JPH09501955A - アルカリ−及び／又は金属−感受性薬用活性物質を含む発泡系及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも１種類の活性物質と発泡系との薬用調合物において、活性物質を下記の化合物、即ち、食用有機酸、高級アルコール、ヒドロコロイド、長鎖ポリビニルピロリドンの少なくとも１つに埋め込み、好ましくは上記の化合物の少なくとも１つで被覆する。また、炭酸塩成分を少なくとも１種類の食用有機酸に埋め込み、とりわけ、同じ又は別の酸で被覆することが好ましい。活性物質と発泡系との接触帯は最高４．５のｐＨ値を持たなければならない。このように埋め込まれ又は場合によっては被覆された発泡系粒子も活性物質粒子も同じ又は別の酸の担体結晶の上に塗布することができる。混合物を錠剤に圧縮成形することが好ましい。埋め込み又は被覆のために用いる酸は１錠につき０．１ないし３ｍｇのエチレンジアミン四酢酸を含むことができる。

Description

【発明の詳細な説明】 アルカリ−及び／又は金属−感受性薬用活性物質を含む発泡系及びその製造方 法 本発明は、請求の範囲第１項の前提部分による薬用調合物及びその製造方法に 関する。 発泡性顆粒に更に新しい活性物質を組み込もうとうする現在の傾向のもとで、 発泡性顆粒中における特に敏感な活性物質の処理において、不安定が広範囲に起 こる。発泡に関連してこのような活性物質を２群に分けることができる。即ち、 それらは、極めてアルカリに敏感な活性物質及び極めて酸に敏感な活性物質であ る。それらに加えて、しばしば金属イオンに対する高い感受性があり、金網を使 用しただけで若干の解離又は分解が始まるに至るものがある。アルカリ感受性の 活性物質は、例えば、アセチルサリチル酸、ペチジン、クロラムフェニコール、 フェノバルビタール、ニコチンアミド、ベンジルペニシリン並びにＡＣＥ阻害物 質であるエナラプリル、ペリンドプリル第３ブチルアミン及びラミプリルである 。アルカリ及び重金属イオン感受性の活性物質は、例えば、モルフィン、アセチ ルシステイン、アスコルビン酸、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビ タミンＢ２）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）及びシアノコバラミン（ビタミン Ｂ１２）である。 これらの敏感な活性物質において、発泡性混合物との接触をなるべく少なくす るために、完成した発泡性混合物−場合によっては補助充填剤を含む−に活性物 質を添加するという方法をとった場合、それでも活性物質の分解が起こることが しばしばみられる。また、このような系では、ビタミンＢ群例えばリボフラビン 、ピリドキシン及びチアミンは、既に２％までも分解を示しており、６ないし１ ２月か後には５％に及ぶ分解を示す。例えば、アルカリ−及び金属 −感受性が大きい活性物質カプトプリルをこの経験に従って標準発泡性混合物に 添加すれば、２か月後に既に約６％の二量化によるカプトプリルの分解が示され る。慣用の金網でふるい分ける時に既に０．２％以上の二量化が起こることがあ る。他方では、発泡性顆粒は、なお十分な遊離アルカリを有し、これがカプトプ リルと接触する。この活性物質を結合剤によって酸結晶に定着しても、保護のた めに十分でない。２か月後に更に約４％の分解が現れる。活性物質を中性充填剤 に埋め込むことも同様に何ら問題解決をもたらさない。 また一方ではエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の溶液で発泡性混合物を処 理することによってカプトプリルの金属感受性を抑制することが試みられ、他方 では、活性物質相自体をＥＤＴＡで処理することが試みられた。ＥＤＴＡは重金 属と錯化合物を形成し、金属はこの錯化合物からもはや有害に作用することがで きない。これらの処置と組合わせは、既に分解挙動の改善を示すが、しかし十分 な程度ではない。 これらの処置は単独では目的を達しなかったので、活性物質にアルカリに対す る十分な保護を与える構造を見つけだすことが必要であった。ところが意外なこ とに、請求の範囲第１項の特徴部分によ る処置によって上述の問題の解決が明らかになった。それは、極めてアルカリ感 受性である薬用活性物質にも、また、アルカリ−及び金属−感受性である薬用活 性物質にも、すべて有効である。発明の有利な拡張が従属請求の範囲の特徴部分 に記載されている。 原理は、活性物質を少なくとも１種類の酸又は中性物質で被覆するか、好まし くは、それらの物質中に埋め込むことに基づく。また、アルカリ又は土アルカリ の炭酸塩又は重炭酸塩を結晶質有機酸からなる担体に粉末状クエン酸と共に又は 粉末状の酸と混合して塗布し、次にこの層を更に別の粉末状の食用有機酸により −結合剤としての酸溶液により−被覆し、活性物質と発泡性顆粒の間の接触帯又 は発泡系の粒子の表面が最高４．５のｐＨ値を有するようにして、発泡性混合物 を形成することが好ましい。顆粒の個々の粒体を湿らしたｐＨ紙の上で転がして から、発色に基づいてｐＨ値を認定することにより、ｐＨ値を決定することがで きる。 また炭酸塩及び／又は重炭酸塩を粉末状のクエン酸と共に粒状化して埋め込み 、こうして調製された顆粒を酸溶液により更に粉末状の食用有機酸の層で被覆す ることによっても所期の目標を達成することができる。 埋め込みがいかに良好であるかによって、場合によっては、補助被覆を廃止し てもよい。ビタミンＢ群例えばピリドキシンとこのように調製された発泡性顆粒 を混合し、錠剤に圧縮成形すれば、貯蔵時に既に改善された安定性とおよそ半減 した分解が示される。 他方では、例えば同じカプトプリル相を用いても、生成物が大幅に改善された 安定性を有するのは、発泡性顆粒の表面を酸の層で被覆した場合だけであること が示される。 ５０％のクエン酸担体、３０％の炭酸ナトリウム−ＥＤＴＡ／クエン酸溶液及 び僅か７％のクエン酸粉末被覆からなる例２による発泡性基剤は３か月後に依然 として０．７０％の分解を示すが、２０％のクエン酸被覆を有する同じ組成の発 泡性基剤は室温で３か月後 に僅か０．１８％の分解を示す。 クエン酸担体結晶と必要量のアルカリ重炭酸塩及び粉末状有機酸を水、エタノ ール又は両者の混合物の添加により反応させ（好ましくは減圧下で）、生成物を 乾燥し、次にクエン酸溶液（エタノール溶液又は水溶液又は混合物）で濡らし、 粉末状のクエン酸、フマル酸、アジピン酸又はリンゴ酸で−全周を閉じるように −被覆することによって上記のことが達成される。そのために必要な溶液が既に ＥＤＴＡを含むか又はＥＤＡＴを別個の溶液として塗布することができる。 被覆中に十分な含量のＥＤＴＡ−例えば水溶液又は懸濁液で塗布するときは、 ０．０５ないし０．５重量％、また乾燥粉末を塗布するときは、全活性物質相１ ００重量部に対して２重量部以下、特に、活性物質１００重量部に対して０．４ ないし２重量部−を有する活性物質相は、本発明に基づき被覆した発泡性顆粒と の混合物の形態で十分に良好な安定性を示すが、しかし、発泡性顆粒の被覆中の ＥＤＴＡ含量は、発泡性顆粒１００重量部に対して、水溶液又は懸濁液の塗布で は０．０１ないし０．５重量部、乾燥粉末の塗布では０．１ないし２重量部であ っても、多くの場合、好適であることが証明された。但し、水溶液で塗布するこ とが好ましい。発泡錠剤中のＥＤＴＡの総量は、特に１錠につき０．１ないし３ ｍｇの範囲内である。 発泡性顆粒の製造のために−前述のように−アルカリを埋め込むための２つの 方法がある。 例１： 結晶状クエン酸３０００部、粉末状クエン酸１０００部、重炭酸ナトリウム２ ０００部及び炭酸ナトリウム３００部をエタノールで粒状化して、前記アルカリ を結晶状クエン酸及び粉末状クエン酸に埋め込み、続いて、生成物を７０℃で又 は１５ｍｂａｒの減圧下６０℃で乾燥する。次に、得られた顆粒を１：１水／エ タノール２０ ０ｍｌ中に溶解されたクエン酸４００部及びＥＤＴＡ １ないし５部の溶液で濡 らし、１０００部の粉末状クエン酸で被覆し、続いて、乾燥する。 例２： アルカリ又は土アルカリの埋め込みのために粉末状のクエン酸を用いる場合に は、次のような方法をとることができる。即ち、粉末状クエン酸４０００部を、 粉末状重炭酸ナトリウム１７００部及び炭酸ナトリウム５００部で処理すると共 にエタノール１３０ｍｌ中に溶解したクエン酸２００ｇの溶液で処理し、その際 、前記溶液は８０ｍｌづつ２回に分けて適用し、その間に、乾燥する。 第２回目の溶液の乾燥の前にＥＤＴＡ溶液を塗布し、続いて１０００重量部の クエン酸粉末で被覆する。次に、得られた顆粒を温度８０℃で又は１０ｍｂａｒ 以下の減圧下で乾燥する。 例３： 担体として酒石酸を使用することもできる。その場合は顆粒を例１と全く同様 に調製する。 例４： 被覆のためにフマル酸５００部を使用することもできる。その場合は、顆粒を 例２と全く同様に調製する。 例５： 例２に従って処理するが、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムの代わりに炭 酸カルシウムを酸に埋め込む。 第２の必要な段階は、アルカリ感受性の活性物質自体を有機酸の上に塗布し又 はそこに定着し又は酸に埋め込むことである。この基本原理から出発すれば、活 性物質をクエン酸に定着するのは十分でないので、アルカリの影響から守るため に、活性物質を更に酸及び／又はヒドロコロイド及び／又は高級アルコール例え ばマンニトール又はソルビトールで被覆しなければならないことがわかる。その ためにマルトデキシトリン、ガーゴム、ゼラチン又はアラビアゴム のような化合物が必要である。この場合でも、その目的のために必要な溶液にＥ ＤＴＡを添加することが好ましい。異なる活性物質相と同じ発泡性基剤とを組合 わせても、安定性に関して相応の相違が現れる。 酒石酸表面も−ごく僅かにせよ−カプトプリル表面も溶解するから粘着性にな り、マルトデキシトリンとフマル酸がその上に付着を保つのである。 ビタミンＣ又は酢酸トコフェロールも遊離基捕捉剤として活性物質相に安定性 の改善をもたらす。その場合活性物質を酸相に最適に埋め込むことも安定性のた めに重要な役割を果たすことがわかる。 次の例は、埋め込みによる活性物質の最適な保護の原理を示す。 例６： ２５部のカプトプリルを９０部の粉砕したビタミンＣと混合し、これを、アル コール２部、水４部中のクエン酸１０部及びＥＤＴＡ ０．２部の溶液を用いて粒状化する。この粒状化物にマルトデキシトリン２５部 及びフマル酸１０部を塗布し、６０℃で−好ましくは減圧手段により−乾燥する 。 例７： カプトプリル２５部を酒石酸粉末１００部と混合し、水５部及びＥＤＴＡ０． ２部中のマルトデキシトリン１０部の溶液で濡らす。次に、これをマンニット５ ０部及びフマル酸２０部で被覆し、乾燥する。 例８： カプトプリル２５部をクエン酸粉末１００部と混合し、これをＥＤＴＡ０．２ 部と水１部の溶液で濡らす。次に、これをＰＶＰ １部とエタノール３部の溶液 で粒状化し、得られた粒状化物に粉末状ビタミンＣ１０部を被覆する。 例９： リボフラビン１０部を粉末状リンゴ酸５部と混合し、得られた混合物をＰＶＰ １部のエタノール溶液で顆粒化する。次に、得られた顆粒を粉末状ソルビトール １０部及びクエン酸１０部で被覆する。 例１０： 塩酸ピリドキシン１０部をクエン酸８０部に混合し、得られた混合物を水３部 中に溶解したアスコルビン酸１部及びＥＤＴＡ ０．２部の溶液で顆粒化する。 次に、得られた顆粒を粉末状クエン酸１０部で被覆する。 これらの活性物質相と上記の発泡性基剤とを組合わせたものは、室温における ２か月間の貯蔵の後でも僅か０．０３−０．２％の分解しか示さない。 本発明は、上記の例に限らない。もちろん、すべてのアルカリ−及び／又は金 属−感受性活性物質に有効である。他の食用有機酸にも使用することができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９５年４月１８日 【補正内容】 請求の範囲（補正） １．少なくとも１種類のアルカリ−及び／又は金属−感受性活性物質と、少な くとも１種類のアルカリ又は土アルカリの炭酸塩あるいは重炭酸塩及び少なくと も１種類の固体食用有機酸からなる発泡系と、の混合物の形態をした薬用調合物 において、前記活性物質を、下記の化合物、即ち、例えばクエン酸、酒石酸、リ ンゴ酸、アスコルビン酸、アジピン酸のような−フマル酸を除く−固体食用有機 酸、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトールのような高級アルコール 、例えばマルトデキシトリン、ガーゴム、ゼラチン又はアラビアゴムのようなヒ ドロコロイド、長鎖ポリビニルピロリドン溶液、の少なくとも１つで被覆し、好 ましくは、上記化合物に埋め込み、その際、調合物を場合によっては錠剤に圧縮 成形することを特徴とする調合物。 ２．発泡系の炭酸塩成分及び酸成分の少なくとも一部を少なくとも１種類の固 体食用有機酸の担体結晶の上に−好ましくは同じ又は別の食用有機酸に混合し又 は埋め込んで一塗布し、場合によっては同じ又は別の固体食用有機酸で被覆する ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の調合物。 ３．活性物質粒子を少なくとも１種類の固体食用有機酸からなる担体結晶の上 に塗布し、これを上記の化合物の少なくとも１つに埋め込むか又は上記の化合物 の少なくとも１つで被覆することを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記 載の調合物。 ４．発泡系の炭酸塩成分及び酸成分の少なくとも一部を粒状化し、これを好ま しくは同じ又は別の固体食用有機酸で被覆することを特徴とする請求の範囲第１ 項に記載の調合物。 ５．活性物質粒子が上記の化合物の少なくとも１つとの混合物として存在して いることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の調合物。 ６．埋め込み又は被覆のために用いる酸が、１００重量部の発泡性顆粒の被覆 のためには好ましくは０．０１ないし２重量部のジエチレンジアミン四酢酸を含 み、又は、１００重量部の活性物質相の被覆のためには好ましくは０．０５ない し２重量部のジエチレンジアミン四酢酸を含むことを特徴とする上記請求の範囲 １−５項のいずれか１つの項に記載の調合物。 ７．活性物質がＡＣＥ阻害物質特にカプトプリルであることを特徴とする上記 請求の範囲１−６項のいずれか１つの項に記載の調合物。 ８．発泡系の外層が最高４．５のｐＨ値を有することを特徴とする上記請求の 範囲１−７項のいずれか１つの項に記載の調合物。 ９．発泡相及び活性物質相を互いに別個にそれそれ製造し、次に、これらを混 合し、場合によっては錠剤に圧縮成形し、その際、発泡相は、粉末状アルカリ及 び／又は土アルカリの炭酸塩又は重炭酸塩を、そして、活性物質相は、粉末状活 性物質粒子をそれぞれ食用有機酸の顆粒状粒子に埋め込むことにより形成するこ とを特徴とする上記請求の範囲１−８項のいずれか１つの項に記載の調合物の製 造方法。 １０．発泡相及び／又は活性物質相の顆粒状粒子を下記の化合物、即ち、例え ばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アジピン酸のような食用有機 酸、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトールのような高級アルコール 、例えばマルトデキシトリン、ガーゴム、ゼラチン又はアラビアゴムのようなヒ ドロコロイド、長鎖ポリビニルピロリドン溶液、の少なくとも１つからなる層に より−場合によってはエチレンジアミン四酢酸の存在において−好ましくは真空 ドラムミキサで被覆することを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。 １１．層に１錠につき約１ないし５ｍｇのエチレンジアミン四酢酸を組み込む ことを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲルゲリイ、トーマス オーストリア国 エー―1053 ウィーン、 ガルテンガッセ ８、ポストファクス 153

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１種類のアルカリ−及び／又は金属−感受性活性物質と、少な くとも１種類のアルカリ又は土アルカリの炭酸塩あるいは重炭酸塩及び少なくと も１種類の固体食用有機酸からなる発泡系と、の混合物の形態をした薬用調合物 において、前記活性物質を、下記の化合物、即ち、例えばクエン酸、酒石酸、リ ンゴ酸、アスコルビン酸、アジピンのような固体食用有機酸、例えばマンニトー ル、ソルビトール、キシリトールのような高級アルコール、例えばマルトデキシ トリン、ガーゴム、ゼラチン又はアラビアゴムのようなヒドロコロイド、長鎖ポ リビニルピロリドン溶液、の少なくとも１つで被覆し、好ましくは、上記化合物 に埋め込み、その際、調合物を場合によっては錠剤に圧縮成形することを特徴と する調合物。 ２．発泡系の炭酸塩成分及び酸成分の少なくとも一部を少なくとも１種類の固 体食用有機酸の担体結晶の上に−好ましくは同じ又は別の食用有機酸に混合し又 は埋め込んで−塗布し、場合によっては同じ又は別の固体食用有機酸で被覆する ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の調合物。 ３．活性物質粒子を少なくとも１種類の固体食用有機酸からなる担体結晶の上 に塗布し、これを上記の化合物の少なくとも１つに埋め込むか又は上記の化合物 の少なくとも１つで被覆することを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記 載の調合物。 ４．発泡系の炭酸塩成分及び酸成分の少なくとも一部を粒状化し、これを好ま しくは同じ又は別の固体食用有機酸で被覆することを特徴とする請求の範囲第１ 項に記載の調合物。 ５．活性物質粒子が上記の化合物の少なくとも１つとの混合物として存在して いることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の調合物。 ６．埋め込み又は被覆のために用いる酸が、１００重量部の発泡 性顆粒の被覆のためには好ましくは０．０１ないし２重量部のジエチレンジアミ ン四酢酸を含み、又は、１００重量部の活性物質相の被覆のためには好ましくは ０．０５ないし２重量部のジェチレンジアミン四酢酸を含むことを特徴とする上 記請求の範囲１−５項のいずれか１つの項に記載の調合物。 ７．活性物質がＡＣＥ阻害物質特にカプトプリルであることを特徴とする上記 請求の範囲１−６項のいずれか１つの項に記載の調合物。 ８．発泡系の外層が最高４．５のｐＨ値を有することを特徴とする上記請求の 範囲１−７項のいずれか１つの項に記載の調合物。 ９．発泡相及び活性物質相を互いに別個にそれぞれ製造し、次に、これらを混 合し、場合によっては錠剤に圧縮成形し、その際、発泡相は、粉末状アルカリ及 び／又は土アルカリの炭酸塩又は重炭酸塩を、そして、活性物質相は、粉末状活 性物質粒子をそれぞれ食用有機酸の顆粒状粒子に埋め込むことにより形成するこ とを特徴とする上記請求の範囲１−８項のいずれか１つの項に記載の調合物の製 造方法。 １０．発泡相及び／又は活性物質相の顆粒状粒子を下記の化合物、即ち、例え ばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アジピン酸のような食用有機 酸、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトールのような高級アルコール 、例えばマルトデキシトリン、ガーゴム、ゼラチン又はアラビアゴムのようなヒ ドロコロイド、長鎖ポリビニルピロリドン溶液、の少なくとも１つからなる層に より−場合によってはエチレンジアミン四酢酸の存在において−好ましくは真空 ドラムミキサで被覆することを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。 １１．層に１錠につき約１ないし５ｍｇのエチレンジアミン四酢酸を組み込む ことを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。