JPH09502719A - 環状シス形１−アミノ−２−アルカノールの調合工程 - Google Patents

環状シス形１−アミノ−２−アルカノールの調合工程

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JPH09502719A JP7509246A JP50924695A JPH09502719A JP H09502719 A JPH09502719 A JP H09502719A JP 7509246 A JP7509246 A JP 7509246A JP 50924695 A JP50924695 A JP 50924695A JP H09502719 A JPH09502719 A JP H09502719A
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Abstract

(57)【要約】 トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロアルカンを立体選択的にシス形−１−アミノ−２−オキシシクロアルカンへ転化する２段階工程を開示する。形式反像を伴う１段階加水分解と云う漸進なステップがトランス形−１−アミノ−２−オキシシクロアルカンのアミドのシス形−１−アミノ−２−オキシシクロアルカンへの転化に使用され得る。トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロアルカン及びそのアミドをアルケンから入手する方法も又開示される。好適な工程がインデンをシス形−１−アミノ−２−インダノールに転化する。

Description

【発明の詳細な説明】 環状シス形１−アミノ−２−アルカノールの調合工程 発明の分野 本発明は、環状トランス形−１−アミノ−２−アルカノール又はトランス形− １−アミノ−２−アルカノールアミドから環状シス形−１−アミノ−２−アルカ ノールを調合する工程に関する。 発明の背景 環状シス形−１−アミノ−２−アルカノールは製薬合成におけるキラル補助物 或いは中間物として有用である。例えば光学的に純粋なシス形−（１Ｓ，２Ｒ） −１−アミノ−２−インダノール（Ｉ） は抗ウイルス性及び抗エイズ治療法に用いる免疫欠損ウイルス−１の蛋白分解酵 素抑制因子の調合における中間物として用いられて来た（Ｔ．Ｊ．タッカー他、医療化学学会誌３５巻 １７０２〜１７０９頁（１９９２年）；Ｗ．Ｊ．トンプソ ン他、医療化学学会誌３５巻１６８５〜１７０２頁（１９９２年））。加えて、 光学的に純粋なシス形−１−アミノ−２−インダノールはアルデヒドにホモエノ ラートアミドを非対称に添加するためのキラル補助物として使用されて来た（Ｊ ． Ｄ．アームストロングIII世他、四面体レター４４巻６５９９〜６６０２頁（１ ９９２年））。 環状シス形−１−アミノ−２−アルカノールは一般に合成的には遙かに入手し 易い対応するトランス形−１−アミノ−２−アルカノールから調合される。例え ばルッツとウエイランドとは、ラセミ体のトランス形−１−アミノ−２−インダ ノールから３段階でラセミ体のシス形−１−アミノ−２−インダノールを調合す ることを記述している（Ｒ．Ｅ．ルッツ及びＲ．Ｌ．ウエイランドジュニア、米 国化学学会誌７３巻 １６３９〜１６４１頁（１９５１年））。彼等の合成は、ト ランス形アミノアルコールをシス形アミノアルコールに転化するための最も普及 した方法であることが明らかな特定応用である。これは、アミドの塩化チオニル 処理によるオキサゾリン合成を含む。オキサゾリンは、通常精製目的で結晶化に よって分離され、続いて理論的にはアンモニウム塩エステルを介してシス形アミ ノアルコールに加水分解される。 光学的に純粋なシス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールも又 クロマトグラフィー分離操作による対応するＬ−フェニルアラニンのアミドの偏 左右異性体の分割及び続くエタノールの中のナトリウムによるアミド劈開によっ て入手されて来た（Ｗ．Ｊ．トンプソン他、医療化学学会誌３５巻１６８５〜１ ７０１頁（１９９２年））。 これら及びその他の既知の環状シス形−１−アミノ−２−アルカノール調合工 程は、よく非常に長時間の合成変態を含み、通常望みの製品の全体的収率は低い ものになっている。 光学的に純粋なシス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール入手の ための分割手順は誰もが知っているように非効率なものである。環状シス形−１ −アミノ−２−アルカノール、特に光学的に純粋なシス形−１−アミノ−２−イ ンダノールの実際的調合方法が夙に望まれるところである。 それ故に、対応環状トランス形−１−アミノ−２−アルカノール乃至はそのア ミドからの環状シス形−１−アミノ−２−アルカノールの調合工程の提供が本発 明の目的である。良好収率、最短の合成処理でトランス形−１−アミノ−２−イ ンダノールからシス形−１−アミノ−２−インダノールを調合することが本発明 の特別な目的である。対応する部分的に分割された乃至は光学的に純粋なトラン ス形−１−アミノ−２−アルカノールから良好収率、最短合成変態でシス形−（ １Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−インダノールのような光学的な純粋なシス形−１− アミノ−２−アルカノールを調合することも又、本発明の目的である。 発明の概要 本発明の目的は対応するトランス形−１−アミノ−２−アルカノール乃至はト ランス形−１−アミノ−２−アルカノールのアミドからラセミ体の乃至は光学的 に純粋な環状シス形−１−アミノ−２−アルカノールを調合する工程によって与 えられる。 １つの観点からの本発明は、 （ａ）トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンのアミド生成用の アシル化試薬との反応と、 （ｂ）アミドを劈開してシス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンを生 成するためのヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸水溶液でのアミド の処理と、 を備える、トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンの対応するシス 形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンへの立体特異性の転化工程に関係し ている。 別の観点からの本発明は、シス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタン生 産のためにアミドを劈開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸溶 液でアミドを処理することによってトランス形−１−アミノ−２−オキシシクロ ペンタンのアミドを対応するシス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンへ 立体特異性の転化をする工程に関係する。 望ましい強酸には、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸及びトリフルオルメタンス ルホン酸が含まれる。アミドは、望ましくは、酢酸アミド、プロパン酸アミド、 酪酸アミド、安息香酸アミド、クロルベンズアミド、ニトロベンズアミド、アニ スアミド又はトルアミドのいづれかであって欲しく、最も望ましいのは安息香酸 アミドである。 １実施例においては、トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンは トランス形−１−アミノ−２−インダノールであり得る。もしトランス形−１− アミノ−２−オキシシクロペンタンがトランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ −２−インダノールであれば、トランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２− インダノールはシス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールに転化 され、もしトランス 形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンがトランス形−（１Ｒ，２Ｒ）−１ −アミノ−２−インダノールであれば、トランス形−（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミ ノ−２−インダノールはシス形−（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノー ルに転化される。アミノアルカノールが部分的に分割され、トランス形−１−ア ミノ−２−インダノール及びアミドが安息香酸アミド又は酢酸アミドである場合 には、安息香酸アミド又は酢酸アミドの追加再結晶ステップが実質的に光学的に 純粋なトランス形−１−ベンズアミド−２−インダノール又はトランス形−１− アセトアミド−２−インダノールを生成する。 更に別の観点からの本発明は、 （ａ）酸化インデンを生成するためのインデン酸化ステップと、 （ｂ）酸化インデンの、トランス形−１−アミノ−２−インダノールのアミド への転化ステップと、 （ｃ）シス形−１−アミノ−２−インダノール生産のためにアミドを劈開して ヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸溶液でトランス形−１−アミノ −２−インダノールのアミドを処理ステップと、 を備えるインデンからのシス形−１−アミノ−２−インダノールの生産工程に関 係している。トランス形アミドは、（１）トランス形−１−アミノ−２−インダ ノール生成のために酸化インデンをアンモニア又は第１アミンで処理してトラン ス形−１−アミノ−２−インダノールをアシル化試薬と反応さ せること、或いは（２）直接トランス形ヒドロキシルアミドを生成するためにエ ポキシドをアミド陰イオンで処理すること、のいづれによってエポキシドから作 られ得る。１実施例において、インデンは部分的に分割されたエポキシド生成の ためにキラルサレン触媒の存在の下に次亜塩素酸塩水で酸化され、エポキシドは アンモニア又は第１アミン処理、続く塩化ベンゾイル又は酢酸無水物でのアシル 化によって部分的に分割されたトランス形−１−アミノ−２−インダノールに転 化される。結果として生まれる安息香酸アミド又は酢酸アミドは実質的に光学的 に純粋なトランス形−１−ベンズアミド−２−インダノール又はトランス形−１ −アセトアミド−２−インダノールを生産するために再結晶される。２つの好適 な実施例におけるシス形−１−アミノ−２−インダノールは、それぞれＲ，Ｒ− サレン触媒或いはＳ，Ｓ−サレン触媒の存在の下で行われるインデン酸化により 生産される（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール及び（１Ｒ，２Ｓ） −１−アミノ−２−インダノールである。 更なる観点で本発明に関係する式II の化合物の生産工程は、 （ａ）式III のトランス形アミノアルコールを式IV のアミド生産のために式Ｒ4ＣＯ−Ｘのアシル化試薬と反応させること、及び （ｂ）強酸水溶液でアミドを処理すること、 のステップを包含する。ここに、 Ｒ1は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ2は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ3は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ4は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ5は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 或いは、 Ｒ1とＲ2とは一緒になって１，２−溶成脂環式のアリール残留物又は置換アリ ール残留物を形成しており、 ｎはゼロ又は１乃至３の整数であって、望ましくはゼロ又は１であって欲しく 、 Ｘはアミンのアシリ化のための活性化グループである。 Ｒ1とＲ2とが一緒になって１，２−溶成アリール残留物又は置換アリール残留 物を形成し、Ｒ3とＲ5とが水素である場合の望ましい工程は、トランス形−１− アミノ−２−インダノールＶを生産するためのインデン酸化による酸化インデン をアンモニアに晒す追加的ステップを含み得る。 又更なる観点の本発明は、 （ａ）アミド生産用にトランス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンを アシル化試薬に反応させること、及び （ｂ）シス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンを生産するためにアミ ドを劈開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸水溶液でアミドを 処理すること、 を含むトランス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキザンの対応するシス形− １−アミノ−２−オキシシクロヘキサン への立体特異性の転化の工程に関係する。望ましいトランス形−１−アミノ−２ −オキシシクロヘキサンはトランス形−１−アミノ−５，６−ベンゾシクロヘキ サン−２−オールである。 更なる観点の本発明は、シス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンを生 産するためにアミドを劈開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸 水溶液でアミドを処理することを含むトランス形−１−アミノ−２−オキシシク ロヘキサンの対応するシス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンへの立体 特異性の転化の工程に関係する。 更なる観点の本発明は、式 のトランス形−１−アミノ−２−インダノールアミドに関係する。ここに、Ｒ4a はメチル又はフェニルであり、Ｒ4bは１乃至６炭素アルキル、フェニル、置換フ ェニルのいづれかであり、Ｒ5aは水素又は１乃至６炭素アルキルであり、そして １つの鏡像異性体が８０超％ｅｅ（即ち、８０超％の鏡像異性体過剰状態）を示 すものとなっている。アミドはトランス形−（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２− インダノール又はトランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール の安息香酸塩又は酢酸塩であり得る。 更なる観点の本発明は８０超％鏡像異性体過剰状態のトランス形−１−アミノ −２−インダノール及び実質的に光学的に純粋な１−アルキルアミノ−２−イン ダノールに関係する。ここにアルキルはＣ1乃至Ｃ6炭化水素及びその塩である。 １−メチルアミノ−２−インダノール が好ましい。 発明の詳細な説明 本発明の中心工程は、シス形−１−アミノ−２−シクロアルカノールを提供す るためのトランス形−１−アミノ−２−シクロアルカノールのアミドの強酸との 反応を包含する。この工程の結果は最も期待し難いものであり、アミドの酸水溶 液での処理は、アミドの加水分解、即ち、トランス形アミドアルコールからのト ランス形アミノアルコールの生産、以外の何物でもないと予期された処であろう 。 本発明の工程は更に、対応するカルボン酸のアミドを産出するためにトランス 形−１−アミノ−２−シクロアルカノールをハロゲン化アシル又はカルボン酸無 水物のようなアシル化試薬と反応させ、続いて望みのシス形−１−アミノ−２− アルカノールを高収率でたったの２ステップで産出させるために、強酸状態でア ミド中間物を処理することを包含し得る。本発明は例えばシス形−（１Ｓ，２Ｒ ）−１−アミノ−２−インダノールのようなセラミ体の或いは光学的に純粋なシ ス形−１−アミノ−２−インダノールの調合に特に適している。本発明によれば 、光学的に純粋なシス形−１−アミノ−２−インダノールは光学的に純粋なアミ ド中間物から調合され得る。光学的に純粋なアミドは光学的に純粋なアミンのア シル化或いは、部分的に分割されたトランス形−１−アミノ−２−インダノール の安息香酸アミド又は酢酸アミドの再結晶化によって入手し得る。 ラセミ体の、鱗片状及び両側鱗片状の、或いは鏡像異性体的に純粋な、ここで 使用する化合物のグラフィック表示は、 メールの化学学会誌６２巻１１４〜１２０頁（１９８５年）から採用したもので ある。即ち、充実及び破断楔はキラル要素の絶対配列を表わすのに使用される。 楔外形線及び点線乃至は破断線は絶対配列未確定の鏡像異性体的に純粋な化合物 を表わす。波形線はそれの表わす結合が発生し得る立体化学的関係の否定を示す 。II，III，IV式の中にある充実及び破断の肉太線は、図示の相対配置を示し且 つラセミ特性を意味する幾学的記述体である。 本発明は環状シス形−１−アミノ−２−アルカノール調合の一般図式Ａ及びＢ を参照する時、より容易に理解が可能である。 トランス形−１−アミノ−２−アルカノール（III）は塩基性条件の下でアミ ド（II）を産み出すアシル化試薬の等モル量乃至はやや過剰な量と反応させられ る。アミドはそれから強酸の存在する水溶液条件の下で処理される。ＮａＯＨ又 はＫＯＨのような塩基で塩基化された後は、シス形−１−アミノ−２−アルカノ ール（III）は塩化メチレンのような有機溶剤での単純な抽出によって入手可能 である。 もし発端物質（トランス形アミノアルコール）がラセミ体であるならば、図式 Ａ及びＢに図解するようにラセミ体シス形アミノアルコールが生産されるであろ う。もし発端物質が光学的に純粋なトランス形アミノアルコールであれば、製品 は光学的に純粋であろう（即ち図式Ａ′）。 加えて、シス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール（VI）のよ うな光学的に純粋なシス形−１−アミノ−２−インダノールの調合では、部分的 に分割されたトランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（IV ）が使用され得る。この場合、図式Ｃに図解するように、部分的に分割されたト ランス形−１−アミノ−２−インダノールが部分的に分割されたトランス形安息 香酸を産み出すために塩化ベンゾイルと反応させられ、このトランス形安息香酸 アミドは単純な結晶化により光学的に純粋なトランス形安息香酸アミド（Ｖ）に まで富増される。光学的に純粋なトランス形安息香酸アミドはそれから光学的に 純粋なシス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール（VI）を産み出 すために強酸条件の下で加水分解される。 この場合、部分的に分割されたトランス形安息香酸アミドの完全分割が酢酸ア ミドの場合と同様にして効果を発揮することになる。その理由は鏡像異性体が（ ラセミ化合物又はラセミ化合物塩ではなく）集塊状の或いはラセミ体の合剤を形 成するものであり、ラセミ体合剤の溶解度がいづれの鏡像異性体よりも高いから である。トランス形の安息香酸アミド又は酢酸アミドにおけるいづれかの鏡像異 性体の数パーセントの鏡像異性体過剰状態（ｅｅ）は、分割に効果を及ぼすのに 充分なものであろう。８０％鏡像異性体過剰状態の合剤は１回の再結晶で＞９９ ％にまで容易に精製される。用語“実質的に光学的に純粋な”は＞９８％鏡像異 性体過剰状態の単一の鏡像異性体を包含する組成に適用する。 当業者には理解可能なように、アシル化試薬中の残余グループＸは種々な広範 な変化があり得る。アミンをアミドに転化する能力を有するどのようなアシル化 試薬も本発明の中で は機能するであろう。従って、残余グループＸは例えばハロゲン、活性フェノー ル、アジ化物、又はアシルオキシの残留物（無水物）その他であり得る。 トランス形アミドのシス形アミノアルコールへの転化は、酸が可成り高濃度の 強酸である場合にのみ高い立体選択性を示す。従って例えば塩酸、硫酸が特にう まく適合する。塩酸は少なくとも６規定であるべきである。硫酸は３０％より高 いものとすべきである。これより低濃度の酸が使用されるときにも加水分解は尚 立体選択性を示すけれども、より高濃度の溶液内程には高い選択性を有しない。 望ましい強酸は６Ｎ〜１２Ｎの範囲のＨＣｌ水溶液又は３０〜８０重量％の範囲 、望ましくは５０〜８０重量％の範囲の硫酸水溶液である。メタンスルホン酸、 トリフルオルメタンスルホン酸、臭化水素酸及び同程度の強酸も又考慮の範囲内 にあり得る。その効果的な濃度は単純な実験作業の問題で普通の職人の熟練程度 の中にある。強酸は、０.１モル水溶液中で完全に解離されている酸と定義され る。 ８０〜１２０℃の範囲内の温度が最も望ましい。反応は完全な反像と加水分解 とを許容するのに充分な時間、通常３〜２０時間の間実行される。 塩基性シス形−１−アミノ−２−アルカノールを分離するため、反応合剤は通 常ｐＨ９以上、望ましくはｐＨ１１〜１３に達する迄ＮａＯＨ又はＫＯＨのよう な塩基で塩基化され、シス形−１−アミノ−２−アルカノールは塩化メチレン、 １，２−ジクロルエタンのような不活性有機溶剤、或いはｎ−ブ タノールのような水に対する不溶性アルコールによって塩基性水性合剤から抽出 される。溶剤除去及び更に行う蒸留・結晶化の如き有機合成での標準的手法を利 用した精製を行った後に、シス形−１−アミノ−２−アルカノールが入手される 。代案としてシス形−１−アミノ−２−アルカノールは、反応合剤の塩基性陰イ オン交換樹脂通過の後に単純に純粋分離して分離し得る。 トランス形−１−アミノ−２−アルカノールのハロゲン化アシル又は酸無水物 との反応におけるハロゲン化アシルは、例えば塩化ベンゾイル、塩化アセチル、 臭化ベンゾイル、又は塩化トルオイルであり得る。酸無水物は、例えば安息香酸 無水物、酢酸無水物又は酪酸無水物であり得る。反応は、ＮａＯＨ又はＫＯＨの ような無機塩基の存在下で、標準的なショッテン−バウマン条件のアセトン水又 はテトラヒドロフラン水のような不活性有機溶剤と水との合剤の中で行われ得る し、或いは、トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩 基の存在の下で標準的有機化学手順に従った不活性有機溶剤又は不活性有機溶剤 合剤の中で行われ得る（進歩した有機化学学会誌３巻３月号３７０〜３７１頁（ １９８５年））。 トランス形−１−アミノ−２−アルカノールは、アンモニア又はメチルアミン の如き第１アミンの対応するエポキシド又はブロムヒドリンとの文献法（Ｒ．Ｅ ．ルッツ及びＲ．Ｌ．ウエイランド・ジュニアの米国化学協会誌７３巻１６３９ 〜１６４１頁（１９５１年））に従った反応によって有利に調 合される。トランス形−１−アミノ−２−アルカノールの実例は、ラセミ体のト ランス形−１−アミノ−２−インダノール、置換トランス形−１−アミノ−２− インダノール及びトランス形−１−アミノ−５，６−ベンゾシクロヘキサン−２ −オールである。光学的に純粋なトランス−１−アミノ−２−インダノールは、 ラセミ体のトランス形−１−アミノ−２−インダノールの光学的に純粋なキラル 酸による分割によって入手可能である。本発明の好適な実施例において、部分的 に分割されたトランス形−１−アミノ−２−インダノールが部分的に分割された 酸化インデンとアンモニアの反応によって入手されるが、この酸化インデン自身 はこの技術分野では公知の多数の工程を経るインデンの非対称エポキシ化によっ て製造され得るものである。特に効果的な手順は次亜塩素酸ナトリウムを利用す る（Ｅ．Ｎ．ヤコブセン他の米国化学協会誌１１３号７０６３〜７０６４頁（１ ９９１年）及びその中での引用）。キラル酸化に対する望ましい触媒は、式Ｘの サレンである。 サレンは、アリチルアルデヒドとキラルアミンのシッフ塩基の遷移金属錯体で ある。図示の特定サレンは、Ｒ，Ｒ配列のものであって（１Ｒ，２Ｓ）−エポキ シドの８０〜８５％鏡像異性体過剰状態を提供するが、この（１Ｒ，２Ｓ）−エ ポキシドは主として（Ｓ，Ｓ）−トランス形−アミノアルコールへと処理され得 るものである。Ｓ，Ｓ−サレンの使用は同様な方法で対応する（１Ｓ，２Ｒ）− エポキシドを提供する。この転化全体は図式Ｄに示される。 部分的に分割されたトランス形−１−アミノ−２−インダノールの安息香酸ア ミド又は酢酸アミドは、酸化インデンのアンモニア水との反応と、それに続くト ランス形−１−アミノ−２−インダノールの中間物の分割を伴わないショッテン −バウマン手順を使ったＮａＯＨのような塩基の存在の下での塩化ベンゾイル又 は酢酸無水物との反応とによって、部分 的に分割された酸化インデンから丁度良い具合に調合され得る。部分的に分割さ れたトランス形−１−アミノ−２−インダノールのトランス形−安息香酸アミド 又はトランス形−酢酸アミドは、エタノール（ＥｔＯＨ）或いはメタノール（Ｍ ｅＯＨ）或いはメタノール−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＥｔＯＨ−Ｄ ＭＦのような溶剤合剤からの結晶化によって光学的に純粋なトランス形−安息香 酸アミド又は酢酸アミドに富増され得る。このようにして、合成上有用な、実質 的に光学的に純粋なトランス形アミドが始めて市販に対して魅力的なスケールで 利用し得るものとなった。同様に、キラル補助試薬として有用な対応するＮ−ア ルキルアミノインダノールが酸化インデンを、アンモニアの代りにアルキルアミ ンに晒す同一順序の反応によって利用可能になる。 酸化インデンのようなエポキシドからのトランス形−１−アミノ−２−オキシ シクロアルカンアミドの代替的合成方法が相像可能である。この合成方法では、 エポキジドから直接アミドを産み出すためにエポキシドがアミドの陰イオン又は 陰イオン等価のものに晒される。この場合におけるインデンのシス形−１−アミ ノ−２−インダノールへの転化全体は３ステップで完遂され得る。 本発明の性質及び発明実践方法を全体的に解説するために以下の実施例を提示 する。 実施例１． 頭上撹拌機、付加ファンネル及び温度計を備える５−ｌの３ネックモートンタ イプのフラスコに（１０％水溶液の、 ２.０当量の、４.０モルの）ＮａＯＣｌ ２.５ｌを注入した。溶液は約５〜１０ ℃に迄冷却された。１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に対して（１９.１ｇの、０.０１５ 当量の、０.０３モルの）（Ｒ，Ｒ）−Ｍｎ−サレン触媒Ｘの溶液が加えられ、 続いて５〜１０℃で１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた（２６０ｍｌの、１. ０当量の、２.０モルの）インデン溶液が加えられた。合剤は５〜１０℃で４時 間の間強く撹拌された。（１.４ｌの）ヘプタンと（４０ｇ）の商品セライトと が加えられ、その合剤は冷却なしに４０分間撹拌された。合剤は濾過され、フラ スコと固体のフィルタケークは２００ｍｌのヘプタンで洗滌された。 部分的に分割された酸化インデンを含む結合濾過液は約４００ｍｌに迄濃縮さ れ、濃縮物は２０ｇの商品セライトの存在する２５〜３０℃の６００ｍｌのメタ ノール中の（２８％水溶液の）アンモニア水１.４ｌで１５時間処理された。メ タノールと過剰のアンモニアとはルツボ温度が９０℃に達する迄の４〜５時間に 亘る蒸留によって除去された。（５５０ｍｌの）水が加えられて高温合剤が濾過 された。フラスコと固体のフィルタケークは約４００ｍｌの熱水で洗滌された。 結合濾過液は残余のアンモニアを除去するために４０分間真空中に置かれてから ５−ｌモートンタイプのフラスコに移された。 部分的に分割されたトランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノ ールを含む上に溶液は、約１５〜２５℃に迄冷却され、（５０％水溶液１９２ｇ の）ＮａＯＨと（８ ００ｍｌの）アセトンとが加えられた。（１.２当量の、２.４モルの、２８０ｍ ｌの）塩化ベンゾイルが１５〜２５℃で１時間に亘って加えられ、結果として生 じたスラリーは２０〜２５℃で２時間撹拌された。この合剤は濾過され、固体が ４００ｍｌの（１対１のＶ／Ｖの）アセトン水で洗滌されて部分的に分割された トランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールの未精製トランス 形−安息香酸アミドが回収された。 （約４６４ｇの）未精製安息香酸は９０℃、１１２５ｍｌのジメチルホルムア ミドの中に溶解され、（７５０ｍｌの）メタノールが８０〜８６℃で１時間に亘 ってジメチルホルムアミド溶液に加えられた。この溶液は１.５時間に亘って０ 〜５℃に徐冷され、２時間０〜５℃に保持された。固体は濾過によって回収され 、５００ｍｌの（０〜５℃の）冷メタノールで洗滌され、４０℃で真空乾燥して 光学的に純粋なトランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−インダノールのトラ ンス形−安息香酸アミドが（２４０ｇの、インデンからの収率４７％の、９９％ 鏡像異性体過剰状態の、融点２３２℃の）白黄色結晶として産出された。 実施例２． 実施例１からの（２５ミリモル、６.３３ｇの）トランス形−安息香酸アミド と５８.３ｍｌのＨＣｌ ６Ｎ水溶液とが１４時間還流されて室温に迄冷却され、 ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗滌されて（２５ｍｌの）ＮａＯＨ５０％水溶液でｐＨ 約１３に迄中和された。合剤は、トータル６５ｍｌの ＣＨ2Ｃｌ2で抽出され、０.５ｇの活性炭素で脱色され、濾過されて約２０ｍｌ にまで濃縮された。（１０ｍｌの）ヘプタンが高温ＣＨ2Ｃｌ2溶液に加えられ、 この溶液は３時間の間０〜５℃に迄冷却された。白色結晶を濾過しで回収し、乾 燥して（２.４５ｇの、収率６６％の、９９.５％鏡像異性体過剰状態の）シス形 −（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールを回収した。 実施例３． 実施例１からの（２５.３ｇ、１００ミリモルの）トランス形−安息香酸アミ ドと１９６ｇのＨ2ＳＯ4の５０重量％の水溶液との合剤が１２０〜１２３℃で３ 時間熱せられ、室温に冷却した後１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で洗滌された。水溶液 は５０℃より低い温度の１５０ｍｌのＮａＯＨ ５０％水溶液で中和された。３ ００ｍｌの水が無機塩（Ｎａ2ＳＯ4）を溶解するために加えられ、合剤はトータ ル２８０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2により２８〜３２℃の温度で抽出された。ＣＨ2Ｃｌ2 抽出物は２ｇの活性炭素で脱色され、商品セライトを通して濾過された。濾過液 は約１３０ｍｌに至る迄濃縮され、６０ｍｌのヘプタンが４０℃で１０分間に亘 って加えられた。溶液は３時間に亘って、０〜５℃に迄冷却され、産出された固 体は〔１０.８ｇの、収率７３％の、〔α〕D 25＝−６５°（Ｃ＝１.０，ＣＨＣ Ｑ3）の〕シス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールとして濾過 により回収された。 実施例４． 実施例１からの（９０ｇ、３５５ミリモルの）トランス形 −安息香酸アミドと２２７ｇのＨ2ＳＯ4 ８０重量％溶液との合剤は８０〜８５ ℃で１時間熱せられた。合剤は３７７ｍｌの水で処理され、３.５時間の間１０ ０〜１１５℃に熱せられた。合剤は３０〜３５℃に冷却され、３５５ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2で洗滌された。水溶液はそれから＜５０℃の５０％ ＮａＯＨ ３７０ｇで 中和され、１７５ｍｌの水が無機塩（Ｎａ2ＳＯ4）溶解のために加えられた。水 性合剤は５３５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2により３０〜３５℃で抽出され、ＣＨ2Ｃｌ2抽 出物は４.５ｇの活性炭素で脱色され、７.５ｇの（無水）ＭｇＳＯ4で乾燥され た。合剤は商品セライトを通して濾過され、固体のフィルタケークは１００ｍｌ のＣＨ2Ｃｌ2で洗滌された。結合濾過液は約４５０ｍｌに迄濃縮され、２１５ｍ ｌのヘプタンが３０分に亘って４０℃で加えられた。溶液は０〜５℃に冷却され 、結果として生じた固体は濾過して回収され、（４５.２ｇの、８４％収率の、 ＞９９.５％鏡像異性体過剰状態の）シス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２ −インダノールが産出された。 実施例５． 部分的に分割された酸化インデンを含む実施例１からの結合濾過液１０ｇの合 剤が約６ｍｌにまで濃縮され、（約１６０ミリモルの）濃縮液は約６０ｍｌのメ タノールの中のメチルアミン４０％水溶液１２４ｇで処理された。合剤は２５〜 ３０℃で２０時間撹拌された。メタノールと過剰なメチルアミンは蒸留により除 去され、合剤は２５０ｍｌの水に溶解され、７ｍｌ（１２モル）のＨＣｌでｐＨ ＝１に至るまで酸性 化され、２５０ｍｌの塩化メチレンで洗滌された。水溶液は＜５０℃で１５ｍｌ の５０％ＮａＯＨによりｐＨ＞１３にまで中和され、２５０ｍｌの塩化メチレン で抽出された。塩化メチレン抽出物は１.５ｇの活性炭素で脱色され、２.５ｇの （無水）ＭｇＳＯ4で乾燥されて商品セライトを通して濾過され、固体のフィル タケークは１００ｍｌの塩化メチレンで洗滌された。結合濾過液は約７５ｍｌに 迄濃縮され、７５ｍｌのヘプタンが４０℃で３０分間に亘って加えられた。溶液 は０〜５℃に冷却され、産出された白色固体は濾過により回収された。ケークは ５０ｍｌのヘプタンで洗滌されて４０℃で真空乾燥され、（理論値３５％でＨＰ ＬＣ分析で９９.４％の、＞９９.５％鏡像異性体過剰状態の、融点１１０〜１１ １℃の）トランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチルアミノ−２−インダノール４ .３ｇが産出された。陽子とＣ13の核磁気共鳴は提案の構造に一致した。 実施例６． １００ｍｌの水及び４０ｍｌのテトラヒドロフランの中に実施例５のトランス 形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチルアミノ−２−インダノール３.０ｇ（１８ミリ モル）を溶かした溶液が１５〜２０℃に冷却され、１.７６ｇ（１.２当量、２１ .６ミリモル）の５０％ ＮａＯＨが撹拌溶液に滴下添加された。（３.１ｇの、 １.２当量の、２１.６ミリモルの）塩化ベンゾイルが１５〜２０℃で５分間に亘 って撹拌しながら加えられた。結果として産み出されたスラリーは０〜５℃に冷 却されて２時間保持された。合剤は濾過され、ケークは２５ ｍｌの水で洗滌され、続いて４０℃で５時間真空乾燥されて（理論値９２％でＨ ＰＬＣ分析９９.９％の、９９.１％鏡像異性体過剰状態の、融点１４５〜１４６ ℃の）トランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンゾイルメチルアミノ−２−インダ ノール４.４ｇが産出できた。陽子とＣ13の核磁気共鳴は提案の構造に一致した 。 実施例７． 実施例６からのトランス形−安息香酸２.６７ｇ（１０ミリモル）と８０重量 ％のＨ2ＳＯ4６.４ｇとの合剤が８０〜８５℃で１.５時間熱せられた。合剤はそ れから１４.９ｇの水で処理され、５時間１００〜１１５℃に熱らせれた。合剤 は３０〜３５℃に冷却されて５０ｍｌの塩化メチレンで洗滌され、水溶液はｐＨ ＝１３に達する迄５０％ ＮａＯＨで中和された。水性合剤は３０〜３５℃で７ ５ｍｌの塩化メチレンで抽出され、塩化メチレン抽出物は１ｇの活性炭素で脱色 されて１.５ｇの（無水）ＭｇＳＯ4で乾燥された。合剤は商品セライトを通して 濾過され、固体のフィルタケークは１０ｍｌの塩化メチレンで洗滌された。結合 濾過液は約１５ｍｌにまで濃縮され、１５ｍｌのヘプタンが４０℃で加えられた 。スラリーは０〜５℃に冷却され、結果として産み出された白色固体は濾過によ って回収された。４０℃での真空乾燥が０.８６ｇの（理論値５３％の）シス形 −（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチルアミノ−２−インダノールを産出した。陽子とＣ13 の核磁気共鳴は提案の構造に一致した。 実施例８． ２４ｇ（１１ミリモル）のラセミ体のトランス形−２−ベンズアミドシクロヘ キサノールと１２ｇの９０％ Ｈ2ＳＯ4（１１０ミリモル）との合剤が７５〜８ ０℃で６時間撹拌された。２２ｍｌのＨ2Ｏを加えられた後合剤は環流下で１５ 時間熱せられた。合剤は室温に迄冷却されて２０ｍｌの塩化メチレンで洗滌され た。酸性水相が分離されて＜４０℃で１２.６ｍｌの５０％ ＮａＯＨ溶液（２４ ０ミリモル）によって処理され、３０ｍｌのＨ2Ｏが加えられて合剤は３０〜３ ５℃でトータル６０ｍｌの塩化メチレンで抽出された。結合抽出物は無水Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥され濾過された。濾過液は、シス形−２−アミノシクロヘキサノ ール含有の未精製製品提供のために真空中で濃縮されたが、このシス形−２−ア ミノシクロヘキサノールは（理論値３３％の）シス形−２−ベンズアミドシクロ ヘキサノール７９２ｍｇを提供するためフラッシュクラマトグラフィによりシリ カゲルの上で（１：１の）酢酸エチル−ヘキサンを使って分割され精製された。 陽子とＣ13の核磁気共鳴は提案の構造に一致した。 実施例９． 頭上撹拌機、１２５ｍｌの付加ファンネル、温度計及び冷却バスを備える３− ｌの３ネックモートンタイプのフラスコに（１０重量％水溶液の、２.０当量の 、１.６１モルの）ＮａＯＣｌ １.０ｌが注入された。溶液は強く撹拌されて５ 〜１０℃に迄冷却され、すぐさま（１０６ｍｌの、０.８２モルの）９０％イン デンが加えられ、続いて２０ｍｌの塩化メ チレンが加えられた。８０ｍｌの塩化メチレンの中の（７.６ｇの、１.５モル％ の）（Ｒ，Ｒ）サレン（Ｘ）溶液が強く撹拌された合剤に約５分間に亘って加え られ、合剤はＨＰＬＣ分析で完了する迄約３時間の間撹拌された。（７００ｍｌ の）ヘプタンと（１５ｇの）商品セライトとが加えられ、合剤は商品セライトを 通して濾過する前に１５分間撹拌された。固体のフィルタケークは１００ｍｌの ヘプタンで洗滌され、結合濾過液は分離ファンネルで分離された。廃水は投棄の ために亜硫酸ナトリウムで処理され、部分的に分割された酸化インデンを含む有 機相は減圧状態の＜５０℃で約１５０〜２００ｍｌに迄濃縮された。 濃縮液は３００ｍｌのメタノールの中に溶かされ、５４０ｍｌの（２８％の） アンモニア水及び２.５ｇの商品セライトと共に２５乃至３０℃で１６乃至２４ 時間の間、反応のＨＰＬＣによる完了迄撹拌された。合剤は真空状態で商品セラ イトを通して濾過され、真空は３０分間継続された。（代替案としては３０分間 の窒素分散が導入され得る。）濾過液はルツボ温度が８０乃至８５℃に達する迄 濃縮された。蒸留中６００ｍｌの水が加えられた。蒸留の最終段階で残留アンモ ニア除去のために３０分間真空が加えられた。 濾過液は３ネックの丸底フラスコに移され、（４５０ｍｌの）テトラヒドロフ ランと（４３ｍｌの、１.２当量の）５０％水酸化ナトリウムとが撹拌しながら 加えられ、０乃至１０℃に冷却された。溶液は、０乃至１０℃で５分間に亘って （７８ｍｌの、１.２当量の）酢酸無水物を用いて処理され、 反応がＨＰＬＣによる表示として完了する迄（約２時間）撹拌された。結果とし て生ずるスラリーは真空下で濾過され、製品ケークは（２５０ｍｌの）Ｖ／Ｖ比 ６０％のテトラヒドロフラン水溶液で洗滌されて真空下で３０分間空気乾燥され 、（理論値４７％の、８５.８％鏡像異性体過剰状態の）末精製酢酸アミド７０. ２ｇが産出された。 実施例１０． 実施例９からの未精製酢酸アミド２０ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ ０ｍｌとの合剤が溶解するように８０乃至８５℃に熱せられた。溶液は７５ｍｌ のメタノールで滴下処理され、氷水バス中で０乃至５℃に至る迄ゆっくりと冷却 され、１.５時間保持された。スラリーが真空濾過によって集められて５０ｍｌ の冷メタノールで洗滌され、真空中の４５乃至５０℃で１６時間乾燥された後、 （理論値ＨＰＬＣ共６６.５％の、１００％鏡像異性体過剰状態の）（１Ｓ，２ Ｓ）−トランス形−１−アセトアミド−２−インダノール１３.３ｇが産出され た。 実施例１１． アミノリシス同類から（Ｓ，Ｓ）−サレンを使った実施例９に至る工程の流れ は、ｐＨ＜１.０に至る迄１０２ｍｌの（３６重量％の）ＨＣｌで処理して５０ ０ｍｌの塩化メチレンで抽出するものであった。水性相はｐＨ１３に至る迄５０ ％水酸化ナトリウムで塩基化され、３０乃至３５℃で６００ｍｌの塩化メチレン を使って抽出された。塩化メチレン抽出 で７.５ｇの（無水）硫酸マグネシウムを使って乾燥された。合剤は真空濾過さ れ、１５０ｍｌの塩化メチレンで洗滌された。濾過液は環流する迄熱せられ、７ ５０ｍｌのヘプタンが４０乃至４５℃で滴下添加された。スラリーは０乃至５℃ に冷却され、３時間保持された。純白でない製品が真空濾過によって集められて ５０ｍｌのヘプタンで洗滌され、続いて４０℃で５時間真空乾燥されて（理論値 ６５.６％の、９４.７％鏡像異性体過剰状態の）（Ｒ，Ｒ）−トランス形−１− アミノ−２−インダノール９７.９ｇが産出された。 実施例１２． （４０ｍｌの）テトラヒドロフランと（６０ｍｌの）水に溶かした実施例１１ の（Ｒ，Ｒ）−トランス形−１−アミノ−２−インダノール５ｇ（３３.５ミリ モル）の溶液が撹拌しながら（２.１ｍｌの、１.２当量の）５０％水酸化ナトリ ウムで処理され、０乃至１０℃に冷却された。結果として生じた溶液は０乃至１ ０℃で５分間に亘って（３.８ｍｌの、１.２当量の）酢酸無水物で処理された。 合剤は、反応がＨＰＬＣによって完了したと判明する迄（約２時間）撹拌され、 結果として生じたスラリーは真空下で濾過された。製品ケークは（２５ｍｌの） 水で洗滌されて７２時間真空中で空気乾燥され、（理論値６６％の、１００％鏡 像異性体過剰状態の）（１Ｒ，２Ｒ）−トランス形−１−アセトアミド−２−イ ンダノール４.２ｇが産出された。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年４月７日 【補正内容】 11．（ａ）酸化インデンを生産するためにインデンを酸化するステップと、 （ｂ）前記酸化インデンをトランス形−１−アミノ−２−インダノールのア ミドに転化するステップと、 （ｃ）シス形−１−アミノ−２−インダノールを生産するためにアミドを劈 開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸溶液で前記トランス形− １−アミノ−２−インダノールのアミドを処理するステップと、 を包含する、インデンからシス形−１−アミノ−２−インダノールを生産する 工程。 12．部分的に分割されたエポキシドを生産するために前記インデンがキラルサレ ン触媒の存在の下に次亜塩素酸塩水で酸化されてなる、請求項１１に記載した工 程。 13．（ａ）酸化インデンを生産するためにインデンを酸化するステップと、 （ｂ）トランス形−１−アミノ−２−インダノールを生産するために前記酸 化インデンをアンモニア又は第１アミンで処理するステップと、 （ｃ）アミン生産のために前記トランス形−１−アミノ−２−インダノール をアシル化試薬で処理するステップと、 （ｄ）シス形−１−アミノ−２−インダノールを生産するためにアミドを劈 開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸溶液で前記アミンを処理 するステップと、 を包含するインデンからシス形−１−アミノ−２−インダノールを生産する、 請求項１１に記載した工程。 14．前記アシル化試薬が塩化ベンゾイル、塩化アセチル、酢酸無水物から成るグ ループの中から選択されてなり、結果として生ずるアミドが実質的に光学的に純 粋なトランス形−１−ベンズアミド−２−インダノール又はトランス形−１−ア セトアミド−２−インダノールを生産するために再結晶化されてなる、請求項１ ３に記載した工程。 15．実質的に光学的に純粋なシス形−１−アミノ−２−インダノールが生産され てなる、請求項１４に記載した工程。 16．（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールが式 の触媒の存在下でのインデンの酸化によりインデンから生産されてなる、請求 項１５に記載した工程。 17．（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールが式 の触媒の存在下でのインデンの酸化によりインデンから生産されてなる、請求 項１５に記載した工程。 18．（ａ）式 のアミドを生産するために式 のトランス形アミノアルコールを式Ｒ4ＣＯ−Ｘのアシル化試薬と反応させる ステップと、 （ｂ）前記アミドを強酸溶液で処理するステップと、 を包含する式 の化合物、ここでは Ｒ1は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ2は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ3は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ4は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ5は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 或いはＲ1とＲ2とは一緒になって１，２−溶成脂環式のアリール残留物又は 置換アリール残留物を形成しており、 ｎはゼロ又は１乃至３の整数であり、 Ｘはアミンのアシリ化のための活性化グループであることを表わしている、 を生産する工程。 19．ｎがゼロ又は１である、請求項１８に記載した工程。 20． を生産するための、請求項１９に記載した工程。 21．インデンを酸化して酸化インデンにするステップと、式 のトランス形アミノアルコールを提供するために前記酸化インデンをアンモニ アに晒すステップと、を更に追加して備えてなる、請求項２０に記載した工程。 22．（ａ）アミド生産のためにトランス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキ サンをアシル化試薬と反応させることと、 （ｂ）シス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンを生産するためにア ミドを劈開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸水溶液で前記ア ミンを処理することと、 を包含する、トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンを対応する シス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンヘ立体特異性の転化をする工程 。 23．前記トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンがトランス形−１ −アミノ−５，６−ベンゾシクロヘキサン−２−オールである、請求項２２に記 載した工程。 24．シス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンを生産するためにアミドを 劈開してヒドロキシル機能具備炭素の 反像をもたらす強酸溶液でトランス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサン のアミドを処理することを包含する、トランス形−１−アミノ−２−オキシシク ロヘキサンのアミドを対応するシス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサン へ立体特異性の転化をする工程。 25．Ｒ4aがメチル又はフェニルであり、Ｒ5aが水素又は１乃至６炭素のアルキル であり、８０％より大きな鏡像異性体過剰状態の１つの鏡像異性体が存在してな る、式 のトランス形−１−アミノ−２−インダノールのアミド。 26．Ｒ4aが１乃至６炭素のアルキル、フェニル又は置換フェニルであり、８０％ より大きな鏡像異性体過剰状態の１つの鏡像異性体が存在してなる、式 のトランス形−１−アミノ−２−インダノールのアミド。 27．請求項２５及び２６のいづれかに記載したトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−１− アミノ−２−インダノールのアミド。 28．請求項２５及び２６のいづれかに記載したトランス−（１Ｓ，２Ｓ）−１− アミノ−２−インダノールのアミド。 29．請求項２５に記載した式 の化合物。 30．請求項２５に記載した式 の化合物。 31．アルキルがＣ1乃至Ｃ6の炭化水素である、実質的に光学的に純粋な１−アル キルアミノ−２−インダノール又は１−アルキルアミノ−２−インダノールの塩 。 32．請求項３１に記載したトランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１ −（メチルアミノ）−２−インダノール、トランス形−（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ メチルアミノ）−２−インダノール、シス形−（１Ｒ，２Ｓ）−１−（メチルア ミノ）−２−インダノール、又はシス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ ）−２−インダノール。 33．８０％より大きな鏡像異性体過剰状態のトランス形−１−アミノ−２−イン ダノールの鏡像異性体又は８０％より大きな鏡像異性体過剰状態のトランス形− １−アミノ−２−インダノール塩の鏡像異性体。 34．請求項３３に記載した実質的に光学的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ −２−インダノール。 35．請求項３３に記載した実質的に光学的に純粋な（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ −２−インダノール。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ニー，シャオイー アメリカ合衆国，01610 マサチューセッ ツ州，ウースター，エルブリッジ ストリ ート 30 (72)発明者 バカル，ロジャー，ポール アメリカ合衆国，01545 マサチューセッ ツ州，シュルーズベリー，コムストック ドライブ ４ (72)発明者 ファインバーグ，リチャード，ロバート アメリカ合衆国，02766 マサチューセッ ツ州，ノートン，ファーム レーン 15 (72)発明者 ゼップ，チャールズ，メルビン アメリカ合衆国，01503 マサチューセッ ツ州，バーリン，ハイランド ストリート 19

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）アミド生産のためにトランス形−１−アミノ−２−オキシシクロペン タンをアシル化試薬と反応させること、及び （ｂ）シス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタン生産のためにアミド を劈開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸溶液で前記アミドを 処理すること、を包含する、トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタ ンを対応するシス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンへ立体特異性の転 化をする工程。 ２．シス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンを生産するためにアミドを 劈開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸溶液でアミドを処理す ることを包含する、トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンのアミ ドを対応するシス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンへ立体特異性の転 化をする工程。 ３．前記強酸が塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオルメタンスルホン酸 から成るグループの中から選択されてなる、請求項１及び２のいづれかに記載し た工程。 ４．前記強酸が６Ｎ乃至１２Ｎの塩酸及び３０乃至８０重量％の硫酸から成るグ ループの中から選択されてなる、請求項１及び２のいづれかに記載した工程。 ５．前記アミドが酢酸アミド、プロパン酢アミド、酪酸アミド、安息香酸アミド 、クロルベンズアミド、ニトロベンズアミド、アニスアミド、トルアミドから成 るグループの中 から選択されてなる、請求項１及び２のいづれかに記載した工程。 ６．前記トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロペンタンがトランス形−１ −アミノ−２−インダノールであり、前記シス形−１−アミノ−２−オキシシク ロペンタンがシス形−１−アミノ−２−インダノールである、請求項１及び２の いづれかに記載した工程。 ７．前記アミドが安息香酸アミド及び酢酸アミドから成るグループの中から選択 されてなる、請求項６に記載した工程。 ８．前記アミドが部分的に分割されたものであり、実質的に光学的に純粋なトラ ンス形−１−ベンズアミド−２−インダノール又はトランス形−１−アセトアミ ド−２−インダノールを生産する、前記アミドの再結晶化のステップが更に追加 されてなる、請求項７に記載した工程。 ９．前記実質的に光学的に純粋なトランス形−１−ベンズアミド−２−インダノ ール又はトランス形−１−アセトアミド−２−インダノールが１Ｓ，２Ｓ配列の ものであり、前記シス形−１−アミノ−２−インダノールがシス形−（１Ｓ，２ Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールである、請求項８に記載した工程。 10．前記トランス形−１−アミノ−２−インダノールがトランス形−（１Ｓ，２ Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールであり、前記シス形−１−アミノ−２−イ ンダノールがシス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールである、 請求項６に記載した工程。 11．（ａ）酸化インデンを生産するためにインデンを酸化するステップと、 （ｂ）前記酸化インデンをトランス形−１−アミノ−２−インダノールのア ミドに転化するステップと、 （ｃ）シス形−１−アミノ−２−インダノールを生産するためにアミドを劈 開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸溶液で前記トランス形− １−アミノ−２−インダノールのアミドを処理するステップと、 を包含する、インデンからシス形−１−アミノ−２−インダノールを生産する 工程。 12．部分的に分割されたエポキシドを生産するために前記インデンがキラルサレ ン触媒の存在の下に次亜塩素酸塩水で酸化されてなる、請求項１１に記載した工 程。 13．（ａ）酸化インデンを生産するためにインデンを酸化するステップと、 （ｂ）トランス形−１−アミノ−２−インダノールのアミドを生産するため にアミド陰イオンで前記酸化インデンを処理するステップと、 （ｃ）シス形−１−アミノ−２−アルカノールを生産するためにアミドを劈 開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸溶液で前記トランス形− １−アミノ−２−インダノールのアミドを処理するステップと、 を包含するインデンからシス形−１−アミノ−２−インダノールを生産する、 請求項１１に記載した工程。 14．（ａ）酸化インデンを生産するためにインデンを酸化す るステップと、 （ｂ）トランス形−１−アミノ−２−インダノールを生産するために前記酸 化インデンをアンモニア又は第１アミンで処理するステップと、 （ｃ）アミン生産のために前記トランス形−１−アミノ−２−インダノール をアシル化試薬で処理するステップと、 （ｄ）シス形−１−アミノ−２−インダノールを生産するためにアミドを劈 開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸溶液で前記アミンを処理 するステップと、 を包含するインデンからシス形−１−アミノ−２−インダノールを生産する、 請求項１１に記載した工程。 15．前記アシル化試薬が塩化ベンゾイル、塩化アセチル、酢酸無水物から成るグ ループの中から選択されてなり、結果として生ずるアミドが実質的に光学的に純 粋なトランス形−１−ベンズアミド−２−インダノール又はトランス形−１−ア セトアミド−２−インダノールを生産するために再結晶化されてなる、請求項１ ４に記載した工程。 16．実質的に光学的に純粋なシス形−１−アミノ−２−インダノールが生産され てなる、請求項１５に記載した工程。 17．（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールが式 の触媒の存在下でのインデンの酸化によりインデンから生産されてなる、請求 項１６に記載した工程。 18．（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールが式 の触媒の存在下でのインデンの酸化によりインデンから生産されてなる、請求 項１６に記載した工程。 19．（ａ）式 のアミドを生産するために式 のトランス形アミノアルコールを式Ｒ4ＣＯ−Ｘのアシル化試薬と反応させる ステップと、 （ｂ）前記アミドを強酸溶液で処理するステップと、 を包含する式 の化合物、ここでは Ｒ1は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ2は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ3は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ4は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 Ｒ5は水素、アルキル、アリール又は置換アリールであり、 或いはＲ1とＲ2とは一緒になって１，２−溶成脂環式のアリール残留物又は 置換アリール残留物を形成しており、 ｎはゼロ又は１乃至３の整数であり、 Ｘはアミンのアシリ化のための活性化グループであるこ とを表わしている、 を生産する工程。 20．ｎがゼロ又は１である、請求項１９に記載した工程。 21． を生産するための、請求項２０に記載した工程。 22．インデンを酸化して酸化インデンにするステップと、式 のトランス形アミノアルコールを提供するために前記酸化インデンをアンモニ アに晒すステップと、を更に追加して備えてなる、請求項２１に記載した工程。 23．（ａ）アミド生産のためにトランス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキ サンをアシル化試薬と反応させることと、 （ｂ）シス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサン を生産するためにアミドを劈開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす 強酸水溶液で前記アミンを処理することと、 を包含する、トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンを対応する シス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンヘ立体特異性の転化をする工程 。 24．前記トランス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンがトランス形−１ −アミノ−５，６−ベンゾシクロヘキサン−２−オールである、請求項２３に記 載した工程。 25．シス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンを生産するためにアミドを 劈開してヒドロキシル機能具備炭素の反像をもたらす強酸溶液でトランス形−１ −アミノ−２−オキシシクロヘキサンのアミドを処理することを包含する、トラ ンス形−１−アミノ−２−オキシシクロヘキサンのアミドを対応するシス形−１ −アミノ−２−オキシシクロヘキサンへ立体特異性の転化をする工程。 26．Ｒ4aがメチル又はフェニルであり、Ｒ5aが水素又は１乃至６炭素のアルキル であり、８０％より大きな鏡像異性体過剰状態の１つの鏡像異性体が存在してな る、式 のトランス形−１−アミノ−２−インダノールのアミド。 27．Ｒ4aが１乃至６炭素のアルキル、フェニル又は置換フェニルであり、８０％ より大きな鏡像異性体過剰状態の１つの鏡像異性体が存在してなる、式 のトランス形−１−アミノ−２−インダノールのアミド。 28．請求項２６及び２７のいづれかに記載したトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−１− アミノ−２−インダノールのアミド。 29．請求項２６及び２７のいづれかに記載したトランス−（１Ｓ，２Ｓ）−１− アミノ−２−インダノールのアミド。 30．請求項２６に記載した式 の化合物。 31．請求項２６に記載した式 の化合物。 32．アルキルがＣ1乃至Ｃ6の炭化水素である、実質的に光学的に純粋な１−アル キルアミノ−２−インダノール又は１−アルキルアミノ−２−インダノールの塩 。 33．請求項３２に記載したトランス形−（１Ｓ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ） −２−インダノール、トランス形−（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２ −インダノール、シス形−（１Ｒ，２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−２−インダ ノール、又はシス形−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−２−インダノー ル。 34．８０％より大きな鏡像異性体過剰状態のトランス形−１−アミノ−２−イン ダノールの鏡像異性体又は８０％より大きな鏡像異性体過剰状態のトランス形− １−アミノ−２−インダノール塩の鏡像異性体。 35．請求項３４に記載した実質的に光学的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ −２−インダノール。 36．請求項３４に記載した実質的に光学的に純粋な（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ −２−インダノール。
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