JPH09503226A - リポキシゲナーゼ阻害剤としてのフェニルチオフェニルシクロアルケニルヒドロキシ尿素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する能力を持ち、化学式（Ｉ）とその薬剤学的に許容される塩とからなる新規なフェニルチオフェニルシクロアルケニルヒドロキシ尿素〔式中、ＡおよびＢは、独立に水素原子、ハロゲン、炭素数が１ないし４のアルキル、炭素数が１ないし４のアルコキシ、炭素数が１ないし４のハロ置換アルキル、または炭素数が１ないし４のハロ置換アルコキシであり；Ｒ¹およびＲ²は、独立に水素原子、炭素数が１ないし３のアルキルであり；Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；Ｚは、メチレンまたはエチレンである。〕本発明の化合物は、哺乳動物の、炎症性疾患、アレルギーおよび心臓血管疾患の治療または緩和に有用であり、そのような症状を治療する薬剤組成物の活性成分としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 リポキシゲナーゼ阻害剤としてのフェニルチオフェニルシクロアルケニルヒドロ キシ尿素 技術分野 本発明は、新規なＮ−ヒドロキシ尿素化合物に関する。本発明の化合物は、リ ポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害するものであり、哺乳動物の、炎症性疾患、ア レルギーおよび心臓血管疾患の治療または緩和に有用である。本発明はまた、そ のような化合物からなる薬剤組成物に関する。 従来の技術 アラキドン酸は、プロスタサイクリンを含むプロスタグランジン、トロンボキ サンおよびロイコトリエンなどのいくつかの内因性代謝産物群の生物学的前駆物 質であることが知られている。アラキドン酸代謝の第一段階は、ホスホリパーゼ Ａ２の作用により細胞膜リン脂質から、アラキドン酸およびその関連不飽和脂肪 酸を放出することである。放出された脂肪酸は次いで、シクロオキシゲナーゼに より代謝されてプロスタグランジンおよびトロンボキサンを生ずるか、または、 リポキシゲナーゼにより代謝されてヒドロペルオキシ脂肪酸を経て、さらにロイ コトリエンを生成することになる。ロイコトリエンは、リウマチ性関節炎、痛風 、喘息、虚血性再灌流障害（ｉｓｃｈｅｍｉａ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｊｕｒｙ）、乾癬および炎症性腸疾患を含む、炎症性疾患の病理生理学的プロセ スに関わっている。そのため、リポキシゲナーゼを阻害する薬物は、急性および 慢性の双方の炎症性症状の、非常に重要でしかも新しい改善方法を提供するもの として期待されている。 近年、リポキシゲナーゼ阻害剤に関するいくつかの文献が報告されている。 ［Ｈ．マサムネおよびＬ．Ｓ．メルビン（Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ ａｎｄ Ｌ． Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，Ｓｒ．）、メディシナル・ケミストリー（Ｍｅｄｉｃｉｎａ ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の年報、２４巻、１９８９年、７１−８０ページ、 および、Ｂ．Ｊ．フィッズシモンズおよびＪ．ロカッハ（Ｂ．Ｊ．Ｆｉｔｚｓｉ ｍｍｏｎｓ ａｎｄ Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ）、ロイコトリエンズ・アンド・リポキ シゲナーゼズ（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｓ）、１９８９年、４２７−５０２ページ、参照のこと］。 より詳細には、国際特許出願公開番号ＷＯ９２／９５６６、および米国特許第 ５，１８７，１９２号が、リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤としての、種々のＮ− ヒドロキシ尿素およびヒドロキサム酸化合物を開示している。 発明の概要 本発明は、下記の化学式（Ｉ）の、新規なＮ−ヒドロキシ尿素化合物およびそ の薬剤学的に許容される塩を提供する。 〔式中、ＡおよびＢは、独立に水素原子、ハロゲン、炭素数が１ないし４のアル キル、炭素数が１ないし４のアルコキシ、炭素数が１ないし４のハロ置換アルキ ル、または炭素数が１ないし４のハロ置換アルコキシであり；Ｒ¹およびＲ²は、 独立に水素原子、炭素数が１ないし４のアルキルであり；Ｘは、Ｓ、ＳＯまたは ＳＯ₂であり；Ｚは、メチレンまたはエチレンである。〕 化学式（Ｉ）の化合物は、５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する。したがって 本化合物は、哺乳類、たとえばヒトにおいて、５−リポキシゲナーゼ阻害剤を必 要とする症状の改善に有用である。化合物は、アレルギー症状および炎症性症状 の改善に特に有用である。本発明にはまた、化学式（Ｉ）の化合物と薬 剤学的に許容される担体とからなる、薬剤組成物が含まれる。 本発明の好ましい化合物群は、化学式（Ｉ）において、Ｒ¹およびＲ²が、各々 、水素原子であり、Ｘが、Ｓである化合物である。これらの好ましい化合物のな かでも、特に好ましい化合物は、Ｒ¹およびＲ²が、各々、水素原子であり、Ｘが 、Ｓであり、Ａが、４−フルオロであり、Ｂが、水素原子であり、Ｚがエチレン である化合物である。 本発明の特に好ましい具体的な化合物は： Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロペンテ ン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； ［＋］−Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シク ロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素；および ［−］−Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シク ロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素である。 発明の詳細な説明 ここで使用する”ハロ”とは、フッ素、塩素および臭素元素から誘導された基 を意味するものである。 ”薬剤学的に許容される塩”とは、無毒性の陽イオンと反応して得られる塩を 意味しており、無毒性の陽イオンとして、例えばナトリウム、リチウム、カリウ ム、マグネシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づく陽イオン、 さらに無毒性のアンモニウム、置換アンモニウムおよび４級アンモニウム陽イオ ンが挙げられ、これにはたとえば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、 テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリ メチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等が挙げられるが、これらに限定 されるものではない。 化学式（Ｉ）の化合物は、種々の合成法により合成可能である。以下に示す化 学式において、Ｑは、 であり、ＡおよびＢは、上記と同様である。 ある実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物は、反応式１に示す反応工程 に従って合成する。 この工程では、ヒドロキシルアミン（ＩＩ）を、反応不活性な溶媒中において 通常、常温から還流温度で、適当なトリアルキルシリルイソシアネート、または Ｒ²ＮＣＯの構造式を持つ低級アルキルイソシアネートを用いて処理する。好ま しい反応温度は２０から１００℃である。反応剤および／または生成物と反応し ない好適な溶媒は、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタ ンまたはベンゼンである。また、このほかの方法としては、ヒドロキシルアミン （ＩＩ）を、ベンゼンまたはトルエンなどの反応不活性な溶媒中、塩化水素ガス で処理し、次いでホスゲンで処理する方法がある。反応温度は、通常、常温から 溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは２５から８０℃の範囲である。中間体 である塩化カルバモイルは、単離することなく、アミンＲ²ＮＨ₂またはアンモニ アの水溶液と（そのまま）反応させる。この方法の変形例としては、ヒドロキシ ルアミン（ＩＩ）の酸付加塩は、水中、等モルのシアン酸カリウムなどのアルカ リ金属のシアン酸塩と反応させてもよい。このようにして得られた化学式（Ｉ） の生成物は、常法により単離し、再結晶およびクロ マトグラフィーなどの慣用手段で精製可能である。 上記ヒドロキシルアミン（ＩＩ）は、相当するシクロアルケノン（ＩＩＩ）ま たはシクロアルケノール（ＩＶ）から標準合成法により合成可能である。 例えば、好適なシクロアルケノンは、オキシムに変換し、次いで適当な還元剤 を用いて所望のヒドロキシルアミン（ＩＩ）に還元する［たとえば、Ｒ．Ｆ．ボ ーシュ（Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ ソサエティ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、９３巻、２８９７ページ、 １９７１年参照］。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、およびボ ラン−ピリジン、ボラン−トリエチルアミンおよびボラン−ジメチルスルフィド などのホウ素錯体が挙げられるが、これらに限定されるわけではなく、トリフル オロ酢酸中のトリエチルシランも使用可能である。 適当なカルボニル化合物（ＩＩＩ）（すなわちシクロブテノンまたはシクロペ ンテノン）は、種々の異なった方法（国際特許出願公開番号ＷＯ９２／９５６６ 参照）により合成可能である。シクロブテノンは、相当するエチレンおよびジク ロロケテンの［２＋２］付加環化後、還元脱塩素することにより合成可能である ［たとえば、Ｒ．Ｌ．ダンハイザー（Ｒ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｚｅｒ）ら、テトラ ヘドロン・レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、２８巻、３２９９ ページ、１９８７年参照］。シクロペンテノンは、相当するアルデヒドとメチル ビニルケトンから、ステッター反応（Ｓｔｅｔｔｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）によ り容易に得られる１，４−ジケトンの分子内アルドール環化により合成可能であ る［たとえば、Ｌ．ノヴァック（Ｌ．Ｎｏｖａｋ）ら、リ ービヒス・アンナーレン・ケミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ）、５０９ページ、１９８６年参照］。または、シクロアルケノン （ＩＩＩ）は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂などの適当な触媒の 存在下、たとえば相当するアリールハライドまたはトリフレートをシクロアルケ ニルスタナンとクロスカップリング反応させる、または相当するシクロアルケニ ルハライドまたはトリフレートをアリールスタナンとクロスカップリング反応さ せることにより合成可能である［例えば、Ｊ．Ｋ．スチル（Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌ ｅ）、アンギュウ・ケム・インタ・エド・イングル（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉ ｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．）、２５巻、５０８頁、１９８６年参照］。 または、前記ヒドロキシルアミン（ＩＩ）は、相当するシクロアルケノール（ ＩＶ）をＮ，Ｏ−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドロキシルアミンと、 光延タイプの反応条件下で反応させ、次いでＮおよびＯが保護された中間体を、 （たとえば、トリフルオロ酢酸を用いて）酸触媒下、加水分解する。所望のシク ロアルケノール（ＩＶ）は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリ ウム−三塩化第一セリウムなどの好適な還元剤を用いて、相当するシクロアルケ ノン（ＩＩＩ）を１，２−還元することにより、容易に合成される。 上記代表的な方法により合成した化学式（ＩＩ）のヒドロキシルアミンは、常 法により単離し、再結晶およびクロマトグラフィーなどの慣用手段で精製可能で ある。 他の実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物は、反応式２に示すように合 成する。ここで、Ｒ³はフェニルであり、Ｒ⁴はフェニルまたは低級アルキルであ る。 この方法においては、化学式（Ｖ）の化合物は、相当するアルコール（ＩＶ） とビス−カルボキシヒドロキシルアミン、好ましくはＮ，Ｏ−ビス（フェノキシ カルボニル）ヒドロキシルアミンとから合成し、次いで、アンモニア、水酸化ア ンモニウム、または構造式Ｒ²ＮＨ₂で表されるアミンで処理することにより、化 学式（Ｉ）の化合物に変換する［Ａ．Ｏ．ステュワートおよびＤ．Ｗ．ブルック ス（Ａ．Ｏ．Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓ）、ジャーナル・ オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５７巻、５０ ２０ページ、１９９２年］。反応は、必要なアミン単独で、助溶剤がなくても進 行可能である。アンモニア、水酸化アンモニウム、または構造式Ｒ²ＮＨ₂で表さ れるアミンとの反応に好適な反応溶媒としては、たとえば、水、メタノール、エ タノール、テトラヒドロフラン、ベンゼンなどが挙げられる。反応温度は、一般 に常温から溶媒の沸点までの範囲の温度、好ましくは２５から８０℃である。上 記のようにして得られた化学式（Ｉ）の生成物は、常法により単離し、再結晶お よびクロマトグラフィーなどの慣用手段で精製可能である。 本発明の化合物には、一以上のキラル中心があることによる立体異性体が存在 し得る。本発明では、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびこれらの混合 物を含有するすべての立体異性体を包含するものである。本発明による化合物の 個々の異性体は、当業者に公知の種々の方法により合成可能である。たとえば、 立体異性体は、化学式（Ｉ）の化合物をキラル補助剤と反応させて得られたジア ステレオマー混合物を分離し、その後キラル補助基を除去して所望 の異性体を得る方法、またはキラル固定相を用いて分離する方法などにより得る ことが可能である。 本発明による新規化合物の薬剤学的に許容される塩は、水溶液または適当な有 機溶媒のいずれかにおいて、前記化合物を、化学量論量の無毒性陽イオン、すな わち適当な金属水酸化物またはアルコキシドまたはアミンと混合することにより 容易に合成できる。各塩は次いで、沈殿させるかまたは溶媒を留去することによ り得ることができる。 本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の活性を阻害する。この阻害は、ア ラキドン酸代謝の際の前記化合物の効果を決定する、ブリティッシュ・ジャーナ ル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９９巻、１１３−１１８ページ、１９９０年に記載され た方法にしたがってヘパリン化されたヒト全血（ＨＷＢ）細胞を用いたイン・ビ トロ試験により実証されている。前記試験においてテストされた実施例１から７ の化合物は、リポキシゲナーゼ活性の阻害能を示した。この試験において、実施 例１から７の化合物は、リポキシゲナーゼ活性に関してＨＷＢ試験では０．０５ 〜５μＭのＩＣ₅₀値を示した。 ＩＣＲマウス（雄）に化合物を経口投与した後のインビボでの効力は、Ｊ．Ｍ ．ヤングら［Ｊ．Ｍ．ヤング、Ｐ．Ｊ．マロニー、Ｓ．Ｎ．ジャブおよびＪ．Ｓ ．クラーク（Ｊ．Ｍ．Ｙｏｕｎｇ，Ｐ．Ｊ．Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｓ．Ｎ．Ｊｕｂｂ ，ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｃｌａｒｋ）、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａ ｎｄｉｎｓ）、３０巻、５４５ページ、１９８５年；次も参照せよ。Ｍ．クリス キュオリ、およびＡ．スビッシ（Ｍ．Ｃｒｉｓｃｕｏｌｉ ａｎｄ Ａ．Ｓｕｂ ｉｓｓｉ）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマシティックス（Ｂｒ ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．）、９０巻、２０３ページ、１９８７年；Ｈ．ツノダ、 Ｓ．アベ、Ｙ．サクマ、Ｓ．カタヤマ、およびＫ．カタヤマ、プロスタグランジ ンズ・ロイコトリエンズ・アンド・エッセンシャル・ファッティ・アシズ（Ｐｒ ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ）、３９巻、２９１ページ、１９ ９０年］により記載されたものと同様の手法によるＰＡＦ死亡率試験を用いて決 定できる。この試験において、実施例１から７の化合物は、１〜２０ｍｇ／ｋｇ の範囲のＥＤ₅₀値を示した。 本発明の化合物のリポキシゲナーゼ酵素阻害能から、本発明の化合物が、哺乳 類においてアラキドン酸から生ずる内因性代謝産物によって引き起こされる症状 の治療に有用であるといえる。このため、これらの化合物は、アラキドン酸代謝 産物の蓄積によって起こる、例えばアレルギー性気管支喘息、皮膚障害、リウマ チ関節炎、および変形性関節炎のような疾患状態の予防と治療に有用である。し たがって、本発明の化合物および薬剤学的に許容される塩は、ヒトを対象とした 炎症性疾患の治療または緩和に特に用いられる。 上記種々の疾患治療用として、本発明の化学式（Ｉ）で表される化合物は、単 独で、または、好ましくは、標準的な薬剤学的実施に従って、薬剤組成物中に、 薬剤学的に許容される担体あるいは希釈剤と組み合わせて、ヒトに投与すること ができる。この薬剤組成物には、液体または固体の単位使用において、化学式（ Ｉ）の化合物またはその塩を約０．１から９０％、好適には約１０から６０％含 有せしめることができる。 本発明の化合物は、経口投与または非経口投与を含めた通常用いられる種々の 投与経路によりヒトに投与可能である。本発明の化合物を経口投与する場合、そ の投与量範囲は、一回もしくは分割投与量において、治療対象体の体重１ｋｇ、 １日当たり、約０．１−２０ｍｇ、好ましくは約０．５−１５ｍｇである。非経 口投与が好ましい場合の有効投与量は、治療されるヒトの体重１ｋｇ、１日当り 、約０．０５−１０ｍｇである。投与量は、個々の患者の年齢、体重、感受性な らびに患者の症状の重症度および投与される特定化合物の効力に応じて必然的に 変化するものであり、場合によっては上記範囲外の投与量を用いることが必要で ある。 経口投与用としては、本発明の化合物およびこれらの薬剤学的に許容される 塩を、例えば、錠剤、粉剤、トローチ剤、シロップ剤もしくはカプセル剤として 、または水溶液もしくは懸濁液として投与することができる。経口用錠剤の場合 に通常用いられる担体としては、ラクトースおよびコーンスターチがある。さら に例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添加される。カプセ ル剤の場合は、有用な希釈剤としてはラクトースと乾燥コーンスターチとが用い られる。経口投与用に水性懸濁液が必要なときは、活性成分を乳化剤および懸濁 化剤と組み合わせて用いる。必要ならば、ある種の甘味剤や香味剤を加えること も可能である。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場合には 、通常、活性成分の無菌溶液が調製され、この溶液のｐＨは適度に調節され、緩 衝剤で処理される必要がある。静脈内投与用として用いる場合には、溶質の総濃 度を制御して、等張とする必要がある。 実施例 以下、本発明を実施例を用いて説明する。ただし、本発明は、これらの実施例 の特定細部事項に限定されるものではない。実施例で用いられるプロトン核磁気 共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に指示がないかぎり、２７０ＭＨｚにて測定さ れたものである。また、ピーク位置は、テトラメチルシランから低磁場方向へ１ ００万分の１単位（ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表す。ｓ：シ ングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｍ：マルチプレット、および ｂｒ：ブロード。 実施例１ Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロブテン −１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 Ａ． １−ブロモ−３−（４−フルオロフェニルチオ）ベンゼン： １−ブロモ−３−ヨードベンゼン（１４３．５ｇ；０．５０７Ｍ）のエタノー ル（１．５Ｌ）攪拌溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で、４−フルオロチオフェ ノール（６５ｇ；０．５０７Ｍ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（９９．５ｇ；１．０１４ Ｍ）およびＰｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（４０ｇ；０．０３２Ｍ）を添加した。混 合液を５時間還流した後、室温で２日間攪拌した。混合液をセライト層に通して 濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を４００ｍｌ加え、ジエチルエーテル（ ４００ｍｌｘ２）で抽出した。得られた有機層を水（３００ｍｌ）、食塩水（２ ００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘ キサン溶出でシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフにより精製した ところ、表題化合物が、淡黄色油状物として１１３ｇ（収率７９％）得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ７．４６−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１３ −６．９９（ｍ，４Ｈ）。 Ｂ． ２−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１−（トリメチ ルシリル）アセチレン： １−ブロモ−３−（４−フルオロフェニルチオ）ベンゼン（１１３ｇ；０．３ ９９Ｍ）のトリエチルアミン（５００ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、１−（トリメ チルシリル）アセチレン（６２ｍｌ；０．４３９Ｍ）およびＰｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₂Ｃ ｌ₂（２８ｇ；０．０３９９Ｍ）を添加した。混合液を２時間還流した後、室温 で一夜攪拌した。水を７００ｍｌ加え、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出 した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌｘ ２）、食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。油状残渣をｎ−ヘキサン溶出でシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマト グラフにて精製したところ、表題化合物が、淡黄色油状物として１３０ｇ（定量 的収率）得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ７．４０−６．９９（ｍ，８Ｈ），０．２３ （ｓ，９Ｈ）。 Ｃ． ３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニルアセチレン： ２−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１−（トリメチルシリ ル）アセチレン（１３０ｇ；０．４３３Ｍ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）攪拌溶液に 、室温で窒素雰囲気下、ＴＨＦに溶解したｎ−Ｂｕ₄ＮＦの１Ｍ溶液を６０ ０ｍｌ（０．６４９Ｍ）添加した。一夜攪拌後、揮発性物質を留去した。水を５ ００ｍｌ加えて、酢酸エチル−ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ− １００ｍｌ−２００ｍｌ）で抽出した。有機層を、水（１５０ｍｌ）、食塩水（ １５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をｎ− ヘキサン溶出でシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフにより精製し たところ、表題化合物が、淡黄色油状物として７８ｇ（収率７９％）得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ７．４４−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ）。 Ｄ． ３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−４，４−ジクロ ロ−２−シクロブテノン： ３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニルアセチレン（３０ｇ；０．１３２ Ｍ）、および亜鉛−銅合金（３４．４ｇ；０．５２６Ｍ）のジエチルエーテル（ ４００ｍｌ）攪拌懸濁液に、室温で塩化トリクロロアセチル（４４ｍｌ；０．３ ９５Ｍ）およびオキシ塩化リン（３７ｍｌ；０．３９５Ｍ）のジエチルエーテル （３００ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、混合物を４８時間還流した。冷却後、 亜鉛−銅合金を濾過し除去した。濾液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル−ｎ−ヘ キサン（４００ｍｌ−６００ｍｌ）を加え、水（５００ｍｌＸ３）、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液（３５０ｍｌ）、水（３５０ｍｌ）、食塩水（５００ｍｌ） で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのショートカラムで濾過した ところ、黄色固体として粗表題化合物が２１ｇ（収率４７％）得られた。これを さらに精製することなく使用した。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ； ７．７０（ｄ．ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３８（ ｍ，４Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ）。 Ｅ． ３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロブ テノン ３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−４，４−ジクロロ−２ −シクロブテノン（２１ｇ；０．０６２Ｍ）の酢酸（１００ｍｌ）攪拌懸濁液に 、亜鉛粉末（２０．３ｇ；０．３１Ｍ）を室温で添加した。１時間半攪拌後、不 溶物を濾過除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（ １：１０）溶出でフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（シリカゲル）を用い て精製したところ、７．４ｇ（収率４４％）の表題化合物が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ； ７．４７−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．０８ （ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ）。 Ｆ． ３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロブテ ノン オキシム シクロブテノン（７．４ｇ；２７ｍＭ）のエタノール−ピリジン（５０ｍｌ− １７ｍｌ）攪拌溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４８ｇ；３５． ６ｍＭ）を添加し、この混合物を５０℃で２時間攪拌した後、室温で一夜攪拌を 続けた。溶媒を留去後、得られた油状物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、 有機層を希塩酸（１００ｍｌ）で洗浄し、この水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ） で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルのショートカラムで濾過したところ 、表題化合物が８．３ｇ（定量的収率）得られた。 Ｇ． Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シク ロブテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシルアミン： ３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロブテノンオ キシム（８．３１ｇ；２９ｍＭ）の酢酸（５０ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、シア ノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₃ＣＮ：２．７５ｇ；４３．７ｍＭ）を添 加した。１時間半攪拌後、反応混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５００ ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機 層を水（２００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧濃縮した。残渣を、ジクロロメタン−エタノール（４０：１）溶出で フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（シリカゲル）を用いて精製したところ 、１．５５ｇ（収率１９％）の表題化合物が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ； ７．４０−６．９８（ｍ，８Ｈ），６．３２ （ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ．ｄ，Ｊ ＝４．４Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ ）。 Ｈ． Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シク ロブテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 Ｎ−３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロブテン −１−イル］−Ｎ−ヒドロキシルアミン（１．５５ｇ；５．４ｍＭ）のＴＨＦ（ ２０ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、窒素雰囲気下、トリメチルシリルイソシアネー ト（ＴＭＳＮＣＯ）（０．９５ｇ；７．０２ｍＭ）を添加した。混合物を一夜攪 拌後、エタノールを１０ｍｌ加え、溶媒を減圧留去した。残渣をｉ−ＰｒＯＨか ら再結晶したところ、表題化合物が無色薄片として０．４ｇ（収率２２％）得ら れた。 融点： １３５−１３６℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ； ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７． １６（ｍ，８Ｈ），６．３５（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２． ９２−２．７５（ｍ，２Ｈ）。 分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₂Ｓ） 計算値：Ｃ，６１．８０， Ｈ，４．５８， Ｎ，８．４８， Ｆ，５． ７５， Ｓ，９．７０； 測定値：Ｃ，６１．５８， Ｈ，４．５５， Ｎ，８．３５， Ｆ，５． ６８， Ｓ，９．７２。 実施例２ Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−メチル−２ −シクロブテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 Ａ． １−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１−プロピン： −７８℃に冷却したＴＨＦ（１８０ｍｌ）中にリチウムジイソプロピルアミド を溶解した１．５Ｍ溶液（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社製品）（５１３ｍ ｌ；７７ｍＭ）に、攪拌冷却しながら、窒素雰囲気下で３−（４−フルオロフェ ニルチオ）フェニルアセチレン（１６ｇ；７０ｍＭ）のＴＨＦ溶液（４５ｍｌ） を滴下した。１時間半攪拌後、ヨウ化メチルを３５ｇ（１８０ｍＭ）加え、その 混合物を更に１時間攪拌した。室温とした後、さらに１時間攪拌した。混合物に 水を２００ｍｌ加え、溶媒を減圧留去したものを、ジエチルエーテル（２００ｍ ｌｘ１，１５０ｍｌｘ１）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）、食 塩水（１５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣 をｎ−ヘキサン溶出でシリカゲル・クロマトグラフィを用いて精製したところ、 １２．０８ｇ（収率７１．３％）の無色油状物として表題化合物が得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ； ７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７ −７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ ｓ，３Ｈ）。 Ｂ． Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−メチ ル−２−シクロブテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 表題化合物を、実施例１の工程Ｄにおける３−（４−フルオロフェニルチオ） フェニルアセチレンのかわりに１−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニ ル］−１−プロピンを用い、実施例１の方法に従って合成した。 融点： １４９．５−１５０．５℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ； ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７． １２（ｍ，８Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２． ７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。 分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₂Ｓ） 計算値：Ｃ，６２．７７， Ｈ，４．９８， Ｎ，８．１３， Ｆ，５． ５２， Ｓ，９．３１； 測定値：Ｃ，６２．８１， Ｈ，５．０６， Ｎ，８．１２， Ｆ，５． １０， Ｓ，９．５５。 実施例３ Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−メチル−２− シクロブテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−メチル尿素 表題化合物を、実施例１の工程Ｄにおける３−（４−フルオロフェニルチオ） フェニルアセチレンのかわりに１−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニ ル］−１−プロピンを用い、さらに実施例１の工程ＨにおけるＴＭＳＮＣＯのか わりにメチルイソシアネートを用い、実施例１の方法に従って合成した。 融点： １１７．５−１１９．５℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ； ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７． １２（ｍ，８Ｈ），６．９５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ． ｓ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）。 １Ｒ（ヌジョール）ｃｍ^-1： ３３７０，１７４５，１６３０，１５９０，１ ５３０，１４９０，１２２０，８３５，７８５。 分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ₂Ｓ） 計算値：Ｃ，６３．６７， Ｈ，５．３４， Ｎ，７．８２， Ｆ，５． ３０， Ｓ，８．９４； 測定値：Ｃ，６３．８３， Ｈ，５．４７， Ｎ，７．５０， Ｆ，４． ９８， Ｓ，９．３１。 実施例４ Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロペンテ ン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 Ａ． ３−（４−フルオロフェニルチオ）ベンズアルデヒド １−ブロモ−３−（４−フルオロフェニルチオ）ベンゼン（２８．３ｇ；０． １Ｍ）の、−７５℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍｌ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下で 、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を５６ｍｌ（０．０９Ｍ）滴下した。同温 度で３０分間攪拌した後、混合液にＤＭＦを７．９ｇ（０．１０８Ｍ）加えた。 反応液を−７５℃で３０分間攪拌した。室温とした後、３０分間攪拌し、混合液 に希塩酸を８０ｍｌ添加した。ジエチルエーテル（１５０ｍｌｘ２）で抽出し、 合わせた有機層を水（８０ｍｌ）、食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマ トグラフで精製したところ、表題化合物が、淡黄色油状物として１８．０３ｇ（ 収率８６％）得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ； １０．３０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ．ｄ ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ．ｄ．ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ ｚ，５．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），７． １２（ｄ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，９．９Ｈｚ，１Ｈ）。 Ｂ． １−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１，４−ペンタ ンジオン ３−（４−フルオロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（１８．０３ｇ；７７． ７２ｍＭ）のエタノール（４０ｍｌ）攪拌溶液に、メチルビニルケトン（５．２ ｍｌ；６２．３６ｍＭ）、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４− メチルチアゾリウムクロリド（３．６３ｇ；１３．４７ｍＭ）およびトリエチル アミン（１７．７６ｍｌ；１２７．４２ｍＭ）を室温で添加した。４８時間攪拌 後、揮発性物質を留去した。残渣に、水を１５０ｍｌ加え、酢酸エチル（１２０ ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５０ｍｌ）、食塩水（２００ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。油状残渣を酢酸エ チル−ｎ−ヘキサン（１：５）溶出でシリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマ トグラフにより精製したところ、表題化合物が黄色油状物 として１９．３ｇ（定量的収率）得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ； ７．８６（ｄ．ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ．ｄ．ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，８．８Ｈ ｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ．ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。 Ｃ． ３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロペン テノン １−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−１，４−ペンテンジオ ン（１９．３ｇ；６３．９ｍＭ）の０．４３Ｍ水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌ を、１９時間還流した。冷却後、酢酸エチル（１５０ｍｌｘ１、１００ｍｌｘ２ ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル層を通して濾過し、濾液を減圧濃 縮したところ、表題化合物が、黒色油状物として１６．５ｇ（収率９１％）得ら れた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ； ７．５４（ｄ．ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ．ｄ，Ｊ＝８． ４Ｈｚ，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３． ００（ｄ．ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ．ｔ，Ｊ＝ ２．２Ｈｚ，５．１Ｈｚ，２Ｈ）。 Ｄ． ３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロペン テノン オキシム ３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロペンテノン （１６．５ｇ；５８．１ｍＭ）のエタノール−ピリジン（１２０ｍｌ−３０ｍｌ ）攪拌溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２５ｇ；７５．５ｍＭ） を添加し、一夜攪拌を続けた後、溶媒を留去した。得られた残渣に希塩酸（１２ ０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌｘ２）で抽出した。合わせ た有機層を水（１５０ｍｌ）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥後減圧濃縮したところ、粗表題化合物が褐色油状物として１９．５ｇ得 られた。これを、さらに精製することなく使用した。 Ｅ． Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シク ロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシルアミン： ３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロペンテノン オキシム（１９．５ｇ；６５．２ｍＭ）の酢酸（１２０ｍｌ）攪拌溶液に、室 温で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₃ＣＮ：６．１５ｇ；９７．８ ｍＭ）を添加した。３時間攪拌後、酢酸（３０ｍｌ）とシアノ水素化ホウ素ナト リウム（１．５ｇ；２４．５ｍＭ）を追加した。混合物をさらに３時間攪拌して から、揮発性物質を留去して得た残渣に、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて溶 解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）で洗浄した。水層を、酢酸エ チル（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、水（１００ｍｌ）、食塩水（ １００ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、ジ クロロメタン−エタノール（５０：１）溶出のクロマトグラフィを用いて精製し たところ、黄色油状物として８．７ｇ（収率４４％）の表題化合物が得られた。 Ｆ． Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シク ロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素： Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロペン テン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシルアミン（８．７ｇ；２８．９ｍＭ）のＴＨ Ｆ（８０ｍｌ）攪拌溶液に、室温で、窒素雰囲気下、トリメチルシリルイソシア ネート（ＴＭＳＮＣＯ）（５．８８ｇ；４３．４ｍＭ）を添加した。１時間攪拌 し、エタノールを５０ｍｌ加えた。揮発物質を減圧留去して得られた残渣を、酢 酸エチル（１５０ｍｌ）から再結晶したところ、表題化合物が、無色固体として ３．０３ｇ得られた。 融点： １５９−１６０℃（ｄｅｃ．） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ； ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７． ２３（ｍ，８Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，１Ｈ） 。 分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ₂Ｓ） 計算値：Ｃ，６２．７７， Ｈ，４．９８， Ｎ，８．１３， Ｆ，５． ５２； 測定値：Ｃ，６２．７６， Ｈ，４．９４， Ｎ，８．１７， Ｆ，５． ５１。 実施例５ （＋）−Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シク ロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 表題右旋性エナンチオマーは、ラセミ化合物であるＮ−［３−［３−（４−フ ルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒド ロキシ尿素をキラル固定相上で分割して得た。ラセミ化合物（６５０ｍｇ）を、 キラル・パック・ＡＳ・カラム［ダイセル化学工業（株）製品］を用いてＨＰＬ Ｃ（溶出剤；ｎ−ヘキサン−イソプロピルアルコール（７０：３０））で分割し 、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶したところ、より極性の高いエナンチオ マーが、無色の結晶として２７６ｍｇ得られた。 融点： １５６−１５６．５℃（ｄｅｃ．）； ［α］_D＝＋１０２°、（ｃ＝０．０８、エタノール） 実施例６ （−）−Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シク ロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 表題左旋性エナンチオマーは、ラセミ化合物であるＮ−［３−［３−（４−フ ルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−イル］−Ｎ− ヒドロキシ尿素をキラル固定相上で分割して得た。ラセミ化合物（６５０ｍｇ） を、キラル・パック・ＡＳ・カラム［ダイセル化学工業（株）製品］を用いてＨ ＰＬＣ（溶出剤；ｎ−ヘキサン−イソプロピルアルコール（７０：３０））で分 割し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶したところ、より極性の低いエナン チオマーが、無色の結晶として２６７ｍｇ得られた。 融点： １５７−１５７．５℃（ｄｅｃ．）； ［α］_D＝−１０６．８２°、（ｃ＝０．０８８、エタノール） 実施例７ Ｎ−［３−［２−（４−フルオロフェニルチオ）−４−フルオロフェニル］−２ −シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 表題化合物を、実施例４の工程Ｂにおける３−（４−フルオロフェニルチオ） ベンズアルデヒドの代わりに、２−（４−フルオロフェニルチオ）−４−フルオ ロベンズアルデヒドを用い、実施例４の方法に従って合成した。 融点： １３８．２−１３９．６℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ； ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ， Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ， Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．３ ３（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７ ６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^-1： ３４５０，３２００，１６６０，１６００，１ ５８０，１２４０，１２１０，９００。 分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ） 計算値：Ｃ，５９．６６， Ｈ，４．４５， Ｎ，７．７３； 測定値：Ｃ，５９．５０， Ｈ，４．３９， Ｎ，７．９１。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/17 ＡＤＮ Ａ６１Ｋ 31/17 ＡＤＮ ＡＥＤ 9455−4Ｃ ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 323/47 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/47

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 請求項１． 下記の化学式の化合物およびその薬剤学的に許容される塩。 〔式中、ＡおよびＢは、独立に、水素原子、ハロゲン、炭素数が１ないし４のア ルキル、炭素数が１ないし４のアルコキシ、炭素数が１ないし４のハロ置換アル キル、または炭素数が１ないし４のハロ置換アルコキシであり； Ｒ¹およびＲ²は、独立に、水素原子、炭素数が１ないし４のアルキルであり； Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり； Ｚは、メチレンまたはエチレンである。〕 請求項２． Ｒ¹およびＲ²が、各々、水素原子であり；Ｘが、Ｓである、請求 項１に記載の化合物。 請求項３． Ａが、４−フルオロであり；Ｂが、水素原子であり；Ｚがメチレ ンである、請求項２に記載の化合物。 請求項４． Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２ −シクロブテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素である、請求項３に記載の化 合物。 請求項５． Ａが、４−フルオロであり；Ｂが、水素原子であり；Ｚがエチレ ンである、請求項２に記載の化合物。 請求項６． Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２ −シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； （＋）−Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シク ロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素；および （−）−Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル］−２−シク ロペンテン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素から選択される、請求項５に記載 の化合物。 請求項７． 哺乳類におけるアレルギー症状または炎症性症状の改善用薬剤組 成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物と薬剤学的に許容される担 体とからなる薬剤組成物。 請求項８． 哺乳類における５−リポキシゲナーゼ阻害剤が必要とされる医学 的症状の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳類へ 投与することからなる治療方法。 請求項９． 医学的症状がアレルギー症状または炎症性症状である、請求項８ に記載の治療方法。