩基塩型には、例えば、アンモニウ ム塩、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カ リウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザチ ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、および、例えば、アルギニ ン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が含まれる。反対に、塩は酸で処理する ことによって遊離酸型に変換することができる。 用語の付加塩もまた、式（Ｉ）で示される化合物が形成し得る水和物および溶 媒付加型を含む。かかる型の実例は例えば水和物、アルコラートなどである。 上記で使用した用語「立体化学的異性体型」は式（Ｉ）で示される化合物が持 ち得るすべての可能な異性体型を表す。別記しない限り、化合物の化学的表記は すべての可能な立体化学的異性体型の混合物を示し、前記混合物は基礎的分子構 造のすべてのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含有する。さらに詳しくは 、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−配置を持つことができ；二価の環状飽和 炭化水素基上の置換基はシス−またはトランス−配置のいずれかを有することが でき、そしてＣ_3-6アルキニル基はＥ−またはＺ−配置を有することができる。 式（Ｉ）で示される化合物の立体化学的異性体型は明らかに本発明の範囲内に含 まれることが意図されている。 Ｒ¹は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはＲ¹は水素であり； Ｒ²は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはＲ²は水素であり； Ｒ³は適切にはメチルまたは水素であり、好適にはＲ³は水素であり； Ｒ⁴は適切には水素、Ｃ_1-6アルキル、またはＣ_1-6アルキルオキシであり、好適 にはＲ⁴は水素であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がＲ^5aおよびＲ^6aを表す場合、 Ｒ^5aおよびＲ^6aは適切には式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ７ ）、（ａ８）、（ａ１１）または（ａ１２）で示される二価の基を形成し； Ｘは適切にはＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）₂であり、好適にはＸはＯまたはＳ（Ｏ）₂で あり； Ｙは適切にはＯまたはＳであり、好適にはＹはＯであり； Ｚは適切には−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がＲ^5bおよびＲ^6bを表す場合、 Ｒ^6bは適切にはヒドロキシＣ_1-6アルキル、トリハロメチル、または式（ｂ１） 、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）もしくは（ｂ１３）で示 される基であり； Ｒ^6bは好適にはジヒドロベンゾピラン部分の８位にあり； Ｒ⁸は適切には水素またはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルであり、好適にはＲ⁸ は水素であり； Ｒ⁹は適切には水素またはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルであり、好適にはＲ⁹ は水素またはメチルオキシカルボニルであり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立して適切には水素またはＣ_1-6アルキルであり、 好適にはＲ¹⁰およびＲ¹¹は水素またはメチルであり；Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ 独立して適切には水素またはヒドロキシであり； Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して適切には水素またはＣ_1-6アルキルであり、 好適にはＲ¹⁴およびＲ¹⁵は水素であり； Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷はそれぞれ独立して適切には水素またはＣ_1-6アルキルであり、 好適にはＲ¹⁶およびＲ¹⁷は両方とも水素であり； Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＲ²⁵は好適には水素であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がＲ^5cおよびＲ^6cを表す場合、 Ｒ^5cおよびＲ^6cは適切には水素、ハロ、またはＣ_1-6アルキルであり、好適には Ｒ^5cおよびＲ^6cは水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはエチルであり； Ａｌｋ¹は適切にはＣ_1-3アルカンジイルであり、好適にはＡｌｋ¹はメチレンで あり； Ａｌｋ²は適切にはＣ_2-6アルカンジイルであり、好適にはＡｌｋ²は１，３−プ ロパンジイルであり； Ｑが式（ａａ）で示される基である場合、 Ｒ²⁶は適切には水素、シアノ、アミノカルボニルまたはメチルであり、Ｒ²⁶は水 素またはシアノであり； Ｒ²⁷は適切には水素またはＣ_1-6アルキルであり、好適にはＲ²⁷は水素、メチル またはエチルであり； Ｒ²⁸は適切には水素またはＣ_1-6アルキルであり、好適にはＲ²⁸は水素またはメ チルであり； Ｑが式（ｂｂ）で示される基である場合、 Ｒ²⁹およびＲ³⁰はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、ハロ、メチルで あり、好適にはＲ²⁹およびＲ³⁰は両方とも水素であるか、またはＲ²⁹は水素であ りそしてＲ³⁰はヒドロキシであり； Ｑが式（ｃｃ）で示される基である場合、 Ｒ³¹は適切には水素、ヒドロキシであり、好適にはＲ³¹は水素であり； Ｒ³²は適切には水素またはフェニルメチルであり、好適にはＲ³²は水素であり； Ｑが式（ｄｄ）で示される基である場合、 ｑは好適には２であり； Ｒ³³およびＲ³⁴は両方とも好適には水素であり； Ｒ³⁵は適切には水素またはフェニルメチルであり、好適にはＲ³⁵は水素であり； Ｑが式（ｅｅ）で示される基である場合、 Ｒ³⁶は適切には水素、ハロまたはメチルであり、好適にはＲ³⁶は水素またはクロ ロであり； Ｒ⁵⁵は適切には水素またはフェニルメチルであり； Ｑが式（ｆｆ）で示される基である場合、 Ｒ³⁷およびＲ³⁸はそれぞれ独立して適切には水素、ハロまたはメチルであり、好 適にはＲ³⁷およびＲ³⁸は水素またはクロロであり； Ｑが式（ｇｇ）で示される基である場合、 Ｒ³⁹およびＲ⁴⁰はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、クロロまたはメ チルであり、好適にはＲ³⁹およびＲ⁴⁰は両方とも水素であるか、またはＲ³⁹は水 素でありそしてＲ⁴⁰はヒドロキシであり； Ｑが式（ｈｈ）で示される基である場合、 Ｒ⁴¹およびＲ⁴²はそれぞれ独立して適切には水素、ヒドロキシ、ハロまたはメチ ルであり、好適にはＲ⁴¹およびＲ⁴²は両方とも水素であるか、またはＲ⁴¹は水素 でありそしてＲ⁴²はクロロであり； Ｑが式（ｉｉ）で示される基である場合、 Ｒ⁴³およびＲ⁴⁴はそれぞれ独立して適切には水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルオキシ 、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノであ り、好適にはＲ⁴³は水素、クロロ、メチルチオでありそしてＲ⁴⁴は水素であり； Ｑが式（ｊｊ）で示される基である場合、 Ｒ⁴⁵およびＲ⁴⁶はそれぞれ独立して適切には水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルであり 、好適にはＲ⁴⁵およびＲ⁴⁶は水素またはクロロであり； Ｑが式（ｋｋ）で示される基である場合、 ｒは好適には２であり； Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸は両方とも好適には水素であり； Ｑが式（ｌｌ）で示される基である場合、 Ｒ⁴⁹は適切には水素またはメチルであり、好適には水素であり； Ｑが式（ｍｍ）で示される基である場合、 Ｒ⁵⁰およびＲ⁵¹は一緒になって適切には式（ＣＨ₂）₄で示される二価の基を形成 し； Ｒ⁵²は適切には水素であり； Ｑが式（ｎｎ）で示される基である場合、 Ｒ⁵³は適切には水素であり、そしてＲ⁵⁴は適切にはヒドロキシであり；そして アリールは好適にはフェニルである。 一群の特別の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１ の記載と同じであり、そしてＲ⁵およびＲ⁶はＲ^5aおよびＲ^6aを表し、その場合式 （ａ７）および（ａ８）においてはｔは２であり；Ｑは式（ａａ）、（ｂｂ）、 （ｃｃ）、（ｄｄ）（式中、ｑは１または２である）、（ｅｅ）（式中、Ｒ⁵⁵は 水素である）、（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ） （式中、ｑは１または２である）、（ｌｌ）で示される基である］で示されるそ れらの化合物である。 他の一群の特別の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は請求項１の記 載と同じであり、Ｒ⁴は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5b およびＲ^5bを表し、Ｒ^5bは水素であり、そしてＲ^6bはヒドロキシＣ_1-6アルキル 、カルボキシルＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、トリハロメチル、式（ｂ１）、 （ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ ｂ９）、（ｂ１０）、（ｂ１１）、（ｂ１２）で示される基であり；Ｑは式（ａ ａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）（式中、ｑは１もしくは２である）、（ｅ ｅ）（式中、Ｒ⁵⁵は水素である）、（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、 （ｊｊ）、（ｋｋ）（式中、ｑは１もしくは２である）、または（ｌｌ）で示さ れる基である］で示されるそれらの化合物である。 さらに他の一群の特別の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は請求項 １の記載と同じであり、Ｒ⁴は水素であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶はＲ^5CおよびＲ^{6 c} を表し、そしてＱは式（ｇｇ）；（ｈｈ）；（ｉｉ）；（ｊｊ）；（ｋｋ）（ 式中、ｑは１または２である）；（ｌｌ）で示される基；式（ｂｂ）（式中、Ｒ²⁹ は窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシである）で示される基；または 式（ｄｄ）（式中、Ｒ³⁵は水素であり、そしてＲ³³およびＲ³⁴はそれらが結合し ている炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成し、そしてｑは１または２である ）で示される基である］で示されるそれらの化合物である。 興味のある化合物は式（Ｉ）（式中、Ｒ²は水素である）で示されるそれらの 化合物である。 また、興味のある化合物は式（Ｉ）（式中、Ｒ³は水素である）で示されるそ れらの化合物である。 特定の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5aおよびＲ^6aを表し、そ してＱは式（ｂｂ）（Ｒ²⁹およびＲ³⁰は水素である）で示される基であるか；ま たはＱは式（ｄｄ）（式中、ｑは１または２であり、 そしてＲ³¹およびＲ³²は両方とも水素である）で示される基である］で示される それらの化合物である。 また特定の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5bおよびＲ^6bを表し 、Ｒ^5bは水素であり、そしてＲ^6bはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキ ル、トリハロメチル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル−Ｓ−、 Ｃ_1-6アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（Ｏ）−であるか、また はＲ^6bは式（ｂ１）（式中、Ｒ⁸は水素である）；（ｂ２）（式中、Ｒ⁹はＣ_1-6 アルキルオキシカルボニルである）；（ｂ３）（式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は両方と も水素である）；（ｂ４）（式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は両方とも水素である）；（ ｂ５）（式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は両方とも水素である）；（ｂ６）（式中、Ｒ¹⁶ は水素もしくはハロであり、そしてＲ¹⁷は水素である）；または（ｂ１３）（式 中、Ｒ²⁵は水素である）で示される基であり；Ｑは式（ｂｂ）（式中、Ｒ²⁹およ びＲ³⁰は両方とも水素である）で示される基であるか、またはＱは式（ｄｄ）（ 式中、ｑは１もしくは２であり、そしてＲ³¹およびＲ³²は両方とも水素である） で示される基である］で示されるそれらの化合物である。 さらに他の特定の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ⁴は水素であり；Ｒ⁵およびＲ⁶ はＲ^5cおよびＲ^6cを表し、Ｒ^5cは水素であり、そしてＲ^6cは水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシであり；Ｑは式（ａａ）（式中、Ｒ²⁶は水 素、シアノ、アミノカルボニルであり、Ｒ²⁷はアリールＣ_1-6アルキルであり、 そしてＲ²⁸は水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、またはＲ²⁷およびＲ²⁸はそ れらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ_1-6アルキルでＮ−置換され ているピペラジン環を形成する）で示される基；式（ｂｂ）（式中、Ｒ²⁹は窒素 原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシである）で示される基；式（ｄｄ）（式 中、Ｒ³⁵は水素であり、そしてＲ³³およびＲ³⁴はそれらが結合している炭素原子 と一緒になってＣ（Ｏ）を形成する）で示される基；式（ｅｅ）（式中、Ｒ³⁶は ヒドロキシであり、そしてＲ⁵⁵はアリールＣ_1-6アルキル）で示される基；式（ ｇｇ）（式中、Ｒ³⁹およびＲ⁴⁰はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたは アミノカルボニルである）で示される基；式（ｈｈ）（式中、Ｒ⁴¹およびＲ⁴²は それぞれ独立して適切には水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはアミ ノカルボニルである）で示される基；式（ｉｉ）（式中、Ｒ⁴⁴は水素であり、そ してＲ⁴³は水素、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−も しくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ピペリジニルである）で示される基；式（ ｊｊ）（式中、Ｒ⁴⁵およびＲ⁴⁶は両方とも水素である）で示される基；式（ｋｋ ）（式中、Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸は両方とも水素である）で示される基；式（ｌｌ）（ 式中、Ｒ⁴⁹は水素である）で示される基；式（ｍｍ）（式中、Ｒ⁵⁰は水素であり 、Ｒ⁵¹はヒドロキシであるか、またはＲ⁵⁰およびＲ⁵¹は一緒になって式（ＣＨ₂ ）₄で示される二価の基を形成し、そしてＲ⁵²は水素である）で示される基；ま たは式（ｎｎ）（式中、Ｒ⁵³は水素であり、そしてＲ⁵⁴はヒドロキシである）で 示される基である］で示されるこれらの化合物である。 好適な化合物は、Ｎ −［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４− ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニ ル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒド ロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピ リミジニル−１，３−プロパンジアミン；（±）−Ｎ−［（２，３，４，８，９ ，１０−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル ）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（３ ，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン− ２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；；Ｎ −（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ′［（２，３， ４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イ ル）メチル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９− ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル ］−Ｎ′−（１，４，５，６，テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プ ロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テ トラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３ ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−１，４−ベンゾジオキ シン−９−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリ ミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（３，４，７，８，９、１０− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′ −（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジ アミン； メチル＝３−［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−［［［３−（２ −ピリミジニルアミノ）プロピル］アミノ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン −８−イル］−２−プロペノエート；Ｎ−［［６−フルオロ−８−（２−フラニ ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］メチル］−Ｎ′ −２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［［６−フルオロ−３， ４−ジヒドロ−８−（２−チエニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］メ チル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３ −プロパンジアミン；Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −イル）メチル］−Ｎ′−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジニル） −１，３−プロパンジアミン；Ｎ ⁴−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］−Ｎ ²−メチル−２， ４−ピリミジンジアミン；その薬学的に許容される酸付加塩、およびその立体化 学的異性体型である。 式（Ｉ）で示される化合物は一般的に、式（ＩＩ）で示されるジアミンを式（ ＩＩＩ）（式中、Ｗ¹は、例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ；アルキルオ キシ、例えば、メトキシ、エトキシなど；アリールオキシ、例えば、フェノキシ など；アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチオなど；アリールチオ、例 えば、ベンゼンチオなどのような反応性離脱基である）で示される試薬と反応さ せることによって製造することができる。 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および次のすべての式において、変数Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ａｌｋ¹、Ａｌｋ²およびＱは、特に別記しない限り、式（Ｉ ）の記載と同じである。 前記反応は式（ＩＩ）で示されるジアミンを式（ＩＩＩ）で示される試薬と、 例えば、アルコール、例えば、エタノールなど；ハロゲン化炭化水素、例えば、 トリクロロメタンなど、もしくはエーテル、例えば、テトラヒドロフラン、１， ４−ジオキサンなど；芳香族炭化水素、例えば、メチルベンゼンなど、またはそ の混合物のような適切な溶媒中で撹拌することによって行うことができる。場合 より、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ ウム；アルカリ水素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリ ウム；適切な有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジンなど のような塩基を添加して、反応過程の間に生成する酸を捕らえることができる。 高温は反応速度を増大させることができる。好適には、反応は反応混合物の環流 温度で行われる。 式（Ｉ）で示される化合物はまた一般的に、式（Ｖ）（式中、Ａｌｋ³は直接 結合またはＣ_1-4アルカンジイルである）で示される適切なアルデヒドによる式 （ＶＩ）で示されるアミノ誘導体の還元的Ｎ−アルキル化によって製造すること ができる。 前記反応は、例えば、アルコール、例えば、エタノールなど；エーテル、例えば 、テトラヒドロフランなど；芳香族溶媒、例えば、メチルベンゼンなど、または その混合物のような適切な溶媒中で反応物を撹拌することによって行うことがで きる。場合により、水分離器を使用して、反応過程の間に生成する水を除去する ことができる。次いで、得られたイミンを、例えば、ナトリウムボロヒドリドの ような反応性水素化試薬によるか、または、例えば、パラジウム−炭、白金−炭 、ラネ−ニッケルなどのような適切な触媒上での接触水添によって、例えば、ア ルコール、例えば、メタノール、エタノールなど；エーテル、例えば、テトラヒ ドロフランなど；カルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど； カルボン酸、例えば、酢酸、プロパン酸などのような適切な溶媒中で還元するこ とができる。場合により反応は高温および／または高圧で行うことができる。 式（Ｖ）で示される中間体アルデヒドは式（ＩＶ）（式中、Ａｌｋ³は上記と 同じである）で示されるアシル誘導体を還元することによって製造することがで きる。ハロゲン化アシルは対応する酸を塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン 、塩化オキサリルなどのようなハロゲン化試薬 と反応させることによって製造することができる。後者の反応は、過剰のハロゲ ン化試薬中かまたは、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、 トリクロロメタンなど；芳香族炭化水素、例えば、メチルベンゼンなど；エーテ ル、例えば、テトラヒドロジフラン、１，４−ジオキサンなど、もしくは極性非 プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア セトアミドなどのような適切な溶媒中で行うことができる。撹拌および高温は反 応速度を増加させるのに適切であり得る。 式（ＩＶ）で示されるハロゲン化アシルの前記還元は例えばパラジウム−炭、 パラジウム−硫酸バリウム、白金−炭などのような触媒による接触水添によって 、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどのような適切な溶媒中で ；好適には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト アミドなどのような極性非プロトン性溶媒との混合物中で行うことができる。場 合によりチオフェン、キノリン−硫黄などのような触媒毒を添加することができ る。 式（ＩＶ）で示される中間体から出発し、式（Ｉ）で示される化合物を得る反 応シーケンスをワンポット操作として行うことができる。 式（Ｖ）（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5aおよびＲ^6aを表す）で示される中間体は 式（Ｖ−ａ）で示される中間体として表され、式（Ｖ）（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は Ｒ^5bおよびＲ^6bを表す）で示される中間体は式（Ｖ−ｂ）で示される中間体とし て表される。式（Ｖ−ａ）および式（Ｖ−ｂ）で示される中間体は新規と考えら れる。 式（Ｉ）で示される化合物は式（Ｘ）（式中、Ａｌｋ⁴はＣ_2-14アルカンジイ ルである）で示されるアルデヒドによる式（ＩＸ）で示さ れるアミンの還元的Ｎ−アルキル化によって製造することができる。反応条件は 式（Ｖ）で示される中間体と式（ＶＩ）で示される中間体との反応の場合につい て記載したものと同様である。 式（ＩＸ）（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5aおよびＲ^6aを表す）で示される中間体 は式（ＩＸ−ａ）で示される中間体として以下に示され；式（ＩＸ）（式中、Ｒ⁵ およびＲ⁶はＲ^5bおよびＲ^6bを表す）で示される中間体は式（ＩＸ−ｂ）で示さ れる中間体として以下に示される。式（ＩＸ−ａ）および式（ＩＸ−ｂ）で示さ れる中間体は新規と考えられる。 式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示されるアミンを式（ＶＩＩ）（ 式中、Ｗ²は、例えば、ハロ、例えば、クロロまたはヨウド；スルホニルオキシ 、例えば、メタンスルホニルオキシ、メチルベンゼンスルホニルオキシなどのよ うな反応性離脱基である）で示される中間体で、ケトン、例えば、２−ブタノン ；エーテル、例えば、テトラヒドロフランなど；芳香族炭化水素、例えば、メチ ルベンゼンなど；極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどのような適切な 溶媒中でＮ−アルキル化することによって製造することができる。 撹拌および加熱は反応速度を増大することができる。場合により例えば、アル カリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ金属水 素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなど；適切な有 機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジンなどのような適切な 塩基を添加して、反応過程の間に生成した酸を捕らえることができる。 式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5aおよびＲ^6aを表す）で示される中間 体は式（ＶＩＩ−ａ）で示される中間体として下記に示され；式（ＶＩＩ）（式 中、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5bおよびＲ^6bを表す）で示される中間体は式（ＶＩＩ−ｂ ）で示される中間体として下記に示される。式（ＶＩＩ−ａ）および式（ＶＩＩ −ｂ）で示される中間体は新規と考えられる。 式（Ｉ）（式中、Ｒ²は水素である）で示される化合物（前記化合物は式（Ｉ ′）により示される）は、式（ＶＩＩＩ）で示される中間体の脱ベンジル化によ って製造することができる。 前記脱ベンジル化は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、２−プ ロパノールなど；エーテル、例えば、１，１′−オキシビスエタン、テトラヒド ロフラン、２，２−オキシビスプロパンなどのような適切な溶媒中で、適切な触 媒、例えば、白金−炭、パラジウム−炭を使用する接触水添のような既知技術の 方法に従って行うことができる。場合により高温および高圧を適用することがで きる。 式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5bおよびＲ^6bを表す）で示される中間体は 式（Ｉ−ｂ）で示される中間体として示される。式（Ｉ−ｂ）で示される中間体 は、式（ＸＩ）で示されるハロゲン置換された、好適にはヨウド置換ジヒドロベ ンゾピラン誘導体の芳香族置換によって製造することができる。例えば、前記芳 香族置換は式（ＸＩＩ）で示される試薬により、適切な溶媒中で、そして例えば テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適切な触媒の存在で 行うことができる。 式（Ｉ）で示される化合物はまた官能基転移によって相互に変換することがで きる。例えば、式（Ｉ）（Ｑはピリミジニルまたはピリジニル部分を表す）で示 される化合物は既知技術の接触水添法に従ってテトラヒドロ類似体に変換するこ とができる。さらに、Ｃ_3-6アルキニル基またはＣ_3-6アルケニル基を持つ式（Ｉ ）で示される化合物は既知技術の水素化法に従ってＣ_1-6アルキル基を持つ対応 する化合物に変換することができる。シアノ基を持つ式（Ｉ）で示される化合物 は既知技 術の水素化法に従ってアミノメチル基を持つ対応する化合物に変換することがで きる。アルキルオキシ置換基を持つ化合物は、例えば、ハロゲン化水素酸、例え ば、臭化水素酸または三臭化ホウ素などのような適切な酸性試薬でアルキルオキ シ化合物を処理することによって、ヒドロキシ基を持つ化合物に変換することが できる。アミノ置換基を持つ化合物は、既知技術のＮ−アシル化法またはＮ−ア ルキル化法に従ってＮ−アシル化またはＮ−アルキル化することができる。上記 の中間体は新規であり、そして例えば実験の部で説明する既知技術の方法に従っ て製造することができる。 本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体型は既知技術の方法の適用によって 得ることができる。ジアステレオ異性体は、選択的結晶化法およびクロマトグラ フィ法、例えば、液体クロマトグラフィのような物理的分離法によって分離する ことができる。鏡像異性体は、光学的に活性な酸とのジアステレオ異性体塩の選 択的結晶化法によって相互に分別することができる。前記の純粋な立体化学的異 性体型はまた、反応が立体特異的に起こる場合、適切な出発物質の対応する純粋 な立体化学的異性体型から誘導することができる。好適には、特定の立体異性体 が望まれる場合、前記化合物は立体特異的な製造方法によって合成される。これ らの方法は有利的には鏡像異性的に純粋な出発物質を使用する。 式（Ｉ）で示される化合物、薬学的に許容される酸付加塩およびその立体化学 的異性体型は興味ある薬理学的性質を有する。それらは５ＨＴ₁様作用活性を示 す。本発明の化合物は顕著な血管収縮薬活性を有する。それらは血管拡張に関す る症状の予防および治療に有用である。例えば、それらは頭痛を特徴とするかま たは頭痛に付随する症状例えば群発性頭 痛および血管性疾病に付随する頭痛特に片頭痛の治療に有用である。これらの化 合物は静脈不全の治療および低血圧に付随する症状の治療にも有用である。 式（Ｉ）で示される化合物の血管収縮薬活性は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒ ｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２３４（４），Ｈ３３０−Ｈ３３７，１ ９７８の「イヌ皮膚静脈における適度の冷却により起こるα−アドレナリン受容 体親和性の瞬時変化」に記載の生体外試験法；または本発明の化合物のセロトニ ン様反応をブタの脳底動脈について試験した薬理学的実施例に記載の試験法を使 用して決定することができる。 それらの有用な薬理学的性質を考慮して、本主題化合物は投与目的のための種 々の製剤形態に配合することができる。本発明の製薬組成物を製造するためには 、活性成分として有効量の特定化合物は、塩基または酸付加塩の形態で、薬学的 に許容される担体と密接な混合物に配合され、その担体は投与に望ましい製剤形 態に依存して多種類の形態を取ることができる。これらの製薬組成物は望ましく は、好適には経口的、経直腸的、経皮的投与、または非経口的注射による投与に 適した単位投与量形態とする。例えば、経口的投与量形態の組成物を製造する際 、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液状製剤の場合、 例えば、水、グルコール、油、アルコールなどのようないずれの有用な製剤媒体 ；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合、澱粉、砂糖、カオリン、滑 沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を使用することができる。錠剤およ びカプセル剤は投与が容易であるため、最も有利な経口投与量形態であり、その 場合固体製剤担体が使用されていること が明らかである。非経口用組成物の場合、担体には例えば溶解を促進する他の成 分が含まれるが、担体は通常少なくとも大部分無菌水を含む。例えば、担体とし て食塩溶液、ブドウ糖溶液または食塩とブドウ糖溶液の混合物が含まれる注射用 液剤を製造することができる。適切な液状担体、懸濁化剤などが使用される注射 用懸濁剤も製造することができる。経皮投与に適した組成物では、担体は場合に より浸透増強剤および／または適切な湿潤剤を含み、場合により少比率でいずれ の性質も有し、皮膚に対して顕著な有害作用を生じない添加物が配合される。前 記添加物は皮膚に対する投与を容易にするおよび／または所望の組成物の製造を 助成することができる。これらの組成物は種々の方法、例えば、皮膚浸透性貼付 剤として、スポット・オン剤として、軟膏剤として投与することができる。上記 の製薬組成物を、投与の容易性および投与量の均一性のための単位投与量形態に 製剤することは特に有利である。本明細書および請求の範囲で使用した単位投与 量形態とは、各単位が所要の製剤担体を伴い、所望の治療効果を生じるように計 算された所定量の活性成分を含有する単位投与量として適した物理的に分離した 単位を表す。かかる単位投与量形態の実例は錠剤（刻み目またはコーティング錠 剤）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注射用液剤もしくは懸濁剤 、茶さじ一杯、食卓さじ一杯など、およびその各個の倍数である。 それ故、本発明の化合物は、血管拡張に関する症状、さらに詳しくは低血圧、 静脈不全および特に片頭痛も含む頭痛に医薬として使用することができる。本発 明の化合物はまた、低血圧、静脈不全および特に片頭痛も含む頭痛のような血管 拡張に関する症状に罹っている温血動物を、式（Ｉ）で示される化合物、その薬 学的に許容される酸付加塩またはそ の立体化学的異性体型の有効量を投与することによって治療する方法も提供する 。当業者ならば上記の試験結果から容易に有効量を決定することができると考え られる。一般的に、有効量は１μｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇ体重、特に２μｇ ／ｋｇないし２００μｇ／ｋｇ体重であると考えられる。所要投与量を２、３、 ４またはそれ以上の副投与量として一日を通じて適切な間隔で投与することは適 切であり得る。前記副投与量は、例えば、単位投与量形態当たり０．００５ない し２０ｍｇ、特に０．１ないし１０ｍｇの活性成分を含有する単位投与量形態と して製剤することができる。 次の実施例は本発明の範囲をそのすべての態様において説明することを意図す るものであり、制限するものではない。実験の部 式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5aおよびＲ^6aを表す）で示される化合物およ びその中間体の製造 実施例１−ａ ａ）硫酸（３００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール （０．３７モル）および無水酢酸（０．３７モル）の混合物を室温で１時間撹拌 した。反応混合物を水と１，１′−オキシビスエタンとの混合物中に注ぎ込んだ 。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させて、７５ｇ （１００％以上、粗残渣）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールア セテート（エステル）（中間体１−ａ）を得た。 ｂ）中間体（１−ａ）（０．３７モル）を１００℃に加熱した。塩化アルミニ ウム（２００ｇ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間撹 拌した。反応混合物を冷却し、氷を添加し、次いで水および濃塩酸の混合物を添 加した。この混合物を１，１′−オキシビスエタンで抽出した。有機層を分離し 、活性炭で処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濾液を蒸発させた。 残渣を蒸留（油ポンプ；１１０℃）によって精製して、２９ｇの１−（２，３− ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エタノン（中間体２−ｂ）を得た。 ｃ）ナトリウムメチラート（２４ｇ）をメチルベンゼン（３００ｇ）中で撹拌 した。メチルベンゼン（１０ｍｌ）中のジエチルオキサレート（０．１６モル） および中間体（２−ａ）（０．１６モル）の混合物を滴下した。この混合物を撹 拌し、２時間還流した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。この固体を塩酸（１ ０ｍｌ）と酢酸（５００ｍｌ）との混合物中で撹拌した。反応混合物を撹拌し、 １時間還流した。混合物を水中に注ぎ込んだ。得られた沈殿を濾別し、乾燥して （真空）、２１ｇの４，７，８，９−テトラヒドロ−４−オキソシクロペンタ［ ｈ］−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（中間体３−ａ）を得た。 ｄ）酢酸（２００ｍｌ）中の中間体（３−ａ）（０．０９モル）の混合物を触 媒としてのパラジウム−活性炭（１ｇ）で水素化した。水素（３当量）の吸収の 後、触媒を濾過し去った。溶媒を蒸発させた。残渣を真空乾燥して、２１ｇの（ ±）−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾ ピラン−２−カルボン酸（中間体４−ａ）を得た。 ｅ）テトラヒドロフラン（２５０ミリ）中の中間体（４−ａ）（０．１１モル ）の混合物を窒素気流下で撹拌した。１，１′−カルボニルビス−１Ｈ−イミダ ゾール（０．１１モル）を添加し、反応混合物を室温 で２時間撹拌した。次いで、それを−８０℃に冷却した。メチルベンゼン中のジ イソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（２０％）（０．３３モル）を滴下し、 反応混合物を−８０℃で２時間撹拌した。混合物をメタノールで分解し、次いで 水中に注ぎ込んだ。混合物を酸性化し、次いで１，１−オキシビスエタンで抽出 した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させて、１ ２ｇの（±）−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１ −ベンゾピラン−２−カルボキサルデヒド（中間体５−ａ）を得た。 また、同様にして次の中間体を製造した。 （±）−２，３，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−１，４ −ベンゾジオキシン−９−カルボキサルデヒド（中間体６−ａ）； （±）−２，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［１，２−ｂ：３，４ −ｂ′］ジピラン−２−カルボキサルデヒド（中間体７−ａ）； （±）−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４− ｂ′］ジピラン−２−カルボキサルデヒド（中間体８−ａ）。実施例２−ａ ａ）４−オキソ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−カルボン酸（１２ ｇ）および２−メトキシ−エタノール（１００ｍｌ）の混合物を常圧および室温 で触媒としてのパラジウム−活性体１０％（２ｇ）の存在で水素化した。計算量 の水素が取込まれた後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させて、７ｇ（６１．４ ％）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−カルボン酸 （中間体９−ａ）を得た。 ｂ）中間体（９−ａ）（７ｇ）、エタノール（１６０ｍｌ）および硫酸の混合 物を撹拌し、１時間還流した。反応混合物を蒸発させ、油状残 渣を水中に取込んだ。水酸化ナトリウムで処理した後、生成物をジクロロメタン で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させて、５ｇ（６３．５％）のエチ ル＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−カルボキシレ ート（中間体１０−ａ）を得た。 ｃ）アンモニアで飽和したメタノール（２００ｍｌ）中の中間体（１０−ａ） （０．０３モル）の混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、メタノールで 洗浄した。生成物をさらに精製することなく使用して、６．６ｇ（９７％）の（ ±）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−カルボキサ ミド（中間体１１−ａ）を得た。 ｄ）１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の中間体（１１−ａ）（０．０２９１ モル）およびナトリウムボロヒドリド（０．１４５５モル）の混合物を窒素下で ０℃まで冷却した。１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の酢酸（０．１４５５モ ル）を滴下し、混合物を撹拌し、２時間３０分還流した。混合物を乾固まで蒸発 させた。水を残渣に添加した。混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、３０分間撹拌した 。混合物を５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機 層を乾燥し、濾過し、乾固まで蒸発させた。残渣を塩酸塩に変換し、次いで遊離 した。残渣（２．９ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９．７５／０．２５）によって精製した。純粋のフラクショ ンを収集して、蒸発させて、２．４ｇ（３９％）の（±）−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−２−メタンアミン（中間体１２−ａ）を得 た。 また、同様にして次の中間体を製造した。 （±）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１， ２−ｂ］ピラン−２−メタンアミン（中間体１３−ａ）。実施例３−ａ ２，２′−オキシビスプロパン（２５０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセト アミド（１０ｍｌ）中の中間体（５−ａ）（０．０３モル）およびベンゼンメタ ンアミン（０．０７３モル）の混合物を触媒としてのパラジウム−活性炭（１０ ％）（１ｇ）で水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去った。 濾液を蒸発させた。残渣を水および１，１′−オキシビスエタンの混合物中で撹 拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させて、 ６．５ｇのの（±）−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−Ｎ−（フェニル メチル）シクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−メタンアミン（中間体１ ４−ａ）を得た。実施例４−ａ エタノール（１００ｍｌ）中の中間体（１４−ａ）（０．０２モル）および２ −プロペンニトリル（０．２モル）の混合物を撹拌し、一晩還流した。溶媒を蒸 発させた。残渣をメタノール中に溶解させた。パラジウム−活性炭（１０％）（ ２ｇ）を添加し、混合物を水素化した。水素（３当量）の吸収の後、触媒を濾過 し去り、濾液を蒸発させて、５．２ｇの（±）−Ｎ−［（２，３，４，７，８， ９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］ −１，３−プロパンジアミン（中間体１５−ａ）を得た。実施例５−ａ メタノール（２５０ｍｌ）中のエチル６−オキシ−２，３−ジメチル−６Ｈ− フロ［３，２−ｈ］［１］ベンゾピラン−８−カルボキシレー ト（０．１モル）の溶液を４％チオフェン溶液（１０ｍｌ）の存在で触媒として のパラジウム−活性炭（パラジウム含量５％）（２ｇ）で１７０℃（加圧）で１ ０時間水素化した。水素（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発 させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、 ２０ｇ（７２．９％）の（±）−エチル＝７，８−ジオキシ−２，３−ジメチル −６Ｈ−フロ［３，２−ｈ］［１］ベンゾピラン８−カルボキシレート（中間体 １６−ａ）を得た。実施例６−ａ メタノール（２００ｍｌ）中の中間体（８−ａ）（６．９ｇ不純固体）およびＮ −２−ピリミジニル−１，２−プロパン−ジアミン（０．０２モル）の混合物 をチオフェン溶液（４％）（１ｍｌ）の存在で触媒としてのパラジウム−活性炭 （１０％）（２ｇ）で水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去 った。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液 ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９５／５）によって精製した。純粋のフラ クションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中に溶解し、エタ ン二酸塩（１：２）に変換した。塩を濾過し、乾燥して（真空；６０℃）、７． ８ｇ（７３．０％）の（±）−Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ ベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２ −ピリミジニル−１，３−プロパンジアミンエタン二酸塩（１：２）；ｍｐ．１ ９０．４℃（化合物１−ａ）を得た。実施例７−ａ メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（１３−ａ）（０．００８８モル）およ び３−（２−ピリミジニルアミノ）プロパナール（０．０１１２モル）の混合物 をＰａｒｒ装置中で室温で３気圧で触媒としてのパラジウム−活性炭（１０％） （１ｇ）で水素化した。水素（１当量）の収集の後、触媒を濾過し去り、濾液を 乾固まで蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９７／３）によって精製した。殆ど純粋のフラ クションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を再度シリカゲルのＨＰＬＣ（溶離 液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９５／５）によって精製した。純粋のフ ラクションを収集して、蒸発させて、０．８５ｇ（２７％）の（±）−Ｎ−［（ ３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン −２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン； ｍｐ．５７．６℃（化合物５−ａ）を得た。実施例８−ａ 中間体１６−ａ（０．０７２モル）をメチルベンゼン（２５０ｍｌ）／Ｈ（１ ００ｍｌ）中に溶解させた。溶液を−７０℃に冷却した。ヘキサン（０．１モル ）中のジイソブチルアルミニウム水素化物１．５Ｍ溶液を滴下し、混合物を−７ ０℃で１時間撹拌した。メタノール（１５ｍｌ）を滴下し、反応混合物を室温ま で加温させた。混合物を水中に注ぎ込み、塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで 抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノ ール（１５０ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジ アミン（０．０６モル）を添加し、混合物をチオフェン４％溶液（１０ｍｌ）の 存在で触 媒としてのパラジウム−炭（少量）で水素化した。Ｈ₂（１当量）の吸収の後、 触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラ フィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９０／１０）によって精製した。３つの フラクション群を収集し、溶媒を蒸発させて、残渣（１），（２）および（３） （１２ｇ）を得た。残渣（３）（３．６ｇ）の試料を２−プロパノン中に溶解し 、２−プロパノン中のエタン二酸Ｈ₂Ｏ（０．０２０モル）の溶液でエタン二酸 塩（１：２）に変換した。沈殿を濾過し、乾燥して、４．５ｇ（４６．１％）の （±）−Ｎ−［（７，８−ジヒドロ−２，３−ジメチル−６Ｈ−フロ［３，２− ｈ］［１］ベンゾピラン−８−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１， ３−プロパンジアミンエタン二酸塩（１：２）；ｍｐ．２０８．８℃（化合物７ −ａ）を得た。 残渣（２）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ Ｈ₃ＯＨ８５／１５）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を 蒸発させた。残渣（１．８ｇ）をエタノール中に溶解し、エタン二酸（０．０１ ０モル）でエタン二酸塩（１：２）に変換した。沈殿を濾過し、乾燥して、１． １ｇ（３．３％）の（±）−Ｎ−２−ピリミジニル−Ｎ′−［（３，６，７，８ −テトラヒドロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−フロ［３，２−ｈ］［１］ベンゾピ ラン−８−イル）メチル］−１，３−プロパンジアミンエタン二酸塩（１：２） ；ｍｐ．１７１．２℃（化合物８−ａ）を得た。 次の化合物を製造した。 実施例９−ａ エタノール（１００ｍｌ）中の中間体（１５−ａ）（０．０２モル）および２ −メチルチオイミダゾール一塩酸塩（０．０２モル）の混合物を撹拌し、１６時 間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ 溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９０／９／１）によっ て精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロ パノール中に溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：２）に変換した 。塩を濾過し、乾燥して、２．４ｇの（±）−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ− イミダゾール−２−イル）−Ｎ′−［（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ シクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−１，３−プロパ ンジアミン二塩酸塩半水和物；ｍｐ．１８９．７℃（化合物 ９−ａ）を得た。実施例１０−ａ メタノール（３００ｍｌ）中の化合物（１−ａ）（０．００９９モル）の混合 物をチオフェンの溶液（４％）（１ｍｌ）の存在で触媒としてのパラジウム−活 性炭（１０％）（２ｇ）で水素化した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過 し去った。濾液を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化した。沈殿を濾過し、 乾燥した。この区分をメタノールから再結晶した。沈殿を濾過し、乾燥して、０ ．９ｇ（１６．９％）を得た。母液を蒸発させた。残渣を乾燥して、０．４ｇ（ ７．５％）の（±）−Ｎ−（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［２ ，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５ ，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミンエタン二 酸塩（１：２）；ｍｐ．２２６．９℃（化合物１０−ａ）を得た。 Ｂ．式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5bおよびＲ^6b表す）で示される化合物お よびその中間体の製造 実施例１−ｂ ａ）６−フルオロ−３，４−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（０． ０９３モル）を酢酸（１００ｍｌ）中に溶解した。一塩化ヨウ素（０．１５０モ ル）を３５℃に加温し、流体として酢酸中の６−フルオロ−３，４−２Ｈ−１− ベンゾピラン−２−メタノールの溶液に添加した。反応混合物を撹拌し、２４時 間還流した。混合物を冷却し、氷（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、この混合物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシ リカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって 精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、２３．６ｇ（７２． ２％）の（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−ヨウド−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−２−メタノールアセテート（エステル）（中間体１−ｂ）を得た。 ｂ）中間体１−ｂ（０．０３５モル）をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２５ ０ｍｌ）中に溶解した。Ｎ₂を１５分間溶液中に泡立たせた。ビス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０００４２モル）およびヨウ 化第一銅（０．００１５モル）を添加した。トリメチルシリルアセチレン（０． ０５６モル）を添加し、反応混合物を５０℃（Ｎ₂気流下）で３０分間撹拌した 。黒変した混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をアンモニアで飽和したメ タノール（５０ｍｌ）中に溶解し、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。 残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７ ／３）によって精製した。所望のフラクション（数種の化合物の混合物）を収集 し、溶媒を蒸発させた。残渣（７．１ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に 溶解した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１５ｍｌ）を添加し、次いで４−メ チルベンゼンスルホニルクロリド（０．０３５モル）を添加し、反応混合物を室 温で一晩撹拌した。水（１５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離した。水層をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）で洗浄した。合併した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、 濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離 液：ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発 して、７．１６ｇ（５６．８％）を得た。この区分をＤＩＰＥから再結晶させた 。沈殿を濾過し、乾燥して、４．２７ｇ（３３．９％）の（±）−８−エチニル −６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール ＝４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）；ｍｐ．１２０．２℃（中間体 ２−ｂ）を得た。 また、同様にして次の中間体を製造した。 （±）−メチル＝３−［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−［［［（４−メ チルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８− イル］−２−プロペノアート（中間体３−ｂ）。実施例２−ｂ ＤＭＦ（５０ｍｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）の混合 物中の（±）−メチル＝６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−ヨウド−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−カルボキシレート（０．０２６モル）、（トリフルオロ メチル）トリメチルシラン（０．０８１モル）、ヨウ化第一銅（０．１モル）お よびフッ化カリウム（０．００８１モル） の懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（３００ｍｌ）中 の塩化鉄（ＩＩＩ）（２００ｇ）および塩酸（５０ｍｌ）の溶液中に注ぎ込んだ 。この混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。合併した有機 層を５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で洗浄し（脱色）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、 溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶 離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸 発させて、５．７ｇ（７８．８％）を得た。このフラクションをＤＩＰＥから再 結晶させた。沈殿を濾過し、乾燥して、１．２ｇ（１６．６％）の（±）−メチ ル＝６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−カルボキシレート；ｍｐ．７１．８℃（中間体４−ｂ）を 得た。実施例３−ｂ ａ）１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）中の中間体１−ｂ（０．０２ ２モル）、２−トリブチルスタンニルフラン（０．０２４モル）およびテトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００５モル）の溶液を１００ ℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、 この混合物をＤＩＰＥ（２００ml）で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過 し、溶媒を蒸発させた。残渣をアンモニアで飽和したメタノール（５０ｍｌ）中 で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ ラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン５０／５０、純ＣＨ₂Ｃｌ₂の方に上昇さ せる）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、４ ．５ｇ（８２．４％）の（±）−６−フルオロ−８− （２−フラニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノー ル（中間体５−ｂ）を得た。 ｂ）４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０２１モル）をＣＨ₂Ｃｌ₂ （５０ｍｌ）中の中間体５−ｂ（０．０１８モル）の溶液に添加した。Ｎ，Ｎ− ジエチルエタンアミン（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌し た。反応混合物を水中に注ぎ込み、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離し た有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロ マトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン５０／５０）によって精製した。 純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、 白色の沈殿を濾過し、乾燥して、５．２ｇ（７１．８％）の（±）−６−フルオ ロ−８−（２−フラニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２− メタノール＝４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）；ｍｐ．１１０．４ ℃（中間体６−ｂ）を得た。 同様にして次の中間体を製造した。 （±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（−２−チエニル）−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−メタノール＝４−メチルベンゼンスルホネート（エステル ）（中間体７−ｂ）； （±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン−２−メタノール＝４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）（中間体 ８−ｂ）； （±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−メタノール＝４−メチル−ベンゼンスルホネート（エステ ル）（中間体９−ｂ）； （±）−８−（エチルチオ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−２−メタノール＝メタンスルホネート（エステル）（中間体１０− ｂ）；および （±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（フェニルチオ）−２Ｈ−１− ベンゾピラン−２−メタノール＝メタンスルホネート（エステル）（中間体１１ −ｂ）。実施例４−ｂ ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の中間体１１−ｂ（０．０１６モル）の溶液を ジクロロメタン（６５ｍｌ）中のＡｌ₂Ｏ₃（１６ｇ；中性、湿潤）および２ＫＨ ＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄（０．０１６モル）の混合物に滴下した。反応混合 物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、濾液を乾 燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムク ロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９７．５／２．５）によって 精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（７．２ｇ） をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）５０／５０の方に変化させる）によって精製した。純粋のフ ラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、３．８ｇ（６１．８％）の（±）−６ −フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（フェニルスルフィニル）−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−２−メタノール＝メタンスルホネート（エステル）（中間体１２− ｂ）を得た。実施例５−ｂ ａ）（±）−メチル＝６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン−２−カルボキシレート（０．２６モル）を撹拌した硝酸 （３００ｍｌ）に添加した。反応混合物を４０℃で１０分間撹拌した。反応混合 物を６０℃で６０分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ込んだ。得られた沈殿を濾 過し去った。濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離した有機層を蒸発させ、３３ｇ の残渣が残り、３３ｇの（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−ニトロ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（中間体１３−ｂ）を得た。 ｂ）ジクロロメタン（０．２８モル）中の（ＣＨ₃）₂Ｓ・ＢＨ₃の１Ｍ溶液を テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）中の中間体１３−ｂ（０．２５モル）の混合 物に滴下し、Ｎ₂気流下で撹拌した。約６０ｍｌの溶媒を留去した。反応混合物 を撹拌し、２時間還流した。混合物を冷却し、ＣＨ₃ＯＨ（２０ｍｌ）で分解し 、Ｈ₂Ｏ／ＮａＯＨ中に注ぎ込み、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離し た有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させて、５ ９ｇの（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−ニトロ−２Ｈ−１−ベン ゾピラン−２−メタノール（１０４％粗残渣）（中間体１４−ｂ）を得た。 ｃ）トリクロロメタン（７００ｍｌ）中の中間体１４−ｂ（０．２５モル）、 ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５０モル）および２−プロパン中の塩酸 （０．５ｍｌ）を湯浴上で３時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＯＨで洗浄 した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させて 、８１ｇの（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−ニトロ−２［［（テ トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン（１０４％粗残渣）（中間体１５−ｂ）を得た。 ｂ）メタノール（６００ｍｌ）中の中間体１５−ｂ（０．４７モル） の混合物を４％チオフェン溶液（３ｍｌ）の存在で触媒としてのパラジウム−活 性炭（パラジウム含量１０％）（５ｇ）で水素化した。水素（３当量）の吸収の 後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させて、１３０ｇ（９８．３％）の（±）− ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２− イル）オキシ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−アミン（中間体１６− ｂ）を得た。 ｅ）ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の中間体１６−ｂ（０．０３６モル）、２，５− ジメトキシテトラヒドロフラン（０．２２モル）およびＰＴＳＡ（触媒量）の混 合物を１００℃で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶 解した。有機溶液を水で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸 発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂） によって精製した。純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、６．６ｇ （５５．３％）の（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（１Ｈ−ピロ ール−１−イル）−２−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体１７−ｂ）を得た。 ｆ）１０％塩酸溶液（２５ｍｌ）をメタノール（６５ｍｌ）中の中間体１７− ｂ（０．０１９モル）の混合物に添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌し た。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂とＨ₂Ｏの間に分配した。有機層を分 離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィル ター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８／２）で精製した。 純粋のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させて、３．４ｇ（７２．４％）の（ ±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（１Ｈ−ピロール−１−イル）− ２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−メタノール（中間体１８−ｂ）を得た。 ｇ）Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（７ｍｌ）を２−プロパノン（３０ｍｌ） 中の中間体１８−ｂ（０．０２４モル）およびメタンスルホニルクロリド（０． ０３５モル）の混合物に滴下し、撹拌し、氷浴上で冷却した。反応混合物を１時 間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し た。有機層を塩酸水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄₎、濾過し、溶媒を蒸発さ せて、７．６ｇ（９７．３％）の（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８ −（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝ メタンスルホネート（エステル）（中間体１９−ｂ）を得た。実施例６−ｂ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＢｒ₂（０．０１モル）の溶液をジクロロメ タン（５０ｍｌ）中の（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（２−チ エニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝４−メチルベンゼンスル ホネート（エステル）（０．０１モル）に滴下し、０℃で撹拌した。反応混合物 を水中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残 渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥して、３．８ｇ（７６．４ ％）の（±）−８−（５−ブロモ−２−チエニル）−６−フルオロ−３，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール＝４−メチルベンゼンスルホ ネート（エステル）（中間体２０−ｂ）を得た。実施例７−ｂ 酸化カルシウム（５ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の中間体２− ｂ（０．０１２５モル）およびＮ−２−ピリミジニル−１，３ −プロパンジアミン（０．０１９モル）の溶液に添加し、反応混合物を１５０℃ で（圧力容器）一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９０／１０の方に変化させる）で精製した。２つの所望のフラ クションを収集し、溶媒を蒸発させて、１．２ｇの純粋の区分を得た。この区分 をメタノール（１００ml）中に溶解し、エタン二酸水和物（０．６２０ｇ）でエ タン二酸塩（１：１）に変換した。混合物を濃縮し、２−プロパンノンを添加し 、得られた沈殿を濾過し、乾燥して、１．２ｇ（２２．３％）の（±）−Ｎ−［ （８−エチニル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミンエタ ン二酸塩（１：１）；ｍｐ．２０１．１℃（化合物１−ｂ）を得た。実施例８−ｂ メチルベンゼン（２０％）（２２ｍｌ）中のジイソブチルアルミニウムヒドリ ドの溶液をメチルベンゼン（５０ｍｌ）中の中間体４−ｂ（０．０１８モル）の 溶液に滴下し、−７０℃で撹拌した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。 メタノール（１０ｍｌ）を添加し、混合物を室温まで加温し、水中に注ぎ込み、 ＨＣｌで酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を蒸発さ せた。残渣およびＮ−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン（０．０１ ４モル）の混合物をチオフェン（４％）（２ｍｌ）の溶液の存在で触媒としての パラジウム（２ｇ）で水素化した。水素（２５０ｍｌ）の吸収の後、触媒を濾過 し去り、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ （溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９０／１０）によって精製した。純粋のフラ クションを収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（２．２ｇ）をエタノール（５０ｍ ｌ）中に溶解し、エタン二酸（０．０２４モル）でエタン二酸塩（１：１）に変 換した。沈殿を濾過し、乾燥した。この区分をメタノール（±３００ｍｌ）から 再結晶化した。沈殿を濾過し、乾燥して、０．９５０ｇ（１３．６％）の（±） −Ｎ−［［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（トリフルオロメチル）−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−イル］メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３ −プロパンジアミンエタン二酸塩（１：１）；ｍｐ．２１６．３℃（化合物２− ｂ）を得た。実施例９−ｂ メタノール（５０ｍｌ）中の化合物（２−ｂ）（０．００３１３モル）の遊離 塩基およびエタン二酸二水和物（０．００６３５モル）の溶液を触媒としてのパ ラジウム−活性炭（１ｇ）で５０℃で２時間水素化した。水素（２当量）の吸収 の後、触媒を濾過し去り、濾液を濃縮した。得られた沈殿を濾過し（＊）、乾燥 して、０．３１０ｇ（１７．２％）の生成物を得た。対応する濾液（＊）を２− プロパノンで処理し、得られた沈殿を濾過し、乾燥して、０．５００ｇ（２７． ７％）の（±）−Ｎ−［［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（トリフルオ ロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］メチル］−Ｎ′−（１，４， ５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミンエタン 二酸塩（１：２）半水和物；ｍｐ．１７７．１℃（化合物３−ｂ）を得た。実施例１０−ｂ Ｎ₂気流下での反応。メチルベンゼン（４０ｍｌ）中のＢｕ₃ＳｎＳＣＨ₂ＣＯ ＯＥｔ（０．０１１モル）の溶液をメチルベンゼン（１６０ｍｌ）中の中間体１ −ｂ（０．０１１モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０．０００２９モル）の混合物に滴下した。反応混合物を撹拌し、一晩還流 した。反応混合物を冷却し、１０％ＫＦ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、 濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液： ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９５／５）で精製した。所望のフラクション を収集し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中に溶解し、エタン二酸塩 （１：２）に変換した。沈殿を濾過し、乾燥して（真空；６０℃）、４．４ｇ（ ６５．１％）の（±）−エチル＝［［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−［ ［［３−（２−ピリミジニルアミノ）プロピル］−アミノ］メチル］−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−８−イル］チオ］アセテートエタン二酸塩（１：２）；ｍｐ． １５４．４℃（化合物１７−ｂ）を得た。 Ｃ．式（Ｉ）（Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5cおよびＲ^6cを表す）で示される化合物および その中間体の製造 実施例１−ｃ エタノール（５００ｍｌ）中の３，４−ジクロロピリダジン（０．１ ６８モル）、１，３−プロパンジアミン（０．８４モル）および炭酸ナトリウム （０．１７モル）の混合物を撹拌し、一晩還流した。反応混合物をディカライト （ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をアセトニトリル から結晶化した。結晶を濾過し、乾燥して、２０．７ｇのＮ−（６−クロロ−３ −ピリダジニル）−１，３−プロパンジアミン；ｍｐ．１２４．９℃（中間体１ −ｃ）を得た。 また、同様にして次の中間体を製造した。Ｎ −３−ピリダジニル−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；ｍｐ．２１０．９ ℃（中間体２−ｃ）； Ｎ−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１，３−プロパンジアミン（中間体３ −ｃ）。実施例２−ｃ ａ）メタノール（２５０ｍｌ）中の（±）−３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］（フェニルメチル）−アミノ］プロ パンニトリル（０．０６９モル）の混合物を触媒としてのラネーニッケル（５ｇ ）で水素化した。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発さ せて、２０ｇ（９４％粗残渣）の（±）−Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−１，３−プロ パンジアミン（中間体４−ｃ）を得た。 ｂ）中間体（４−ｃ）（０．０１モル）および２−メチルチオ−４（１Ｈ）− ピリミジノン（０．０１モル）の混合物を１５０℃で２時間加熱した。残渣をシ リカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９５／５ ）によって精製した。純粋のフラクション を収集し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１： ２）に変換し、１，１′−オキシビス−エタンから結晶化した。塩を濾過し、乾 燥して、２．８ｇ（５６．５％）の（±）−２−［［３−［［３，４−ジヒドロ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］（フェニルメチル）アミノ］プ ロピル］アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン二塩酸塩一水和物；ｍｐ．１５０ ．２℃（中間体５−ｃ）を得た。同様にして次の中間体を製造した。 実施例３−ｃ ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中の２−クロロカルボニル −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４７モル ）、チオフェンの溶液（４％）（３ｍｌ）および２，２′−オキシ−ビスプロパ ン（４００ｍｌ）の混合物を触媒としてのパラジウム−活性炭（１０％）（５ｇ ）で水素化した。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発さ せた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ ）中の残渣、酢酸カリウム（２０ｇ）およびベンゼンメタンアミン（５０ｇ）を 触媒としてのパラジウム−活性炭（１０％）（５ｇ）で水素化した。水素（１当 量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。メタノール（５００ｍ ｌ）中の残渣を触媒としてのパラジウム−活性炭（１０％）（５ｇ）で水素化し た。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。残渣を １，１′−オキシビスエタン中に取り、ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥 し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。残渣（７０ｇ）を７０℃（０．１ｍｍ Ｈｇ）で蒸留して、４８．７ｇ（６３．５％）の（±）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−メタンアミン（中間体１５−ｃ）を得た。 ｂ）エタノール（２３５ｍｌ）中の中間体（１５−ｃ）（０．１２モル）およ び２−プロペンニトリル（０．１２モル）の混合物を撹拌し、４時間還流した。 溶媒を蒸発させて、２７ｇの粗残渣の（±）−３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］プロパンニトリル（中間体 １６−ｃ）を得た。 ｃ）アンモニアで飽和したメタノール（５００ｍｌ）中の中間体（１６−ｃ） （０．１２モル）の混合物を触媒としてのラネーニッケル（６ｇ）で水素化した 。水素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。残渣を蒸 留によって精製して、２４ｇ（９０．８％） の（±）−Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メ チル］−１，３−プロパンジアミン（中間体１７−ｃ）を得た。Ｂ．最終化合物（−ｃ）の製造 実施例４−ｃ メタノール（２００ｍｌ）中の中間体（１−ｃ）（０．０５８モル）、３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサルデヒド（０．０６４モ ル）および酢酸カリウム（７．１ｇ）の混合物をチオフェンの溶液（４％）（１ ｍｌ）の溶液の存在で触媒としてのパラジウム−活性炭５％（２ｇ）で水素化し た。水素（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し去った。濾液を蒸発させた。残渣 をＨ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、ＮａＯＨでアルカリ性にした。有機層を分離 し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカ ラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９０／１０）によって 精製した。２つのフラクションを収集した。第一フラクションを蒸発させた。残 渣を２−ピロパノールから結晶化した。結晶を濾過し、乾燥した。第二フラクシ ョンを蒸発させ、残渣を２−ピロパノールから結晶化した。結晶を濾過し、乾燥 して、３．０９ｇ（１６％）の（±）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル） −Ｎ′−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−メチル ］−１，３−プロパンジアミン；ｍｐ．１０７．８℃（化合物１−ｃ）を得た。実施例５−ｃ 中間体（５−ｃ）（０．００５モル）をメタノール（２５０ｍｌ）中で触媒と してのパラジウム−活性炭（２ｇ）で水素化した。水素（１当量）の吸収の後、 触媒を濾過し去った。溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ） をメタノールから再結晶化させた。結晶を濾過し、乾燥して、０．７ｇ（３６％ ）の（±）−２−［［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−イル）−メチル］アミノ］プロピル］アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン 二塩酸塩（化合物８−ｃ）を得た。実施例６−ｃ ２−メトキシエタノール（５０ｍｌ）中の中間体（１７−ｃ）（０．０３モル ）および２−メチルチオ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．０３モル）の混合物 を撹拌し、一晩還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中で撹拌し、ジクロロメ タンで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発 させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９５／５）によって精製した。純粋のフラクションを収集し 、溶媒を蒸発させた。このフラクションを２−プロパノン中に溶解し、エタン二 酸塩（２：３）に変換した。塩を濾過し、メタノールから結晶化させた。固体（ １．２ｇ）を濾過し、乾燥して、１．０ｇ（７．４％）の（±）−２−［［３− ［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−メチル］アミ ノ］プロピル］アミノ］−４（３Ｈ）−ピリミジノンエタン二酸塩（２：３）； ｍｐ．２０６．７℃（化合物９−ｃ）を得た。実施例７−ｃ メタノール（１５０ｍｌ）中の（±）−Ｎ ²−［３−［［（３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］プロピル］−Ｎ⁴，Ｎ⁴− ジメチル−２，４−ピリミジンジアミン二塩酸塩（０．００６７モル）の混合物 を２−プロパノール（２ｍｌ）中の塩酸の 溶液の存在で触媒としてのパラジウム−活性炭１０％（２ｇ）で水素化した。水 素（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し去った。濾液を蒸発させ、残渣をメタノ ールから２回結晶化させた。結晶を濾過し、乾燥して、０．３２ｇ（１３．１％ ）の（±）−２−［［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−イル）メチル］アミノ］プロピル］アミノ］−５，６−ジヒドロ−４（３Ｈ ）−ピリミジノン二塩酸塩；ｍｐ．２７３．６℃（化合物１２−ｃ）を得た。実施例８−ｃ メタノール（２００ｍｌ）中の化合物（１７−ｃ）（０．０２モル）の混合物 を触媒としてのパラジウム−活性炭１０％（２ｇ）で水素化した。水素（２当量 ）の吸収の後、触媒を濾過し去った。濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパノー ル中に溶解させ、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：２）に変換した。塩 を濾過し、乾燥して、５．６１ｇ（７５％）の（±）−Ｎ−［（３，４−ジヒド ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（３，４，５，６− テトラヒドロ−２−ピリジニル）−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩；mp．２ １１．１℃（化合物１５−ｃ）を得た。実施例９−ｃ テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の中間体（１９−ｃ）（０．０１４５モ ル）の遊離塩基およびラネーニッケル（５ｇ）の混合物を撹拌し、１時間還流し た。触媒を濾過し去り、濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中に溶解し、 エタン二酸塩（１：２）に変換した。塩を濾過し（３ｇ）、メタノール（６００ ｍｌ）から再結晶化させた。結晶を濾過し、乾燥して、２．５ｇ（３６．２％） の（±）−Ｎ−［（３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−４−ピリミ ジニル−１，３−プロパンジアミンエタン二酸塩（１：２）；ｍｐ．２２２.２ ℃（化合物２０−ｃ）を得た。 Ｄ．薬理学的実施例 実施例１−ｄ ブタ（ペントバルビタールナトリウムで麻酔された）から取出した脳底動脈の セグメントを等長性張力の記録のために器官バス中に固定した。組織標本をクレ プス・ヘンスライト溶液中に浸した。溶液を３７℃に保持し、９５％Ｏ₂および ５％ＣＯ₂の混合物で通気した。２ｇの安定な基礎張力が得られるまで組織標本 を引伸ばした。 組織標本をセロトニン（３×１０^-7Ｍ）で収縮させた。セロトニンの添加に対 する反応を測定し、次いでセロトニンを洗浄し去った。この操作を安定な反応が 得られるまで反復した。 次いで、試験化合物を器官バスに投与し、組織標本の収縮を測定した。この収 縮反応は前に測定したセロトニンに対する反応のパーセントとして示した。 最低活性濃度はセロトニンに対する反応の５０％が得られる濃度と定義した。 表３に式（Ｉ）で示される化合物の最低活性濃度を示す。 Ｅ．組成物実施例 これらの実施例を通じて使用した「活性成分」（Ａ．Ｉ．）とは式（Ｉ）で示 される化合物、その薬学的に許容される酸付加塩またはその立体化学的異性体型 に関するものである。実施例１−ｅ：経口ドロップ剤 ５００ｇのＡ.Ｉ.を０.５ｌの２−ヒドロキシプロパン酸および１.５ｌのポリ エチレングリコール中に６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却した後、 ３５ｌのポリエチレングリコールを添加し、混合物をよく撹拌した。次いで、２ ．５ｌの精製水中の１７５０ｇのサッカリンナトリウムの溶液を添加し、撹拌し ながら２．５ｌのココア・フレーバーおよび全量５０ｌにするのに必要なポリエ チレングリコール適量を添加して、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む経口ドロッ プ液剤を得た。得られた液剤を適切な容器中に充填した。実施例２−ｅ：経口液剤 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよび１ｇの４−ヒドロキシ安 息香酸プロピルエステルを４ｌの沸騰精製水中に溶解した。この溶液の３ｌ中に 先ず１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸を溶解させ、次いで２０ｇのＡ． Ｉ．を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残余部分に合併し、それに１２ｌ の１，２，３−プロパントリオールおよび３ｌのソルビトール７０％溶液を添加 した。４０ｇのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水中に溶解し、キイチゴおよ びグースベリ・エッセンスを添加した。後者の溶液を前者に合併し、全量２０ｌ にするのに必要な水適量を添加して、茶さじ一杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性 成分を含む経口液剤を得た。得られた液剤を適切な容器中に充填した。実施例３−ｅ：カプセル剤 ２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇの ラクトース、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン 酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌した。次いで、得られた混合物を１０００個 の適切な硬ゼラチンカプセル剤（それぞれ２０ｍｇの活性成分を含む）に充填し た。実施例４−ｅ：フィルターコーティング錠剤 錠剤コアの製造 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物を よく混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび １０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾 燥し、再び篩別した。次いで、１００ｇの微結晶性セルロースおよび１５ｇの水 素化植物油を添加した。全体をよく混合し、錠剤に圧縮し、１０００錠の錠剤（ それぞれ１０ｍｇの活性成分を含む）を得た。コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌ のジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加した。次いで、７５ ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添 加した。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタン 中に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次いで２．５ｇのオクタデカン酸マ グネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃厚な着色懸濁液を 添加し、全体を均質化した。このようにして得た混合物でコーティング装置中で 錠剤コア をコーティングした。実施例５−ｅ：注射液剤 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよび０．２ｇの４−ヒド ロキシ安息香酸プロピルエステルを約０．５ｌの沸騰注射用水中に溶解した。約 ５０℃に冷却した後、撹拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコ ールおよび４ｇのＡ.Ｉ.を添加した。溶液を室温まで冷却し、全量１ｌにするの に必要な注射用水の適量を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む液剤を得た。 この液剤を濾過（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＶＩＩｐ．８１１）によって滅菌し、無菌容器 中に充填した。実施例６−ｅ：座剤 ３ｇのＡ．Ｉ．を２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中の３ｇの２，３ −ジヒドロキシブタン二酸の溶液中に溶解した。１２ｇの界面活性剤（ＳＰＡＮ （商標））および全量３００ｇにするのに必要なトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓ ｏ１５５５（商標））の適量とを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と よく混合した。このようにして得た混合物を３７〜３８℃の温度で金型中に注ぎ 入れ、それぞれ３０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含有する１００錠の座剤を作成した 。実施例７０ｅ：注射液剤 ６０ｇのＡ.Ｉ.および１２ｇのベンジルアルコールをよく混合し、全量１ｌに なるのに必要なごま油適量を添加して、６０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む液剤を 得た。この液剤を滅菌し、無菌容器中に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/44 31/50 9454−4Ｃ 31/50 31/505 9454−4Ｃ 31/505 31/53 9454−4Ｃ 31/53 Ｃ０７Ｄ 311/78 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 311/78 311/92 １０１ 9360−4Ｃ 311/92 １０１ 311/94 １０１ 9360−4Ｃ 311/94 １０１ 405/12 ２１３ 9159−4Ｃ 405/12 ２１３ ２３３ 9159−4Ｃ ２３３ ２３５ 9159−4Ｃ ２３５ ２３７ 9159−4Ｃ ２３７ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ ２５３ 9159−4Ｃ ２５３ 405/14 ２０７ 9159−4Ｃ 405/14 ２０７ ２１３ 9159−4Ｃ ２１３ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ 409/14 ２３９ 9159−4Ｃ 409/14 ２３９ 417/12 ３１１ 9159−4Ｃ 417/12 ３１１ 491/052 9271−4Ｃ 491/052 493/04 １０６ 8415−4Ｃ 493/04 １０６Ｃ (31)優先権主張番号 ９３２０２４４３．３ (32)優先日 1993年８月19日 (33)優先権主張国 欧州特許機構（ＥＰ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 デ・ブルイン， マルセル・フランス・レ オポルト ベルギー・ビー―2323―ウオルテル・パテ ールシユリーベルストラート４ (72)発明者 ベルシユエレン， ウイム・ガストン ベルギー・ビー―2600―ベルシエム・デウ イツテストラート５ (72)発明者 シユローベン，マルク・フランシス・ジヨ ゼフイーヌ ベルギー・ビー―2222―ウイーケフオルス ト・カペレデイーク44

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） 式中、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁴は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリー ルオキシまたはアリールメトキシであり； Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5aおよびＲ^6aを表し、 ［その場合、Ｒ^5aおよびＲ^6aは一緒になって、ジヒドロベンゾピラン部分の７位 および８位に結合する二価の基を形成し、そして次の式を有する、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ１）、 −（ＣＨ₂）_n− （ａ２）、 −（ＣＨ₂）_m−Ｘ− （ａ３）、 −Ｘ−（ＣＨ₂）_m− （ａ４）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ− （ａ５）、 −Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ６）、 −Ｏ−（ＣＨ₂）_t−Ｙ− （ａ７）、 −Ｙ−（ＣＨ₂）_t−Ｏ− （ａ８）、 −（ＣＨ₂）_t−Ｚ− （ａ９）、 −Ｚ−（ＣＨ₂）_t− （ａ１０）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ− （ａ１１）、 −Ｚ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ１２）、 −ＮＨ−Ｃ（Ａ）＝Ｎ− （ａ１３）、 −Ｏ−Ｃ（Ａ）＝Ｎ− （ａ１４）、 −Ｎ＝Ｃ（Ａ）−Ｏ− （ａ１５）； （これら二価の基中、１個もしくは２個の水素原子はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル キルカルボニルまたはＣ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）−で置換されてよく；ｎは３ま たは４であり； 各Ｘは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）− 、−ＮＲ⁷−であり； 各ｍは独立して２または３であり； 各Ｙは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）− 、−ＮＲ⁷−であり； Ｚは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）− ＮＨ−であり； 各ｔは独立して１または２であり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルまたはＣ_1-6アルキル−Ｓ （Ｏ）−であり； 各Ａは独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシである）］ 或いは、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5bおよびＲ^6bを表し、 ［その場合、Ｒ^5bは水素であり、そしてＲ^6bはヒドロキシＣ_1-6アルキル、カル ボキシルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボ ニルＣ_1-6アルキル、トリハロメチル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキ ルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル−Ｓ−、カルボキシルＣ_1-6アルキル−Ｓ−、 Ｃ_1-6アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ−、アリール −Ｓ（Ｏ）−であり、またはＲ^6bは次の式で示される基である、 （式中、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して水素、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキル オキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）ア ミノカルボニルであり； Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷はそれぞれ独立して水素 、ハロもしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して水素 またははＣ_1-6アルキルである）］ 或いは、Ｒ⁵およびＲ⁶はＲ^5cおよびＲ^6cを表し、 ［その場合、Ｒ⁴は水素を意味するのみであり、そしてＲ^5cおよびＲ^6cはそれぞ れ独立して水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニ ル、Ｃ_3-6アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノＣ_{1- 6} アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、 アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、またはモノ−もしくはジ （Ｃ_1-6アルキル）アミノである）］ Ａｌｋ¹はＣ_1-5アルカンジイルであり； Ａｌｋ²はＣ_2-15アルカンジイルであり； Ｑは次ぎの式で示される基である、 （式中、 Ｒ²⁶は水素、シアノ、アミノカルボニルもしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロ アルキルもしくはアリールＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²⁸は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり；または Ｒ²⁷およびＲ²⁸は一緒になって、式−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−で示される 二価の基を形成するか、もしくは場合によりＣ_1-6アルキルで置換されているピ ペラジンを形成し； Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²、Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁴、 Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁵³、Ｒ⁵⁴およびＲ⁵⁵はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ 、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル ）アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル 、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミ ノ、ピペリジニル、ピロリジニルであり； Ｒ³²、Ｒ³⁵およびＲ⁵²はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル カルボニル、もしくはアリールＣ_1-6アルキルであり； ｑは１、２もしくは３であり； Ｒ³³およびＲ³⁴はそれぞれ水素であるか、もしくはそれらが結合している炭素原 子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成することができ； ｒは１、２もしくは３であり； Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁸はそれぞれ水素であるか、もしくはそれらが結合している炭素原 子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成することができ； Ｒ⁴⁹は水素、ハロもしくはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵⁰は水素であり、そしてＲ⁵¹はヒドロキシであり；またはＲ⁵⁰およびＲ⁵¹は一 緒になって、場合によりＣ_1-6アルキルで置換されている式（ＣＨ₂）₃もしくは （ＣＨ₂）₄で示される二価の基を形成することができ； アリールは場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ で置換されたフェニルである） ただし、Ｒ⁴が水素であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶がＲ^5cおよびＲ^6cである場合、 Ｑは式（ｇｇ）；（ｈｈ）；（ｉｉ）；（ｊｊ）；（ｋｋ）；（ｌｌ）；（ｍｍ ）；（ｎｎ）で示される基；式（ａａ）（式中、Ｒ²⁷はＣ_3-6シクロアルキルま たはアリールＣ_1-6アルキルである）で示される基；式（ａａ）（式中、Ｒ²⁷お よびＲ²⁸はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合よりＣ_1-6アル キルで置換されているピペラジンを形成する）で示される基；式（ｂｂ）（式中 、Ｒ²⁹は窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシである）で示される基；式 （ｄｄ）（式中、Ｒ³⁵は水素であり、そしてＲ³³およびＲ³⁴はそれらが結合して いる炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成する）で示される基；式（ｅｅ）（ Ｒ⁵⁵はアリールＣ_1-6アルキルである）で示される基でなければならない、 を有する化合物、その薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、またはその立 体化学的異性体型。 ２．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が請求項１の記載と同じであり、そ してＲ⁵およびＲ⁶がＲ^5aおよびＲ^6aを表し、その場合式（ａ７）および（ａ８） においてはｔは２であり；Ｑが式（ａａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）（式 中、ｑは１または２である）、（ｅｅ）（式中、Ｒ⁵⁵は水素である）、（ｆｆ） 、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）（式中、ｑは１または２ である）、（ｌｌ）で示される基である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³が請求項１の記載と同じであり、Ｒ⁴が水素、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶がＲ^5bおよびＲ^6bを表し、その場合Ｒ^5bは水素で あり、そしてＲ^6bはヒドロキシＣ_1-6アルキル、カルボキシルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、トリハロメチル、式（ｂ１）、（ ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ ９）、（ｂ１０）、（ｂ１１）、（ｂ１２）で示される基であり；Ｑが式（ａａ ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）（式中、ｑは１もしくは２である）、（ｅｅ ）（式中、Ｒ⁵⁵は水素である）、（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ ｊｊ）、（ｋｋ）（式中、ｑは１もしくは２である）、または（ｌｌ）で示され る基である請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³が請求項１の記載と同じであり、Ｒ⁴が水素であり、そして Ｒ⁵およびＲ⁶がＲ^5cおよびＲ^6cを表し、そしてＱが式（ｇｇ）；（ｈｈ）；（ｉ ｉ）；（ｊｊ）；（ｋｋ）（式中、ｑは１もしくは２である）；（ｌｌ）で示さ れる基；式（ｂｂ）（式中、Ｒ²⁹は窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシ である）で示される基；または式（ｄｄ）（式中、Ｒ³⁵は水素であり、そしてＲ³³ およびＲ³⁴は それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成し、そしてｑは１ もしくは２である）で示される基である請求項１に記載の化合物。 ５．化合物が、Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［２， １−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニ ル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒド ロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピ リミジニル−１，３−プロパンジアミン；（±）−Ｎ−［（２，３，４，８，９ ，１０−ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル ）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（３ ，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン− ２−イル）メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；；Ｎ −（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ′［（２，３， ４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イ ル）メチル］−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９− ヘキサヒドロベンゾ［２，１−ｂ：３，４−ｂ′］ジピラン−２−イル）メチル ］−Ｎ′−（１，４，５，６，テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プ ロパンジアミン；Ｎ−［（２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ ［ｈ］−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テ トラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（２，３ ，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］−１，４−ベンゾジオキ シン−９−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５， ６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（ ３，４，７，８，９、１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン −２−イル）メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジ ニル）−１，３−プロパンジアミン；メチル＝３−［６−フルオロ−３，４−ジ ヒドロ−２−［［［３−（２−ピリミジニルアミノ）プロピル］アミノ］メチル ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−２−プロペノエート；Ｎ−［［６− フルオロ−８−（２−フラニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−イル］メチル］−Ｎ′−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ −［［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−８−（２−チエニル）−２Ｈ−１− ベンゾピラン−２−イル］メチル］−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ− ２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−［（３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ′−（３，４，５，６−テト ラヒドロ−２−ピリジニル）−１，３−プロパンジアミン；Ｎ ⁴−［３−［［（ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］プロ ピル］−Ｎ ²−メチル−２，４−ピリミジンジアミン；薬学的に許容される酸付 加塩、またはその立体化学的異性体型である請求項１に記載の化合物。 ６．薬学的に許容される担体および活性成分として請求項１に記載の治療的な 量の化合物を含んでなる組成物。 ７．請求項１に記載の治療的有効量の化合物が薬学的に許容される担体と密接 に混合されることを特徴とする請求項６に記載の組成物の製造方法。 ８．Ｒ³、Ｒ^5aおよびＲ^6aが請求項１の記載と同じであり、そして ａｌｋ³がＣ_1-4アルカンジイルである、式（Ｖ−ａ）で示される中間体、その薬 学的に許容される付加塩またはその立体化学的異性体型。 ９．医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。 １０．ａ）式（ＩＩ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ａｌｋ¹ およびＡｌｋ²は請求項１の記載と同じである）で示される中間体を式（ＩＩＩ ）（式中、Ｑは請求項１の記載と同じであり、そしてＷ¹は反応性離脱基である ）で示される試薬と反応させること； ｂ）式（ＩＶ）（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は請求項１の記載と同じであり 、Ａｌｋ³はＣ_1-4アルカンジイルである）で示されるアシル誘導体を還元し、そ して得られた式（Ｖ）で示されるアルデヒドで式（ＶＩ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ ｌｋ²およびＱは請求項１の記載と同じである）で示される中間体を還元的にＮ −アルキル化すること； ｃ）式（ＶＩ）で示されるアミンを式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶お よびＡｌｋ¹は請求項１の記載と同じであり、そしてＷ²は反応性離脱基である） で示される中間体でＮ−アルキル化すること； ｄ）式（ＩＸ）（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＡｌｋ¹は請求項１の記 載と同じである）で示されるアミンを式（Ｘ）（Ｒ¹およびＱは請求項１の記載 と同じであり、そしてＡｌｋ⁴はＣ_2-14アルカンジイルである）で示されるアル デヒドで還元的Ｎ−アルキル化すること； 並びに場合により式（Ｉ）で示される化合物を官能基転移反応によって 相互に変換すること；および所望の場合、式（Ｉ）で示される化合物を治療的に 活性で無毒性の酸付加塩に変換すること、または反対に、酸付加塩をアルカリで 遊離塩基型に変換すること；および／またはその立体化学的異性体型を製造する こと；を特徴とする 請求項１に記載の化合物の製造方法。