JPH09501680A - Oral composition of H-2 below-antagonist - Google Patents

Oral composition of H-2 below-antagonist

Info

Publication number
JPH09501680A
JPH09501680A JP7507128A JP50712895A JPH09501680A JP H09501680 A JPH09501680 A JP H09501680A JP 7507128 A JP7507128 A JP 7507128A JP 50712895 A JP50712895 A JP 50712895A JP H09501680 A JPH09501680 A JP H09501680A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
composition according
calcium carbonate
antagonist
magnesium aluminum
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7507128A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ヘンリー シー． カルドウェル
アスボック ジェイ． デサイ
Original Assignee
アプライド アナリティカル インダストリーズ，インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アプライド アナリティカル インダストリーズ，インク． filed Critical アプライド アナリティカル インダストリーズ，インク．
Publication of JPH09501680A publication Critical patent/JPH09501680A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 口内で無味であるが、有効成分が良好に放出されるH2-アンタゴニストの咀嚼錠が、炭酸カルシウム、及び補助剤であるケイ酸マグネシウムアルミニウムを用いて調製された。また、キシリトール及びフルーツ酸のような非本質的成分もその処方の一助となる。 (57) Summary A chewable tablet of H 2 -antagonist that is tasteless in the mouth but releases the active ingredient well was prepared using calcium carbonate and the adjuvant magnesium aluminum silicate. Also, non-essential ingredients such as xylitol and fruit acids aid in their formulation.

Description

【発明の詳細な説明】 H2-アンタゴニストの経口組成物 本発明は、H2-アンタゴニスト活性を有する治療用化合物の薬剤学的に優れた 組成物に関し、便利な経口投与に特に適したものである。 発明の背景 ケイ酸マグネシウムアルミニウムは、様々な薬剤の苦みを矯昧するために有用 であることが薬剤学の分野において知られている。米国特許第3,140,978号(M.R. Zentner)と、第3,248,290号、第3,337,402号、第3,337,403号のような関連特許 、及び米国特許第4,711,774号(J.Denick Jr.)と、第4,716,033号、第4,717,565 号、第4,758,424号、第4,758,425号、第4,761,274号のような関連特許が、多く の種類の薬剤のケイ酸マグネシウムアルミニウムへの吸着、及び得られた複合体 から標準的な処方方法を用いて調製される懸濁剤、顆粒剤、ロゼンジ(lozenges) 、咀嚼錠(chewable tablets)などについて開示している。これらのうちのいずれ も、有効な治療剤としてH2-アンタゴニストを使用することには言及していない 。 その他のケイ酸マグネシウムアルミニウムの処方過程への特別な適用が、米国 特許第3,432,593号(M.Shepard)、第3,567,819号、及び第4,753,800号に開示され ている。これらもまた、特定の目的のためのものであり、さらにこれらは、上記 のZentner及びDenickの2つの基礎となる参照に対する蓄積的なものであると考え られる。 米国特許第4,719,228号(D.Rawlins)は、抗潰瘍薬を含む数多くの種類の治療薬 の流動性の高い粉末製剤を製造するための、選択された合成ケイ酸塩の使用を開 示している。これは、H2-アンタゴニストに対しては、言及していない。 技術文献には、異なる化学的種類の様々な薬物の処方化におけるケイ酸塩粘土 の使用、及び関連する結合力の性質が記載されている。一般的に、そのような処 方からの有効成分の放出は不確実であるが、粘土の混合物により妨害されること が多い(J.W.McGinity et al.,J.Pharm.Sc.65,896；J.T.Carstensen et al.,J.Ph arm.Sc.60,733)。塩化ナトリウム及び塩化マグネシウムのようなある種の電解質 が、粘土吸着質からの抗生物質の放出を促進することが報告されている(J.W.McG inity et al.,J.Pharm.Sc.64,1567)。 活性H2-アンタゴニスト剤としてラニチジンを含む発泡錠が、報告されている 。この薬剤学的形態は、酸性ピロリン酸ナトリウム(sodium acid pyrophosphate )、酸性塩(acid salt)を含み、有効成分の生物学的利用能を実質的に減少させる ことが示されている(54％)(K.M.Koch et al.,Pharm.Res.10 1027(1993))。 米国特許第5,219,563号(S.J.Douglas)が、合成イオン交換樹脂へのラニチジン の吸着を開示している。 発明の開示 本発明は、一つ又は複数のH2-アンタゴニスト薬を含有する、薬剤学的経口組 成物に関する。該組成物は、口内で苦味を呈さず、有効成分を胃腸管に実質的に 分配する。該組成物は、本質的成分として、H2-アンタゴニスト―ケイ酸マグネ シウムアルミニウム複合体及び炭酸カルシウムを含有する。投与単位形態は、通 常患者の味覚にH2-アンタゴニストの苦味を与えるいかなるものでも良いが、好 ましくは咀嚼錠である。より多量の場合、香粉(sachet)、ロゼンジ(lozenge)、 又は包装した香味顆粒(packaged flavored granules)とすることができる。 発明を実施するための最良の形態 H2-アンタゴニスト活性を有し、それにより潰瘍、消化不良、又は胃腸管逆流 の徴候のような様々な胃腸の疾患の治療に有用である薬物のほとんどが、苦味を 有する。H2-化合物は、好ましくは経口により投与される。通常の処方箋による 使用では、これらの化合物の経口の剤形は、カプセル又は被包錠である。患者の 集団の中には、より摂取しやすい剤形を好むものもいる。このことは、医師の処 方を必要としない薬物の市場において最も顕著である。このような剤形のうち最 も有用なものは、咀嚼可能な(chewable)又は砕けやすい(frangible)錠剤、ロゼ ンジ(lozenge)又はトローチ(troche)である。咀嚼錠の調製の例は、上記の背景 の項で引用した、米国特許第4,711,774号に見出される。 上述のように、薬剤学の分野では長い間、天然又は加工ケイ酸マグネシウムア ルミニウムが広範囲の薬剤にある程度吸着することが認識されていた。アタプル ギト(attapulgite)及びモンモリロナイト(montmorillonite)のような天然粘土が 使用されているが、本発明者らの研究においては、これらはH2-アンタゴニスト との使用に関しては商品名「ビーガム(Veegum)」として知られる加工ケイ酸塩ほ ど十分に機能しない。後者はまた、上記に引用した従来技術にも詳細に開示され ており、そして薬剤学的使用に広く受け入れられている。 文献に、ケイ酸塩−薬物結合の性質、及び吸着複合体からの様々な活性成分の 不確実な放出が開示されている。放出の信頼性を高めるための機械的及び化学的 方法が数多くあるが、成功しないことの方が多い。ハロゲン化塩(halide salt) のようなイオン添加物は、そのような塩の大量摂取による副作用のため成功して いない。 本発明は、H2-アンタゴニストの使用に特有のいくつかの発見に基づいている 。まず、H2-アンタゴニスト化合物は、容易に、かつ実質的に完全に、ケイ酸マ グネシウムアルミニウムと無味の吸着体を形成する。第二に、選択した量の炭酸 カルシウムを添加することにより、ケイ酸塩吸着体からの有効成分の放出が劇的 に改善されるが、発泡による二酸化炭素の実質的な放出などの明らかな副作用は 引き起こされない。このことは、処方過程において、顆粒中に、生物学的有効成 分の酸付加塩(acid addition salts)と共に、またはフルーツ酸、例えばクエン 酸のような添加固体酸(solid acid)処方助剤と共に処方を調製するときに特に顕 著である。有効生物学的成分とケイ酸マグネシウムアルミニウムとの複合体は、 通常インサイチュ(in situ)で、即ち、投与単位組成物の処方の間に形成される 。 従って、本発明の組成物は、その好ましい形態である咀嚼錠であり、治療に有 効で、非毒性である投与単位量のH2-アンタゴニスト複合体と、ある量の炭酸カ ルシウムとから本質的になる。該H2-アンタゴニスト複合体は、ケイ酸マグネシ ウムアルミニウムとともに形成され、通常処方の間に調製される。 本化合物の補助成分であるケイ酸マグネシウムアルミニウムは、好ましくは、 「R.T.ファンデルビルトカンパニー(R.T.Vanderbilt Company,Inc)」より提供さ れる「ビーガム」として知られる市販の製品である。この市販製品の分析を、酸 化物の含量について行った。市販級の製品の粒子サイズを調節する必要性は、認 められなかった。該製品については、上記の「Zentner-Denick特許」に包括的に 開示されている。 ケイ酸塩助剤は、インサイチュで薬物成分を完全に吸着するのに十分であれば 、その正確な量は本発明にとって重要ではない。投与単位の重量の10〜30％の範 囲で過剰であるのが、最も便利で好ましい。ケイ酸マグネシウムアルミニウムは 、文献において、過剰に用いたとき、時間放出製剤(time release products)中 のその他の有効成分の放出を遅れさせるために使用されている。このことは、良 好で迅速な薬物の放出を提供する本発明と対照的である。 H2-アンタゴニストは、適当な塩基又はその酸付加塩の形態のいずれかであり 、好ましくは処方箋を必要とする薬物、必要としない薬物のいずれかの市場にお いて使用が是認されているものの中から選択される。投与単位は、治療が必要な 患者に対する治効量のすべてを含むか、又は一部を含み症状を十分に治療するた めに一日に1〜5単位を投与する。非処方箋製剤は、通常、より低い量を含み、そ れは約半分の量であることが多い。活性H2-アンタゴニストの例と、適当と考え られる投与量は、シメチジン(cimetidine)(300mg)、ニザチジン(nizatidine)(15 0mg)、ロキサチジン（酢酸）(roxatidine(acetate))、ファモチジン(famotidine )(20mg)、ラニチジン(ranitidine)(150mg)、チオチジン(tiotidine)、ラムチジ ン(lamtidine)、ミフェンチジン(mifentidine)、ザルチジン(zaltidine)、KV-12 57、又はロクスチジン(loxtidine)である(Handbook Exp.Pharmacol.97573-748(1 991)，“Histamine and Histamine Antagonists”)。 有効成分の一日量の範囲は、非毒性でH2-アンタゴニストが有効な量であり、4 0から1600mgまでの間から選ばれる。投与量単位は、既知の個々の活性及びH2-ア ンタゴニスト薬市場によると、有効成分の10〜800mgの範囲である。数単位が、 一日に1〜5回、H2-アンタゴニスト治療が必要な患者に経口投与される。H2-アン タゴニストは、もし適当であれば塩基として、又は非毒性で薬剤学的に許容され る酸をもつその塩として存在することができる。通常、商業的に入手できる投与 量及び剤形が、便利に使用される。驚くべきことに、H2-アンタゴニスト−ケイ 酸塩吸着体は、塩基の形態又は塩の形態いずれの活性H2-アンタゴニストを選ん でも、処方の間に実質的に完全に形成される。 好ましくは、炭酸カルシウムは、投与単位あたり75〜500mgの範囲から選ばれ る。 炭酸カルシウムを加えた製剤は、好ましくは、一日に5単位まで、非毒性量で 用いられる。炭酸カルシウム含量の一般的な範囲は、咀嚼錠に対する重量比で約 1〜35％である。例えば、1500mgの錠剤については、500mgまでの炭酸カルシウム が存在しうる。該組成物を水に接触させるとき、明らかな二酸化炭素の発生は見 られない。当業者は、咀嚼錠の大きさは通常の圧縮錠剤より大きくても良いこと を理解するだろう。 様々なその他の薬剤学的添加物が、上記の本質的成分に加えて、本発明の組成 物において選択的に用いられうる。これらには、賦形剤、香料、顆粒化剤、緩衝 剤、着色料、保存料、糖菓剤(confectioneries)等が含まれる。さらなる特別な 処方に関する情報については、米国特許第4,711,774号を参照されたい。 特に有用な選択的成分は、咀嚼錠の安定性及び嗜好性をよくするための重量比 3％までのクエン酸、リンゴ酸、又は酒石酸のような固体フルーツ酸、及び甘味 料−賦形剤としての重量比70％までのキシリトール又はマンニトールである。ク エン酸及びキシリトールは、各々咀嚼錠の嗜好性を予想外に高めるため、特に有 益である。このような酸を本目的に使用する場合、炭酸カルシウム及び酸の量は 、良好な放出を確実にし、しかし明らかな二酸化炭素の発生を引き起こすことが ないように選ぶべきである。酸成分を含まない場合にも、許容される製剤が提供 される。 本発明の咀嚼錠は、1対1から1対10までの範囲から選ばれる重量比で、H2-アン タゴニスト成分とケイ酸マグネシウムアルミニウムを、選択的な甘味料と共にミ キサー中で混合し、水を加えて複合体及び顆粒を形成することにより、調製され る。乾燥し、粉砕した顆粒を、炭酸カルシウム、賦形剤−甘味料、及び打錠補助 剤と混合し、そして錠剤へと圧縮する。 咀嚼可能な薬剤学的製剤は、H2-アンタゴニスト治療を必要とする患者により 、許容される一日量の有効成分を満たすために必要な、一日に1から5回経口的に 摂取される。咀嚼錠の制酸成分もまた、胃腸管の酸の量を低下させるために役立 つということに特に留意するべきである。投与単位は、このことを考慮して調製 し、使用しなければならない。 使用し、後に詳述する分析の方法は、「USP XXII(p.3074)」に報告された、紫 外線溶解法である。通常、試料を15、30、45、60分に採取した。もちろん、有効 成分の紫外線の波長は様々である。シメチジンは218nmであり、ラニチジンは314 nmである。ファモチジンは、265nmである。 以下の本発明の態様は、本発明の特別な使用を説明し、示すためのものであり 、本発明の範囲を制限するものではない。 実施例１ 操作方法 １．ケイ酸マグネシウムアルミニウム及びサッカリンナトリウムをプラネタリー ミキサー(planetary mixer)で5分間混合する。 ２．均一な顆粒が生じるまで水を加える。 ３．顆粒を乾燥させる。 ４．顆粒を微細な粉末にする。 ５．マンニトール、キシリトール、及びコロイド二酸化ケイ素を添加し、10分間 混合する。 ６．ステアリン酸マグネシウムを添加し、5分間混合する。 ７．咀嚼錠へと圧縮する。 実施例２ 操作方法 １．ケイ酸マグネシウムアルミニウム及びサッカリンナトリウムをプラネタリー ミキサーで5分間混合する。 ２．均一な顆粒が生じるまで水を加える。 ３．顆粒を乾燥させる。 ４．顆粒を微細な粉末にする。 ５．マンニトール、キシリトール、炭酸カルシウム、及びコロイド二酸化ケイ素 を添加し、10分間混合する。 ６．ステアリン酸マグネシウムを添加し、5分間混合する。 ７．咀嚼錠へと圧縮する。 例えばクエン酸、リンゴ酸、又は酒石酸などのフルーツ酸のような酸剤を必要 とする場合には、顆粒化過程の前に段階1で操作過程中に、通常約1.5％で加える 。 以下の比較の例は、上記の調製及び試験操作を用いて、本発明の顆粒／錠剤か らの有効成分の放出が強化されることを説明するために選ばれた。 実施例３ クエン酸(3％)、炭酸カルシウム(75mg)を添加した顆粒、及び炭酸カルシウム を添加しない顆粒から、U.S.P.法IIを用いて、50RPMで、60分間水に溶解したシ メチジンのパーセント数。 実施例４ 炭酸カルシウム(75mg)を添加したラニチジン塩酸(75mg塩基） 実施例５ 0時間と1ヶ月の安定性(40℃;75％RH)を比較した、炭酸カルシウムを添加した ニザチジン、おおよび添加しないニザチジン。すべての試料にクエン酸(1.5％) を添加した。 実施例６ 1.5％クエン酸を含む錠剤、及び1.5％クエン酸と37.5mgの炭酸カルシウムを含 む錠剤について、水中で比較した、ニザチジン顆粒。 実施例７ 重量比25％のケイ酸マグネシウムアルミニウム、5％のニザチジン、0.25％の サッカリンナトリウム及び1.2％のクエン酸について、実施例1の過程を使用する 。打錠前の顆粒を錠剤、及び5％の炭酸カルシウムを含む咀嚼錠と比較した。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Oral Compositions of H 2 -Antagonists The present invention relates to pharmaceutically superior compositions of therapeutic compounds having H 2 -antagonist activity, which are particularly suitable for convenient oral administration. is there. BACKGROUND OF THE INVENTION Magnesium aluminum silicate is known in the field of pharmaceutics to be useful in masking the bitter taste of various drugs. U.S. Pat.Nos. 3,140,978 (MR Zentner) and related patents such as 3,248,290, 3,337,402, 3,337,403, and U.S. Pat.No. 4,711,774 (J. Denick Jr.), 4,716,033, 4,717,565. , 4,758,424, 4,758,425, 4,761,274, and related patents were prepared by adsorption of many types of agents to magnesium aluminum silicate and the resulting conjugates using standard formulation methods. Suspensions, granules, lozenges, chewable tablets and the like. Both of these, H 2 as an effective therapeutic agent - does not mention to the use of antagonist. Other special applications of magnesium aluminum silicate to the formulation process are disclosed in U.S. Pat. Nos. 3,432,593 (M. Shepard), 3,567,819, and 4,753,800. These too are for a particular purpose, and they are considered to be cumulative with respect to the two underlying references by Zentner and Denick above. U.S. Pat.No. 4,719,228 (D. Rawlins) discloses the use of selected synthetic silicates for making free flowing powder formulations of numerous types of therapeutic agents, including anti-ulcer drugs. . This, H 2 - For antagonists, do not mention. The technical literature describes the use of silicate clays in the formulation of various drugs of different chemical types and the properties of the relevant cohesive strength. In general, the release of active ingredients from such formulations is uncertain, but is often hindered by a mixture of clays (JWMcGinity et al., J.Pharm.Sc.65,896; JTCarstensen et al., J.Ph arm.Sc.60,733). Certain electrolytes, such as sodium chloride and magnesium chloride, have been reported to enhance the release of antibiotics from clay adsorbates (JWMcG inity et al., J. Pharm. Sc. 64, 1567). Active H 2 - effervescent tablets containing ranitidine as an antagonist agent, have been reported. This pharmaceutical form contains sodium acid pyrophosphate, an acid salt, and has been shown to substantially reduce the bioavailability of the active ingredient (54%). (KMKoch et al., Pharm. Res. 10 1027 (1993)). US Pat. No. 5,219,563 (SJ Douglas) discloses adsorption of ranitidine on synthetic ion exchange resins. DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention is one or more H 2 - containing antagonist drug, to pharmaceutical oral composition. The composition does not taste bitter in the mouth and substantially distributes the active ingredient in the gastrointestinal tract. The composition as an essential component, H 2 - antagonists - containing magnesium aluminum silicate complexes and calcium carbonate. The dosage unit form may be any that normally gives the taste of the patient a bitter taste of the H 2 -antagonist, but is preferably a chewable tablet. Larger amounts can be sachets, lozenges, or packaged flavored granules. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTIONMost of the drugs that have H 2 -antagonist activity and are therefore useful in the treatment of various gastrointestinal disorders such as ulcers, dyspepsia, or signs of gastrointestinal tract reflux, Has a bitter taste. H 2 - compound is preferably administered orally. For normal prescription use, oral dosage forms of these compounds are capsules or envelopes. Some patient populations prefer dosage forms that are easier to take. This is most pronounced in the market for drugs that do not require a doctor's prescription. The most useful of such dosage forms are chewable or frangible tablets, lozenges or troche. An example of the preparation of chewable tablets is found in US Pat. No. 4,711,774, cited in the Background section above. As mentioned above, it has long been recognized in the field of pharmaceutics that natural or engineered magnesium aluminum silicate adsorbs to a wide range of drugs to some extent. Although natural clays such as Atapurugito (attapulgite) and montmorillonite (montmorillonite) is used, in our study, these H 2 - trade name for its use as an antagonist as "Veegum (Veegum)" It does not perform as well as the known processed silicates. The latter is also disclosed in detail in the prior art cited above and is widely accepted for pharmaceutical use. The literature discloses the nature of silicate-drug binding, and the uncertain release of various active ingredients from adsorption complexes. There are many mechanical and chemical methods to increase the reliability of the release, but more often without success. Ionic additives such as halide salts have not been successful due to the side effects of large doses of such salts. The present invention, H 2 - is based on the discovery of several specific to use of an antagonist. First, H 2 - antagonist compound, easily and substantially completely to form the adsorbent of magnesium aluminum silicate and tasteless. Second, the addition of a selected amount of calcium carbonate dramatically improves the release of the active ingredient from the silicate adsorbent, but has obvious side effects such as substantial carbon dioxide release due to foaming. Is not triggered. This means that during the formulation process, it is formulated in granules with acid addition salts of biologically active ingredients or with added solid acid formulation aids such as fruit acids, e.g. citric acid. Is especially noticeable when preparing. The complex of active biological ingredient and magnesium aluminum silicate is usually formed in situ, ie during the formulation of the dosage unit composition. Thus, the compositions of the present invention, the preferred is a chewable tablet which is in the form, effective in treating, H dosage unit amount is non-toxic 2 - antagonist and complex, essentially from calcium carbonate an amount of Become. The H 2 - antagonist complex is formed with magnesium aluminum silicates are prepared during normal prescription. The magnesium aluminum silicate, a co-ingredient of this compound, is preferably a commercial product known as "Ve gum" provided by "RT Vanderbilt Company, Inc." An analysis of this commercial product was performed for oxide content. The need to control the particle size of commercial grade products was not recognized. The product is comprehensively disclosed in the above-mentioned "Zentner-Denick Patent". The exact amount of silicate aid is not critical to the invention as long as it is sufficient to completely adsorb the drug component in situ. An excess in the range of 10-30% by weight of dosage unit is most convenient and preferred. Magnesium aluminum silicate is used in the literature to delay the release of other active ingredients in time release products when used in excess. This is in contrast to the present invention, which provides good and rapid drug release. The H 2 -antagonist is in the form of a suitable base or an acid addition salt thereof, and is preferably a drug requiring a prescription or a drug not requiring a prescription, which is approved for use in the market. To be selected. Dosage units contain all or part of a therapeutic dose for patients in need of treatment and are administered at 1-5 units daily to adequately treat the condition. Non-prescription formulations usually contain lower amounts, which are often about half. Examples of active H 2 -antagonists and the doses considered to be appropriate are: cimetidine (300 mg), nizatidine (150 mg), roxatidine (acetate), famotidine (famotidine) 20 mg), ranitidine (150 mg), thiotidine (tiotidine), lambtidine (lamtidine), mifentidine (mifentidine), zaltidine (zaltidine), KV-12 57, or loxtidine (loxtidine) (Handbook Exp.Pharmacol.97573). -748 (1991), "Histamine and Histamine Antagonists"). The daily dose range of the active ingredient is a non-toxic, effective amount of H 2 -antagonist and is selected from between 40 and 1600 mg. Dosage unit, known individual activity and H 2 - According to the antagonist drug market in a range of 10~800mg active ingredient. Number units, 1-5 times a day, H 2 - antagonist therapy is orally administered to a patient in need. H 2 - antagonists, as a base if appropriate, or a non-toxic may be present as a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid. Usually, commercially available doses and dosage forms are conveniently used. Surprisingly, H 2 - antagonists - silicate adsorbent may be in the form of bases or in the form of salts either of the active H 2 - also choose antagonist is substantially completely formed during formulation. Preferably, calcium carbonate is selected from the range of 75-500 mg per dosage unit. Formulations with calcium carbonate are preferably used in non-toxic amounts up to 5 units daily. A common range for calcium carbonate content is about 1-35% by weight of the chewable tablet. For example, for a 1500 mg tablet, up to 500 mg calcium carbonate may be present. No apparent carbon dioxide evolution is seen when the composition is contacted with water. Those skilled in the art will appreciate that chewable tablets may be larger in size than conventional compressed tablets. Various other pharmaceutical additives may be optionally used in the composition of the present invention in addition to the essential ingredients described above. These include excipients, flavors, granulating agents, buffers, colorants, preservatives, confectioneries and the like. See US Pat. No. 4,711,774 for additional specific formulation information. Particularly useful optional ingredients are solid fruit acids such as citric acid, malic acid, or tartaric acid up to 3% by weight to improve the stability and palatability of chewable tablets, and as a sweetener-excipient. Up to 70% by weight of xylitol or mannitol. Citric acid and xylitol are particularly beneficial because they unexpectedly enhance the palatability of chewable tablets, respectively. When using such acids for this purpose, the amounts of calcium carbonate and acid should be chosen so as to ensure good release, but not to cause appreciable carbon dioxide evolution. An acceptable formulation is provided even without the acid component. The chewable tablet of the present invention comprises a H 2 -antagonist component and magnesium aluminum silicate mixed with a selective sweetener in a mixer at a weight ratio selected from the range of 1 to 1 to 10, and water is mixed. In addition, it is prepared by forming complexes and granules. The dried, milled granules are mixed with calcium carbonate, excipient-sweeteners, and tabletting aids and compressed into tablets. The chewable pharmaceutical formulation is taken orally by a patient in need of H 2 -antagonist treatment 1 to 5 times daily to meet an acceptable daily dose of active ingredient . It should be particularly noted that the antacid component of chewable tablets also helps to reduce the amount of acid in the gastrointestinal tract. Dosage units must be prepared and used with this in mind. The method of analysis used and described in detail below is the UV dissolution method reported in “USP XXII (p.3074)”. Samples were usually taken at 15, 30, 45 and 60 minutes. Of course, the wavelength of ultraviolet rays of the active ingredient is various. Cimetidine is 218 nm and Ranitidine is 314 nm. Famotidine is 265 nm. The following aspects of the invention are intended to illustrate and show particular uses of the invention and are not intended to limit the scope of the invention. Example 1 Operation method 1. Mix magnesium aluminum silicate and sodium saccharin in a planetary mixer for 5 minutes. 2. Add water until uniform granules are formed. 3. Dry the granules. 4. Granulate into a fine powder. 5. Add mannitol, xylitol, and colloidal silicon dioxide and mix for 10 minutes. 6. Add magnesium stearate and mix for 5 minutes. 7. Compress into chewable tablets. Example 2 Operation method 1. Mix magnesium aluminum silicate and sodium saccharin in a planetary mixer for 5 minutes. 2. Add water until uniform granules are formed. 3. Dry the granules. 4. Granulate into a fine powder. 5. Add mannitol, xylitol, calcium carbonate, and colloidal silicon dioxide and mix for 10 minutes. 6. Add magnesium stearate and mix for 5 minutes. 7. Compress into chewable tablets. If an acidifying agent such as a fruit acid such as citric acid, malic acid, or tartaric acid is required, it is usually added at about 1.5% during the operating process in step 1 before the granulation process. The following comparative examples have been chosen to illustrate the enhanced release of active ingredient from the granules / tablets of the present invention using the above preparation and test procedure. Example 3 Percentage number of cimetidine dissolved in water for 60 minutes at 50 RPM using USP Method II from granules with citric acid (3%), calcium carbonate (75 mg), and without calcium carbonate. Example 4 Ranitidine Hydrochloride (75 mg base) with the addition of calcium carbonate (75 mg) Example 5 Nizatidine with and without calcium carbonate, comparing 0 hour and 1 month stability (40 ° C .; 75% RH). Citric acid (1.5%) was added to all samples. Example 6 Nizatidine granules compared in water for tablets containing 1.5% citric acid and tablets containing 1.5% citric acid and 37.5 mg calcium carbonate. Example 7 The procedure of Example 1 is used with a weight ratio of 25% magnesium aluminum silicate, 5% nizatidine, 0.25% sodium saccharin and 1.2% citric acid. The granules before tableting were compared to tablets and chewable tablets containing 5% calcium carbonate.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD), AM, AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, C Z, DE, DK, ES, FI, GB, GE, HU, JP , KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LT, LU, LV, MD, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, P L, PT, RO, RU, SD, SE, SI, SK, TJ , TT, UA, UZ, VN

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．H2-アンタゴニスト活性を導入するための経口薬剤学的投与単位組成物にお いて、該組成物に対する重量比で1〜35％の炭酸カルシウム、及び非毒性である が治療に有効な量の該H2-アンタゴニスト成分と過剰のケイ酸マグネシウムアル ミニウムとから調製される複合体から本質的になり、そのH2-アンタゴニスト成 分の少なくとも一部が口内で放出されるように設計された組成物。 ２．請求の範囲1記載の組成物において、複合体が該組成物の処方の間に調製さ れ、ケイ酸マグネシウムアルミニウムが該組成物に対する重量比で10〜30％の範 囲から選ばれる組成物。 ３．組成物が咀嚼錠である、請求の範囲2記載の組成物。 ４．ファモチジン、ラニチジン、又はシメチジンが薬物である、請求の範囲1記 載の組成物。 ５．ニザチジンが薬物である、請求の範囲1記載の組成物。 ６．キシリトール又はマンニトールが賦形剤−甘味料として含まれる、請求の範 囲1記載の組成物。 ７．炭酸カルシウムが75から500mg含まれる、請求の範囲2記載の組成物。 ８．重量比で3％までのクエン酸、リンゴ酸、又は酒石酸が含まれる、請求の範 囲2記載の組成物。 ９．重量比で5％の炭酸カルシウムが含まれる、請求の範囲8記載の組成物。 10．有効成分がニザチジンである、請求の範囲9記載の組成物。 11.有効成分がラニチジンである、請求の範囲9記載の組成物。[Claims] 1. H 2 - antagonists in the active oral pharmaceutical dosage unit compositions for introducing, the composition 1 to 35% calcium carbonate by weight relative to the composition, and non-toxic is but a therapeutically effective amount of said H 2 A composition consisting essentially of a complex prepared from an antagonist component and an excess of magnesium aluminum silicate, the composition being designed such that at least part of its H 2 -antagonist component is released in the mouth. 2. The composition of claim 1, wherein the complex is prepared during the formulation of the composition and the magnesium aluminum silicate is selected from the range of 10-30% by weight relative to the composition. 3. 3. The composition according to claim 2, wherein the composition is a chewable tablet. 4. The composition according to claim 1, wherein famotidine, ranitidine, or cimetidine is a drug. 5. The composition according to claim 1, wherein nizatidine is a drug. 6. The composition according to claim 1, wherein xylitol or mannitol is included as an excipient-sweetener. 7. The composition according to claim 2, which comprises 75 to 500 mg of calcium carbonate. 8. Composition according to claim 2, comprising up to 3% by weight of citric acid, malic acid or tartaric acid. 9. The composition according to claim 8, comprising 5% by weight of calcium carbonate. Ten. 10. The composition according to claim 9, wherein the active ingredient is nizatidine. 11. The composition according to claim 9, wherein the active ingredient is ranitidine.
JP7507128A 1993-08-17 1994-08-16 Oral composition of H-2 below-antagonist Pending JPH09501680A (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10712693A 1993-08-17 1993-08-17
US28871194A 1994-08-12 1994-08-12
US08/107,126 1994-08-12
US08/288,711 1994-08-12
PCT/US1994/009204 WO1995005173A1 (en) 1993-08-17 1994-08-16 Oral compositions of h2-antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09501680A true JPH09501680A (en) 1997-02-18

Family

ID=26804421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7507128A Pending JPH09501680A (en) 1993-08-17 1994-08-16 Oral composition of H-2 below-antagonist

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0715516A1 (en)
JP (1) JPH09501680A (en)
AU (1) AU7565594A (en)
CA (1) CA2169735A1 (en)
WO (1) WO1995005173A1 (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5622980A (en) * 1993-08-17 1997-04-22 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2-antagonists
US6537525B1 (en) * 1997-01-29 2003-03-25 Douglas H. West Medicated chewing-gum
DE10200405A1 (en) 2002-01-08 2002-08-01 Zimmer Ag Cooling blowing spinning apparatus and process
DE10204381A1 (en) 2002-01-28 2003-08-07 Zimmer Ag Ergonomic spinning system
DE10206089A1 (en) 2002-02-13 2002-08-14 Zimmer Ag bursting
US20100226979A1 (en) * 2006-03-21 2010-09-09 Jubilant Organosys Limited Taste Masked Phamaceutical Composition for Oral Solid Dosage form and Process for Preparing the Same Using Magnesium Aluminium Silicate
WO2019094635A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 11 Health and Technologies Inc. Ostomy monitoring system and method

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU213203B (en) * 1991-04-04 1997-03-28 Procter & Gamble Process for producing of ingestible pharmaceutical compositions comprising 3-(i-menthoxy)-propane-1,2-diol for treating upper gastrointestinal tract symptoms
US5229137A (en) * 1992-05-06 1993-07-20 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn

Also Published As

Publication number Publication date
EP0715516A1 (en) 1996-06-12
CA2169735A1 (en) 1995-02-23
AU7565594A (en) 1995-03-14
WO1995005173A1 (en) 1995-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU681672B2 (en) Preparations containing silicon dioxide to improve the taste thereof
JP4445590B2 (en) Oral liquid composition containing paroxetine-resin
JP2918691B2 (en) Ranitidine composition
US20030083354A1 (en) Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
AU703242B2 (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
HU211592A9 (en) Ranitidine resin adsorbates
EP0349103B1 (en) Chewable tablet
JP3038456B2 (en) Improved oral dosage formulations of dideoxypurine nucleosides
EA017832B1 (en) Granule and orally disintegrating tablet comprising oxycodone
JPH05112445A (en) Transfer system that hastens initiation of action and increases latent characteristics
JP3518601B2 (en) Pharmaceutical composition based on ebastime or an analogue thereof
US5468504A (en) Effervescent pharmaceutical compositions
US5622980A (en) Oral compositions of H2-antagonists
JP2001513801A (en) Swallow tablets containing paracetamol
WO2007017905A1 (en) Oral pharmaceutical suspension compositions of fexofenadine
JPH09501680A (en) Oral composition of H-2 below-antagonist
US20090269393A1 (en) Chewable Bilayer Tablet Formulation
JP2001097856A (en) Antitussive
CN1739513A (en) A kind of loratadine orally disintegrating tablet and preparation method thereof
JP2005516943A (en) Pharmaceutical suspension suitable for oral administration
US20040132827A1 (en) Phenylephrine tannate, pyrilamine tannate and dextromethorphan tannate salts in pharmaceutical compositions
CA2099585C (en) Pharmaceutical compositions
JPH07165590A (en) Pharmaceutical composition
WO1996004888A1 (en) Oral compositions of h2-antagonists
CN1830442A (en) Compound formula dextro methaphen oral disintegration tablet and its preparation method