JPH09501961A

JPH09501961A - 化粧品用メラニン

Info

Publication number: JPH09501961A
Application number: JP7507094A
Authority: JP
Inventors: エム．パウェレック，ジョン
Original assignee: エールユニバーシティー
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1994-08-11
Publication date: 1997-02-25
Also published as: AU7564094A; AU702191B2; PT714418E; ATE197163T1; BR9407304A; DK0714418T3; CA2169831C; IL110674A0; CA2169831A1; EP0714418B1; KR960703564A; ZA946327B; DE69426204D1; WO1995005412A1; EP0714418A1; GR3035168T3; ES2153428T3; EP0714418A4; DE69426204T2

Abstract

(57)【要約】イオン化可能な側基をもつ芳香環を有するモノマー前駆物質の酸化的重合によって化粧品用途に適した合成メラニンが製造できる。皮膚および髪への付着を増強する薬剤を前駆物質と共重合してメラニン分子の一部とする。可能性のある新規前駆物質および付着増強剤を６つの異なる合成法に付して、得られるメラニンの色、紫外線吸光度特性および皮膚および髪への直接付着性（付着性）を試験することにより有効性をスクリーニングできる。様々な色のメラニンを化粧品クリームやローションにブレンドして個人の自然な皮膚、目および髪の色を補足できる。合成法は工業規模の化粧品用メラニンの製造に応用できる。この物質は太陽による皮膚への損傷が起きるのを減少する。

Description

【発明の詳細な説明】化粧品用メラニン発明の背景本出願は、１９９１年３月２５日に出願された係属中の米国特許出願第674,48 9号の一部継続出願である。この米国特許出願第674,489号は、１９９０年１０月２５日に出願され、現在では１９９３年６月１日付けで米国特許5,218,079号となっている米国特許出願第603,111号の一部継続出願である。この米国特許出願第603,111号は、１９９０年５月１８日に出願され、現在では１９９３年６月１日付けで米国特許5,216,116号となっている米国特許出願第525,944号の一部継続出願である。発明の分野本発明は、可溶形態の各種メラニンならびにそれらの組成物の合成に関するものであり、また、そうした組成物を使用して、直接付着性(substantive)で自然にみえる色を哺乳動物の皮膚に付与しつつ、紫外線から皮膚を防御する方法に関するものである。背景に関しての情報黒色腫をはじめとする皮膚癌の発生率が上昇していること、そしてその主因が太陽光線、特に紫外域の光線であることは周知のこととして受けとめられている（Pawelek et al.，Molecular cascades in UV-induced melanogenesis: A cen tral role for melanotropine，Pigment Cell Research，５: 348-356，1992）。この点では、皮膚のメラニン含量の高い人は、皮膚のメラニン含量の低い人より、皮膚癌や、他の太陽光線によって誘発される損傷（シワ、太陽光線性ほくろ、「老化」）を被りにくい。こうした事実が知られるようになるにつれて、紫外線の透過から皮膚を守る市販の日焼け止めが多用されるようになってきた。しかし、日焼け止めの使用者に、日焼けしてみえる皮膚を望んでいる人が多いのにもかかわらず、こうした日焼け止めの大半の活性成分は、皮膚に日焼け色を付与するものではない。一方、皮膚に日焼け色を付与する市販の薬剤は各種あるものの、紫外線からの有意な防護作用を与えるものは数えるほどしかない。たとえば、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）は、市販の「日焼け用」製品では最も多用されている活性成分である。ＤＨＡは、皮膚にメラニン色を付与することができるものの、この物質に紫外線防護作用はない。にもかかわらず、ＤＨＡの市場はきわめて大きく、このことは、日焼けした肌を望む数多くの人々が存在することを証明するものである。ウォルフラム（Wolfram）ら（米国特許第4,968,497号）は、メラニン前駆物質あるいはメラニン前駆物質様物質を含有する組成物を皮膚に塗布することによって、皮膚に日焼け色を付与することを開示している。しかし、この特許には、天然あるいは合成のメラニンを皮膚に塗布することが、皮膚の日焼けに類似していることは、教示も、クレームもされていない。むしろ、こうしたメラニンによって、「表面的に外面上にのみ日焼け色が皮膚に付与され、水であらったり、タオルで拭いたりすると色がすぐに落ちる」ことが開示されている。ハーリヒー（Herlihy）（米国特許第4,515,773号）には、化粧品用基剤中にメラニン前駆物質およびチロシナーゼ酵素が含まれる皮膚日焼け用組成物が開示されている。しかし、この特許では、天然あるいは合成のメラニンを皮膚に塗布することは、教示も、クレームもされていない。ガスキン（Gaskin）（米国特許第4,806,344号）には、「メラニン」が成分の一種として含有されている日光防護剤組成物が開示されている。この特許には、さらに、このメラニンが、「チロシナーゼおよびＤＯＰＡから合成された」ものであることも開示されている。この特許には、こうしたメラニンが非酵素的に合成されたものであること、そして、こうしたメラニンが、負あるいは正の電荷を重合体に付与して、重合体を水溶液に可溶とするような前駆物質から構成されていることは、教示も示唆もされていない。アヒンら（Ahene and Chedekel）（米国特許第5,188,844号）には、各種色相のメラニンを製造する方法として、予め形成しておいたメラニンの色を変えることが開示されている。この特許では、予め形成しておいた合成あるいは天然のメラニンに各種の化学処理を施して、メラニンの色を結果的に変更している。この特許には、一種以上の適切な前駆物質を重合して、それ以上化学変性を要さない、予測通りの色相および分子量を有するメラニンを得ることによって、各種色相の合成メラニンを製造できることは、教示も、クレームもされていない。哺乳動物のメラニンは、可溶化に際して破壊的な処理、たとえば強アルカリ中での煮沸や、過酸化水素のような強力な酸化剤の使用を要することが多いので、研究を行うことが困難であった。この点については、プロタ（Prota，Giuseppe，1992，Melanins and Melanogenesis，Academic Press，Inc．Harcourt Brace Jovanovich，Publishers，San Diego 290 pp）の特に第１章、ＩＩのメラニンの相互作用的性質（The Intractable Nature of Me lanins）、３−４頁）に、以下のように述べられている。「メラニン研究の特徴ともなっている遅々とした進捗状況の原因としては、いくつかの障壁が考えられる。まず、天然のメラニンは、分子量のおそらくは大きい、極めて溶けにくい物質であり、したがって、メラニンが生成される生物の他の細胞成分からの分離がむつかしい。たとえメラニンが単離された場合でも、その単離されたメラニンが純粋かどうかを調べることは困難である。もっとも、これは、メラニンのような物質に「純粋」という用語をなんとかあてはめることができた場合のことである。」プロタ（第４章ＩＶ、７３−７４頁）には、さらに、合成メラニンによる保護についての研究が、少数の単量体前駆物質についてしか行われておらず、常にというわけではないが、大抵は、酵素的合成技術が用いられてきたことが教示されている。プロタには、以下のように述べられている。「ユーメラニン様（eumelaninlike）顔料を得る際に広範に使用されてきた実験室向きの方法としては、Ｌ−チロシンあるいはＬ−ドーパの、中性ｐＨ、チロシナーゼ（通常市販されているキノコの酵素）の存在下での酸化が挙げられる。」……「さまざまな合成方法が使用されてきており、そうした方法としては、たとえば１）金属イオンの存在下あるいは不在下での自動酸化、２）チロシナーゼあるいはペルオキシダーゼを用いた酵素的酸化、および３）酸性および中性の溶媒中での陽極酸化がある。」（７３−３４頁）一方、本発明は、メラニンの物理的／化学的特性を示す高分子量の分子を、酵素および他のタンパク質を用いずに、少なくとも６種の独特の非酵素的方法によって製造することができ、その各方法によって、種々の予測される色、スペクトル、および分子量を有するメラニンが再現性をもって得られることを教示するものである。本発明は、可溶性のメラニンを合成するにあたっての出発前駆物質が、イオン化可能な側基を有する芳香環を有することで定義される一群の化合物に属することも教示する。さらに、こうした化合物の重合の間に、メラニンの高分子構造にさらに別の分子をうまく組み込んで、メラニンの特性、たとえば、皮膚や毛髪への直接付着性(substantivity)、あるいは色／色相特性を改善することもできる。こうした有利な分子の組み込みは、少なくとも６種の独特の非酵素的方法によって行うことができ、この場合も、各方法によって、再現性をもって種々のメラニンが得られる。本発明は、こうしたメラニンが、工業規模の量で容易に合成可能であることを教示するものである。ポーレック（Pawelek）ら、米国特許第5,218,079号、およびその後のオーローら（Orlow，Osber and Pawlek，1992，Pigment Cell Research 5: 113-121，Syn thesis and Characterization of Melanins from Dihydroxyindole-2-Carboxyli c Acid and Dihydroxyindole）には、ＤＨＩＣＡおよび／またはＤＨＩを単量体前駆物質として使用して、メラニンを非酵素的に合成しうる条件、そして得られた合成メラニンが、１００−１０００個の前駆物質の単量体サブユニットから構成されていることが記載されている。さらに、ＤＨＩＣＡ単量体上の負に帯電した（非プロトン化）カルボン酸残基の存在によって、ｐＨ５以上の水溶液へのＤＨＩＣＡ−メラニンの溶解度が増大することも示されている。ポーレック（Pawelek）ら（１９９３年２月１１日に出願され、現在係属中の米国特許出願第016,330号）には、ＤＨＩＣＡおよび／またはフェネチルアミン、たとえば３−アミノ−チロシンを使用することによって、メラニンを非酵素的に合成することができ、また、３−アミノ−チロシン単量体上に正に帯電した（プロトン化された）アミノ残基が存在することによって、得られるメラニン重合体の水溶液への溶解度が広範なｐＨ範囲にわたって改善されるという状況が記載されている。こうしたメラニンの重合は、酸素の存在下でｐＨ７以上で行われており、酸化剤、たとえば過酸化水素を加えることによって、また、金属、たとえばＣｕ²⁺の塩を加えることによってその重合過程が促進されている。３−アミノ−チロシン単量体が合成メラニン中に存在していることによって、メラニンに赤金色の色相が付与されている。ポーレックらには、前駆物質分子上にイオン化側基、たとえばリン酸基あるいは硫酸基が存在しているＤＨＩＣＡあるいは３− アミノ−チロシンの適当な類似化合物を使用することによって、さらに別の可溶性合成メラニンを形成しうることも開示されている。ポーレックらには、さらに、こうした可溶性合成メラニンを、哺乳動物の皮膚および毛髪に自然に見える色を付与し、ならびに紫外線からの防護も行う化粧品としての使用を含む数々の種々の目的に使用できることも教示されている。ポーレックらには、さらに、こうしたメラニンの哺乳動物の皮膚への付着性（直接付着性）を増大させる一つの方法が、上記メラニンをジヒドロキシアセトンと混合することであることも教示されている。ここで、ジヒドロキシアセトンは、明らかに皮膚および毛髪の各種成分（たとえば皮膚のタンパク質）にメラニンを共有結合させる架橋剤として作用しているものである。上述の開示文献で得られたことが記載されている各種のメラニンは、性能の点では多くの利点を有しているものの、色の範囲、そしてまた皮膚や毛髪への直接付着性の点で、まだまだある種の制約がある。本発明には、皮膚に本物のメラニン色を付与し、「化粧品用メラニン」として商業化するのに適した合成メラニンが記載されている。こうしたメラニンには数多くの用途及び利点があるものの、おそらく最も重要なのは、皮膚への日焼け色の付与と、皮膚の紫外線からの防御とを同時に行うということである。本発明は、下記に列挙する規準を満たす化粧品用合成メラニンの一連の独特な組成物、方法、そして使用に関するものである。１）色が自然に見えること、２）皮膚／毛髪のさまざまな着色に使用できること、３）自然および／または有機的な組成であること、４）単量体および反応物質を含有していない高分子量の重合体であること、５）紫外線吸収剤であること、６）化粧品用緩衝液（たとえば、トリエタノールアミン、リン酸ナトリウム）に可溶であること、７）塗りやすいこと、８）皮膚に対して直接付着性であること（水／石鹸に抵抗性であること）、９）皮膚から着衣／タオルに色移りしないこと、１０）非突然変異誘発性であること、１１）非刺激性、非アレルギー誘発性であること、１２）工業規模の生産を行いうること、１３）環境に対して安全であること。従来の添加剤もこうした規準のいくつかを満たしているものの、単純な成分でこうした規準のすべてを満たすものはなかった。「化粧品用メラニン」の定義は、こうした規準のすべてとともに構成されているのである。また、本発明は、メラニン前駆物質を酸化重合するにあたっての相互に明確に異なる一連の方法も提供するものであり、これらの方法を用いると、出発原料として同一のメラニン前駆物質を用いた場合であっても、再現性をもって各種のメラニンを得ることができる。メラニンが、適当な前駆物質、たとえばジヒドロキシフェニルアラニンの酸化重合によって合成可能なことは周知であったものの、酸化重合の過程が異なると、異なる物性、たとえば分子量や色を有するメラニンが再現性をもって得られることは、本発明以前には知られていなかったことである。こうした方法によって各種の化学分類群に属する多岐にわたる化合物が重合あるいは共重合可能であることも、また、こうした方法を組み合わせて使用することによって、各種の前駆物質あるいはそれらの組み合わせから重合した新規なメラニンをスクリーニングしうることも、知られていなかったことである。上述の化粧品用メラニンを開発するうえでは、米国特許出願第5,218,079号に記載の水溶性メラニンの合成技術を使用しえたことが大いに役にたった。発明の概略したがって、本発明の目的は、生理的ｐＨおよび温度で可溶な別の合成メラニン形を提供することである。本発明の他の目的は、そのモノマー構造がイオン化可能な側基をもつ芳香族化合物であるメラニンポリマーを提供することである。本発明の他の目的は、様々な自然に見える色をもつメラニンを製造するための組成物および方法を提供することである。本発明の他の目的は、このようなメラニンの哺乳動物皮膚への付着性を増加するための組成物および方法を提供することである。本発明の他の目的は、合成メラニンモノマーを、得られるメラニンポリマーの特定の性質を増強するための薬剤、例えば皮膚への付着性の増強、紫外線からの保護の増強、および色の修飾などを行うための薬剤と共重合するための組成物および方法を提供することである。本発明の他の目的は、可能性のあるメラニン前駆物質または「メラニン増強」薬剤の、合成メラニンのモノマー成分としての有効性をスクリーニングする方法を提供することである。本発明の他の目的は、このようなメラニンを工業規模の量で製造するための組成物および方法を提供することである。本発明の他の目的は、化粧用メラニンの商業的分布によってヒト皮膚への太陽による損傷（老化、太陽光線性ほくろ、しわ、癌）が起きるのを減少することである。本発明は上記目的およびその他の目的、ねらい、ならびに有利な点を満足するものである。本発明は、自然に見える色、生理的ｐＨと温度における水性バッファーへの可溶性、ヒトの皮膚や髪への直接付着性、および紫外線照射からの保護を含む化粧品適用に適した物理化学的性質を示す合成メラニンポリマーに関する。本発明はまた、そのモノマー構造がイオン化可能な側基をもつ芳香環を含む合成メラニンポリマーに関する。本発明はまた、モノマーから合成メラニンへの６つの独特の非酵素的重合法に関する。上記方法は、試験していないモノマー構造をメラニンポリマーに導入するかのスクリーニングに、したがってこれらが別の合成メラニンの製造用前駆物質として適しているかのスクリーニングにも使用できる。上記方法は、「メラニン増強」薬剤をメラニンポリマー中に共重合するためにも使用でき、このような薬剤の例としては、皮膚への付着性、紫外線からの保護、および色の特徴に関してメラニンの性質を改良する薬剤がある。本発明はまた、工業規模の量でのそのようなメラニンの製造法に関する。本発明はまた、化粧品への適用でヒト皮膚への太陽による損傷が起きるのを減少する方法に関する。発明の詳細な説明本発明のメラニンは以下の６つの別々の方法のいずれか１つを用いて製造される。これらの方法は以下の条件下において、空気（または酸素）の存在下に酸化することを含む：ａ）水酸化アンモニウムまたはトリエタノールアミンなどの弱塩基の存在下；ｂ）水酸化アンモニウムまたはトリエタノールアミンなどの弱塩基、ならびにＣｕ⁺⁺またはＦｅ⁺⁺などの金属イオンの塩の存在下；ｃ）水酸化アンモニウムまたはトリエタノールアミンなどの弱塩基、Ｃｕ⁺⁺またはＦｅ⁺⁺などの金属イオンの塩、ならびに過酸化水素または過硫酸アンモニウムなどの酸化剤の存在下；ｄ）水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基の存在下；ｅ）水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基、ならびにＣｕ⁺⁺またはＦｅ⁺⁺などの金属イオンの塩の存在下；ｆ）水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基、Ｃｕ⁺⁺またはＦｅ⁺⁺ などの金属イオンの塩、ならびに過酸化水素または過硫酸アンモニウムなどの酸化剤の存在下。次に、ａ）〜ｆ）のいずれかによる生成物がポリマーであるかどうか、またヒトの皮膚や髪に直接付着性を有するかどうかを決定する。一般に、これらの方法による重合に最も適した前駆物質は、イオン化可能な側基をもつヒドロキシル化された芳香環をもつ。以下に図面を参照してさらに詳細に述べるように、これらの前駆物質の１つであるｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）はヒドロキシル化されていないが、上述した６つの方法のうちの２つによってメラニンへと重合されうる。この知見は、新規分子のメラニンまたはメラニン様化合物へと重合する能力を試験するために、「６つの方法」のスクリーニング法が有用であることを強調する。ＰＡＢＡは日焼け止めとして広く使用されており、またＰＡＢＡ−メラニンはＰＡＢＡ自体よりも広範囲のＵＶスペクトルを吸収するので（この点についてはさらに下記の議論を参照されたい）、化粧品用メラニンがＵＶからの保護を提供することを証明するのにもこの知見は役立つ。その他の適した前駆物質には、チロシン、３−アミノ−チロシン、３−ニトロ −チロシン、ジヒドロキシフェニルアラニン、ジヒドロキシ安息香酸、３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸、３−ジメチルアミノフェノール、５，６−ジヒドロキシインドールや５，６−ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸などのインドール、ジヒドロキシナフタレンスルホン酸、アロイン（aloin）およびエモジン（emodin）を含む。合成メラニンの皮膚への浸透と直接付着性を増強する分子を前駆物質とともに共重合して、化粧品用途に特に適したメラニンを製造できる。このような分子の代表例としては、リノール酸、９，１０−ジヒドロキシステアリン酸、およびリノレン酸などの脂肪酸；コレステロールなどのステロイド；ならびにジヒドロキシカルバゾールなどのカルバゾールアルカロドがある。重合反応に含めることのできる別の増強剤の例としては、アロエ・ヴェラ（Aloe Vera）植物およびその関連植物の抽出物に見られるような芳香族グリコシドを含む。メラニン増強剤である「アロイン」および「エモジン」はアロエ・ヴェラおよびその関連植物の成分であることが知られている。アロインとエモジンは、上述した方法によって単独で重合した場合に金色と赤色のメラニン様化合物を生成するので、メラニン前駆物質としてもメラニン増強剤としても機能しうる。これらを別の前駆物質、例えばジヒドロキシフェニルアラニン（ドーパ）と共重合すると、ドーパーメラニンポリマーの皮膚への直接付着性を増強する。図面の簡単な説明本発明を付属の図面を参照しながらさらに詳しく記載する。図１（ａ）および（ｂ）：化学メラニンの製造に用いた代表的前駆物質の化学構造とスペクトルを示す；図２：ｐ−アミノ安息香酸およびｐ−アミノ安息香酸の合成メラニン様ポリマーのスペクトル特性を示す；図３：化粧品用メラニンの製造に用いた代表的”メラニン増強”剤の化学構造を示す；図４：各種の色の代表的化粧品用メラニンのスペクトル特性を示す；図５：代表的メラニンポリマーの分子量対吸光度（４５０ｎｍ）のプロットを示す。図面の詳細な説明図１：化粧品用メラニンの製造に用いた代表的前駆物質の化学構造と分光光度特性。前駆物質は、少なくとも１つの芳香族環と少なくとも１つのイオン化可能な側基をもつという共通の特性をもつ。ｐ−アミノ安息香酸を除いて、前駆物質はヒドロキシル基をももつ。各前駆物質は紫外スペクトルの光を吸収する。赤色および金色メラニンに重合しうる２つの代表的前駆物質であるアロインとエモジンは、別の前駆物質と共重合すると化粧品用メラニンの皮膚への浸透と直接付着性を助けるという点において、”メラニン増強”剤でもある（図３参照）。図２：ｐ−アミノ安息香酸およびｐ−アミノ安息香酸の合成メラニン様ポリマーのスペクトル特性。ＰＡＢＡはヒドロキシル化された部分を含んでいないが、上述の製造法番号３（弱塩基、金属イオンの塩、酸化剤）および製造法番号５（強塩基、金属イオンの塩）によって高分子量のメラニン様ポリマーに重合される。ＰＡＢＡおよびＰＡＢＡ−ポリマーの乾燥粉末をそれぞれ別個に５０μｇ／ｍｌの濃度で０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．４に溶解し、表示の波長領域で分光光度計で吸光度を測定した。メラニン様ＰＡＢＡポリマーはＰＡＢＡ自体よりもはるかに広い吸収領域を示し、これはポリマーが前駆物質と比較して優れた光吸収剤であることを示す。図３：化粧品用メラニンの製造に用いた代表的”メラニン増強”剤の化学構造。このような薬剤は図１に示す１または２以上の代表的前駆物質と共重合すると、 ”メラニン増強”剤を入れないで製造したメラニンよりも皮膚への浸透と直接付着性の増強された化粧品用メラニンを生成する。メラニン増強剤は種々の化学的範疇（脂肪酸、ステロイド、アルカロイド、”アロイン類”）から選択できるが、一般には親油性（または親油性領域をもつ）であり、かつヒドロキシル化されており、および／または不飽和二重結合をもつ。増強剤にはさらに、アロインやエモジンに富むアロエ・ヴェラおよびその関連植物の抽出物を含む。図４：様々な色の代表的化粧品用メラニンのスペクトル特性。上述した６つの方法のいずれかを用いて、”メラニン増強”剤の存在下または不在下にメラニンを合成した。乾燥メラニン粉末を５０μｇ／ｍｌの濃度で０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．４に溶解し、表示の波長領域で分光光度計で吸光度を測定した。図１に示す前駆物質とは異なり、各メラニンは紫外および可視スペクトルの両方で吸収を示した。図５：代表的メラニンポリマーの分子量対吸光度（４５０ｎｍ）のプロット。分子量は、あらかじめ較正しておいたモレキュラーシーブＨＰＬＣカラムからの溶出時間で計算した。５０μｇ／ｍｌ試料の吸光度を分光光度計で測定した。常にではないが、一般に、吸光度の大きさと重合度には相関が見られた。相関度を統計学的分析のＲ²法で計算した。各前駆物質および／または増強剤の分子量はすべて１キロダルトンよりも小さく、一方重合メラニンの分子量は平均で１０〜４０キロダルトンまたはそれ以上である。表１に示すように、同じ前駆物質を重合しても、６つの重合法のどれを用いるかによって異なる分子量のメラニンポリマーが得られる。個々のメラニンの分子量は、あらかじめ較正しておいたモレキュラーシーブカラムからの溶出時間で計算した。これらの結果は、新規な前駆物質の化粧品用メラニンポリマーのモノマーとしての価値をスクリーニングするのに６つの方法を用いることが極めて有用であることを明白に示している。同様に、メラニンの単位重量当たりの可視スペクトルの吸光度の大きさも重合反応に用いる製造法と前駆物質によって異なる。これらの試験において、４５０ｎｍの波長での分光光学的吸光度を可視領域での吸光度の指標として用いた。個々のメラニンの吸光度は、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．４に５０μｇ／ｍｌ濃度で溶解したメラニン溶液の分光光学的吸光度によって測定した。単一の前駆物質を用いた場合であっても、得られるメラニンポリマーの吸光度は用いた製造法によって異なることがわかる。この結果は、新規な前駆物質の化粧品用メラニンポリマーのモノマーとしての価値をスクリーニングするのに６つの方法を用いることが極めて有用であることを明白に示している（表１と比較されたい）。常にではないが、一般に、吸光度（４５０ｎｍ）の大きさと、重合度（キロダルトンで表した分子量）との間には相関があった。この例を図４に示す。図４では各種前駆物質の吸光度対分子量のプロットをＲ²値として示す。Ｒ²値が１．０に近い程、相関値が高い。これらの実験において、吸光度特性が重合度との相関を示さなかったジヒドロキシナフタレンスルホン酸を除いて、各前駆物質で相関が見られる。したがって、常にではないが、一般に重合度は吸光強度と比例する。上述したスクリーニング法を用いて、用いる前駆物質と製造法によって、一連の色を製造できることが見いだされた。色は、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．４に５０μｇ／ｍｌで溶解したメラニン溶液から決定した。得られた一連の色はメラニン化学における大きな進歩を示す。各メラニンは紫外と可視スペクトルの両方で光を吸収するが、特定の重合法を用いてスペクトルの特定領域を取り出すことができ、その結果化粧品用途に適した様々な色が得られる。これらの色の発見は上述した６つの別個のスクリーニング法を用いることによって得られた。様々な色を示すメラニンのスペクトル特性の例を図４に示す。各種メラニンは特定の色（茶、赤、金、オリーブ、青／緑）を示すけれども、紫外スペクトル（約２００−３４０ｎｍ）の光吸収は各場合において近似していたことに注意すべきである。適当な前駆物質をメラニンまたはメラニン様化合物へと酸化的に重合する方法は、工業規模での物質製造に容易に応用できる。直線的かつ簡単な合成経路は、ａ）おそらくは増強剤の存在下での前駆物質；ｂ）酸化的重合；ｃ）粉末への濃縮；そしてｄ）適当な化粧品賦形剤中への成形、からなる。製造法は、１または２以上の前駆物質（例えば図１参照）を１または２以上の増強剤（例えば図３参照）と混合し、混合物を上述した６つの製造法のうちの１つによって酸化重合に付すことを含むが、これに限定されない。得られたポリマーを酸（例えばＨＣｌ）またはアルコール（例えばエタノール）を用いた滴定による沈殿、凍結乾燥または風乾によって濃縮する。ポリマーを粉末に乾燥し、粉末を所望の濃度（例えば１％ｗｔ／ｗｔ）で適当な化粧品賦形剤（例えばエイボンボディローション（Avon Body Lotion））中に混合する。このようにして製造された化粧品用メラニンは、メラニンがＵＶ光を強く吸収するという事実によって（図２および４）、ＵＶ照射によって引き起こされる損傷（皮膚癌、しわ、太陽光線性ほくろ、皮膚の老化）から皮膚を保護するものと確信される。上述したように、ＰＡＢＡは日焼け止め製造の活性成分として工業的におおいに使用されており、ＰＡＢＡから合成されたメラニンはＰＡＢＡ自体よりも広い領域でＵＶ光を吸収することが図２から示される。この点において、ＰＡＢＡ以外の前駆物質から製造されたメラニンもＰＡＢＡ−メラニンと同様の吸光度特性をもち（図２と４を比較されたい）、このようなメラニンは皮膚への直接付着性がありまた可視であるので、現存の日焼け止め製剤よりも有意に大きな利点をもつと結論できる。本発明の別の面によると、前述のメラニンのいずれか１重量部を、尿素約１〜１０重量部、好ましくは約１〜５重量部、特に好ましくは約３重量部とブレンドするが、このとき尿素はメラニンの表皮への浸透を増強する。前述のメラニンのいずれかを別のメラニンと混合して、特定個人の皮膚および髪の色に合わせたあらかじめ定めた色を得ることができる。新規なメラニンは乾燥粉末として貯蔵して使用時に溶解することができ、あるいは溶液として貯蔵することができる。有利なことに、メラニンは常法でリポソーム中に取り込むことができ、このリポソームを必要時に使用できる。本発明はまた、本発明の新規なメラニンを得る新規方法に関し、この方法は、水溶液中で該ポリマーを形成することのできるモノマー物質を重合し、その後得られる形成したメラニンポリマーの溶液に低級アルカノールを加えて、溶液からメラニンポリマーを沈殿させることからなる。低級アルカノール沈殿剤としてはエタノールが有利である。本発明を以下の実施例でさらに詳しく説明するが、特記しない限りすべての部は重量で示される。実施例実施例１：化粧品用メラニンに可能な前駆物質のスクリーニング１−ドーパ（６．７％ｗ／ｖ）をアロイン（３．３％ｗ／ｖ）と水中で混合し、以下の６つの異なる方法で酸化重合に付す：１）ＮＨ₄ＯＨ（５Ｍ）の存在下；２）ＮＨ₄ＯＨ（５Ｍ）およびＣｕＳＯ₄（０．６ｍｇ／ｍｌ）の存在下；３）ＮＨ₄ＯＨ（５Ｍ）、ＣｕＳＯ₄（０．６ｍｇ／ｍｌ）およびＨ₂Ｏ₂（３％ｖ／ｖ）の存在下；４）ＮａＯＨ（１Ｍ）の存在下；５）ＮａＯＨ（１Ｍ）およびＣｕＳＯ₄（０．６ｍｇ／ｍｌ）の存在下；６）ＮａＯＨ（１Ｍ）、ＣｕＳＯ₄（０．６ｍｇ／ｍｌ）およびＨ₂Ｏ₂（３％）の存在下。混合物を空気中、２４時間激しく撹拌する。２容量のエタノールを加えて、沈殿を遠心分離により回収し、凍結乾燥する。得られた粉末を５％（ｗ／ｗ；メラニン／ローション）濃度でエイボンボディローションに溶解し、志願者の皮膚および髪に適用する。石鹸と水で洗浄することにより余分な物質を除去し、付着したメラニンの量と色を目で評価した。実施例２：化粧品用メラニンの工業的生産茶色化粧品用メラニン１００ｋｇ（１００％収率に基づく）生産のための成分を以下に記載する：Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン６７ｋｇアロイン３３ｋｇＮＨ₄ＯＨ（濃縮）３５０リットルＣｕＳＯ₄ ７５０ｇＨ₂Ｏ５５０リットルＨ₂Ｏ₂ １００リットル（増加的）各成分を記載の順に適当な混合チャンバーに入れる。混合物を２４時間激しく通気する。得られるメラニンポリマーをエタノール（２．５容量、約２５００リットル）を加えて沈殿させる。沈殿物を回収して空気中で乾燥させる。次にメラニンをエイボンボディローションに１％（ｗ／ｗ；メラニン／ローション）濃度で溶解し、化粧品用メラニンに使用するためにパッケージする。実施例３：化粧品用メラニンの皮膚および／または髪への適用ａ）ドーパ（２部）とアロイン（１部）の共重合モノマーからなる茶色化粧品用メラニンをエイボンボディローション（１％ｗ／ｗ；メラニン／ローション）中に混合し、自然な外観の茶色または金茶色の着色を希望する個人の皮膚および／または髪に手で適用する。石鹸と水で洗浄することにより余分の物質を除去する。ｂ）アロイン（４部）、３−ジメチルアミノフェノール（１部）およびリノール酸（１部）の共重合モノマーからなる赤色化粧品用メラニンをエイボンボディローション（５％ｗ／ｗ；メラニン／ローション）と混合し、自然な外観の赤色または金赤色の着色を希望する個人の皮膚および／または髪に手で適用する。石鹸と水で洗浄することにより余分の物質を除去する。ｃ）ジヒドロキシナフタレンスルホン酸（２部）およびアロイン（１部）のモノマーからなる青／緑色化粧品用メラニンをエイボンボディローションと混合し、この色調を希望する個人の皮膚に手で適用する。青／緑色は傷跡を和らげるために使用できる。石鹸と水で洗浄することにより余分の物質を除去する。実施例４：注文に合わせて作る化粧品用メラニン茶色メラニン、赤色メラニン、および青／緑色メラニンの粉末形をそれぞれエイボンボディローション中に１％（ｗ／ｗ；メラニン／ローション）濃度で溶解する。メラニン含有ローションを次に様々な比率（例えば１：１：１、１：２：１など）で互いに混合し、志願者の皮膚および／または髪に適用する。所望の色調、例えば志願者の髪と目の色に最も適した色が得られたら、その混合比率を記録し、メラニン”ブレンド”はこのようにして個々人の注文に合わせて作製される。実施例５：紫外線照射からの保護としての化粧品用メラニンの使用ドーパ（３部）、アロイン（１部）、３−ジメチルアミノフェノール（１部）およびリノール酸（１部）の共重合モノマーからなる化粧品用メラニンをエイボンボディローション（１％ｗ／ｗ；メラニン／ローション）と混合し、個人の皮膚に適用する。メラニン固有の紫外線吸収およびフリーラジカル捕獲特性が、メラニンを適用した個人の皮膚領域に太陽照射からの保護を与える。本発明の明細書および請求の範囲は説明のためのものであって、本発明を限定するものではなく、本発明の精神と範囲を逸脱することなく各種の改良と変更がなしうることが理解されよう。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９５年２月１６日【補正内容】請求の範囲１．３−アミノチロシン、ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸、３，４− ジヒドロキシ安息香酸、３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸，アロイン、ジヒドロキシフェニルアラニン、４，５−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸、３−ニトロチロシンおよびｐ−アミノ安息香酸からなる群から選択されるモノマー単位を含むメラニンポリマーであって、該メラニンポリマーがヒト皮膚および毛髪に直接付着性でありかつ生理的ｐＨおよび温度で水溶性化粧品用バッファーに可溶性であることを特徴とする上記メラニンポリマー。２．メラニンポリマーのヒト皮膚への直接付着性を増強する薬剤であるコモノマーをさらに含む請求項１記載のメラニンポリマー。３．コモノマーが芳香族グリコシドを含む請求項２記載のメラニンポリマー。４．コモノマーがアロインを含む請求項２記載のメラニンポリマー。５．コモノマーがエモジンを含む請求項２記載のメラニンポリマー。６．コモノマーがステロイドを含む請求項２記載のメラニン。７．コモノマーがコレステロールを含む請求項２記載のメラニン。８．コモノマーがカルバゾールアルカロイドを含む請求項２記載のメラニンポリマー。９．コモノマーがジヒドロキシカルバゾールを含む請求項２記載のメラニンポリマー。１０．コモノマーが脂肪酸を含む請求項２記載のメラニンポリマー。１１．コモノマーが９，１０−ジヒドロキシステアリン酸を含む請求項２記載のメラニンポリマー。１２．コモノマーがリノール酸を含む請求項２記載のメラニンポリマー。１３．コモノマーがリノレン酸を含む請求項２記載のメラニンポリマー。１４．イオン化可能な側基をもつ芳香族化合物のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニンポリマー。１５．チロシンのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。１６．ジヒドロキシフェニルアラニンのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。１７．３−アミノチロシンのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。１８．３−ニトロチロシンのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。１９．ジヒドロキシ安息香酸のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２０．３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２１．３−ジメチルアミノフェノールのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２２．ｐ−アミノ安息香酸のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２３．インドールのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２４．ジヒドロキシインドールのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２５．５，６−ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２６．ジヒドロキシナフタレンスルホン酸のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２７．実質的にアロインからなる請求項１記載のメラニンポリマー。２８．実質的にエモジンからなる請求項１記載のメラニンポリマー。２９．請求項１記載のメラニンポリマーを得る方法であって、アロイン、ジヒドロキシナフタレンスルホン酸、ｐ−アミノ安息香酸、エモジン、ジヒドロキシ安息香酸、アミノヒドロキシ安息香酸、チロシン、ジヒドロキシフェニルアラニン、ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸、３−アミノチロシン、３−ジメチルアミノフェノールおよび３−ニトロチロシンからなる群から選択されるモノマー物質を、水溶液中、空気の存在下に酸化によって、ａ）弱塩基の存在下に；またはｂ）弱塩基およびＣｕ⁺⁺またはＦｅ⁺⁺の塩の存在下に；またはｃ）弱塩基、Ｃｕ⁺⁺またはＦｅ⁺⁺の塩および酸化剤の存在下に；またはｄ）強塩基の存在下に；またはｅ）強塩基およびＣｕ⁺⁺またはＦｅ⁺⁺の塩の存在下に；またはｆ）強塩基、Ｃｕ⁺⁺またはＦｅ⁺⁺の塩および酸化剤の存在下に、重合し、そしてその後得られるメラニンポリマーが形成された溶液に低級アルカノールを加えて、これによって該溶液からメラニンポリマーを沈殿させることを含む上記方法。３０．低級アルカノールがエタノールを含む請求項２９記載の方法。３１．請求項１記載のメラニンポリマーと尿素を含む組成物。３２．請求項１記載のメラニンポリマーを含むリポソーム。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/195 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/195 31/20 9455−4Ｃ 31/20 31/70 9051−4Ｃ 31/70 31/785 9051−4Ｃ 31/785 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．その物理化学的性質によりヒト皮膚および毛髪への直接付着性を有するメラニンポリマー。２．メラニンおよび、哺乳動物表皮への浸透と直接付着性を増強する薬剤を有するコモノマーを含む請求項１記載のメラニンポリマー。３．コモノマーが芳香族グリコシドを含む請求項２記載のメラニンポリマー。４．コモノマーがアロインを含む請求項２記載のメラニンポリマー。５．コモノマーがエモジンを含む請求項２記載のメラニンポリマー。６．コモノマーがステロイドを含む請求項２記載のメラニンポリマー。７．コモノマーがコレステロールを含む請求項２記載のメラニンポリマー。８．コモノマーがカルバゾールアルカロイドを含む請求項２記載のメラニンポリマー。９．コモノマーがジヒドロキシカルバゾールを含む請求項２記載のメラニンポリマー。１０．コモノマーが脂肪酸を含む請求項２記載のメラニンポリマー。１１．コモノマーが９，１０−ジヒドロキシステアリン酸を含む請求項２記載のメラニンポリマー。１２．コモノマーがリノール酸を含む請求項２記載のメラニンポリマー。１３．コモノマーがリノレン酸を含む請求項２記載のメラニンポリマー。１４．イオン化可能な側基をもつ芳香族化合物のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニンポリマー。１５．チロシンのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。１６．ジヒドロキシフェニルアラニンのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。１７．３−アミノチロシンのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。１８．３−ニトロチロシンのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。１９．ジヒドロキシ安息香酸のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２０．３−アミノ−４−ヒドロキシ安息、香酸のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２１．３−ジメチルアミノフェノールのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２２．ｐ−アミノ安息香酸のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２３．インドールのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２４．ジヒドロキシインドールのモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２５．５，６−ジヒドロキシインドール−２−カルボン酸のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２６．ジヒドロキシナフタレンスルホン酸のモノマー単位を含む請求項１記載のメラニン。２７．実質的にアロインからなる請求項１記載のメラニンポリマー。２８．実質的にエモジンからなる請求項１記載のメラニンポリマー。２９．新規メラニンポリマーの製造に用いる可能性のある前駆物質および任意の増強剤を試験するためのスクリーニング法であって、該前駆物質と任意の増強剤とを以下のそれぞれの存在下に混合し：ａ）弱塩基、ｂ）弱塩基および金属イオンの塩、ｃ）弱塩基、金属イオンの塩および酸化剤、ｄ）強塩基、ｅ）強塩基および金属イオンの塩、ｆ）強塩基、金属イオンの塩および酸化剤、そしてａ）〜ｆ）のいずれかの生成物がポリマーでありかつヒト皮膚および毛髪に直接付着性であるかを確認することを含む、上記スクリーニング法。３０．請求項１記載のメラニンポリマーと尿素を含み、これによって表皮への浸透が増強される組成物。３１．請求項１記載の複数のメラニンを混合することを含む方法であって、特定個人の皮膚および髪の色の注文に合ったあらかじめ定められた色相を得る上記方法。３２．請求項１記載のメラニンポリマーを含むリポソーム。３３．水溶液中でポリマーを形成できるモノマー物質を重合し、その後得られるメラニンポリマーが形成された溶液に低級アルカノールを加えて、これによって該溶液からメラニンポリマーを沈殿させることを含む、請求項１記載のメラニンポリマーを得る方法。３４．低級アルカノールがエタノールを含む請求項３３記載の方法。