CZ73196A3

CZ73196A3 - Novel balls for controlled release and pharmaceutical preparation in which said balls are contained

Info

Publication number: CZ73196A3
Application number: CZ96731A
Authority: CZ
Inventors: Lars Stubberud; Hans Arwidsson
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1996-08-14
Also published as: EE03280B1; CN1134108A; SE9402422D0; WO1996001621A1; JPH09502738A; MX9600858A; TR199500822A2; FI961056A7; AU700949B2; IL114448A0; NO960837L; PL313386A1; SK30396A3; BR9506026A; RU2141822C1; CA2170526A1; EP0723434A1; HU9600575D0; US5783215A; HUT75772A

Description

Nové kuličky pro řízené uvolňování a farmaceutický přípravek který je obsahuje

Oblast techniky : < ~ ^: ’

Vynález se týká řízeného uvolňování (pomocí kuliček) a nového farmaceutického preparátu obsahující jádro , kolem kterého je léčivo obsahující vrstva. Např. vrstva obsahující aktivní látku, to jest prakticky nerozpustnou aktivní látku, nejlepe furosemid pro užiti v již zmin'ovanéin preparátu a pro jeho přípravu.

Dosavadní stav techniky

Vynález umožňuje nové farmaceutické , vícenásobné jednotkové dávkováni s velmi příznivými vlastnostmi, ktere muže odolat mechanickému namáhaní béhem lisování prásků. Tmo příznivé mechanické vlastnosti při děleni s vícenásobným jednotkovým dávkovacím systémem obsahují upravené nebo řízené uvolňovací vlastnosti.

Obecným problémem systému vícenásobného jednotkového dávkování určeného k úpravě pro řízené uvolňováni je jeho citlivost k mechanickému namáháni. Např. tlakové namáhání s kterým roste možnost protrženi a rozpraskání membrány řídící uvolňování (Bechard and Lroux 1992) nebo fragmentace jádra (Magnatiand Celík 1994).

. _ Vícenásobnéjednotkovéjdáykoyací.systémy mohou být naplněny v kapslích nebo sáčcích, proto vyžaduji dostatečné mechanické vlastnosti , aby odolaly zpracování. Melo by dokonce být výhodné stlačit vícenásobné jednotky do tablet. Stlačením je systém vystaven významnému mechanickému namáhání.

Podle tohoto vynálezu je zmiňovaný problém mechanické vhodnosti překonán užitím inertních a nerozpustných skleněných jader nebo částic písku, nebo rozpustných jader, jako jsou cukrové koule, které jsou schopny odolat machanickému namáhání v kombinaci s plastifikační vrstvou hydrofilního polymeru, obsahující aktivní látky a další vrstvy polymeru neobsahující aktivní látky, vrstvené mezi jádro a uvolňování řídící membránu.

V abstraktu PDD 7397 z AAP z kongresu , USA. Pharmaceutical Research ( příloha ) 1993 je popsáno potahování pilulek pro fyzikálm ochranu jádra pilulek, které musí zůstat neporušeno a které má mít vhodné mechanické vlastnost za účelem odolnosti proti rozrušeni během stlačováni do tablet.

Nicméně rozrušení bylo nalezeno mezi 18 a 42 % pro ethylcelulózové pilulky.

V Drug Deveíopment and Industrial Pharmacy 18(8), 1927 - 1944 ( 1992 ) je popsána vrstva filmu vyrobená z ethylcelulózy pseudolatexu plastifikovaného a rozptýleného s 24 % DBS. vhodného pro řízené uvolňování chlorfenvlaminu maleátu z malých pilulek o velikosti 250 - 840 mm.

Tyto tenké vrstvy ale nemají vhodné mechanické vlastnosti odolat silám, které vznikají při stlačování bez protrhání a uvolňovací vlastnosti jsou tak ztraceny u stlačovacích pilulek.

V Compaction studies on pellets , L. Maganti a M. Cellíc, International Journal of Pharmaeeutics, 95 ( 1993 ) 29 - 42 jsou popsány, stlačovací vlastnosti- pilulek to jest jádra vyrobená 2 mikrokrystalické celulózy, dikalciumfosfátu, laktozy a propranololu HCl . Z toho vyplývá, že pilulky projevují pružnou deformaci a křehké rozrušení plynoucí ze stlačení nízkou tažnou silou.

V Compaction studies on pellets , L. Maganti a M. Cellic, International Journal of Pharmaceutics, 103 ( 1994 ) 55 - 67 je popsáno, že přísada povlaku materiálu látky změní deformační vlastnosti u nepotažených pilulí. Dále je ukázáno, že potažené pilulky ztrácejí nosné uvolňovací vlastnosti po stlačení.

H.S. Patent 4,713,248 popisuje řízené uvolňování vícenásobné jednotky formulující a obsahující aktivní látku potaženou filmem založeným na vodné bázi obsahující stejnorodé kombinace ve vodé rozptýlených tvarovacích filmu obsahující tvarovací činidlo a polymerní látku, které předají stlačitelnost povlaku.

EP 361 874 popisující průběh přípravy jádra nanášením rozptýlených zrnek jádra nahrazením hydroxvpropylcelulozou a jestliže je to nutné součesné použití prášidla.

Disperze nebo prášidlo muže být včleněna do aktivní přísady. Rozptylem zrnek byl uskutečněn vzrůst pevnosti granuli, a tím se zlepšilo rozložení vlastností.

EP 277 874 a EP 475 536 popisuje postup potahování jader nanášením prášku , který obsahuje aktivní , nebo účinný lek a níže substituovanou hydroxyprophylcelulozu. Jako v popsaném Patentu EP 361 874 se u jader zvýšila tvrdot, a vhodné rozkladové vlastnosti.

EP 277 127_popisuje_ kuličky pro řízené uvolňování.....potažené membránou, která řídí uvolňování léku. Farmaceuticky aktivní směs je rozpuštěna v rozpouštědle a použita na nerozpustnou jadernou hmotu s porovitostí menší než 15 %.

V dosavadním stavu techniky není popsáno řízené uvolňování vícenásobného jednotkového systému , nebo kuličky obsahující rozpustné jádro případně nerozpustné jádro s porovitostí menší než 15 % s vrstvou z farmaceutického hlediska téměř nerozpustnou ( USP XXIII ) aktivní látkou rozptýlenou nebo stejnorodou smés s hydrofilním polymerem s výbornými mechanickými vlastnostmi.

Podstata vynálezu

Bylo překvapivé zjištěno, že zmiňovaný problém muže být řešen novým farmaceutickým prostředkem podle tohoto vynálezu. Vynalez poskytuje nové řízené vícenásobné jednotkové dávkování s dobrými klinickými a farmaceutickými výhodami a s výbornými stlačovacími vlastnostmi, odolávající změnám v ropouštěcí charakteristice a proto odpadá potřeba biologicky potřebných změn a klinický účinek během stlačování je tak zachován.

Při přetváření farmaceutického prostředku podle tohoto vynalezu bylo překvapivé zjištěno, že přísada hydrofilního polymeru ve vrstvě spolu s aktivními látkami ve specifickém poměru , a poměr aktivní látky k jádru kuličky s specifickým poměrem v kuličkách dává vhodné mechanické vlastnosti odolávající popraskám zvláště v uvolňující řídící membráně, když je nechráněná vůči mechanickému namáhání , to jest, během plnění do kapslí, sáčků, nebo během stlačovaní..

Aktivní Látka- podle tohoto·-vynálezu je. rozptýlena v roztoku hydrofilního polymeru a působí na jádro. Užitím práškového vrstvení to je současné nanášení vodných roztoků hydrofilního polymeru a aktivní látky jako je leky obsahující prášek do jádra, je podstatou tohoto vynálezu. Roztok aktivní látky rozpuštěný v rozpouštědle může být také použit pro jádro.

Membrána řídící uvolňováni je další možností jak dosáhnout řízeného uvolňování s velmi dobrými vlastnostmi. Tato membrána může také obsahovat přidané polymery, to je použitelné jako potahové materiály pro farmaceutické účely.

Vrstvící postup podle tohoto vynálezu přináší vícenásobný jednotkový systém , který vykazuje dostatečnou plastičnost a flexibilitu a odolnost proti popraskáni, nebo protrženi, řízené uvolňovací membrány během stlačování, to je nevýznamné změny stlačených potažených pilulí ve vztahu k nestlačeným uvedeným potaženým pilulím.

Kombinace polymerního vrstvení jádra a kontrolované uvolňovací membrány obsahující polymerní látky popsané výše je také vhodná ke zvýšeni stlačovacich vlastností vícenásobných jednotek.

Přípravek obsahuje velké množství malých inertních nerozpustných částic , jader, ktere jsou vrstveny s aktivní sloučeninou, kterou je furosemid rozptýlený v hydroťilním polymeru.

Jádra mají velikost od 1 - 2 mm , výhodněji 0.1 - 0.5 mm a nejvýhodněji 0.1 - 0.3 mm a obsahuji inertní nerozpustný materiál, to je nerozpustný ve vodě, nebo fyziologickém roztoků, kterým je například skleněná částice , nebo písek, ( oxid křemičitý ) , nebo rozpustné jádro, kterým je například cukrová koule. Materiál jádra používaný podle tohoto vynálezu může také obsahovat nerozpustné inertní plastické materiály, to jest například kulové, nebo téměř ύ

kulové jádra složená l polyviaylchloridu, polystyrénu, nebo některých farmaceuticky přijatelných nerozpustných syntetických nerozpustných polymemích materiálu vpravených do kuliček, nebo pilulek.

Materiály jádra by mely být normované, standartní velikosti a tvaru, pokud možno sférického, vysoké hustoty, vyrobené pomoci fluidniho procesu.

Farmaceuticky aktivní sloučenina je použita v materiálech jádra pokud možno nanášením pomocí fluidniho lože s wurster , nebo technickým rozprašováním z disperze směsi v polymerním roztoku. Je použito stříkacího nanásecího procesu s disperze částic s malými částicemi aktivní směsi, které jsou velni malé, normálně menši než 100 mm, nejlépe menší než 30 mm.

Tato aktivní sloučenina takto tvořená kompaktní vrstvou spolu s polymerem v nerozpustném jádru. Výsledná částice to jest kuličky pro řízené uvolňování o velikostí od 0.2 - 3 mm, lepe 0.2 - 1.5 mm . nejlépe 0.2 - 0.9 mm, umístěna v kapslích o 0.3 - 1.5 mm pro tabletování.

Hydrofilní polymer dava kuličkám plastické vlastnosti, dokonce funguje jako urychlovač. Hydrofilní polymer, jako je polyvinylpyrrolidon. polyalkylengtykol, jako je polyethylenglvkol. želatina, polyvinylalkohol. škrob a jeho deriváty, deriváty celulózy, jako je hydroxymethylprophyl - celulóza, hydroxvprophylceluloza, karboxymethyleeluloza. methylceluloza, prophylceluloza. hydroxyethylceluloza, karboxyethylceluloza.

karboxymethylhydroxyethyíceluloza, nebo některé další farmaceuticky přijatelné hydrofilní polymery.

Částice jádra mohou být-potaženy aktivní-Látkou rozptýlenou, v hydrofilnich polymerech pomocí metody práškového vrstvení, to jest aktivní látky jsou aplikované na jádro v suché práškové formě. Ve stejné dobé je nanášen polymer na jádra jako roztok takovým způsobem, že rozpouštědlo, nejlépe voda, je odpařeno a polymer je aplikován na jádra společné s aktivní látkou, to jest tvorbou homogenní disperze.

Poměr aktivní látky, a hydrofílního polymeru může být od okolo 10 :1 do okolo 1:2 pro tabletování, nejlépe od 5:1 do 1:1, nebo od 2:1 do 1:1 a pro plnění do kapslí výhodné od 10:1 do 5:1.

Poměr aktivní látky k inertním nerozpustným částicím jádra může být od 5:1 do 1:2, nejlépe pak od 2:1 do 1:2.

Výhodnými aktivními látkami jsou furosemid, karbamazepin. ibuprofen, naproxen, probenecid, indometacin, ketoprofen. sptronolakton. felodipin. nifedipin. dipyridamol.

pindolohnitrazepam, nebo nextromethorphan, zejména výhodným je furosemid.

Metoda popsaná výše muže byt použita pro jiné farmaceutické látky stejně dobře , za předpokladu, že musí byt rozptýlený v kapalině obsahující rozpuštěny hydrofilní polymer, výhodněji vodný zásaditý roztok hvdrofilního polymeru.

Je dokonce možné rozpustit aktivní látku v kapalině obsahující výše uvedený rozpuštěný polymer a tuto nanášet na jádra.

Kuličky jsou potaženy modifikovanou polyrnerní membránou , která řídi uvolňovaní léčiva. Polvmerní membrána muže uvolňovat léčivo s

... podle „různých... uvolňovacích profilů, kterými-jsou střevní povlak, závislost na pH, nezávislost pH, s nebo bez spoždění. Nejdúležitější je použiti v závislostí na pH řízené uvolňováni v rozsahu pH 1 - 8. Příklady vhodných polymerních materiálu jsou hydroxymethylprophyl - celulóza, hydroxyprophylceluloza, ethylceluloza, karboxymethylceluloza, methylceluloza, prophylceluloza, hydroxyprophylmethylftalát ( HP 55 j acetoftalátceluloza, acetattrimetylát celulóza , Eudragit RL, Eudragit RS,

Ethylceluloza může být použita samostatně , nebo v kombinaci s ve vodě rozpustným polymerem , jako je hydroxyprophylmethylceluloza, která reguluje prostupnost povlakové vrstvy. Dokonce kopolymery esterů akrylové a methakrylové kyseliny, nebo ostatních film tvořících esterů zde zmiňovaných, mohou být použity v kombinaci s vodou rozpustným polymerem. Ostatními farmaceuticky přijatelnými polymery, které mohou být začleněny do filmu, který tvoří vrstvičku mohou být tyto polymery: polyvinylpyrrolidon, polyalkylenglykol, jako je polyethylenglykol, želatina, polyvinylalkohol, škrob a jeho deriváty, deriváty celulózy, jako je hydroxymethylprophyl - celulóza, hydroxyprophylceluloza, karboxymethylceluloza, methylceluloza, prophylceluloza, hydroxyethylceluloza. karboxyethylceluloza, karboxyinethylhydroxyethylceluioza.

Ethylceluloza je dosažitelná ve stupni mající různou viskozitu. Jsou vhodné různé druhy stupně viskozity . Dokonce je vhodná zásaditá vodní disperze ethvlcelulozy.

Eudragit je obchodní název pro množství sloučenin s tenkým povlakem na základě akrylových pryskyřic vyráběných firmou Rohm Phartna E.g. Eudragit RL a RS , jsou to kopolymery připravené z esterů akrylové a methakrylové kyseliny s nízkým obsahem kvaternarmch arnoniových skupin. Molární poměr těchto ,__amoniových .skupin .k-zbývajícím, esterům .neutrální jnethakrylovékyseliny je 1:20, pro Eudragit RL a 1:40, pro Eudragit RS vyplývající z různých charakteristik propustnosti. Jiné varianty Eudragitu, které mohou být použity jsou Eudragit L, Eudragit S, a Eudragit E.

Pigmenty a/nebo plasticizátory mohou být přidávány do polymerní ho roztoku pro zlepšení technickách vlastností membrány , nebo pro zlepšení uvolňovacích charakteristik. Například používanými plasticizátory mohou být citráty esterů , acetaldehydy monoglyceridů a glycerintriacetát.

Organický roztok vodné zásadité disperze polymerů hodnocený v odborné technické praxi ( Aquacoat, Surelease, Eudragit E 30 D , Eudragit L 30 D , ) muže být použit pro získání modifikovaných membrán a pro řízení rozpouštění aktivní látky.

Použitím farmaceutického přípravku podle tohoto vynálezu obdržíme několik výhod.

Potažené kuličky, nebo násobné jednotky popsané výše jsou výhodné pro obdržení potažených kuliček obsažených v kapslích , nebo sáčcích. Zvláště výhodné podle tohoto vynálezu je , když jsou kuličkv stlačovány do tablet.

* *

Použitím farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu je možnost stlačování potažených kuliček do tablety bezezměn v rozkladném profilu mechanického namáhám během průběhu, lisování.

Kombinace vrstvících metod zde popsaných a řízené uvolňováni pomocí filmu zde popsaného, obsahující výše uvedený povlak a polymerní látku, je zvláště vhodná pro dosaženi výborných kompaktních vlastností, bez provádění změn v rozpouštěni a z. toho plynoucí biologická dostupnost a klinická účinnost během stlačování.

Použití organických rozpouštědel má za následek znečištění životního prostředí, nebezeči výbuchů , a nákladná a drahá recyklační opatření. Z hlediska životního prostředí je zvláště výhodné použít pro vrstvu jádra použít materiály s aktivních sloučenin jako je ťurosemid atd, nebo jiné ve vodě nerozpustné látky, ktere jsou použity rozptýlením aktivní směsi ve vodném roztoku hydrofilního polymeru, bez použití organických roztoků.

Použitím práškového vrstvení, to jest současné nanášeni vodného roztoku hydrofilního polymeru a aktivní látky, jako suchého prášku do materiálu jádra je dosaženo stejných výhod přispívajících pro zlepšení životního prostředí.

Další výhodou prostředku podle tohoto vynálezu je připojení hydrofilního polymeru spolu s aktivním farmaceutickým činidlem. Tato výhoda dává vhodnější podmínky pro řízené rozpouštění a rozpoušteci profil nepotažených a potažených kuliček, pro ťurosemid a hodnoty pH nižší než 4.

Příprava podle tohoto vynálezu je zvláště výhodná když požadujeme řízené a konstantní rozpouštění terapeutického činidla. Způsob řízeného uvolňováni terapeuticky aktivní látky to je furosemidu je dalším aspektem tohoto vynálezu.

Přípravek podle tohoto vynálezu má příznivé mechanické vlastnosti, kterými jsou např. zabránění protržení, nebo popraskání uvolňovací řídící membrány.

Příklady provedení vynálezu.

Přípravek uvedeny výše obsahující vícenásobné jednotkové dávkové systémy s řízenou uvolňovací membránou muže být vyroben obvyklými metodami na fluidním loži s nanášením nebo wurster technikou , nebo práškovými vrstvícími technikami, nebo některou dobře známou metodou.

Když jsou pelety lisovány do tablet, jsou míchány s konvenčními přísadami, za účelem získám vhodných , plnících , vazebných, lubrikačních a rozmělňovacích vlastností.

Přísadami mohou být mikrokrystalická celulóza., laktóza, sprejovaná sušená laktóza, dikalciumfosfát, želatinovaný škrob, , škrob a jeho deriváty jako je glykolát sodný, maltodextrin, sorbitol , maltitol, celulóza a její deriváty, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lisovaný cukr, kyselina stearová. stearát hořečnatý, stearylfumarát sodný, mastek, koloidni oxyd křemičitý, nebo některé další béžně používané přísady, používané pro výrobu tablet, které jsou uvedeny v odborné literatuře.

Přísady , to jest plniva a pojívá, ktere obsahuji tablety, mohohou byt použity přímo lisováním těchto přísad, nebo mohou byt granulovány do granulí s výhodnými lisovacími charakteristikami. Mohou, nebo nemusejí být přidány rozmělňovací látky. Mazadla budou pravidelné přidávána. Množství plniv a pojidel může být v rozmezí okolo od 25 % - 75 % z celkové hmotnosti tablety a tyto plniva a pojivá mohou být eventuelně granulovány do granulí.

Množství plniv a pojidel muže být dokonce mezi 40 % - 75 % z celkové hmotnosti tablety , jestliže získáme příznivé kompresní charakteristiky.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynalezu může být podáván ústné.

Sloučeniny. jako furosemid^ který., je . výborný pro léčení kardiovaskulárních nemocí, jako je hypertenze, selhání srdce a edém. Zvláště pro léčení hypertenze je tento furosemió zvláště zajímavý.

Ostatní aktivní látky mohou být používány jako močopudná, antiepileptická, protizánětlivá léčiva s analgetickými vlastnostmi.

Následující příklady popisují vynález podrobněji.

Příklad 1

Jádra

Oxid křemičitý (0.1- 0.3 ) IOOOg

Čištěná voda 2000g

Furosemid ( 90 % <25 μπι) IOOOg

Polyvinylpyrrolidon, K - 30 500g

Polymerní vrstvy

Ethylcelulóza 60,3g

Hydroxypropylmethylcelulóza 13,3g

Triethylcitrát 6,0g

Ethanol 1446,5g

Přiklad 2 - 4

Jádra

Oxid křemičitý ( 0.1 - 0.3 ) Čištěná voda

Furosemid ( 90 % < ί 0 pm ) Polyvinylpyrrolidon. K - 30

Polvmemí vrstvy

Příklad 2

Ethylcelulóza 292g

Hydxoxypropylcelulóza 108g

Ethanol 3500g

Příklad 3

Ethylcelulóza

Hydroxypropylcelulóza

Ethanol

266g

I34g

3500g

Příklad 4

Ethylcelulóza 240g

Hydroxypropylcelulóza 160g

Ethanol 3500g

Ve fluidním loží glanulátor furosemidu rozptýlený v roztoku polyvinlpyrrolidonu ( K 30 ) ve vodé byl nanesen na jádro silikondioxídu. 800 g takto utvořených kuliček bylo převedeno v polvinemí roztok obsahující ethylcelulozu a hydroxypropylcelulozumethyl a triethylcitrát v příkladu 1, ethylcelulozu a hydroxypropylcelulozu z příkladu 2 -4, nanášením roztoku zmíněné látky v ethanolu.

[4

Příklady 5-7

Pilule upraveny podle příkladu 1 byly lisovaný do tablet obsahující furosemid v množství 30 - 60 mg. Malé kuličky byly takto tabletovány a míšeny s chemickými přísadami obsahujícími nukrokrystalickou celulózu, jako je Avicel, se zlepšenými tabletovaeími vlastnostmi, a pro usnadnění rozkladu tablet a propustností jednotlivých kouliček.

Složení jedné tablety ( mg )

Příklad 5

Potažené pilulky ( přiklad 1 ) 171.8

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel PH 200 ) 171.8

S’krobovv glvkolát sodnv 13.7

Stearát horečnatý 0,4

Příklad 6

Potažené pilulky ( příklad l ) 171.8

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel PH 102 ) 171.8

Stearylfuinarát sodný 0.3

Přiklad 7

Potažené pilulky ( příklad 1 ) 171.8

Mikrokrystalická celulóza { Avicel PH 102 ) 171.8

S',krobový glykolát sodný 13.7

Stenrylťumarat sodný' 0.3

Násobné jednotkové pilulky popsané v přikladu . 1 byly miseny-se stejným množstvím mikrokrystalické celulózy a dále míšeny s 4 % škrobového glykolátu sodného ( příklad 6 a příklad 7 ). Stearát hořečnatý ( přiklad 5 ) , nebo stearylfumarat sodný ( přiklad 6 a Příklad 7 ). byly smíseny a smésy byly stlačeny do tablet v jednodílném tabletovaéi s kompresním tlakem 8 kN ( +- 1 kN ) a 4 kN ( ť- 1 kN ') a o kompresní rychlosti 35 otáček / min. Plocha přední části tabletovačelcterá byla použita má průměr 1.13 cm.

Charakteristika tablet podle přikladu 5

Tablety rozložené do násobných jednotkových pilulí béhem 30 sekund v 1000 ml čištěné vody o teplotě 37 ’C.

Rozpouštění in vitro podle USP Paddle ( míchací metody ), 1000 ml tlumiče o pH 6.8. tablety lisované při 8 kN. obsahující 60 mg furosemidu, je uvedeno v tabulce 1.

Odkaz č 1

Jádra

Oxid křemičitý ( 0.15 - 0.25 mm ) Čištěná voda

Furosemid ( 90 % <25 μμ ) Polyvinylpvrrotídon, K - 90

50g

Polymeriú vrstva__Odkaz 1

Ethylceluíózová disperze, 30 % ( Aquacoad )

Acetyltributylcitrát

Ve fluidním loži glanulátor furosemidu rozptýlený v roztoku polyvinlpyrrolidonu ( K 90 ) ve vodě byl nanesen na jádro silikondioxidu. 800 g takto utvořených kuliček bylo převedeno v polymerní roztok obsahující ethylcelulozu (Aquacoat ) , obsahující další plastífikátor acetyltributyl citrát. Po potažení byly potažené pilulky ohřátý na 70 ⁰ po dobu 17 hodin.

Další popisované kuličky ,stejně jako v příkladu 5, byly smíchány se stejným množstvím mikrokrystalické celulosy, a dále s 4% škrobu glykolátu sodného a OJ % stearátu hořečnatého a byly slisovány do tablet tableovačem při kompresním tlaku 8 KN ( ± 1 KN) a kompresní rychlosti 35 rmp(otáček za minutu). Bylo užito razidla jehož čelo má průměr 1,13 cm. Tablety obsahují 60 mg furosemidu.

Tabulka l ukazuje uvolňovací charakteristiky in vitro pro ethylcelulosou potažené tablety.

Tabulkal

Rozpouštění (uvolňování) furosemidu z 60 milígramových furosemidových tablet , připravených podle příkladu 5 a zmínky (reference )l.

Procenta furcsecnidu rozpuštěného pn pH 6S (n = 3 ) ?'·

5h Ih 2h 3h 5h jCh

Pr&iad 5	18%	33%	52%	65%	79%	>90%
Reference l	41% — lili —	60%	>80%

Jak je ukázáno v tabulce 1 pilulky jsou lisovaný do tablet podle příkladu 5. Jsou zřejmé udržované nebo prodloužené uvolňovací vlastnosti dokonce i při lisování do tablet , zatímco pilulky

-.připravované podle odkazu (reference) 1 uvolňují furosemid poměrné rychle. Množství ethylcelulosy a plastifikátoru v poměru k pilulkám bylo 8 % hmotnosti v příkladu 5 a odkazu (referenci) 1.

Přiklad 8

Pjlulkv upravené podle příkladu 1 byly plňeny do tvrdých želatinových kapslí.

Příklad 9 a 10

Jádra
Oxid křemičitý ( 0.1- 0.3 min )	lOOOg
Čištěná voda	1900g
Furosemid ( 90 % <25 μμ )	lOOOg
Polyvinylpyrrolidon, K - 90	ÍOOg

Polymerní vrstva

Příklad 9

Ethylcelulózová disperze, 30 % ( Aquacoad )

Acetyltributyicitrat

I28g lOs

Přiklad 10

Ethylcelulózová disperze, 30 % ( Aquacoad )

Acetyltributylcitrát

170g 13g

Ve ťluidním loži glanulátor furosemidu rozptýlený v roztoku polyvinlpyrrolidonu ( K 90 ) ve vodě byL nanesen na jádro silikondioxidu. 300 g takto utvořených kuliček bylo převedeno v polymerní roztok obsahující ethylcelulozu (Aquacoat ) , obsahující další plastifikátor acetyltributvl citrát. Po potažení byly potažené pilulky zahřátý na 70 ⁰ po dobu 17 hodin.

Upravené pilulky byly nakonec plňeny do tvrdých želatínovýeh kapsli. Kazda kapsle obsahovala 60 mg furosemidu.

Rozpouštěni' kapslí in vitro podle USP Paddle metody , 1000 ml tlumiče o pH 6.3, je uvedeno v tabulce 2.

Tabulka 2 rozpuštěného pn pH 6 3 ť π = 6 .1 po

PracenU ŮLresenúdu

Q 5h Ih 2h 3h 5h lQh 13 3h

Pnkidd '1	31%	48%	67%	75%	>90%	-	-
PnkJ.nl i ij	10%	19%	33%	44%	60%	70%	>sc%

Příklady 11-24

Utvořené piluíe podle výše uvedených příkladu 2 - 4 byly lisovány do tablet obsahující furosemíd v množství 6U mg.

Složení jedné tablety v mg

Příklad 11

Potažené pilulky { přiklad 2 ) 221

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel sp.coarse grade ) 331

S^krobový glykolát sodný 22

Stearát horečnatý 0,28

Potažené pilulky ( příklad 2 )

Mikrokrystalická celulóza í Avicel surovv stav ) < ' *

Stearylfumarát sodný

Příklad 12

Potažené pilulky ( přiklad 2 ) 221

Mikrokrystalická celulóza í Avicel PH 302) 33 1

S'krobový glykolát sodný 22

Stearát horečnatý 0,28

Příklad 13

221 331 0,20

Příklad 14

Potažené pilulky ( přiklad 2 )

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel surový stav )

Stearylfumarát sodný

Crospovidon

221

331

0,20

Násobné jednotkové pilulky popsané v příkladu 2 byly míšeny se 60 % mikrokrystalické celulózy a dále míšeny s 4 % škrobového glykolátu sodného (příklad 11 a příklad 12 ) nebo Crospovidonem ( příklad 14 ). Stearát hořečnatý ( příklad 11a 12 ) , nebo stearylfumarát sodný ( příklad 13 a příklad 14 ), byly smíseny a smésy byly stlačeny do tablet v jednodílném tabletovači s kompresním tlakem 8 kN ( +/- 0,4 kN ) a o kompresní rychlosti 35 otáček / min. Průměr čela tabletovače který byl použit je 1.13 cm.

Přiklad 15

Potažené pilulky ( příklad3 )

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel surový stav ) ČPkrobový glykolát sodný Stearát hořečnatý

Přiklad 16

Potažené pilulky ( přiklad 3)

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel PH 302) S“krobový glykolát sodný Stearát hořečnatý

Příklad. 17

Potažené pilulky ( příklad 3) 221mg

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel surový stav ) 331 mg

S^krobový glykolát sodný 22mg

Stearát horečnatý 0,28mg

Příklad 18

Potažené pilulky (příklad 3 ) 22 lmg

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel surový stav ) 22lmg

Stearylfumarát sodný 0,18 mg

Příklad 19

Potažené pilulky ( přiklad 3 ) 22 lmg

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel surový stav ) 22 lmg

Stearylfumarát sodný 0.18 mg

Crospovidon 18 mg

Násobné jednotkové pilulky popsané v příkladu 3 byly míšeny s 50 nebo 60 5? mikrokrystalické celulózy a dále míšeny s 4 % škrobového glykolátu sodného (příklad 15-17 nebo Crospovidonem ( příklad 19 ). Stearát horečnatý ( příklad 15 - 17) , nebo stearylfumarát sodný { příklad 18 a 19 ), byly smíseny a smésy byly stlačeny do tablet v jednodílném tabletovači s kompresním tlakem 12kN ( +/- 0,6 kN ) a 16kN ( +/- 0,8 kN ) o kompresní rychlosti 35 otáček / min. Plocha přední části razidla, které bylo použito má průměr 1.13 cm.

Příklad 2Q

Potažené pilulky ( přikladd )

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel surový stav ) S’krobovv givkolát sodný Stearát horečnatý

223 mg 334me 2 2 mg O,28ms;

Příklad 21

Potažené pilulky ( příklad 4)

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel PH 302) S'krabový givkolát sodný Stearát horečnatý

223mg

234mg

22mg

0,28mg

Příklad 22

Potažené pilulky ( příklad 4)

Mi kra krystalická celulóza { Avicel ) 334mg Stearvifumarát sodný

223mg

0,20mu

Příklad 23

Potažené pilulky ( přiklad 4)

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel surový stav)

Stearylfumarát sodný

Crospovidon

223mg 234 mg 0,28mz

22msr

Násobné jednotkové pilulky popsané v přikladu 4 byly míšeny s 60 % mikrokrystalické celulózy a dále míšeny s 4 ^ck škrobového glykolátu sodného ( přiklad 20 a 21) nebo Crospovidonem ( přiklad 23). Stearát horečnatý ( přiklad 20 a 21), nebo stearylfumarát sodný ( přiklad 22 a 23 ), byly smíseny a smésy. byly. stlačeny do tablet v jednodílném tabletovači s kompresním tlakem 8kN ( +/- 0,4 kN ) a 16kN ( +/- 0,8 kN ) o kompresní rychlosti 30 otáček / min. Plocha přední části razidla, které bylo použito má prumér 1.13 cm.

Charakteristika tablet vytvořených podle příkladů 11-21 •b

-]

Tablety rozložené do násobných jednotkových pilulí během 3 minut v 1000 ml čištěné vody o teplotě 37 °C.

Rozpouštěni in vitro podle USP Paddle metody . 1000 ml tlumiče o pří 6.8, tablety lisované při 8 kN, 12 a 16 kN obsahující 60 mg furosemidu. je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3

PnkÍudy	T l - ·,!· -- '1 1- 4\.i u 4Λ	Prcceníu iurzsajúd:; n,.zp:;ša-nčh0 pr. pfí 6 3
(kN)	30	60	120	180 (min)	300	600	840	1200
	-	1	2	4	8	19	56	80	96
11	s	1	2	5	10	24	69	91	100
12	8	1	2	5	9	23	67	90	98 4
3	-	13	22	56	88	100
15	12	12	21	50	82	100
16	12	9	18	46	79	ICO
17	16	8	17	49	84	100
4	-	14	34	83	100
20	3	11	36	90	100
20	16	12	39	97	100
21	8	11	33	93	100

Příklad 24

Jádro:

Oxid křemičitý (0,1- 0,3 mm ) 800g

Čištěná voda 1480g

Naproxen 800g

Polyvinylpyrrolidon 400g

Polymerní vrstvy

Ethyíeeluloza 266g

Hydroxvpropvlcelulóza 134g

Ethanol 3500g

Složeni jedné tablety ( mg.)

Potažené pilulky ( přiklad 24) 247

Mikrokrystalická celulóza ( Avicel surový stav ) 370

Skrobový glykolát sodný 25

Stearát horečnatý 0.31

Násobné jednotkové pilulky popsané v příkladu 24 byly míšeny s 60 % inikrokrystalieké celulózy a dále míšeny s 4 7 škrobového glykelátu sodného. Stearát horečnatý , byl míchán a směs byl stlačena do tablet v jednodílném tabletovači s kompresním tlakem

8kN ( +/- 0,4 kN ) a o kompresní rychlosti 30 otáček / min. Plocha přední části razidla, které bylo použito má průměr 1.13 cm.

Rozpouštěni in vitro podle USP Paddle metody , 1000 ml tlumiče o pH 7,4, tablety lisované při 8 kN, obsahující 60 mg furosemidu, je uvedeno v tabulce 4.

Tabulka 4

Procenta naproxenu při pH 7.4 f n = 3 )

Příklady

Lisovací tlak

Procenta ťurúseinidu rozpuštěného při pH 7.4 30 60 120 130

300

Tdule · 10

TKble^Y ^{8 9}

96 99

98 100

Průmyslová využitelnost

Použitím výrobního postupu, kteý je reprodukovatelný podle tohoto vynálezu obdržíme násobné jednotkové systémy lisované do tablet, nebo plněné do kapslí nebo sáčku,Tyto postupy přinášejí výborné násobné jednotkové systémy odolávající mechanickému namáhání, s vysokou plasticitou zabraňující popraskání, nebo protrženi uvolňovacích řízených membrán.

Claims

l.Nové kuličky pro řízené uvolňování o velikosti 0.2 - 3.0 mm skládající se z jader, které jsou z nerozpustných nebo rozpustných inertních materiálu velikosti 0.1-2 mm libovolně vrstvených s první vnitřní vrstvou z hydrofilního polymeru , jádro libovolně vrstvené s první vnitřní vrstvou z hydrofilního polymeru , vrstvené s aktivními látkami rozptýlenými v hydrofiiním polymeru, poměr aktivní látky ku hydrofilnímu polymeru ,je v poměru od 10 ; 1 do 1 : 2 a poměr aktivní látky ku inertnímu nerozpustému nebo rozpustnému jádru je v rozmezí od 5 : 1 do 1 : 2 , aktivní látka existuje libovolně vrstvena s vnější vrstvou z hydrofilního polymeru , a s vnější membránou pro řízené uvolňování aktivních látek, ve kterých mají kuličky vynikající mechanické a uvolňovací vlastnosti.
2. Nové kuličky pro řízené uvolňování podle nároku 1 , ve kterých poměr aktivních látek ku hydrofilnímu polymeru existuje v rozmezí od 2 : 1 do 1 : 2.
3. Nové kuličky pro řízené uvolňováiu podle nároku 1, ve kterém má jádro velikost 0.1 - 0.3mm.
4.Nove kuličky pro řízené uvolňování podle nároku 3 , ve kterém je jádro vrstveno z aktivní látky rozptýlené v hydrofilrum polymeru, který je po řadě vrstven z vnější membránou řídicí uvolňování.
5. Nové kuličky pro řízené uvolňovaní podle nároku 4 ,ve kterém je hydrofilním polymerem póly viny lpyrrolidon.
6. Nové kuličky pro řízené uvolňování podle nároku 1 , ve kterém mají kuličky velikost 0.2 - 1.5 mm.
7, Nové kuličky pro řízené uvolňování podle nároku 4 ,ve kterém je aktivní látkou furosemid.
8. Způsob výroby kuliček pro řízené uvolnjování podle nároku 1 , kde farmaceuticky aktivní sloučeninou je aktivní látka mající velikost částic menší než 100 μπι, které jsou rozptýleny v roztoku hydrofílního polymeru rozptýleném v nerozpustných inertních jádrech, nebo již v řečených jádrech optimálně vrstvených, s první inertní vrstvou hydrofílního polymeru, obstarávající vrstvu aktivní látky a potom s vnější membránou pro řízené uvolnování je rozptýlen v další vrstvě optimálně bez vrstvy hydrofílního polymeru, může být rozptýlen před řízeným uvolněním vrstvy.
9. Způsob podle nároku 8, kde hydrofilním polymerem je póly ví ny lpy rroli don.
10. Farmaceuticky přípravek obsahující kuličky pro řízené uvoln’ování podle nároku 1 , spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči.
11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, kde aktivní látkou je furosemid.
12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv nároku 10 nebo 11 . kde množství aktivní látky je okolo 20 - 100 mg.
13.Farmaceutický prostředek podle nároku 12, kde množství aktivní látky je v oblasti 30 - 60 mg.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 nebo 13, ve formé tablet, které mají výborné kompaktní vlastnosti.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, kde poměr aktivní látky k hydrofilnímu polymeru je od okolo 5 : 1 do 1 : 1 a poměr aktivní látky k částicím inertního nerozpustného jádra je od okolo 2 : 1 , do okolo 1 : 2.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 kde poměr aktivní latkv k hydrofilnímu polymeru je od okolo 2 : 1 do 1 : l a poměr aktivní látky k částicím inertního nerozpustného jádra je od okolo 2 : 1 , do okolo 1 : 2.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, ve formě kapslí.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17 kde poměr aktivní latkv k hydrofilnímu polymeru je od okolo 10 : 1 do 5 : 1 a poměr aktivní látky k částicím inertního nerozpustného jádra je od okolo 2 : 1 , do okolo 1 : 2.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 - 18 . který je podáván orálně.
20. Způsob přípravy farmaceutického prostředku pdle nároku 14 , kde jádra jsou lisována do tablet míšením s přísadami.
21. Použití kuliček pro řízené uvolňováni podle nároku í, pro přípravu léčiva pro léčení kardiovaskulárních poruch, jako je hypertenze, městnavé srdeční selhání a edein.