JPH09502738A - 制御放出のための新規ビーズおよびそれらを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 周囲が薬剤含有層たとえばフロセミド含有層で被覆されたコアからなる制御放出ビーズならびにそれらの製造方法および医薬製剤におけるそれらの使用。本発明の制御放出ビーズは優れた機械的特性および放出特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 制御放出のための新規ビーズおよびそれらを含有する医薬製剤発明の分野 本発明は、薬剤含有層例えば活性物質すなわち実質的に不溶性の活性物質好ま しくはフロセミドを含有する層で周囲を被覆されたコアを含む新規な制御放出ビ ーズおよび医薬製剤、上記製剤の使用ならびにそれらの製造方法に関する。発明の背景 本発明は、機械的応力に耐えられる、すなわち圧縮時に極めて好ましい特性を 有する新規な医薬多重単位用量製剤を提供する。これらの好ましい機械的特性は 調節または制御放出特性を有する多重単位用量系を取扱う場合に有利である。 調節または制御放出特性をもつと称する多重単位用量系に共通の問題は、放出 制御膜の破裂およびクラッキング（Bechard & Leroux，1992）またはコアの破壊 （Magnati & Celik，1994）の原因となる機械的応力例えば圧縮応力に対するそ れらの感受性である。 多重単位用量系はカプセルまたは薬袋に充填されることがあるので、その処理 に耐えられる十分な機械的性質が要求される。さらに、多重単位は錠剤に圧縮さ れるのが有利な場合もあり、この場合はこの系にかなりの機械的応力が負荷され ることになる。 本発明によれば、上述の機械的適合性の問題は、機械的応力に耐えられるガラ スもしくは砂粒子の不活性な不溶性コアまたは糖の球体のような可溶性のコアの 使用と、コアと放出制御膜の間に活性物質含有親水性ポリマーの可塑化層および 場合により活性物質を含まない付加的なポリマー層を組み合わせて使用すること によって克服された。従来技術 米国ＡＡＰｓ学会の要旨 PDD 7397，Pharmaceutical Research（増刊）1993に は、ペレットのコーティングは、錠剤の圧縮時に無傷のまま維持され破砕に対し て抵抗するために適当な機械的性質をもたねばならないペレットコアの物理的保 護を提供することが記載されている。しかしながら、エチルセルロースのペレッ トの場合、18〜42％に破砕が認められた。 Drug Development and Industrial Pharmacy，18(8)，1927-1944(1992)にはサ イズ250〜840mmの小ペレットからのクロルフェニラミンマレイン酸塩の制御放出 に適当な、24％ＤＢＳで可塑化されたエチルセルロース偽ラテックス分散液から 製造されたフィルムが記載されている。しかしながら、これらのフィルムは破裂 することなく圧縮力に耐える適切な機械的性質をもたず、したがって圧縮された ペレットの制御放出性はその過程で失われてしまう。 L．Maganti & M．Celik,“Compaction studies on pellets”(ペレットの圧縮 研究)，International Journal of Pharmaceutics，95（1993）29-42には、ペレ ット、すなわち微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトースおよびプロ プラノロール塩酸塩から調製されたコアの圧縮特性が記載されているが、これら のペレットは弾性変形および脆性破壊を示し、引張り強度の低い圧縮成形体を生 じると結論されている。 L．Maganti & M．Celik,“Compaction studies on pellets”(ペレットの圧縮 研究)，International Journal of Pharmaceutics，95(1993),55-67には、コー ティング材料の添加は非コーティングペレットの変形特性を変化させることが記 載されている。さらに、コーティングされたペレットは圧縮後にはそれらの持続 放出特性は消失したことが示されている。 米国特許4,713,248には、水分散性フィルム形成剤とコーティングに圧 縮性を付与するポリマー物質を均質に配合してなる水ベースのフィルムでコーテ ィングされた活性物質を含有する制御放出多重単位製剤が記載されている。 EP 361 874には、コア顆粒を、低置換ヒドロキシプロピルセルロースの分散剤 をスプレーし、そして必要に応じて散布剤を同時に適用することによるコアの製 造方法が記載されている。分散剤または散布剤は活性成分とともに導入すること ができる。得られた顆粒には顆粒強度の増大と崩壊性の改良が認められる。 EP 277 874 および EP 475 536 には、活性薬剤と低置換ヒドロキシプロピル セルロースを含むスプレー粉末によるコアのコーティング技術が記載されている 。EP 361 874 の記載と同様、コアは硬度の増大と好ましい崩壊性を示す。 EP 277 127 には、薬剤放出を制御する膜でコーティングされた制御放出ビー ズが記載されている。医薬的に活性な化合物は溶媒に溶解し、多孔度15％未満の 不溶性コア材料上に適用される。 従来技術にはどこにも、可溶性コアまたは別法として多孔度15％未満の不溶性 コアが、親水性ポリマー中に分散もしくはそれと均一に混合された医薬実務上不 溶性の（第23米国薬局方）活性物質の層によって覆われ、それによって優れた機 械的性質を示す制御放出多重単位系またはビーズの記載はない。発明の概要 本発明者らは、驚くべきことに上述の問題は、本発明による新規な医薬製剤に よって解決できることを見出したのである。本発明は、臨床上および医薬上の利 点とともに、溶出像の変化に耐える優れた圧縮特性を有し、したがって圧縮時に 生物学的利用性および臨床効果の変化を生じることは ない、新規な制御放出多重単位用量製剤を提供する。 本発明による医薬製剤の形成時に、親水性ポリマーを活性物質とともに特定の 比率で層に添加すること、および活性物質とコアの比はビーズ内で特定の比率の 範囲内とすることにより、驚くべきことに、例えばカプセルもしくは薬袋への充 填時または圧縮時における機械的応力への暴露に際して、とくに放出制御膜のク ラッキングに耐えうる好ましい機械的性質が付与されることが見出されたのであ る。 本発明によれば、活性物質は親水性ポリマーの溶液中に分散され、コアに適用 される。粉末被覆法の使用、すなわち親水性ポリマーの水溶液と薬剤粉末として の活性物質を同時にコア上にスプレーすることにより、本発明の原理を達成する こともできる。活性物質を溶媒に溶かした溶液も使用できるが、この場合には活 性物質の溶液がコア上に適用される。制御放出性を付与するために放出制御膜が さらに適用される。この膜にはまた付加的なポリマーすなわち製薬の目的におい てコーティング材料として使用可能なポリマーを含有させることもできる。 本発明の皮膜形成技術によれば、圧縮時の放出制御膜のクラッキングまたは破 裂に耐えうる十分な可塑性と可撓性を示す多重単位系が得られる。すなわち、圧 縮されたコーティングペレットの放出像特性には、非圧縮コーティングペレット の場合に比して有意な変化は認められない。コアのポリマーによる被覆と上述の ようなポリマー物質を含有する制御放出膜の組合せもまた多重単位の圧縮性の改 良に好ましい。 製剤は、多数の小さな不活性かつ不溶性の粒子、コアから構成され、これらは 親水性ポリマー中に分散された活性化合物例えばフロセミドによって被覆されて いる。 コアのサイズは、0.1〜２mmであり、好ましくは0.1〜0.5mm、とくに好 ましくは0.1〜0.3mmであり、コアは不溶性で不活性な材料すなわち水または生理 学的液体に溶けない材料例えばガラス粒子もしくは砂（二酸化ケイ素）または可 溶性のコア例えば糖の球体から構成される。本発明に用いられるコア材料はまた 、不溶性の不活性プラスチック材料、すなわちポリ塩化ビニル、ポリスチレン製 の球形もしくはほぼ球形のコアビーズから構成されてもよく、あるいは他の任意 の医薬的に許容される不溶性合成ポリマー材料をビーズまたはペレットに作製し てもよい。 コア材料は標準的なサイズおよび形状でなければならず、好ましくは球形であ り、流動処理が可能な十分高い密度をもたねばならない。 医薬的に活性な化合物は、コア材料上に、その化合物のポリマー溶液中分散液 から、ウルスター（wurster）またはトップスプレー法により流動床においてス プレーするのが好ましい。粒子の分散液からのスプレー処理を可能にするために は、活性化合物の粒子サイズは小さく、通常100μm未満、好ましくは30μm未満 でなければならない。 これにより、活性化合物はポリマーとともに不溶性コア上に緻密な層を形成す る。得られた粒子すなわち制御放出ビーズは、カプセルに充填する場合には、サ イズ0.2〜3.0mm、好ましくは0.2〜1.5mm、とくに好ましくは0.2〜0.9mm、打錠す る場合にはサイズ0.3〜1.5mmである。 親水性ポリマーはビーズに可塑性を付与し、また結合剤としても働く。親水性 ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール例えばポリ エチレングリコール、ゼラチン、ポリビニルアルコール、澱粉およびその誘導体 、セルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシ プロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、プロピ ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カ ルボキシメチルヒドロキシエチル セルロース、または任意の他の医薬的に許容される親水性ポリマーが使用できる 。 コア粒子は、粉末被覆法によって、親水性ポリマー中に分散された活性物質に より被覆されてもよい。すなわち活性物質は粉末として乾燥形態で適用される。 同時にポリマーは溶液としてコア上に、溶媒好ましくは水が蒸発してポリマーが 活性物質とともにコア上に適用され、すなわち均一な分散が形成されるような方 法でスプレーされる。 活性物質と親水性ポリマーの比率は、打錠する場合には約10：１〜約１：２、 好ましくは約５：１〜約１：１、とくに好ましくは約２：１〜約１：１であり、 カプセルに充填する場合には好ましくは約10：１〜約５：１とすることができる 。 活性物質と不活性不溶性コア粒子の比率は、約５：１〜約１：２、好ましくは 約２：１〜約１：２とすることができる。 好ましい活性物質はフロセミド、カルバマゼピン、イブプロフェン、ナプロキ セン、プロベネシド、インドメタシン、ケトプロフェン、スピロノラクトン、フ ェロジピン、ニフェジピン、ジピリダモール、ピンドロール、ニトラゼパムまた はデキストロメトルファンであり、とくにフロセミドが好ましい。 上述の方法は、溶解した親水性ポリマーを含有する液体、とくに好ましくは親 水性ポリマーの水ベースの溶液中に分散させることが可能である限り、他の医薬 物質にも同様に使用できる。コア上へのスプレーに先立って溶解したポリマーを 含有する液体中に活性物質を溶解させることも可能である。 ビーズは薬剤の放出を調節または制御するポリマー膜によってコーティングさ れる。ポリマー膜は様々な放出像で、例えばｐＨ依存性にエンテリ ックコーティング様式で、ｐＨ非依存性に遅れ時間を伴ってまたは伴わないで薬 剤を放出させることができる。最も重要な用途はpH１〜８の範囲でのｐＨ非依存 性の制御放出である。適当なポリマー材料の例にはエチルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルフタレート（例えばＨＰ55）、セルロースアセテートフタレート、セ ルロースアセテートトリメリテート、Eudragit^(R)RL、Eudragit^(R)RSがある。エ チルセルロースは単独で、またはコーティング層の透過性を調整するために、例 えば水溶性のポリマー例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースと配合して使 用することができる。アクリル酸およびメタクリル酸の共重合体または本明細書 に挙げた他のフィルム形成剤も、水溶性のポリマーと配合して使用できる。フィ ルム層に導入できた他の医薬的に許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドン 、ポリアルキレングリコール例えばポリエチレングリコール、ならびにセルロー ス誘導体例えばヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ キシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ キシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルヒドロキシ プロピルセルロースである。 エチルセルロースは粘度の異なる等級で市販製品を入手できる。様々な種類の 粘度等級が適当である。エチルセルロースの水ベース分散液も適している。 Eudragit^(R)はRoehm Pharmaによって製造されたアクリル樹脂ベースの多数の フィルムコーティング物質の商品名である。例えば、Eudragit^(R)RLおよびRSは アクリル酸およびメタクリル酸エステルから合成され四級アンモニウム基含量の 低いコポリマーである。残っている中性（メタ）アクリ ル酸エステルに対するこれらのアンモニウム基のモル比は、Eudragit^(R)RLの場 合１：20、Eudragit^(R)RSの場合１：40であり、透過特性が異なっている。使用 できる他のEudragit^(R)の変種には、Eudragit^(R)Ｌ、Eudragit^(R)ＳおよびEudra git^(R)Ｅがある。 膜の工学的性質の改良または放出特性の調節のため、色素および／または可塑 剤をポリマー溶液に添加することができる。使用できる可塑剤の例にはクエン酸 エステル、アセチル化モノグリセライド、グリセリントリアセテートがある。 本技術分野の熟練者によって推薦されるポリマーの有機溶液または水ベースの 分散液（例えば、Aquacoat^(R)、Surelease^(R)、Eudragit^(R)E30D、Eudragit^(R)L 30D）は活性物質の放出を調節および制御する膜を得るために使用できよう。 本発明の医薬製剤の使用により、いくつかの利点が得られる。 上述のコーティングされたビーズまたは多重単位は、カプセルまたは薬袋中に 充填されるコーティングビーズを得るのに好ましい。本発明によれば、ビーズが 錠剤に圧縮される場合にとくに有利である。本発明の医薬製剤を使用することに より、圧縮過程における機械的応力の結果として溶出像に変化を生じることなく コーティングビーズを圧縮することが可能になる。本明細書に記載の被覆方法お よび本明細書に記載のフィルム形成剤とポリマー物質からなる制御放出フィルム 処方の組合せは、圧縮時に、溶出像したがって生物学的利用性と臨床効果を変化 させない優れた圧縮特性を得るためにとくに好ましい。有機溶媒の使用は、経費 のかかる再循環操作を使用しないと環境汚染、爆発の危険や障害が問題になる。 コア材料は、活性物質例えばフロセミド等または他の水不溶性物質で、親水性ポ リマー水溶液中の活性物質分散液を使用することにより、すなわち有機液体中溶 液を使用することなく被覆できるので、本発明は、環境問題の観点からとくに好 ましい。 粉末被覆法の使用により、すなわちコア材料上に親水性ポリマーの水溶液と乾 燥粉末としての活性物質を同時にスプレーすることにより、同様の環境上の利点 が得られる。 本発明の処方による更なる利点は、活性医薬物質とともに親水性ポリマーを合 体することである。これにより、コーティングされていないビーズおよびコーテ ィングされたビーズの溶出像、フロセミドでは約４未満のｐＨ値における溶出像 の制御にさらに好ましい可能性が得られる。 本発明の製剤は、治療剤の制御された一定の放出が望まれる場合にとくに有利 である。治療活性物質例えばフロセミドの制御放出方法は本発明のさらに他の態 様である。すなわち、制御放出膜のクラッキングや破裂が回避されるように、可 撓性および好ましい機械的性質が付与される。 医薬製剤 放出制御膜を有する多重単位用量系からなる上記製剤は、慣用方法により、例 えばトップスプレー法もしくはウルスター法または粉末被覆法を用いる流動床、 あるいは本技術分野の熟練者によく知られた任意の方法によって製造することが できる。 ペレットを錠剤に圧縮する場合には、それらは好ましい充填、結合、滑沢およ び崩壊性を与える慣用の賦形剤と配合する。賦形剤の例は、微結晶セルロース、 ラクトース、スプレー乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム、プレ糊化澱粉、澱 粉およびその誘導体例えばスターチグリコール酸ナトリウム、麦芽デキストリン 、ソルビトール、マルチトール、セルロース、およびその誘導体、ポリエチレン グリコール、ポリビニルピロリドン、圧縮可能な糖、ステアリン酸、ステアリン 酸マグネシウム、ステアリルフマル 酸ナトリウム、タルク、コロイド性二酸化ケイ素、または本技術分野の熟練者に は明らかな錠剤の製造に使用できる他の慣用の賦形剤である。 錠剤を構成する賦形剤すなわち充填剤および結合剤は直接打錠用の賦形剤とし て使用可能であり、また好ましい圧縮特性を有する顆粒に顆粒形成することもで きる。崩壊剤は添加してもしなくてもよい。滑沢剤は通常、添加される。最終的 に顆粒に顆粒形成される充填剤および結合剤の量は総錠剤重量の20〜75％の範囲 とすることができる。さらに好ましい圧縮特性を得るためには、その量は総錠剤 重量の40〜75％でなければならない。 本発明の医薬製剤は経口的に投与することができる。心脈管系疾患例えば高血 圧症、うつ血性心不全および浮腫に対する医薬として、とくに高血圧症の処置に 優れた物質例えばフロセミドはとくに興味がもたれる。他の活性物質例えば利尿 剤、抗てんかん剤、抗炎症剤、鎮痛剤も使用可能である。 以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。例 １ コ ア： 二酸化ケイ素（0.1〜0.3mm） 1000ｇ 精製 2000ｇ フロセミド（90％＜25μm） 1000ｇ ポリビニルピロリドン，Ｋ−３ 500ｇ ポリマー層： エチルセルロース 60.3ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 13.3ｇ クエン酸トリエチルエステル 6.0ｇ エタノール 1446.5ｇ例２〜４ コ ア： 二酸化ケイ素（0.1〜0.3mm） 800ｇ 精製水 1480ｇ フロセミド（90％＜10μm） 800ｇ ポリビニルピロリドン，Ｋ−30 400ｇ ポリマー層： 例 ２ エチルセルロース 292ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 108ｇ エタノール 3500ｇ 例 ３ エチルセルロース 266ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 134ｇ エタノール 3500ｇ 例 ４ エチルセルロース 240ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 160ｇ エタノール 3500ｇ 流動床顆粒製造機中で、ポリビニルピロリドン（Ｋ−30）の水溶液中に分散し たフロセミドを二酸化ケイ素のコア上にスプレーした。このようにして形成され た800ｇのビーズを、例１ではエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセ ルロースおよびクエン酸トリエチルエステルを、例２〜４ではエチルセルロース およびヒドロキシプロピルセルロースを含有するポリマー溶液で、上述の物質の エタノール中溶液をスプレーすることに より被覆した。処方例５〜７ 例１に従って形成されたペレットをフロセミド30〜60mgを含有する錠剤に圧縮 した。すなわち小ビーズを、打錠性を改良し、個々のビーズを遊離させるための 錠剤の崩壊を促進する例えば Avicel^(R)のような微結晶セルロースを含む添加剤 と混合することにより錠剤化した。 １錠の組成（mg） 例 ５ コーティングされたペレット（例１） 171.8 微結晶セルロース（Avicel^(R)PH200） 171.8 スターチグリコール酸ナトリウム 13.7 ステアリン酸マグネシウム 0.4 例 ６ コーティングされたペレット（例１） 171.8 微結晶セルロース（Avicel^(R)PH102） 171.8 ステアリルフマル酸ナトリウム 0.3 例 ７ コーティングされたペレット（例１） 171.8 微結晶セルロース（Avicel^(R)PH102） 171.8 スターチグリコール酸ナトリウム 13.7 ステアリルフマル酸ナトリウム 0.3 例１に記載の多重単位ペレットを等量の微結晶セルロースと混合し、さらに４ ％のスターチグリコール酸ナトリウム（例５および例７）と混合した。ステアリ ン酸マグネシウム（例５）またはステアリルフマル酸ナトリウム（例６および例 ７）を混合し、この混合物を単一杵錠剤機により圧縮 圧８kN（±１kN）および４kN(±１kN)、圧縮速度35rpmで錠剤に圧縮した。直径1 .13cmの平型杵を使用した。 例５による錠剤の特性 錠剤は37℃において1000mlの精製水中で30秒以内に多重単位ペレットに崩壊し た。 フロセミド60mgを含み８kNで圧縮した錠剤のpH6.8の緩衝液100ml中での米国薬 局方パドル法によるインビトロ溶出を表１に示す。 対照処方１ コア： 二酸化ケイ素（0.15〜0.25mm） 1000ｇ 精製水 1950ｇ フロセミド（90％＜25μm） 1000ｇ ポリビニルピロリドン，Ｋ-90 50ｇ ポリマー層： 対照処方１ エチルセルロース分散液，30％（Aquacoat^(R)） 170ｇ クエン酸アセチルトリブチルエステル 13ｇ 流動床顆粒製造機中で、ポリビニルピロリドン（Ｋ−90）の水溶液中に分散し たフロセミドを二酸化ケイ素のコア上にスプレーした。このようにして形成され た800ｇのビーズを、付加的な可塑剤、クエン酸アセチルトリブチルエステルを 含むポリマー化エチルセルロースの水性分散液（Aquacoat^(R)）でコーティング した。コーティング操作後、コーティングされたペレットを70℃に17時間加熱し た。 記載のビーズは、さらに例５の記載のように、等量の微結晶セルロースと混合 し、さらに４％のスターチグリコール酸ナトリウムおよび0.1％の ステアリン酸マグネシウムと混合し、単一杵錠剤機によって圧縮圧８kN(±１kN) 、圧縮速度35rpmで錠剤に圧縮した。直径1.13cmの平型杵を使用した。錠剤は60m gのフロセミドを含有した。 表１にはエチルセルロースでコーティングしたビーズについてのインビトロで の放出パターンを例示する。 表１に示すように、例５に従って錠剤に圧縮した場合のペレットは、対照処方 １によって調製したペレットが比較的速やかにフロセミドを放出したのに対し、 錠剤に圧縮されてもなお、持続的または長期的な放出を示した。例５および対照 処方１におけるペレットに対するエチルセルロースおよび可塑剤の量は８重量％ であった。例 ８ 例１に従って形成されたペレットを硬質ゼラチンカプセルに充填した。例９および10 コア： 二酸化ケイ素（0.1〜0.3mm） 1000ｇ 精製水 1900ｇ フロセミド（90％＜25μm） 1000ｇ ポリビニルピロリドン，Ｋ−90 100ｇ ポリマー層： 例 ９ エチルセルロース分散液，30％（Aquacoat） 128ｇ クエン酸アセチルトリブチルエステル 10ｇ 例 10 エチルセルロース分散液，30％（Aquacoat） 170ｇ クエン酸アセチルトリブチルエステル 13ｇ 流動床顆粒製造機中でポリビニルピロリドン（Ｋ−90）の水溶液中に分散した フロセミドを二酸化ケイ素のコア上にスプレーした。このようにして形成された 800ｇのビーズを、付加的可塑剤、クエン酸アセチルトリブチルエステルを含む ポリマー化エチルセルロースの水性分散液(Aquacoat)でコーティングした。コー ティング操作後、コーティングされたペレットを70℃に17時間加熱した。 ペレットは最後に硬質ゼラチンカプセルに充填した。各カプセルは60mgのフロ セミドを含有した。 このカプセルのpH6.8の緩衝液1000ml中での米国薬局方パドル法によるインビ トロ溶出を表２に示す。 処方例11〜24 上述の例２〜４に従って形成されたペレットを、フロセミド含量60mgの 錠剤に圧縮した。 １錠の組成（mg） 例 11 コーティングされたペレット（例２） 221 微結晶セルロース（Avicel粗大粒子等級種） 331 スターチグリコール酸ナトリウム 22 ステアリン酸マグネシウム 0.28 例 12 コーティングされたペレット（例２） 221 微結晶セルロース（Avicel PH302） 331 スターチグリコール酸ナトリウム 22 ステアリン酸マグネシウム 0.28 例 13 コーティングされたペレット（例２） 221 微結晶セルロース（Avicel粗大粒子等級種） 331 ステアリルフマル酸ナトリウム 0.20 例 14 コーティングされたペレット（例２） 221 微結晶セルロース（Avicel粗大粒子等級種） 331 クロスポビドン 22 ステアリルフマル酸ナトリウム 0.20 例２に記載の多重単位ペレットを60％の微結晶セルロースと混合し、さらに、 ４％のスターチグリコール酸ナトリウム（例11および12）またはクロスポビドン （例14）と混合した。ステアリン酸マグネシウム（例11および12）またはステア リルフマル酸ナトリウム（例13および14）を混合し、 この混合物を単一杵錠剤機によって、圧縮圧８kN(±0.4kN)、圧縮速度30rpmにお いて錠剤に圧縮した。直径1.13cmの平型杵を使用した。 例 15 コーティングされたペレット（例３） 221mg 微結晶セルロース（Avicel粗大粒子等級種） 221mg スターチグリコール酸ナトリウム 18mg ステアリン酸マグネシウム 0.22mg 例 16 コーティングされたペレット（例３） 221mg 微結晶セルロース（Avicel PH302） 221mg スターチグリコール酸ナトリウム 18mg ステアリン酸マグネシウム 0.22mg 例 17 コーティングされたペレット（例３） 221mg 微結晶セルロース（Avicel粗大粒子等級種） 331mg ステアリン酸マグネシウム 0.28mg スターチグリコール酸ナトリウム 22mg 例 18 コーティングされたペレット（例３） 221mg 微結晶セルロース（Avicel粗大粒子等級種） 221mg ステアリルフマル酸ナトリウム 0.18mg 例 19 コーティングされたペレット（例３） 221mg 微結晶セルロース（Avicel粗大粒子等級種） 221mg クロスポビドン 18mg ステアリルフマル酸ナトリウム 0.18mg 例３に記載の多重単位ペレットを50または60％の微結晶セルロースと混合し、 さらに４％のスターチグリコール酸ナトリウム（例15〜17）またはクロスポビド ン（例19）と混合した。ステアリン酸マグネシウム（例15〜17）またはステアリ ルフマル酸ナトリウム（例18および19）を混合し、この混合物を単一杵錠剤機に より圧縮圧12kN（±0.6kN）および16kN(±0.8kN)、圧縮速度30rpmにおいて錠剤 に圧縮した。直径1.13cmの平型杵を使用した。 例 20 コーティングされたペレット（例４） 223mg 微結晶セルロース（Avicel粗大粒子等級種） 334mg スターチグリコール酸ナトリウム 22mg ステアリン酸マグネシウム 0.28mg 例 21 コーティングされたペレット（例４） 223mg 微結晶セルロース（Avicel PH302） 334mg スターチグリコール酸ナトリウム 22mg ステアリン酸マグネシウム 0.28mg 例 22 コーティングされたペレット（例４） 223mg 微結晶セルロース（Avicel粗大粒子等級種） 334mg ステアリルフマル酸ナトリウム 0.20mg 例 23 コーティングされたペレット（例４） 223mg 微結晶セルロース（Avicel粗大粒子等級種） 334mg クロスポビドン 22mg ステアリルフマル酸ナトリウム 0.28mg 例４に記載の多重単位ペレットを60％の微結晶セルロースと混合し、さらに、 ４％のスターチグリコール酸ナトリウム（例20および21）またはクロスポビドン （例23）と混合した。ステアリン酸マグネシウム（例20および21）またはステア リルフマル酸ナトリウム（例22および23）を混合し、この混合物を単一杵錠剤機 で、圧縮圧８kN（±0.4kN）および16kN(±0.8kN)、圧縮速度30rpmにおいて錠剤 に圧縮した。直径1.13cmの平型杵を使用した。 処方例11〜21に従って調製された錠剤の特性 これらの錠剤は、1000mlの精製水中37℃において３分以内に多重単位ペレット に崩壊した。 ８、12および16kNで圧縮したフロセミド含量60mgの錠剤のpH6.8の緩衝液1000m l中における米国薬局方パドル法によるインビトロ溶出を表３に示す。 例 24 コア： 二酸化ケイ素（0.1〜0.3mm） 800ｇ 精製水 1480ｇ ナプロキセン 800ｇ ポリビニルピロリドン，Ｋ−30 400ｇ ポリマー層： エチルセルロース 266ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 134ｇ エタノール 3500ｇ １錠の組成（mg） コーティングされたペレット（例24） 247 微結晶セルロース（Avicel粗大粒子等級種） 370 スターチグリコール酸ナトリウム 25 ステアリン酸マグネシウム 0.31 例24に記載の多重単位ペレットは60％の微結晶セルロースと混合し、さらに、 ４％のスターチグリコール酸ナトリウムと混合した。ステアリン酸マグネシウム を加え、単一杵錠剤機によって圧縮圧８kN(±0.4kN)、圧縮速度35rpmで錠剤に圧 縮した。直径1.13cmの平型杵を使用した。 ８kNで圧縮されたナプロキセン含量60mgの錠剤の、pH7.4緩衝液1000ml中にお ける米国薬局方パドル法によるインビトロ溶出を表４に示す。 結 論 本明細書に記載の原理の使用により、錠剤へ圧縮またはカプセルもしくは薬袋 へ充填される多重単位系の再現性ある制御可能な製造方法が達成される。さらに この新規な処方原理は機械的応力に耐えてこれらの放出制御膜のクラッキングお よび破裂を回避する十分な可撓性および可塑性を与える優れた多重単位系を提供 する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）親水性ポリマーの第一の内層で場合により被覆されているサイズ0.1〜２mm の不溶性または可溶性の不活性材料のコアからなり、上記コアもしくは親水性ポ リマーの第一の内層で場合により被覆された上記コアは親水性ポリマー中に分散 された活性物質で被覆され、活性物質と親水性ポリマーの比は約10：１〜約１： ２の範囲内であり、活性物質と不活性な不溶性または可溶性のコアの比は約５： １〜約１：２の範囲内であり、上記活性物質は場合により親水性ポリマーの外層 および活性物質の制御放出のための外膜によって被覆され、優れた機械的特性と 放出性を有するサイズ0.2〜3.0mmの制御放出ビーズ。 ２）活性物質と親水性ポリマーの比は約２：１〜約１：２の範囲内である請求項 １に記載の制御放出ビーズ。 ３）コアのサイズは0.1〜0.3mmである請求項１に記載の制御放出ビーズ。 ４）コアは親水性ポリマー中に分散された活性物質で被覆され、それがついで制 御放出のための外膜で被覆されている請求項３に記載の制御放出ビーズ。 ５）親水性ポリマーはポリビニルピロリドンである請求項４に記載の制御放出ビ ーズ。 ６）ビーズのサイズは0.2〜1.5mmである請求項１に記載の制御放出ビーズ。 ７）活性物質はフロセミドである請求項４に記載の制御放出ビーズ。 ８）医薬活性化合物は100μm未満の粒子サイズを有する活性物質であり、親水性 ポリマーの溶液中に分散され、不溶性の不活性コアまたは親水性ポリマーの第一 の内層で場合により被覆されている上記コア上にスプレーされて活性物質の層を 与え、ついで制御放出のための外膜が前層の上 にスプレーされ、制御放出層の前に場合により親水性ポリマーの外層がスプレー されることができる請求項１に記載の制御放出ビーズの製造方法。 ９）親水性ポリマーはポリビニルピロリドンである請求項８に記載の方法。 10）請求項１に記載の制御放出ビーズと場合により医薬的に許容される賦形剤か らなる医薬製剤。 11）活性物質はフロセミドである請求項10に記載の医薬製剤。 12）活性物質の量は20〜100mgの範囲内である請求項10または11のいずれかに記 載の医薬製剤。 13）活性物質の量は30〜60mgの範囲内である請求項12に記載の医薬製剤。 14）錠剤の形態であり、すぐれた圧縮特性を有する請求項12または13のいずれか に記載の医薬製剤。 15）活性物質と親水性ポリマーの比は約５：１〜約１：１であり、活性物質と不 活性な不溶性コア粒子の比は約２：１〜約１：２である請求項14に記載の医薬製 剤。 16）活性物質と親水性ポリマーの比は約２：１〜約１：１であり、活性物質と不 活性な不溶性コア粒子の比は約２：１〜約１：２である請求項15に記載の医薬製 剤。 17）カプセルの形態である請求項12に記載の医薬製剤。 18）活性物質と親水性ポリマーの比は約10：１〜約５：１であり、活性物質と不 活性な不溶性コア粒子の比は約２：１〜約１：２である請求項17に記載の医薬製 剤。 19）経口的に投与される請求項10〜18に記載の医薬製剤。 20）コアは添加剤と混合して錠剤に圧縮される請求項14に記載の医薬製剤 の製造方法。 21）高血圧症、うつ血性心不全および浮腫のような心脈管系疾患の処置のための 医薬の製造における請求項１に記載の制御放出ビーズの使用。 22）請求項10〜19に記載の医薬製剤をそのような処置を必要とする宿主に投与す る高血圧、浮腫およびうつ血性心不全の処置方法。