JPH09501680A - Ｈ▲下２▼−アンタゴニストの経口組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 口内で無味であるが、有効成分が良好に放出されるH₂-アンタゴニストの咀嚼錠が、炭酸カルシウム、及び補助剤であるケイ酸マグネシウムアルミニウムを用いて調製された。また、キシリトール及びフルーツ酸のような非本質的成分もその処方の一助となる。

Description

【発明の詳細な説明】 H₂-アンタゴニストの経口組成物 本発明は、H₂-アンタゴニスト活性を有する治療用化合物の薬剤学的に優れた 組成物に関し、便利な経口投与に特に適したものである。 発明の背景 ケイ酸マグネシウムアルミニウムは、様々な薬剤の苦みを矯昧するために有用 であることが薬剤学の分野において知られている。米国特許第3,140,978号(M.R. Zentner)と、第3,248,290号、第3,337,402号、第3,337,403号のような関連特許 、及び米国特許第4,711,774号(J.Denick Jr.)と、第4,716,033号、第4,717,565 号、第4,758,424号、第4,758,425号、第4,761,274号のような関連特許が、多く の種類の薬剤のケイ酸マグネシウムアルミニウムへの吸着、及び得られた複合体 から標準的な処方方法を用いて調製される懸濁剤、顆粒剤、ロゼンジ(lozenges) 、咀嚼錠(chewable tablets)などについて開示している。これらのうちのいずれ も、有効な治療剤としてH₂-アンタゴニストを使用することには言及していない 。 その他のケイ酸マグネシウムアルミニウムの処方過程への特別な適用が、米国 特許第3,432,593号(M.Shepard)、第3,567,819号、及び第4,753,800号に開示され ている。これらもまた、特定の目的のためのものであり、さらにこれらは、上記 のZentner及びDenickの2つの基礎となる参照に対する蓄積的なものであると考え られる。 米国特許第4,719,228号(D.Rawlins)は、抗潰瘍薬を含む数多くの種類の治療薬 の流動性の高い粉末製剤を製造するための、選択された合成ケイ酸塩の使用を開 示している。これは、H₂-アンタゴニストに対しては、言及していない。 技術文献には、異なる化学的種類の様々な薬物の処方化におけるケイ酸塩粘土 の使用、及び関連する結合力の性質が記載されている。一般的に、そのような処 方からの有効成分の放出は不確実であるが、粘土の混合物により妨害されること が多い(J.W.McGinity et al.,J.Pharm.Sc.65,896；J.T.Carstensen et al.,J.Ph arm.Sc.60,733)。塩化ナトリウム及び塩化マグネシウムのようなある種の電解質 が、粘土吸着質からの抗生物質の放出を促進することが報告されている(J.W.McG inity et al.,J.Pharm.Sc.64,1567)。 活性H₂-アンタゴニスト剤としてラニチジンを含む発泡錠が、報告されている 。この薬剤学的形態は、酸性ピロリン酸ナトリウム(sodium acid pyrophosphate )、酸性塩(acid salt)を含み、有効成分の生物学的利用能を実質的に減少させる ことが示されている(54％)(K.M.Koch et al.,Pharm.Res.10 1027(1993))。 米国特許第5,219,563号(S.J.Douglas)が、合成イオン交換樹脂へのラニチジン の吸着を開示している。 発明の開示 本発明は、一つ又は複数のH₂-アンタゴニスト薬を含有する、薬剤学的経口組 成物に関する。該組成物は、口内で苦味を呈さず、有効成分を胃腸管に実質的に 分配する。該組成物は、本質的成分として、H₂-アンタゴニスト―ケイ酸マグネ シウムアルミニウム複合体及び炭酸カルシウムを含有する。投与単位形態は、通 常患者の味覚にH₂-アンタゴニストの苦味を与えるいかなるものでも良いが、好 ましくは咀嚼錠である。より多量の場合、香粉(sachet)、ロゼンジ(lozenge)、 又は包装した香味顆粒(packaged flavored granules)とすることができる。 発明を実施するための最良の形態 H₂-アンタゴニスト活性を有し、それにより潰瘍、消化不良、又は胃腸管逆流 の徴候のような様々な胃腸の疾患の治療に有用である薬物のほとんどが、苦味を 有する。H₂-化合物は、好ましくは経口により投与される。通常の処方箋による 使用では、これらの化合物の経口の剤形は、カプセル又は被包錠である。患者の 集団の中には、より摂取しやすい剤形を好むものもいる。このことは、医師の処 方を必要としない薬物の市場において最も顕著である。このような剤形のうち最 も有用なものは、咀嚼可能な(chewable)又は砕けやすい(frangible)錠剤、ロゼ ンジ(lozenge)又はトローチ(troche)である。咀嚼錠の調製の例は、上記の背景 の項で引用した、米国特許第4,711,774号に見出される。 上述のように、薬剤学の分野では長い間、天然又は加工ケイ酸マグネシウムア ルミニウムが広範囲の薬剤にある程度吸着することが認識されていた。アタプル ギト(attapulgite)及びモンモリロナイト(montmorillonite)のような天然粘土が 使用されているが、本発明者らの研究においては、これらはH₂-アンタゴニスト との使用に関しては商品名「ビーガム(Veegum)」として知られる加工ケイ酸塩ほ ど十分に機能しない。後者はまた、上記に引用した従来技術にも詳細に開示され ており、そして薬剤学的使用に広く受け入れられている。 文献に、ケイ酸塩−薬物結合の性質、及び吸着複合体からの様々な活性成分の 不確実な放出が開示されている。放出の信頼性を高めるための機械的及び化学的 方法が数多くあるが、成功しないことの方が多い。ハロゲン化塩(halide salt) のようなイオン添加物は、そのような塩の大量摂取による副作用のため成功して いない。 本発明は、H₂-アンタゴニストの使用に特有のいくつかの発見に基づいている 。まず、H₂-アンタゴニスト化合物は、容易に、かつ実質的に完全に、ケイ酸マ グネシウムアルミニウムと無味の吸着体を形成する。第二に、選択した量の炭酸 カルシウムを添加することにより、ケイ酸塩吸着体からの有効成分の放出が劇的 に改善されるが、発泡による二酸化炭素の実質的な放出などの明らかな副作用は 引き起こされない。このことは、処方過程において、顆粒中に、生物学的有効成 分の酸付加塩(acid addition salts)と共に、またはフルーツ酸、例えばクエン 酸のような添加固体酸(solid acid)処方助剤と共に処方を調製するときに特に顕 著である。有効生物学的成分とケイ酸マグネシウムアルミニウムとの複合体は、 通常インサイチュ(in situ)で、即ち、投与単位組成物の処方の間に形成される 。 従って、本発明の組成物は、その好ましい形態である咀嚼錠であり、治療に有 効で、非毒性である投与単位量のH₂-アンタゴニスト複合体と、ある量の炭酸カ ルシウムとから本質的になる。該H₂-アンタゴニスト複合体は、ケイ酸マグネシ ウムアルミニウムとともに形成され、通常処方の間に調製される。 本化合物の補助成分であるケイ酸マグネシウムアルミニウムは、好ましくは、 「R.T.ファンデルビルトカンパニー(R.T.Vanderbilt Company,Inc)」より提供さ れる「ビーガム」として知られる市販の製品である。この市販製品の分析を、酸 化物の含量について行った。市販級の製品の粒子サイズを調節する必要性は、認 められなかった。該製品については、上記の「Zentner-Denick特許」に包括的に 開示されている。 ケイ酸塩助剤は、インサイチュで薬物成分を完全に吸着するのに十分であれば 、その正確な量は本発明にとって重要ではない。投与単位の重量の10〜30％の範 囲で過剰であるのが、最も便利で好ましい。ケイ酸マグネシウムアルミニウムは 、文献において、過剰に用いたとき、時間放出製剤(time release products)中 のその他の有効成分の放出を遅れさせるために使用されている。このことは、良 好で迅速な薬物の放出を提供する本発明と対照的である。 H₂-アンタゴニストは、適当な塩基又はその酸付加塩の形態のいずれかであり 、好ましくは処方箋を必要とする薬物、必要としない薬物のいずれかの市場にお いて使用が是認されているものの中から選択される。投与単位は、治療が必要な 患者に対する治効量のすべてを含むか、又は一部を含み症状を十分に治療するた めに一日に1〜5単位を投与する。非処方箋製剤は、通常、より低い量を含み、そ れは約半分の量であることが多い。活性H₂-アンタゴニストの例と、適当と考え られる投与量は、シメチジン(cimetidine)(300mg)、ニザチジン(nizatidine)(15 0mg)、ロキサチジン（酢酸）(roxatidine(acetate))、ファモチジン(famotidine )(20mg)、ラニチジン(ranitidine)(150mg)、チオチジン(tiotidine)、ラムチジ ン(lamtidine)、ミフェンチジン(mifentidine)、ザルチジン(zaltidine)、KV-12 57、又はロクスチジン(loxtidine)である(Handbook Exp.Pharmacol.97573-748(1 991)，“Histamine and Histamine Antagonists”)。 有効成分の一日量の範囲は、非毒性でH₂-アンタゴニストが有効な量であり、4 0から1600mgまでの間から選ばれる。投与量単位は、既知の個々の活性及びH₂-ア ンタゴニスト薬市場によると、有効成分の10〜800mgの範囲である。数単位が、 一日に1〜5回、H₂-アンタゴニスト治療が必要な患者に経口投与される。H₂-アン タゴニストは、もし適当であれば塩基として、又は非毒性で薬剤学的に許容され る酸をもつその塩として存在することができる。通常、商業的に入手できる投与 量及び剤形が、便利に使用される。驚くべきことに、H₂-アンタゴニスト−ケイ 酸塩吸着体は、塩基の形態又は塩の形態いずれの活性H₂-アンタゴニストを選ん でも、処方の間に実質的に完全に形成される。 好ましくは、炭酸カルシウムは、投与単位あたり75〜500mgの範囲から選ばれ る。 炭酸カルシウムを加えた製剤は、好ましくは、一日に5単位まで、非毒性量で 用いられる。炭酸カルシウム含量の一般的な範囲は、咀嚼錠に対する重量比で約 1〜35％である。例えば、1500mgの錠剤については、500mgまでの炭酸カルシウム が存在しうる。該組成物を水に接触させるとき、明らかな二酸化炭素の発生は見 られない。当業者は、咀嚼錠の大きさは通常の圧縮錠剤より大きくても良いこと を理解するだろう。 様々なその他の薬剤学的添加物が、上記の本質的成分に加えて、本発明の組成 物において選択的に用いられうる。これらには、賦形剤、香料、顆粒化剤、緩衝 剤、着色料、保存料、糖菓剤(confectioneries)等が含まれる。さらなる特別な 処方に関する情報については、米国特許第4,711,774号を参照されたい。 特に有用な選択的成分は、咀嚼錠の安定性及び嗜好性をよくするための重量比 3％までのクエン酸、リンゴ酸、又は酒石酸のような固体フルーツ酸、及び甘味 料−賦形剤としての重量比70％までのキシリトール又はマンニトールである。ク エン酸及びキシリトールは、各々咀嚼錠の嗜好性を予想外に高めるため、特に有 益である。このような酸を本目的に使用する場合、炭酸カルシウム及び酸の量は 、良好な放出を確実にし、しかし明らかな二酸化炭素の発生を引き起こすことが ないように選ぶべきである。酸成分を含まない場合にも、許容される製剤が提供 される。 本発明の咀嚼錠は、1対1から1対10までの範囲から選ばれる重量比で、H₂-アン タゴニスト成分とケイ酸マグネシウムアルミニウムを、選択的な甘味料と共にミ キサー中で混合し、水を加えて複合体及び顆粒を形成することにより、調製され る。乾燥し、粉砕した顆粒を、炭酸カルシウム、賦形剤−甘味料、及び打錠補助 剤と混合し、そして錠剤へと圧縮する。 咀嚼可能な薬剤学的製剤は、H₂-アンタゴニスト治療を必要とする患者により 、許容される一日量の有効成分を満たすために必要な、一日に1から5回経口的に 摂取される。咀嚼錠の制酸成分もまた、胃腸管の酸の量を低下させるために役立 つということに特に留意するべきである。投与単位は、このことを考慮して調製 し、使用しなければならない。 使用し、後に詳述する分析の方法は、「USP XXII(p.3074)」に報告された、紫 外線溶解法である。通常、試料を15、30、45、60分に採取した。もちろん、有効 成分の紫外線の波長は様々である。シメチジンは218nmであり、ラニチジンは314 nmである。ファモチジンは、265nmである。 以下の本発明の態様は、本発明の特別な使用を説明し、示すためのものであり 、本発明の範囲を制限するものではない。 実施例１ 操作方法 １．ケイ酸マグネシウムアルミニウム及びサッカリンナトリウムをプラネタリー ミキサー(planetary mixer)で5分間混合する。 ２．均一な顆粒が生じるまで水を加える。 ３．顆粒を乾燥させる。 ４．顆粒を微細な粉末にする。 ５．マンニトール、キシリトール、及びコロイド二酸化ケイ素を添加し、10分間 混合する。 ６．ステアリン酸マグネシウムを添加し、5分間混合する。 ７．咀嚼錠へと圧縮する。 実施例２ 操作方法 １．ケイ酸マグネシウムアルミニウム及びサッカリンナトリウムをプラネタリー ミキサーで5分間混合する。 ２．均一な顆粒が生じるまで水を加える。 ３．顆粒を乾燥させる。 ４．顆粒を微細な粉末にする。 ５．マンニトール、キシリトール、炭酸カルシウム、及びコロイド二酸化ケイ素 を添加し、10分間混合する。 ６．ステアリン酸マグネシウムを添加し、5分間混合する。 ７．咀嚼錠へと圧縮する。 例えばクエン酸、リンゴ酸、又は酒石酸などのフルーツ酸のような酸剤を必要 とする場合には、顆粒化過程の前に段階1で操作過程中に、通常約1.5％で加える 。 以下の比較の例は、上記の調製及び試験操作を用いて、本発明の顆粒／錠剤か らの有効成分の放出が強化されることを説明するために選ばれた。 実施例３ クエン酸(3％)、炭酸カルシウム(75mg)を添加した顆粒、及び炭酸カルシウム を添加しない顆粒から、U.S.P.法IIを用いて、50RPMで、60分間水に溶解したシ メチジンのパーセント数。 実施例４ 炭酸カルシウム(75mg)を添加したラニチジン塩酸(75mg塩基） 実施例５ 0時間と1ヶ月の安定性(40℃;75％RH)を比較した、炭酸カルシウムを添加した ニザチジン、おおよび添加しないニザチジン。すべての試料にクエン酸(1.5％) を添加した。 実施例６ 1.5％クエン酸を含む錠剤、及び1.5％クエン酸と37.5mgの炭酸カルシウムを含 む錠剤について、水中で比較した、ニザチジン顆粒。 実施例７ 重量比25％のケイ酸マグネシウムアルミニウム、5％のニザチジン、0.25％の サッカリンナトリウム及び1.2％のクエン酸について、実施例1の過程を使用する 。打錠前の顆粒を錠剤、及び5％の炭酸カルシウムを含む咀嚼錠と比較した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．H₂-アンタゴニスト活性を導入するための経口薬剤学的投与単位組成物にお いて、該組成物に対する重量比で1〜35％の炭酸カルシウム、及び非毒性である が治療に有効な量の該H₂-アンタゴニスト成分と過剰のケイ酸マグネシウムアル ミニウムとから調製される複合体から本質的になり、そのH₂-アンタゴニスト成 分の少なくとも一部が口内で放出されるように設計された組成物。 ２．請求の範囲1記載の組成物において、複合体が該組成物の処方の間に調製さ れ、ケイ酸マグネシウムアルミニウムが該組成物に対する重量比で10〜30％の範 囲から選ばれる組成物。 ３．組成物が咀嚼錠である、請求の範囲2記載の組成物。 ４．ファモチジン、ラニチジン、又はシメチジンが薬物である、請求の範囲1記 載の組成物。 ５．ニザチジンが薬物である、請求の範囲1記載の組成物。 ６．キシリトール又はマンニトールが賦形剤−甘味料として含まれる、請求の範 囲1記載の組成物。 ７．炭酸カルシウムが75から500mg含まれる、請求の範囲2記載の組成物。 ８．重量比で3％までのクエン酸、リンゴ酸、又は酒石酸が含まれる、請求の範 囲2記載の組成物。 ９．重量比で5％の炭酸カルシウムが含まれる、請求の範囲8記載の組成物。 10．有効成分がニザチジンである、請求の範囲9記載の組成物。 11.有効成分がラニチジンである、請求の範囲9記載の組成物。