JPH09502995A - ベラパミルおよびその類似体を製造するためのキラルニトリル、その製造方法およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ−ＣＨ(Ａｒ)−ＣＮおよびＸ−(ＣＨ₂)₃−Ａを反応させＸ−(ＣＨ₂)₃−ＣＨ(Ａｒ)(ＣＮ)−Ｒを得ること、得られた化合物をメチルアミンと反応させＲ'−ＮＨ−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(Ａｒ)(ＣＮ)−Ｒを得ること、および得られた化合物をそれらの実質的なシングルエナンチオマーに分割することを含み、該分割はキラル酸を用いて行われる、Ｒ'−ＮＨ−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(Ａｒ)(ＣＮ)−Ｒの実質的なシングルエナンチオマー（ＲまたはＳ）の製造方法（上記式中、Ａｒはアリールであり、ＲおよびＲ'はそれぞれ独立してＣ_1-20アルキルであり、Ｘはハロゲン原子であり、Ａは脱離基である。）。この方法は、シングルエナンチオマー形態のベラパミルおよびその類似体の製造に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ベラパミルおよびその類似体を製造するための キラルニトリル、その製造方法およびその使用発明の分野 本発明はキラル化合物に関する。詳しくは、本発明は、ベラパミル（verapami l）およびその類似体の製造方法、特に、それらのシングルエナンチオマーの製 造方法、およびその方法により得られる中間体に関する。発明の背景 現在、ベラパミルはラセミ化合物として臨床上使用されており、高血圧症の治 療に広く用いられている。（Ｓ）−異性体はカルシウムチャンネル拮抗活性の大 部分を担っている一方で、（Ｒ）−異性体はナトリウムチャンネルおよび他のセ ル・ポンプ作用（cell-pump actions）ならびに遅いクリアランス速度による優 れた生物学的有効性を有する点で異なっている。高血圧症治療にとって、（Ｓ） −異性体はラセミ化合物より安全な治療と拡大された治療機会を提供する。（Ｒ ）−異性体は癌の化学療法において多薬物耐性の治療に有益であり（ジェイ・エ フ・エリアソン(J.F．Eliason)、エッチ・ラムズ(H．Ramuz)、エフ・コフマン(F ．Kaufmann)、イント・ジェイ・カンサー(Int．J．Cancer)（１９９０）４６： １１３〜１１７を見よ）、この場合、（Ｓ）−異性体との混合物による低血症作 用は望ましくない。偏頭痛治療にとっても、一方の異性体の選択的な使用が可能 である（エス・ジェイ・ペロウトカ(S．J．Peroutka)、アン・ニューロル(Ann． Neurol.）（１９８８）２３：５００〜５０４を見よ）。 ベラパミルのシングルエナンチオマーの製造には化学的に難しい問題がある。 ＤＥ−Ａ−３７２３６５４号では、例えば、ビナフトールビス（ジヒドロゲンホ スフェート）での分割により異性体は分離することが開示されているが、この方 法は高価なようである。同様に、ＤＥ−Ａ−２０５９９２３号で開示されている ブルシンおよびその後の多段階法によるラセミカルボン酸前駆体の分割は大量生 産に不向きであり、プロパン−１,２−ジオールのエナンチオマーからの長い合 成（エル・ジェイ・セオドレ(L.J．Theodore)およびダブリュー・エル・ネルソ ン(W.L．Nelson)、ジェイ・オーガ・ケム(J．Org．Chem.)（１９８７）５２：１ ３０９〜１３１５を見よ）、またはクロマトクラフィーによる最終生成物の分離 （ＪＰ−Ａ−０３０２７３２６号を見よ）も不向きである。発明の概要 本発明の最初の側面によれば本発明は、 R-CH(Ar)-CN および X-(CH₂)₃-A を反応させ X-(CH₂)₃-CH(Ar)(CN)-R を得ること、得られた化合物をＲ'ＮＨ₂と反応させ R′-NH-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-R を得ること、および得られた化合物をそれらの実質的なシングルエナンチオマー に分割することを含み、該分割はキラル酸を用いて行われる、 R′-NH-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-R の実質的なシングルエナンチオマー（ＲまたはＳ）の製造方法を提供する（上記 式中、Ａｒはアリールであり、ＲおよびＲ'はそれぞれ独立してＣ_1-20アルキル であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ａは脱離基である。）。 本発明の第２番目の側面によれば本発明は、本発明の最初の側面による方法を 実行すること、およびその生成物を Ar′-(CH₂)₂-A′ （式中、Ａｒ'はアリールであり、Ａ'は脱離基である。）と反応させることを含 む、一般式： Ar′-(CH₂)₂-NR'-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-R で表される化合物の実質的なシングルエナンチオマー（ＲまたはＳ）の製造方法 を提供する。 本発明の第３番目の側面によれば本発明は、本発明の第２番目の側面による方 法を実行することを含む、ベラパミルの実質的なシングルエナンチオマー（Ｒま たはＳ）の製造方法を提供する（式中、ＡｒおよびＡｒ'は両方共に３,４−ジメ トキシフェニルであり、Ｒはイソプロピルであり、Ｒ'はメチルである。）。 Ａｒが３,４−ジメトキシフェニルである CH₃-NH-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-CH(CH₃)₂ の分割は、ベラパミルの分割に比べると比較的容易である。例えば、新たな分割 で直接、約９０％またはそれ以上のエナンチオマー過剰を達成でき、再結晶後に はエナンチオマー過剰は９９％またはそれ以上に増大する。 容易さだけでなく、 CH₃-NH-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-CH(CH₃)₂ を分割し、その後ベラパミルへ転化させることの、ベラパミル自身を分割するこ とに対するさらなる利益は、ベラパミルの両方のエナンチオマーが利用できない 場合（容易に相互転換できない）、大量の無駄なエナンチオマーを減少させると いうことである。発明の説明 本発明の方法は、上記Ａｒ、Ａｒ'およびＲを有する幅広いキラル化合物の製 造に適している。好ましくは、本発明の方法はベラパミルおよびその類似体、例 えば、エモパミル（emopamil）（Ａｒ＝Ａｒ'＝フェニル、Ｒ＝イソプロピル、 Ｒ'＝メチル）、ガロパミル（gallopamil）（Ａｒ＝３,４,５−トリメトキシフ ェニル、Ａｒ'＝３,４−ジメトキシフェニル、Ｒ＝イソプロピル、Ｒ'＝メチル ）、デバパミル（devapamil）（Ａｒ＝３,４−ジメトキシフェニル、Ａｒ'＝３ −メトキシフェニル、Ｒ＝イソプロピル、Ｒ'＝メチル）、メパミル（mepamil） （Ａｒ＝２−メチルフェニル、Ａｒ'＝３,４−ジメトキシフェニル、Ｒ＝ｎ−ド デシル、Ｒ'＝メチル）、ロニパミル（ronipamil）（Ａｒ＝Ａｒ'＝フェニル、 Ｒ＝ｎ−ドデシル、Ｒ'＝メチル）、ダガパミル（dagapamil）（Ａｒ＝３,４,５ −トリメトキシフェニル、Ａｒ'＝３−メトキシフェニル、Ｒ＝ｎ−ドデシル、 Ｒ'＝メチル）、アナパミル（anapamil）（Ａｒ＝３−メトキシフェニル、Ａｒ' ＝フェニル、Ｒ＝ｎ−ドデシル、Ｒ'＝メチル）等の製造に適している。 Ｒ−ＣＨ(Ａｒ)−ＣＮの製造はベラパミルを製造する際と同様の化学的方法に 従う。典型的には分割は、酒石酸の少なくとも１つの水酸基のアシル化により製 造されるような酒石酸誘導体、好ましくはジ−ｏ,ｏ'−トルイル酒石酸、または リトコール酸または（Ｒ）−α−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニ ル酢酸により実行される。分割された化合物のベラパミルまたはそれぞれのその 類似体への転化は標準化学的方法によりなされる。 本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。実施例 ａ）５−クロロ−２−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペン タンニトリルの製造 ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−メチルブタンニトリル（１.２１g 、５.５２mmol）をトルエン（１２ml）中のナトリウムアミド（０.５９g、１４. ４mmol）懸濁液に添加した。その後混合物を加熱して２時間還流させ、１−クロ ロ−３−ヨードプロパン（０.９ml、８.３mmol）を添加した。その混合物を８０ 分間かけて室温まで冷却し、水を添合した。生成物をメチル−t−ブチルエーテ ル（ＭＴＢＥ）で抽出した。通常の後処理をした後、生成物をカラムクロマトグ ラフィー（酢酸エチル：軽油(light petroleum)(b.p．４０−６０℃)＝１：２で 溶出）により精製し、所望の生成物１.４g（収率８２％）を得た。 ｂ）２−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−（メチルア ミノ）ペンタンニトリルの製造 無水エタノール（４ml）中の上記の粗製５−クロロ−２−（３,４−ジメトキ シフェニル）−２−イソプロピルペンタンニトリル（０.８７９g、２.９７mmol ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１.２４５g、８.９２mmol）、ＮａＩ（０.０５g）、およびメチ ルアミン（１.８５ml、無水エタノール中３３％）を封管中に入れた。その後、 混合物を１００℃にて３日間加熱し、揮発分をロータリーエバポレーターで除去 した。残渣をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、その 後２Ｎ塩酸で酸性化した。有機相をさらに２Ｎ ＨＣｌ（３×５０ml）で抽出し た。 その後、酸性水性相を合わせて、０℃にて４８％ＮａＯＨ溶液で塩基性化した 。生成物をジエチルエーテルで抽出した。通常の後処理をして、所望の生成物を 本 質的に純粋な形態で得た（０.６２g、７１％）。 ｃ）メチルアミノ中間体の分割 ラセミメチルアミノ中間体（０.６２g、２.１mmol）を室温でメタノール（２. ５ml）に溶解し、これにジ−ｏ,ｏ'−トルイル−Ｄ−酒石酸一水和物（０.８８g 、２.１mmol）のメタノール（１.８ml）溶液を添加した。その後、混合物を１０ 〜１５℃に冷却した。この混合物にＭＴＢＥ（４ml）を４回にわけて添加した。 穏やかに撹拌した後、固体塩（solid salt）がゆっくりと出現し始めた。撹拌を 約６時間継続し、その後混合物を３日間放置した。固体を濾過し、ＭＴＢＥ（４ ×１ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、Ｓ体のエナンチオマー過剰量(e e)９３％のジアステレオマー塩（０.４３g、２９％）を得た。（エナンチオマー 過剰量は、メチルアミノ中間体およびｐ−トルイルクロライドから誘導されたｐ −トルイルアミドをキラル・セル・オー・ジェイ・カラム(chiral cel O.J.Colu mn)で１０％ｉＰＡ／ヘプタン９０％にて溶出させることにより決定した。） その後、穏やかに加熱しながら固体塩をＭｅＯＨ（３.４ml）に溶解し、室温 にゆっくり冷却した。溶液に少量のＭＴＢＥを添加して再結晶を促進した。その 後、得られた塩を濾過し、ＭＴＢＥ（３.７ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させて 、最初のクロップ（crop）を得た（２.６g、収率６１％、９９.９６％ ee、Ｓ、 (α)_D＝(＋)７０.２(Ｃ＝１、無水ＥｔＯＨ)）。 液を合わせて室温で放置したところ、第２番目のクロップが得られた（０.６g 、１４％、９９％ ee、Ｓ）。その後の液をロータベーパー（rotavapour）で濃 縮し、第３番目のクロップを得た（０.４g、１０％、９７％ ee、Ｓ）。残渣を 還流条件下でＭｅＯＨ（０.２ml）に溶解し、その後溶液を室温に冷却した。Ｄ −Ｓ塩種結晶（seed）を添加し、さらに再結晶して、第４番目のクロップを得た （０.２g、４.５％、９９.４％ ee、Ｓ）。 再結晶で得られた最初のクロップ（０.２６g）を４８％ＮａＯＨ（４.５ml） 氷水（１５ml）で処理した。総量１５mlのＭＴＢＥを用いて、遊離メチルアミノ 中間体を光学的に純粋な形態で完全に抽出した（０.１２g、１００％、Ｓ、(α)_D ＝(−)５.６９(Ｃ＝１.１６無水ＥｔＯＨ)）。 ｄ）１−（２−ブロモエチル）−３,４−ジメトキシベンゼンの製造 トリフェニルホスフィン（１.６４g、６.２mmol）を、２−（３,４−ジメトキ シフェニル）−１−エタノール（１.０２７g、５.６４mmol）のジクロロメタン （６ml）溶液に０℃で添加し、その後臭素（１.０g、６.２mmol）を滴下した。 ２時間後、反応を水で急冷した。通常の後処理をして、粗生成物（１.４６８g） を得、これを次の段階で直接用いた。 ｅ）２−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−［２−（３,４−ジメトキシフェ ニル）エチル−Ｎ−メチルアミノ］−２−イソプロピルペンタンニトリルの製造 上記段階ｃ）由来の光学的に純粋なメチルアミノ中間体（０.２０３g、０.７m mol）、１−（２−ブロモエチル）−３,４−ジメトキシベンゼン（０.１８９g、 ０.７７mmol）、およびアセトニトリル（６ml）中のＫ₂ＣＯ₃（０.２９３g、２. １mmol）の混合物を還流するまで３日間加熱した。その後、反応混合物を水で急 冷し、ＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、さらに ２Ｎ ＨＣｌで抽出した。有機相を処分した。その後、水性相を合わせて、４８ ％ＮａＯＨで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。通常の後処理をして、 所望の生成物を得た（０.３０g、９４％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． R-CH（Ar）-CN および X-(CH₂)₃-A を反応させ X-(CH₂)₃-CH(Ar)(CN)-R を得ること、得られた化合物をＲ'ＮＨ₂と反応させ R′-NH-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-R を得ること、および得られた化合物をそれらの実質的なシングルエナンチオマー に分割することを含み、該分割はキラル酸を用いて行われる、 R′-NH-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-R の実質的なシングルエナンチオマー（ＲまたはＳ）の製造方法（上記式中、Ａｒ はアリールであり、ＲおよびＲ'はそれぞれ独立してＣ_1-20アルキルであり、Ｘ はハロゲン原子であり、Ａは脱離基である。）。 ２．Ｒ'がメチルである、請求項１記載の方法。 ３．Ａｒが３,４−ジメトキシフェニルであり、Ｒがイソプロピルである、請 求項１または２記載の方法。 ４．キラル酸がジ−ｏ,ｏ'−トルイル酒石酸、リトコール酸および（Ｒ）−α −メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸からなる群から選択され る、請求項１〜３いずれかに記載の方法。 ５．請求項１〜４いずれかに記載の方法を実行すること、およびその生成物を Ar'-(CH₂)₂-A′ （式中、Ａｒ'はアリールであり、Ａ'は脱離基である。）と反応させることを含 む、一般式： Ar′-(CH₂)₂-NR′-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-R で表される化合物の実質的なシングルエナンチオマー（ＲまたはＳ）の製造方法 。 ６．Ａｒ'が３,４−ジメトキシフェニルである、請求項５記載の方法。 ７．請求項３記載の方法を実行すること、およびその生成物を請求項６で定義 された Ar′-(CH₂)₂-A′ と反応させることを含む、ベラパミルの実質的なシングルエナンチオマー（Ｒま たはＳ）の製造方法。