JPH09502425A - デスモプレッシン鼻腔投与用組成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 バソプレッシン（デスモプレッシン−1-デアミノ-8-D- アルギニン・バソプレッシン）の合成類似体のスプレー鼻腔投与用組成水溶液は、100μl 当り 2.5 ら7.5μg を含む。この組成はさらに、塩化ナトリウムのような浸透圧調整剤、クロロブタノールないし塩化ベンザルコニウムのような防腐剤、および、pH 約4から6 に維持するバッファーを含んでもよい。クエン酸、および・または、リン酸バッファーが好ましい。さらに、この組成で満たした密封容器、その容器とスプレー・ポンプから成る集合体、その組成、容器、集合体の、泌尿器疾患治療における使用法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 デスモプレッシン鼻腔投与用組成 この発明は、1-デアミノ-8-D- アルギニン・バソプレッシン（デスモプレッシ ン）を、鼻粘膜にスプレー放出するための組成である。 デスモプレッシン、すなわち、1-(3-メルカプトプロピオン酸)-8-D-アルギニ ン・バソプレッシン（以後省略して”DDAVP”とも称する）は、神経性下垂体ペ プチド、バソプレッシンの類似体である。DDAVPは、不規則な排尿ないし利尿、 特に、尿崩症や夜尿症に関連する各種病的状態の管理に適応するとされている。 DDAVPは、現在、鼻腔スプレー用組成水溶液として市販されており、これは、 定量スプレー・ポンプを用いて投与される。例えば、ミニリン（商標）鼻腔スプ レー、Ferring AB，スウェーデンは、100μl 当り10μg の酢酸デスモプレッシ ン、防腐剤として 0.5％のクロロブタノール(w/v)、および、塩化ナトリウムを 含む。約 20μg のデスモプレッシンを含む、約 200μl のミニリン・スプレー を鼻腔内投与すると、大抵の成人患者において、約8 から12 時間持続する坑利 尿作用が得られる。 少数の例では、同様の効果を得るのに、40μg（400μl）までの用量が必要で ある。 多くの鼻腔投与剤にとって、ヒト鼻腔表面の容積は、その水溶液を保持するの に十分ではない。成人の多くにおいて、その容積は、約 400μl である。鼻に投 与した薬剤が効率的に全身に吸収されるには、薬剤を輸送する賦形剤が、十分な 期間粘膜上皮に接触していなければならない。 400μl 容量は、デスモプレッシンを含む、既知の鼻腔スプレー組成において 最大有効容量に近い。低濃度の DDAVP を含む鼻腔スプレー組成であれば、幼年 から老年の患者を含む、より広範囲の患者に適用できる可能性がある。しかしな がら、そのような希釈濃度でも、DDAVP の効力は高いので、微小用量として放出 しなければならない。一方、DDAVP を含む既知の溶液においては、約 100μl（1 0μg の用量を含む）が、定量スプレー・ポンプの単一発射によって都合よく再 現でき、しかも、治療効果を持つことのできる最低用量体積である。 Harris ら、J．Pharm．Sci．77(1988)337-339は、健康なボランチアによる実 験を行い、大きな容量に解かした、ある一定量のデスモプレッシンは、単回投与 においては、より小さい容量に解かした同一量よりもその吸収効果は実質的に低 下すると述べている（Harris，同一文献の第１ 図参照）。この所見は、赤毛ざ るにおいて、デカペプチド酢酸ナファレリンを含む溶液の鼻腔投与により同様の 試験を行った、Anik ら、J．Pharm．Sci．73(1984)684-685 のものと完全に一致 する。両報告とも、高濃度を良しとし、希釈度の高い溶液の使用については推奨 していない。 デスモプレッシンについて得られた既知の成績は、デスモプレッシン、および 、VIII:c 因子の血漿濃度分析に基づいている。VIII:c 因子の、血漿中への放出 は、高用量のデスモプレッシンによって促進されることが知られている。このよ うな実験において鼻腔内に投与される用量は約 300 μgであり、これは、泌尿器 疾患患者に与えられる平均投与量の約 10倍である。 したがって、この分野においては、治療上の必要と、DDAVP 鼻腔投与用組成の 用量関連性問題との間のバランスを如何に取るかという問題がある。この分野に おいては、正確に定量でき、簡単に投与でき、常に再現可能な、DDAVP 含有鼻腔 投与用組成にたいする要求がある。 この発明の一つの目的は、幼年、および、老年患者を含む広範囲の患者にたい し、効果的な放出を可能とするような、デスモプレッシン含有鼻腔スプレー組成 を与えることである。 もう一つの目的は、DDAVP 治療適正量の定常放出を可能とする、100μl 当り 2.5 から 7.5μg のデスモプレッシン鼻腔内投与用組成水溶液を与えることであ る。 さらにその他の目的として、DDAVP 鼻腔投与組成放出用の密封容器、密封容器 とスプレー・ポンプとから成る集合体、および、泌尿器疾患の管理における、上 記組成、容器、集合体の使用法を提供することがある。 現在次のような驚くべき事実が判明している。すなわち、鼻腔スプレー投与用 水搬送剤におけるデスモプレッシンの濃度と、（この濃度は、100μl 当り少な くとも 1μg のデスモプレッシン濃度である）鼻粘膜によるデスモプレッシン摂 取との関係は、それ以上希釈度の高い溶液の使用を抑制する体のものであるが、 この関係は、実質的にさらに低いデスモプレッシン濃度、例えば、100μl 当り 2.5μg から 7.5μg の範囲の濃度にたいしては通用しない。 この発明において、100μl 当り 2.5 から 7.5μg のデスモプレッシンを含む 鼻腔スプレー組成水溶液が開示されているが、好ましい濃度は、100μl の組成 水溶液当り約 5 μg のデスモプレッシンである。この最適範囲は、デスモプレ ッシンの最適治療効果のために、理想的鼻腔内放出条件をもたらすことが判明し たが、これは予想外のことであった。 この発明による組成の好ましい実施態様は、塩化ナトリウムのような浸透圧調 整剤、および、クロロブタノール、または、4 級アミン防腐剤、例えば、塩化ベ ンザルコニウムのような防腐剤を含む。 もう一つの実施態様によれば、この組成はさらに、バッファー、できればクエ ン酸、および・または、リン酸から成るバッファーを含む。この組成で用いられ るバッファーは、約4 から約6 の pH を、できれば約5 のpH を維持する。 特に好ましいのは、この組成が、塩化ベンザルコニウムと、上で定義したバッ ファーの両方を含むことである。なぜなら、それにより、この発明の DDAVP 鼻 腔投与用組成が室温でも安定となり、有効期限が１ 年を越えるようになるから である。 さらに、この発明による組成は、吸収強化剤、例えば、胆汁塩類、マクロゴー ルのモノラウリル・エーテル類、リン脂質類、および、フシジン酸誘導体等を含 んでもよい。 この発明による組成は、定量用量、または、その倍数で投与できることが好ま しく、かつ、その定量用量は、50μl から 150μl の水搬送剤に溶解した 2.5μ ｇ から 7.5μg のデスモプレッシンから成り、上記搬送剤において、100μl 当 り 2.5μg から 7.5μg のデスモプレッシン濃度を与えるもので、これにより、 上記搬送剤において、実質的により高い濃度に溶解した、同一量のデスモプラシ ンの、単回ないし倍数鼻腔投与によるものとほぼ匹敵する血漿濃度曲線が得られ るものである。 さらに、この発明による組成は、定量用量、または、その倍数で投与できるこ とが好ましく、かつ、上記定量用量は、50μl から 150μl の水搬送剤に溶解し た 2.5μg から 7.5μg のデスモプレッシンから成り、これにより、実質的に高 重量のデスモプレッシンを、50μl から 150μl の相対的に小容量の水搬送剤に 溶解した、デスモプレッシンの定量用量の鼻腔投与によって得られる、デスモプ レッシン血漿濃度曲線と、デスモプレッシン単位重量用量に換算して、ほぼ等し い血漿濃度曲線が得られる。 さらに、ここに開示されるものは、本発明による、デスモプレッシン・スプレ ー用組成水溶液で満たした密封容器と、スプレー・ポンプと接続した場合の、そ の使用法である。容器とポンプは、一つの装置として統合してもよいし、また、 使用後廃棄可能としてもよい。ポンプは、定量性使用前加圧式スプレー・ポンプ であることが好ましい。ポンプはできれば、一回の発射当り 2.5 から 7.5μg 最適量約5μg の用量を放出するよう設計されていることが望ましい。 この発明による組成は、各種泌尿器疾患、例えば、尿崩症、尿失禁、および、 遺尿症、特に夜尿症の効果的治療に使用される。 第１ 図は、既知の DDAVP 鼻腔用溶液と、この発明による DDAVP 鼻腔用組成 水溶液の、治療等価性をグラフに表したものである。 次に、下記の実験例に基づいて、この発明について詳細に説明する。 実施例１ 試験溶液の調整 2 種の酢酸デスモプレッシン鼻腔用スプレー組成（A と B）を 、下記の成分を、11 のミリポア（商標）濾過水に溶解し、滅菌条件下に調製し た。 pH は、2N HCl を加えて 3.5-5.0 に調整した。A は比較のために調製した既 知の組成を表し、B は、この発明によって調製した組成を表す。 実施例２ 比較試験 24 人の健康な男性ボランチアに、実施例１ の組成 A の形で 40ｇ の デスモプレッシンを与えた（4 ｘ 100μl の投与 = 400μl 用量）。少なくとも １ 週間の期間をおいて、同一被験者に、デスモプレッシンを、組成 B の形で与 えた（8 ｘ 100μl の投与 = 800μl）。Erich Pfeiffer AG，ルドルフツェル、 ドイツの製造した、市販の、定量用量スプレー・ポンプを、適当な用量体積に設 定して用いた。 血液を、投与前（対照）と、投与後 5，15，30，45，60，90 分、および、2,4 ，6，8 時に、静脈穿刺により採取した。血漿デスモプラシンは、Harris ら、J ．Pharm．Sci． 77(1988)337-338 の記載の通り、RIA で定量した（データの統計 処理については、Harris 同一文献、330 ページを参照のこと）。 結果を、第１ 図にグラフで表す。グラフは、デスモプレッシンの血漿濃度を 、時間の関数として示す。第１ 図から、組成 (A) と、本発明による組成 (B) は、生物学的に等価であること、したがって、治療的にも等価であることが明ら かである。さらに、組成 (B) は、実質的により広い、有効投与範囲を持つこと が明らかである。 実施例３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．デスモプレッシン鼻腔投与用組成水溶液であって、上記組成水溶液 100μl 当り約2.5 から約7.5μg のデスモプレッシンを含む。 ２．請求項１による組成であって、ここに、上記組成は、100μl 当り約 5μg のデスモプレッシンを含む。 ３．請求項１による組成であって、さらに、浸透圧調整剤を含む。 ４．請求項３による組成であって、ここに、上記浸透圧調整剤が塩化ナトリウム である。 ５．請求項１による組成であって、さらに、防腐剤を含む。 ６．請求項５による組成であって、ここに上記防腐剤がクロロブタノールである 。 ７．請求項５による組成であって、ここに上記防腐剤が4 級アミンである。 ８．請求項７による組成であって、ここに上記4 級アミンが塩化ベンザルコニウ ムである。 ９．請求項１による組成であって、さらにバッファーを含む。 10．請求項９による組成であって、ここに上記バッフアーがクエン酸、および・ または、リン酸から成る。 11．請求項10による組成であって、ここに上記バッファーがpHを約4 から約8 に 維持する。 12．請求項11による組成であって、ここに上記バッフアーがpHを約5 に維持する 。 13．請求項１による組成であって、さらに少なくとも一つの吸収強化剤を含む。 14．請求項13の組成であって、ここに、上記吸収強化剤が、胆汁塩類、マクロゴ ールのモノラウリル・エーテル類、リン脂質類、および、フシジン酸誘導体類か ら成るグループから選んだものである。 15．請求項１による組成であって、定量用量ないしその倍数で投与可能であり 、かつ、上記定量用量が、50μl から150μl の水搬送剤に溶解した2.5μg から 7.5μgのデスモプレッシンから成り、したがって、上記搬送剤において、100μl 当り 2.5μg から 7.5μg のデスモプレッシン濃度になり、これにより、上記搬 送剤中に、実質的にさらに高濃度に溶解したデスモプレッシンの、同量の鼻腔投 与によって得られるものとほぼ等しい血漿濃度曲線を与えることができる。 16．請求項１による組成であって、50μl から150μl の水搬送剤に溶解した2.5 μg から7.5μg のデスモプレッシンから成る定量用量として投与可能であり、 これにより、デスモプレッシン単位重量用量に換算して、実質的により多量のデ スモプレッシンを、対応的により小容量の水搬送剤（50μl から150μl）に溶解 させたものから成るデスモプレッシンの定量用量の鼻腔投与によって得られる、 デスモプレッシン血漿濃度曲線とほぼ同様の血漿濃度曲線を与えることができる 。 17．デスモプレッシン鼻腔投与用の組成水溶液であって、下記のものから成る。 ａ）100μl 当り約2.5 から 7.5μg のデスモプレッシン ｂ）塩化ベンザルコニウム ｃ）吸収強化剤であって、胆汁塩類、マクロゴールのモノラウリル・エーテル類 、リン脂質類、および、フシジン酸誘導体から成るグループから選んだもの ｄ）リン酸およびクエン酸から成るバッファーであって、このバッファーは、pH 4 から6 において実質的な緩衝能力をもっている。 18．請求項16による、デスモプレッシン・スプレー組成水溶液を入れる密封容器 。 19．請求項18による密封容器、および、使用前加圧式スプレー・ポンプから成る 集合体。 20．請求項19による集合体であって、ここに、上記スプレー・ポンプが、一回の 発射当り、約 2.5μg から約 7.5μg のデスモプレッシンを含む用量体積を放出 する。 21．請求項20による集合体であって、ここに、上記用量体積が、一回の発射当 り、約5.0μg のデスモプレッシンを含む。 22．請求項１によって調整した組成による、泌尿器疾患の治療法。 23．請求項22の方法であって、ここに、上記疾患が、尿崩症、尿失禁、遺尿症、 および、夜尿症から成るグループから選ばれたものである。 24．請求項17によって調製した組成による、泌尿器疾患の治療法。 25．請求項24の方法であって、ここに、上記疾患が、尿崩症、尿失禁、遺尿症、 および、夜尿症から成るグループから選ばれたものである。