LU84070A1 - Derives phenylcyclobutyliques,leur procede de preparation et leur application therapeutique - Google Patents

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James Edward Jeffery
Eric Charles Wilmshurst
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Description

La présente invention est relative à des composés ayant une activité thérapeutique intéressante, en particulier - mais pas exclusivement - comme anti-dépresseurs, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés 5 ainsi qu'à un procédé pour la préparation de ces composés.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I); r6 - dans laquelle n = 0 ou 1; ~ dans laquelle, lorsque n = 0, représente un groupe alcoyle à chaîne linéaire du ramifiée en Cl à C6, un grou-15 pe cycloalcoyle en C3 à C7, un groupe cycloalcoylalcoyle dans lequel le groupe cycloalcoyle est en C3 à C6 et le groupe alcoyle est en Cl à C3, un groupe alcénylë ou un groupe alcynyle en C2 à C6, ou un groupe de formule (II): -GC = dans laquelle R^ et R^q, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, un radical halo, ou un 25 groupe alcoxy en Cl à C3; dans laquelle, lorsque n = 1, R^ = H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; R2 représente H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; 5, R3 et R^, qui peuvent être identiques ou différents, re- - 30 présentent chacun H, un groupe alcoyle à chaîne linéaire \ - ou ramifiée en Cl à C4, un groupe alcénylë en C3 à C6, un = groupe alcynyle en C3 à C5, un groupe cycloalcoyle dans lequel le noyau contient de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe de formule R^CO dans lequel R^ = H; ou, ensemble 35 et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, R^ et R^ forment un hétérocycle éventuellement substitué conte- / /
A
L
2 nant 5 ou 6 atomes dans le noyau qui peut contenir d'autres hêtifroatomes en plus de l'atome d'azote;
Rg et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, un groupe halo, un groupe trifluoro-5 méthyle, un groupe alcoyle en Cl à C3, un groupe alcoxy ou alcoylthio en Cl à C3, un groupe phényle ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, Rg et Rg forment un second noyau benzënique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes halo, un groupe alcoyle 10 ou alcoxy en Cl à C4 ou les substituants du second noyau benzënique, avec les deux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, peuvent former un autre noyau benzënique; R^ et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; 15 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans les formules indiquées ici, le symbole -- représente un groupe cyclobutane 1,1-disubstitué _ répondant à la formule —ô ch 1 Γ 2 0 CHg—'cH2
et -CRj^R2 (CR^Rg)nRgR^ représente un groupe répondant à la formule: R./R.X
""R4 25 Dans les composés préférés de formule (I), dans les quels n = O, Rj^ représente un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl ä C4, un groupe cycloalcoyle en C3 à C7, un groupe cycloalcoylmêthyle dans lequel le noyau cycloalcoyle est en C3 à C6 ou un groupe de formule 30 (II) dans lequel R^ et/ou R^q = H, fluoro ou mëthoxy et dans lequel R2 = H ou méthyle. Comme exemples de composés - particulièrement préférables de formule (I) on citera ceux dans lesquels lorsque n = 0 et Rj = H, R^ représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-35 butyle, isobutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclcheptyle,cycloprroylméthyleycyclobutylméthylef cyclor / ! /^
V
3 pentylmëthyle, cyclohexylméthyle ou phényle.
Dans les composés préférables de formule (I) dans lesquels n = 1, R^ = H ou méthyle, et = H. Dans les composés particulièrement préférables de formule (I) dans les-5 quels n = 1 , = R2 = H.
Dans les composés préférables de formule (I), et/ou R^ représentent chacun H, un groupe méthyle, éthyle ou formyle, ou lorsqu*ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés R3 et R4 forment un noyau hëté-10 rocyclique, les composés préférables de formule (I) contiennent un groupe hétérocyclique contenant un atome d'azote et 4 ou 5 atomes de carbone (par exemple pyrroli- » dinyle pipéridino) qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle(par exemple méthyle)(par ex-15 emple pyrrolidinyle substitué par deux groupes méthyle), un groupe hétérocyclique contenant un second atome d'azote qui est éventuellement alcoylë (par exemple 4-mêthylpipë- . razinyle) ou un groupe hétérocyclique comprenant une ou plusieurs doubles liaisons (par exemple 1,2,3,6-tétrahy-20 dropyridinyle ) . Dans les composés particulièrement préférables de formule (I) R^ et/ou R^ représentent chacun H ou un groupe méthyle, éthyle ou formyle.
Dans les composés préférables de formule (I), et/ ou Rg représentent H, ou un groupe fluoro, chloro, bromo, 25 iodo, trifluorométhyle, méthyle, mêthoxy, phényle, ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R,- et Rg forment un second noyau benzénique qui peut éventuellement être substitué par un groupe halo.
Un premier groupe de composés préférés de formule (I) 30 est représenté par la formule (ni): έ CR^CR^g^RFy^ - r5~OHi 35 dans laquelle R,. et Rg ont les définitions précitées. Dans les composés préférés de formule (III) , Rg et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun / fi 7 4 H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, phényle ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont -fixés, et Rg forment un second noyau benzënique qui peut éventuelle-5 ment être substitué par un groupe chloro. Dans les composés particulièrement préférés de formule (III) R5 et/ou Rg représentent chacun H ou un groupe fluoro, chloro, iodo, trifluorométhyle, méthyle, phényle ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, R^ et 10 Rg forment un second noyau benzénique qui peut éventuellement être substitué par un groupe chloro.
Un second groupe de composés préférés de formule (I) * est représenté par la forrftule (XV) i «5^ cR^Cca^®^ ; Rb , dans laquelle Rg peut représenter H, ou un groupe fluoro, 20 chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, mëthoxy ou phényle et Rg représente un groupe fluoro ou méthyle. Dans les composés particulièrement préférés de formule (IV) Rg = H ou chloro.
Dans les composés préférés de formule (I) dans les-25 quels n = 1, R^ = H, méthyle ou éthyle et Rg *= H, et, dans les composés particulièrement préférés de formule (I), R^ = H ou éthyle et Rg = H.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous la forme de sels avec des acides pharmaceutiquement accepta-* 30 blés. Comme exemples de ces sels, on citera les chlorhy drates, maléates, acétates, citrates, fumarates, tartrates, 3 i succinates ainsi que les sels avec des aminoacides acides tels que les acides aspartique et glutamique.
Les composés de formule (I) qui contiennent un ou 35 plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent exister sous différentes formes optiquement actives. Lorsque R^ et R2 sont différents ou R^ et Rg sont différents,lescarposés
(A
5 de formule (I) contiennent un centre chiral. Ces composés existent sous deux formes énantiomères et la présente invention englobe les deux formes énantiomères ainsi que leurs mélanges. Lorsque à la fois R^ et R£ sont différents 5 et R^ et Rg sont différents, les composés de formule (I) contiennent deux centres chiral et les composés existent sous quatre formes diastéréoisomêres. La présente invention englobe chacune de ces formes diastéréoisomêres ainsi que leurs mélanges.
10 La présente invention vise également des compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ainsi qu'un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Aux fins d'utilisation thérapeutique, le composé 15 actif peut être administré par voie orale, rectale, parentérale ou topique, de préférence par voie orale. C'est ainsi que les compositions thérapeutiques suivant la pré-sente invention peuvent prendre la forme de n'importe lesquelles des compositions pharmaceutiques connues pour l'ad-20 ministration par voie orale, rectale, parentérale ou topique. Les véhicules pharmaceutiquement acceptables utilisables dans ces compositions sont bien connues dans la technique pharmaceutique. Les compositions suivant l'invention peuvent contenir de 0,1 à 90% en poids de composé actif.
25 Les compositions suivant l'invention sont généralement, préparées sous la forme de doses unitaires.
Les compositions administrables par voie orale sont les compositions préférées suivant l'invention, et sont les formes connues pour cette administration, par exemple * 30 des comprimés, gélules, sirops et suspensions aqueuses ou huileuses. Les excipients utilisés dans la préparation de T s ces composés sont les excipients bien connus en technique pharmaceutique. On peut préparer des comprimés en mélangeant le composé actif avec un diluant inerte comme le 35 phosphate de calcium en présence d'agents de désintégration comme, par exemple, l'amidon de maïs, et des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium et en transfor- h- 6 mant le mélange en comprimés par des modes opératoires connus. Les comprimés peuvent être préparés d'une manière connue des spécialistes, de façon à fournir une libération prolongée dans le temps des composés suivant la présente 5 invention. Ces comprimés peuvent éventuellement être munis d'enrobages entériques, par des modes opératoires connus, par exemple en utilisant de 1'acëtophtalate de cellulose. De façon similaire, on peut préparer de façon classique des gélules en gélatine dure ou molle contenant le composé 10 actif additionné ou non d'excipients et, éventuellement, le munir d'enrobages entériques de manière connue. Les comprimés et gélules peuvent, de façon appropriée, contenir chacun de 1 à 500 mg du composé actif. Comme autres compositions.administrables par voie orale on citera, par 15 exemple, des suspensions aqueuses contenant le composé actif dans un milieu aqueux en présence d'un agent de mise en suspension non toxique comme la carboxymëthylcellulose sodique, et des suspensions huileuses contenant un composé suivant la présente invention dans une huile végétale 20 appropriée, par exemple de l'huile d'arachide.
Les compositions suivant l'invention utilisables aux fins d'administration rectale sont les formes pharmaceutiques connues pour cette administration, par exemple des suppositoires avec des bases de type beurre de cacao ou 25 polyéthylène glycol.
Les compositions suivant l'invention utilisables aux fins d'administration parentérale, sont les formes pharmaceutiques connues pour cette administration, par exemple des suspensions stériles dans des milieux aqueux et huileux ' 30 ou des solutions stériles dans un solvant approprié.
Les compositions pour l'administration topique peuvent comprendre une matrice dans laquelle les composés pharmacologiquement actifs suivant la présente invention sont dispersés de façon que les composés soient maintenus 35 en contact avec la peau afin d'administrer les composés par voie transdermique. Les composés actifs peuvent également être dispersés dans une crème ou base de pommade / I _ 7 pharmaceutiquement acceptable.
Dans certaines compositions, il peut être bénéfique t d'utiliser les composés suivant la présente invention sous la forme de particules de très petites dimensions, par 5 exemple telles qu'obtenues par broyage à l'énergie fluide.
Dans les compositions suivant la présente invention, le composé actif peut éventuellement être associé à d'autres ingrédients pharmacologiquement actifs compatibles.
Les compositions pharmaceutiques contenant une quan-10 titë thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) peuvent être utilisées pour traiter les états dépressifs chez les mammifères, y compris l'homme. Dans un tel traitement, la quantité de composé de formule (I) administrée par jour est de 1 à 1000 mg et, de préférence, de 5 15 à 500 mg.
Les composés de formule (I) dans lesquels R^ = CHO peuvent être préparés par amidation réductrice de cëtones de formule (V) ou de cëtones ou d'aldéhydes de formule (VI) R5 λ CR1R2C0R7 25 X ) r6 s\=J —! vi par exemple avec du formamide et de l'acide formique ou du formiate d'ammonium et de l'acide formique, pour obtenir des composés de formule (I) dans lesquels = CHO et R3 = - 30 H, ou avec des formamides de formule HCONHR^ dans lesquels R^ représente un groupe alcoyle ou cycloalcoyle et de ;' l'acide formique, ou des amines de formule R^N^ dans les- * quelles R^ représente un groupe alcoyle ou cycloalcoyle et de l'acide formique.
35 Les composés de formule (I) dans lesquels R4 = CHO
peuvent être préparés par formylation de composés de formule (I) dans lesquels R^ = H, par exemple par réaction 8 avec du formiate de méthyle.
Les composés de formule (I) dans lesquels R* n'est pas H et R^ = CHO peuvent être préparés en faisant réagir des composés de formule (I) dans lesquels R^ = H et R^ = 5 CHO avec un composé de formule R^X dans laquelle X est un groupe labile, comme un groupe halo, en présence d'une base.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par amination réductrice de cétones de formule (V) ou de cëto-10 nés ou d'aldéhydes de formule (VI). Comme exemples de modes d'amination réductrice appropriés on citera: a) pour les composés de formule (I) dans lesquels R^ et * R4 = H, par réaction de la cétone ou de l'aldéhyde avec un sel d'ammonium (par exemple l'acétate d'ammonium) et un 15 agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium, b) pour les composés de formule (I) dans lesquels R- = b i alccyle ou cycloaloqyle et R|=H, par réaction de la cëtçne ç>u de l'aidé-Jiyde avec une amine de formule R.jNH2 et un agent réducteur ‘ comme le cyanoborohydrure de sodium, 20 c) pour les composés de formule (I) dans lesquels ni R^ ni R^ ne sont de l'hydrogène ou dans lesquels R^ et R^, ensemble et avec l'atome d'azote, forment un hëtérocycle, par réaction de la cétone ou de l'aldéhyde avec une amine de formule HNR^R^ et soit de l'acide formique soit un agent 25 réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium, d) pour les composés de formule (I) dans lesquels R^ et/ ou R^ représentent H ou un groupe alcoyle ou cycloalcoyle ou dans lesquels, ensemble et avec l'atome d'azote, R^ et R^ forment un hétérocycle, par hydrogénation catalytique à * 30 température et pression élevées d'un mélange de la cétone = ou de 1'aldéhyde et d'une amine de formule HNR^R^.
Les composés de formule (I) dans lesquels R, et R. v représentent tous deux des groupes alcoyle peuvent être préparés en faisant réagir une cétone de formule (V) ou 35 une cétone ou un aldéhyde de formule (VI) avec un dialcoyl formamide de formule HCONR^R^ par exemple en présence d'acide formique.
Λα 9
Les composés äe formule (I) peuvent être préparés par la réduction^, de composés de formule (VII)
R5 Z
£Hi „ r6 dans laquelle: a) Z est un groupe de formule -CR1=NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir des composés de formule 10 (I) dans lesquels n = 0 et R2, R^ et R^ = H; b) Z est un groupe de formule -CRj=NRg, dans lequel R^ est différent de H ou CHO, afin d’obtenir' des composés de
V
formule (I) dans lesquels n = O et R2 et = H ? c) Z est un groupe de formule -CRj=NY dans laquelle Y 15 représente un fragment contenant un métal dérivant d’un s réactif organomëtallique, afin d’obtenir des composés de h formule (I) dans lesquels n = 0 et R2, R^ et R^ = H; i d) Z est un groupe de formule -CR^R^N, afin d’obtenir des composés de formule (I)‘ dans lesquels n = 1 et R^, R^, 20 R? et Rg = H; e) Z est un groupe de formule -CR^RgCR-^NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels n = 1 et R^, R^ et Rg = H; f) Z est un groupe de formule -CR^R^CR^-NR^f dans lequel 25 Rg est différent de H ou CHO,afin d’obtenir des composés de • f formule (I) dans lesquels n = 1 et R^ et Rg b H ; g) Z est un groupe de formule .-CR^R^CR^NY dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organomëtallique, afin d'obtenir des composés de 30 formule (I) dans lesquels n = 1 et R^, R^ et Rg = H; h) Z est un groupe de formule -CR^R^CONRgR^, afin d'obte-nir des composés de formule (I) dans lesquels n = 1 et R^ et Rg = H.
Courte exemples d'agents réducteurs appropriés pour 35 les réactions ci-dessus, on citera le borohydrure de sodium, le cyanccorohydrure de sodium, l’hydrure de lithium et d ' aluminium ou un complexe borane-sulfure de diméthyle.
10
Dans (c) et (g) ci-dessus, Y représente de préférence MgBr dérivant d'un réactif de Grignard ou Li dérivant d'un f composé organique de lithium.
Les composés de formule (I) dans lesquels n = 0 peu-5 vent être préparés par la réaction d'un réactif organo-métallique, par exemple d'un réactif de Grignard de formule R^MgX dans lequel X = Cl, Br ou I, ou d'un composé organique de lithium de formule R^Li avec une imine de formule (VIII) - - -
RK __k CH=MU
10
R6 S*C=J _J VIII
V
suivie d'hydrolyse, afin d'obtenir une amine secondaire de , formule (I). D'une manière similaire, les imines de for- 15 mule (IX) peuvent être converties en amines secondaires b de formule (I) dans laquelle n = 1 L Rev. ,__ . CR,R’CH=NR2 R y\=J _ ix 20 6
Les composés de formule (I) dans lesquels R^ et R^ = H, peuvent être préparés par le réarrangement par décarboxylation, par exemple à l'aide d'iodosobenzène-bistri-fluoroacétate ou par une réaction d'Hofmann utilisant du 25 brome en solution alcaline, d'amides de formule (X) ou d'amides de formule (XI) R5 °hVam2 .jD-λ 30 o - afin d'obtenir des amines de formule (I) dans lesquelles n = 0 et n = 1, respectivement.
" " 35 11
Les composés de formule (I) dans lesquels Rg et R^ = H peuvent être préparés par le réarrangement par décarboxylation d'azides d'acyle dans la réaction de Ourtius.
Les azides d'acyle peuvent être obtenus, par exemplç, par 5 réaction de chlorures d’acide de formule (XII) ou de chlo- . rures d'acide de formule (XIII) avec de l'azoture de sodium.
^ CR^o:i rÆ) i r6 — 10 R CWW001 : —i
Ry\=/ _ xiii
. Les composés de formule (I) dans lesquels R^ et R^ = H
15 peuvent être préparés par une réaction de Schmidt dans laquelle un acide carboxylique de formule (XIV) ou un acide ^ carboxylique de formule (XV) réagit avec de l'acide
; hydrazoïgue · R- CR,IUC03H
20 y^C=J XXV
R6 -
R5 CR^CR^qCOOH
J&h .
25 R6
Les composés de formule (I) dans lesquels R^ = H peuvent être préparés par hydrolyse de composés de formule (I) dans lesquels R4 = CHO, par exemple par hydrolyse acide.
Les composés de formule. (I) dans lesquels R^ = méthyle 30 peuvent être préparés par réduction de composés de formule (I) dans lesquels R4 = CHO, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium ou de bis (2-méthoxyéthoxy) alu- w minohydrure de sodium.
Les composés de formule (I) dans lesquels R^ et/ou R^ 35 ne représente(nt) pas de l'hydrogène, peuvent être préparés à partir de composés de formule (I) dans lesquels R^ et/ou R^ = H, par des procédés bien connus dans la techni- f· ^_.
// y— 12 que de la conversion d'amines primaires en amines secondaires ou tertiaires ou de la conversion d’amines secondaires en amines tertiaires. On donnera ci-dessous des exemples de procédés appropriés: 5 a) par alcoylation d'amines primaires de formule (I)pour obtenir dès amines secondaires de formule (I) , par exemple par un procédé consistant à protéger l'amine primaire à l'aide d'un groupe protecteur (trifluoroacëtyle par exemple), à alcoyler à l'aide d'un halogénure d'alcoyle et à 10 éliminer le groupe protecteur, par exemple par hydrolyse; b) par alcoylation d'amines primaires de formule (I), par exemple, à l'aide d'un halogénure d'alcoyle afin d'ob-tenir des amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R3 et R4 sont identiques; 15 c) par alcoylation d'amines secondaires de formule (I), s par exemple, à l'aide d'un halogénure d'alcoyle afin d'ob tenir des amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R^ et peuvent être différents; d) en faisant réagir des amines primaires de formule (I) 20 avec du borohydrure de sodium et de l’acide acétique afin d'obtenir des amines secondaires de formule (I) dans lesquelles R^ = éthyle et R^ = H; e) en faisant réagir des amines primaires de formule (I) avec du formaldéhyde et de l'acide formique afin d'obtenir 25 des amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R3 et R^ sont tous deux des groupes méthyle; f) en faisant réagir des amines secondaires de formule (I) dans lesquelles R^ = H avec du formaldéhyde et de l'acide formique afin d'obtenir des amines tertiaires de 30 formule (I) dans lesquelles R4 = méthyle; g) par formylation d'amines primaires de formule (I), par exemple par réaction avec du formiate de méthyle, et réduction des formamides résultants, par exemple â 11 aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des 35 amines secondaires de formule (I) dans lesquelles = méthyle et R4 = H; 13 h) par formylation d'amines secondaires de formule (I), par exemple par réaction avec du formiate de méthyle, et f réduction des formamides résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium, afin d'obtenir des 5 amines tertiaires de formule (I) dans lesquelles R^ = méthyle; i) par acylation d'amines primaires de formule (I), par exemple par réaction avec un chlorure d’acyle de formule R12C0C1 ou un anhydride de formule (R^CO^O dans lesquels 10 R^2 représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle, et réduction des amides résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des « amines secondaires de formule.(I) dans lesquelles = -CH-R,- et R. = H; 2 12 4 15 j) par acylation d'amines secondaires de formule (I) * dans lesquelles R^ = H, par exemple par réaction avec un çT:. chlorure d'acyle de formule R^COCl ou un anhydride de formule (R12C0)20 dans lesquels R12 représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle et réduction des amides 20 résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des amines tertiaires dans lesquelles R^ = CH2R12; k) par réaction d'amines primaires de formule (I) avec un aldéhyde de formule R-^CHO dans lequel R13 peut être un 25 groupe alcoyle, un groupe alcényle ou alcynyle ou une cétone de formule R14COR15 dans laquelle R14 et Rl5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils 30 sont fixés, R^4 et R^ peuvent former un noyau alicyclique, et réduction des imines ou ënamines résultantes, par exemple à l'aide de cyanoborohydrure de sodium ou, lorsque R13, Rl4 ou R^j. ne représentent pas un groupe alcényle ou alcynyle, par hydrogénation catalytique afin d'obtenir des 35 amines secondaires de formule (I) dans lesquelles R^ = respectivement R13CH2~ et R14~CH- ; Λ 14 1) par réaction â'amines primaires de formule (I) avec un alcane à disubstitution non géminée contenant 2 ou 3 f atomes de carbone entre les atomes de carbone portant les substituants gui peuvent être par exemple halo, de prëfé- 5 rence bromo, ou p-toluênesulfonyloxy afin d'obtenir des composés de formule (I) dans lesquels R^ et R^, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un hëtérocycle ne contenant pas d'autres hétéroatomes que l'atome d'azote.
10 Les cëtones de formule (V) peuvent être préparées par hydrolyse d'imines de formule (XVI)
Rs^A_f.=NY
R sK-J U ^ 15 R6 t dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique. Les imines de for-„ mule (XVI) peuvent être préparées en faisant réagir ledit • réactif organométallique avec un composé de type cyano 20 répondant à la formule (XVII) R5^Vh
P - XVII
R6 25 Comme exemples de réactifs organométalliques appropriés on citera des réactifs de Grignard répondant à la formule R^MgX dans laquelle X = Cl, Br ou I (Y = MgX) et des composés organiques de lithium de formule R^Li (Y = Li).
Les cétones de formule (VI) peuvent être préparées 30 par hydrolyse d'imines de formule (XVIII) „ Jk=J ü ^11 R6 35 dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique. Les imines de formule (XVIII) peuvent être préparées par réaction desdits 15 réactifs organométalliques avec des composés de type cyano répondant à la formule (XIX)
R, . CR-. R_CN
r6 — XIX
Comme exemples de réactifs organométalliques appropriés on citera des réactifs de Grignard répondant à la formule R^MgX dans laquelle X = Cl/ Br ou I (Y = MgX) et des com-10 posés organiques de lithium de formule RjLi (Y = Li) .
Les cëtones de formule (V) · peuvent être préparées par réaction de dérivés d'acide carboxylique comme un amide ou un halogénure d'acide avec un réactif organo-mêtallique, par exemple par réaction d'un chlorure d'acide 15 de formule (XX) R^\ r R6 20 avec un réactif de Grignard de formule R^MgX dans laquelle X = Cl, Br ou I, à basse température, ou par réaction d'un acide carboxylique de formule (XXI) < Ό0Η 25 / r^n=/ I— · xxi avec un réactif organométallique, par exemple un composé organique de lithium répondant à la formule R^Li.
Les cêtones de formule (VI) peuvent être préparées r 30 par réaction de dérivés d'acide carboxylique comme un amide ou un halogénure d’acide avec un réactif organométallique, par exemple par réaction d'un chlorure d'acide de formule (XII) avec un réactif de Grignard de formule R^MgX dans laquelle X = Cl, Br ou I à basse température, 35 ou par réaction d'un acide carboxylique de formule (XIV) avec un réactif organométallique, par exemple un composé organique de lithium répondant à la formule R^Li.
16
Les cétones de formule (V) dans lesquelles R^= aloqyle (par exemple méthyle) et les cétones de formule (VI) dans f lesquelles R^ = alcoyle (par exemple méthyle) peuvent être préparées par réaction d'un diazoalcane (comme le diajço-5 méthane) avec des aldéhydes répondant respectivement aux formules (XXII) et (VI).
r5 v^__\ cho
Rr 'K=/ _ XXII
10 6
Les aldéhydes de formule (VI) peuvent être préparés par des procédés bien connus dans la technique. Par exemple: a) par réduction de composés de type cyano répondant à 15 la formule (XIX) à l'aide, par exemple, d'hydrure de di- * tert-butylaluminium ou d'hydrure de diisobutylaluminium; b) par réduction de dérivés d'acides carboxyliques, par „ exemple : i) par réduction de composés de formule (VII) dans 20 lesquels Z = CR1R2CONR3R4 et R^ et R^ ne représen tent pas de l'hydrogène, par exemple à l'aide de diëthoxyaluminohydrure de lithium; ii) par réduction d'amides formés par réaction d’éthy-lêneimine sur un chlorure d'acide de formule (XII), | 25 par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'alu- i minium comme agent réducteur; ! ! iii) par réduction de chlorures d'acide de formule (XII), par exemple à l'aide de tri-tert-butoxyalumino-hydrure de lithium.
30 c) par réaction d'alcools (obtenus par réduction d'acides carboxyliques de formule (XIV) ä l'aide, par exemple, d'un complexe trioxyde de chrome-pyridine dans du dichloromé-thane, en milieu anhydre.
Les composés de formule (VII) dans lesquels Z repré-j 35 sente un groupe de formule -CR1=N0H ou -CR^R^R^NOH ou leurs éthers ou esters peuvent être préparés par réaction d'hydroxylamine ou d'unâher ou ester d'hydroxylamine sur, î ns\ 17 respectivement, des cétones de formule (V) et des cétones ou aldéhydes de formule (VI).
Les composés de formule (VII) dans lesquels Z représente un groupe répondant à la formule -CR^NR^ ou 5 -CR^R^CR^NR^ peuvent être préparés par réaction d'amines de formule NI^R^ sur des cétones de formule (V) et des cétones ou aldéhydes de formule (VI) » respectivement.
La préparation des composés de formule (VII) dans lesquels Z représente un groupe répondant à la formule 10 -CR^=NY ou -CR^R^CR-y^NY a été décrite plus haut à propos, respectivement, des composés de formule (XVI) et (XVIII).
La préparation des composés de formule (VII) dans lesquels Z représente un groupe répondant à la formule -CRj^CN sera décrite ci-après à propos des composés de 15 type cyano de formule (XIX) .
Les composés de formule (VII) dans lesquels Z représente un groupe -CR1R2CONR3R^ peuvent être préparés par _ réaction de dérivés acides comme des esters ou des halogé- nures d'acide (par exemple des chlorures d'acide de for-20 mule (XII) avec des amines de formule NHR3R^. Les composés de formule (VII) dans lesquels Z réprésente CRiR2CONH2 peuvent être préparés à partir de composés cyano de formu-. le (XIX) par exemple par hydratation, à l'aide d'acides aqueux, ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en 25 présence d'une base.
Les imines de formule (VIII) et (IX) peuvent être préparées par réaction d'amines de formule R3NH2 sur ^es aldéhydes répondant respectivement aux formules (XXII) et (VI).
30 Les amides de formule (X) peuvent être préparés par réaction d'ammoniac sur des dérivés d'acides carboxyliques, par exemple des chlorures d'acide de formule (XII), ou peuvent être préparés à partir de composés cyano de formule (XIX) par exemple par hydratation à l'aide d'acides 35 aqueux ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base.
ί/\ t 18
Les amides de formule (XI) peuvent être préparés par réaction d'ammoniac sur des dérivés d'acides carboxyliques 1 par exemple des chlorures d'acide de formule (XIII), ou peuvent être préparés à partir de composés cyano de formu-5 le (XXIII), par exemple par hydratation à l'aide d'acides aqueux ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base.
1° R—
% . XXIII
Les amides de formule (X) dans lesquels R^, = R2 = H et les amides de formule (XI) dans lesquels R? = Rg = H ; peuvent être préparés à partir de chlorures d'acides rëpon- 15 dant respectivement aux formules (XX) et (XII) par réaction ‘ avec du diazomëthane, afin d'obtenir une diazocëtone qui subit un réarrangement en présence d'ammoniac et d'un ca-- talyseur, par exemple de l'argent, en donnant l'amide requis.
20 Les acides carboxyliques’répondant aux formules (XIV), (XV) et (XXI) peuvent être préparés, par exemple, par hydrolyse (par exemple hydrolyse basique) de composés • cyano répondant respectivement aux formules (XIX), (XXIII) et (XVII). Les acides carboxyliques de formule (XIV) et 25 (XV) peuvent être préparés par réaction d'amides répondant respectivement aux formules (X) et (XI) sur de l'acide nitreux. Les acides carboxyliques de formule (XXI) peuvent être préparés par réaction d'acide nitreux sur les amides obtenus par réaction d'ammoniac sur des dérivés ς. 30 d'acides carboxyliques, par exemple des chlorures d'acide de formule (XX), ou par réaction de composés cyano de formule (XVII) sur du peroxyde d'hydrogène en présence d’une base.
Les acides carboxyliques de formule (XIV) dans les-35 quels R^ = R£ = H et les acides carboxyliques de formule (XV) dans lesquels R^ = Rg = H peuvent être préparés à partir de chlorures d'acides répondant respectivement aux l/\ 19 formules (XX) et (XII), par réaction sur du diazométhane, afin d'obtenir des diazocétones gui subissent un réarrangement en présfence d'eau et d'un catalyseur, par exemple de l'argent, en donnant l'acide requis.
5 Les composés de type cyano de formule (XVII) peuvent
être préparés par réaction de composés cyano de formule (XXIV) R
_ CH.jCÎ!
10 H'*“' - XXIV
avec un propane 1,3-disubstituë, par exemple le 1,3-di-bromopropane et une base comme l'hydrure de sodium.
Les composés cyano de formule (XIX) dans lesquels R^ = r2 = H peuvent être préparés à partir de composés cyano 15 de formule (XVII), par exemple par la série suivante de réactions: a) hydrolyse du groupe cyano afin d'obtenir un acide i carboxylique de formule (XXI); b) réduction de l'acide carboxylique, par exemple à 20 l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium ou d'un complexe borane-sulfure de diméthyle, afin d'obtenir l'alcool correspondant; c) remplacement du groupe hydroxy de l'alcool par un groupe labile, par exemple un groupe p-toluènesulfonyloxy, et 25 d) remplacement du groupe labile par un groupe cyano.
D'une manière similaire, les composés cyano de formule (XXIII) peuvent être préparés à partir de composés cyano de formule (XIX) . Les -composés cyano de formule (XIX) dans lesquels l'un et/ou l'autre des radicaux R^ et R2 ne 30 représentent pas de l'hydrogène peuvent être préparés à partir des composés cyano correspondants de formule (XIX) dans lesquels R^ et/ou R2 = H, par exemple par alcoylation à l'aide d'un halogénure d'alcoyle en présence d'une base comme le lithium diisopropylamide.
35 Les composés cyano de formule (XIX) dans lesquels R2 = H peuvent également être préparés en faisant réagir des cétones de formule (V) ou un aldéhyde de formule (XXII)
U
20 avec un réactif permettant d'introduire un groupe cyano comme l’isocyanure de p-toluènesulfonylmëthyle. D'une f manière similaire, les composés cyano de formule (XXIII) i peuvent être préparés à partir d'aldéhydes ou de cétones 5 de formule (VI).
Les chlorures d'acides de formule (XX) , (XII) et (XIII) peuvent être préparés en faisant réagir des acides carbo- xyliques répondant respectivement aux formules (XXI),(XIV) et (XV) sur, par exemple, du chlorure de thionyle .
10 Les aldéhydes de formule (XXII) peuvent être préparés .
par des procédés bien connus des spécialistes de la technique, par exemple: a) par réduction de composés cyano de formule (XVII) à j - l'aide, par exemple, d'hydrure de di-tert-butylaluminium j 15 ou d'hydrure de diisobutylaluminium; | - b) par réduction de dérivés d'acides carboxyligues, par exemple : ^ i) par réduction d'amides tertiaires formés par réac tion d'amines secondaires sur des chlorures d'aci-20 de de formule (XX) par exemple,lorsque l'amine secondaire est une dialcoylamine en utilisant du | diéthoxyaluminohydrure de lithium comme agent rë- j ducteur ou,lorsque l'amine secondaire est de l'éthy- i lèneimine,en utilisant de l'hydrure de lithium et j 25 d'aluminium comme agent réducteur, | ii) par réduction de chlorures d'acide de formule (XX), j par exemple à l'aide de tri-tert-butoxyalumino- hydrure de lithium, c) par oxydation d'alcools (préparés par réduction d'aci- h - 30 des carboxyliques de formule (XXI) à l'aide, par exemple, i d'un complexe trioxyde de chrome-pyridine dans du dichloro- j . méthane, en milieu anhydre.
I Les cétones de formule (V) (sauf celles dans lesquel- 1 les Rj = Rg = H et = méthyle ou éthyle), les cétones i 35 de formule (VI) et les aldéhydes de formule (VI)(sauf ceux ï dans lesquels Z = CR, = KY et Rr = R, = H et R, = méthyle 1 ob 1 ou éthyle), les imines de formule (VIII)(sauf celles dans
U
/ 21 lesquelles Rg = Rg = H), de formule (IX), (XVI) (sauf celles dans lesquelles Rg = Rg = H, et Rj = méthyle ou éthyle) et de* formule (XVIII) , les amides de formule (X) et (XI), les acides carboxyliques de formule (XIV)(sauf 5 ceux dans lesquels R^, R2/ Rg et Rg = H) et (XV), les composés cyano de formule (XIX) et (XXIII) et les chlorures d'acide de formule (XII)(sauf ceux dans lesquels Rj, R2,
Rg et Rg = H) et (XIII) qui sont décrits ici comme intermédiaires sont des composés nouveaux. Certains des composés 10 cyano de formule (XVII) et (XXIV) sont des composés nouveaux. Ces composés nouveaux constituent l'un des aspects de la présente invention.
De nouveaux formamides répondant à la formule (XXV) /"R3 15 r “iV^yvvv ÿYy_ cho
r6 L XXV
sont décrits ici comme intermédiaires dans la préparation 20 de composés de formule (I) , et ces nouveaux formamides constituent encore un autre aspect de la présenteinvention.
L'activité thérapeutique des composés de formule (I) a été indiquée en évaluant le pouvoir qu'ont les composés d'inverser les effets hypothermiques de la rëserpine, de 25 la manière suivante. Des souris mâles de souche Charles
River CDI pesant entre 18 et 30 g sont séparées en groupes de 5 et reçoivent des aliments et de l'eau à volonté. Au bout de 5 heures, la température de chaque souris est prise par voie orale et on injecte aux souris, par voie „ 30 intrapéritonéale, 5 mg/kg de réserpine en solution dans de l'eau désionisée contenant de l'acide ascorbique (50xtg/ml). La quantité de liquide injectée est de 10 ml/kg de poids corporel. Neuf heures après le début du test, on supprime la nourriture mais les souris disposent toujours d'eau à 35 volonté. 24 heures après le début du test, on prend la température des souris, et on administre aux souris de composé à tester, en suspension dans une solution à 0,25%
U
22 d'hydroxy éthyl cellulose (fournie sous le nom commercial de Cellosize QP 15000 par Union Carbide) dans de l'eau désionisëe, à un volume de dose de 10 ml/kg de poids corporel. Trois heures plus tard on prend également la ,tem-5 pérature de toutes les souris. Le pourcentage d'inversion de la chute de la température corporelle due à la rêserpi-ne est ensuite calculé d'après la formule:
Température au bout _ Température au bout x 100 de 27 heures_ de 24 heures_ 10 Température au bout _ Température au bout de 5 heures de 24 heures
La valeur moyenne pour chaque groupe de cinq souris est prise ä diverses doses afin de permettre d'obtenir une valeur de dose moyenne provoquant une inversion de 50% . 15 (DE50). Tous les composés qui sont les produits finals des exemples ci-après donnent des valeurs de ED50 égales ou inférieures à 30 mg/kg. Il va de soi pour les spécialistes de la technique que ce test indique des composés ayant ï une activité anti-dépressive chez' l'homme.
20 . Le tableau I fournit une liste de composés de formule (I) ayant fourni une valeur de ED50 égale ou inférieure à 10 mg/kg dans le test ci-dessus.
TABLEAU I
le chlorhydrate de 1-/Ï- (3,4-dichlorophënyl) cyelobutyl7-25 éthylamine .le chlorhydrate de N-mëthyl-1-/1- (3,4-dichlorophënyl) cyclo butyl7éthyl amine le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/l-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutyl/éthylamine 30 le chlorhydrate de 1-/1-(4-iodophényl) cyclobutyl/éthylamine le chlorhydrate de N-méthyl-l-/l- (4-iodophényl) cyclobutyl/ éthylamine Le chlorhydrate de NfN-diméthyl-l-/].-(4-iodophényl) cyclobutyl/éthylamine le chlorhydrate de N-méthyl-1-/1- (2-naphtyl) cyclobutyl) -! 35 éthylamine le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/l- (4-chloro-3-trifluoro-méthylphényl)cyclobutyl/éthylamine I /
I /V
23 le chlorhydrate de 1-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl7~ butylamine; le chlorhydrate de N-mëthyl-l-/T-(4-chlorophënyl)cyclo-butyl/butylamine; 5 le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/l-(4-chlorophényl)-cyclobutyl/butylamine; le chlorhydrate de 1-/T-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/“ butylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-l-/l-(3,4-dichlorophënyl)-10 cyclobutyl/butylamine ; le chlorhydrate de N,N-dimëthyl-l-/l-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutyl/butylamine; le chlorhydrate de 1-/1-(4-biphënylyl)cyclobutyl/butyl-amine; 15 le chlorhydrate de N,N-dimëthyl~l-/l- (4-biphënylyl) -c- cyclobutyl^/butylamine; le chlorhydrate de 1-/T-(4-chloro-3-fluorophënyl) cyclo-butyl/butylamine; la N-formyl-l-/T- (4-chloro-3-fluorophënyl) cyclobutyl/- t 20 butylamine; le chlorhydrate de l-/l-(3-chloro-4-mëthylphényl)cyclo-butyl7butylamine; la N-formyl-l-/l-phënylcyclobutyl/butylamine; le chlorhydrate de 1-/T-(3-trifluorométhylphênyl) cyclo-25 butyl/buty lamine ? le chlorhydrate de 1-/1- (napht-2-yl) cyclobutyl/butylamine ; la 1-/T- ( 6-chloronapht-2-yl ) cyclobutyl/butylamine ; le chlorhydrate de N-méthyl-l-/l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl/-2-méthylpropylamine; 30 le chlorhydrate de 1-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/-pentylamine;
le chlorhydrate de N-méthyl-1-/1-(4-chlorophënyl) cyclo-«> M
butyl/pentylamine ; le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/l-phënylcyclobutyl/-3-35 méthylbutylamine ; le chlorhydrate de 1-/1- (4-chlorophényl) cyclobutyl/-3-méthylbutylamine ; / 24 le chlorhydrate de N-mé thy1-1-/1-(4-chlorophënyl)cyclo-butyl/-3-mêthylbutylamine; le chlorhydrate de N/N-diméthyl-l-/l“(4-ch.lorophényl)-cyclobutyl7-3-mëthylbutylamine; 5 la N-formyl-l-/T-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/-3-méthyl- butylamine; le chlorhydrate de NfN-dimöthyl-l-j/l” (3,4-dichlorophënyl) -cyclobutyl/-3-mëthylbutylamine; le chlorhydrate de N-mëthyl-l-/l-(napht-2-yl)cyclobutyl/-10 3-mëthylbutylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-l-/l-(3,4-diméthylphënyl)-cyclobutyl/-3-mëthylbutylamine; le chlorhydrate de /1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/(cyclo-i propy1)mëthylamine; 15 le chlorhydrate de N-méthyl-/T-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/ - -(cyclopentyl)mëthylamine; le chlorhydrate de /l-(4-chlorophényl)cyclobutyl/(cyclohexyl) mëthylamine; le chlorhydrate de N-méthyl-/T-(4-chlorophênyl)cyclobutyl/ 20 - (cyclohexyl)méthylamine; le chlorhydrate de /1-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/(cyclohexyl) mëthylamine; le chlorhydrate de N-mëthyl-/T-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/ (cyclohexyl)mëthylamine; 25 le chlorhydrate de /T-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/(cyclo- heptyl) mëthylamine ; le chlorhydrate de 1-/1-(4-chlorophënyl) cyclobutyl/-2-cyclopropylëthylamine; le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/l-(4-chlorophënyl)cyclo-.. 30 butyl/-2-cyclohexyléthylamine; le chlorhydrate de ¢(-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/benzyl-amine; le chlorhydrate de N-méthyl-tfr/l-(4-chlorophênyl)cyclobutyl /ben zy lamine ; 35 la 1-/T-(4-chloro-2-fluorophênyl)cyclobutyl/butylamine; le chlorhydrate de N,N,diméthyl-l-/l-(4-chloro-2-fluoro- // phény1)cyclobutyl/butylamine; 'λ 25 le chlorhydrate de 1-^/1-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/-méthyl^-propylamine ; le chlorhydrate de N,N-dimêthyl-l-£/ï-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutyl/mêthy 1^.- propylamine ; 5 le chlorhydrate de N,N-dimëthy1-2-/1-(4-iodophényl)cyclobuty1/éthylamine; le chlorhydrate de N-éthyl-l-/l-(3,4-dichlorophënyl)cyclobuty1/ëthylamine; le chlorhydrate de N,N-diéthyl-l-/T-(3,4-dichlorophényl)-10 cyclobuty1/êthylamine.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Tous les composés ont été caractérisés par des techniques d'analyse classiques et présentent des analyses élémentaires satisfaisantes.
15 Tous les points de fusion et d'ébullition sont exprimés.
= en degrés Celsius.
Exemple 1
Une solution de cyanure de 3,4-dichlorobenzyle (25 g) et de 1,3-dibromopropane (15 ml) dans du dimêthyl sulfoxy-20 de sec (150 ml) est ajoutée goutte ä goutte sous azote à un mélange agité d'hydrure de sodium (7,5 g) dispersé dans de l'huile minérale (7,5 g) et du dimëthylsulfoxyde (200 ml) à une température de 30 à 35°C. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, puis on ajoute 25 goutte à goutte 8 ml de propan-2-ol suivis de 110 ml d'eau On filtre le mélange sur une terre de diatomées fournie sous la marque déposée CELITE et on lave le résidu solide à l'éther. On sépare la couche éthërée qu'on lave à l'eau, sèche et évapore. On isole du 1-(3,4-dichlorophényl)-l-30 cyclobutanecarbonitrile (ëb. 108-120°C a 0,15 mm de Hg) par distillation. Ce mode opératoire est une variante de - celui décrit par Butler et Pollatz (J.Org.Chem., Vol. 36, n° ?, 1971, p.1308).
On dissout le 1-(3,4-dichlorophényl)-1-cyclobutane-35 carbonitrile préparé comme décrit ci-dessus (21,7 g) dans de l'éther sec (50 ml) et on ajoute la solution, sous azote, au produit de la réaction de bromure de méthyle h 26 gazeux sur des tournures de magnésium (3,9 g) dans de 1'éther sec (150 ml). On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, puis au reflux pendant deux heures. On ajoute de la glace pilée, puis 100 ml d'acide 5 chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant deux heures. On sépare la couche éthêrée qu'on lave à l'eau et à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et évapore. On isole du 1-acéty1-1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane (éb. 108-110° 10 à 0,2 mm de Hg) par distillation.
On chauffe 9,1 g de 1-acétyl-l-(3,4-dichlorophënyl)-cyclobutane préparé comme décrit ci-dessus, 6,5 ml de for-mamide et 3 ml d'acide formique à 98% à 180°C pendant 16 heures, obtenant ainsi de la N-formyl-l-/T-(3,4-dichloro-15 phényl)cyclobutyl/ëthylamine. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux j pendant 3 heures. Puis on refroidit la solution qu'on lave j à l'éther, et on ajoute une solution d'hydroxyde-de sodium.
| On extrait le produit à l'éther, et on lave l'extrait j 20 éthéré à l'eau, on le sèche et on évapore. On isole de la 1-/1-(3,4-dichlorophênyl)cyclobutyl/ëthylamine (éb. 112-118° à 0,02 mm de Hg) par distillation. On dissout l'amine dans du propan-2-ol et de l'acide chlorhydrique concentré et on évapore la solution à sec, obtenant ainsi du chlor-25 hydrate de 1-/1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/éthylaminê (p.f. 185-195°C). (Formule (I): n = 0; R = Me; R2, R3 et R4 = H; R(. = 4-Cl; Rg = 3-C1) .
Exemple la
On répète la préparation de la N-formyl-l-/l-(3,4- 30 dichlorophényl)cyclobutyl/ëthylamine (p.f. 124-125°C) (Exemple 1(a) Formule (X): n = 0; = Me; R3 = H' IR. = CHO; R,- = 4-C1 et R,- = 3-Cl) décrite ci-dessus et on L- 4 5 6 isole le produit en refroidissant le mélange réactionnel et en recueillant le produit solide par filtration. Puis ; 35 on hydrolyse le formamide à l'aide d'acide chlorhydrique i concentré dans de l'alcool dénaturé , obtenant ainsi le chlorhydrate de 1-/~1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/- ! /a 27 éthylamine.
En opérant comme décrit dans l'exemple la ci-dessus, on prépare lefs composés suivants. Les conditions d'hydrolyse des formamides isolés par des modes opératoires ap-5 propriés sont indiquées dans les notes.
r—^ CHR-jNH2.HCl - —I 1 1-1 10 Exem- R, Rc R<- êb.(base libre) F du Note pie 15 6 chlor_ _____ _ hydrate __
1 (b) méthyle Cl H 107°/1,2 mn de Hg 138-139° A 1 (c) n-butyle Cl H ' 138-139° B
15 1 (d) méthyle I H 205-207° C
1(e) méthyle Cl CF3 216-217° D
A. HCl aqueux/alcool dénaturé B. Le 1-valéryl-l-(4-chlorophënyl)cyclobutane est préparé dans du tëtrahydrofuranne. L'hydrolyse est effec- 20 tuée à l'aide de HCl concentré/alcool dénaturé.
C. HCl concentrë/éther diméthylique du diéthylêne glycol (comme décrit ci-après dans l'exemple 12).
D. HCl concentré/alcool dénaturé.
Exemple 2 25 On mélange, en refroidissant, le produit de l'exemple 1 (4,04 g), de l'eau (0,5 ml) et de l'acide formique à 98% (3,6 ml) . On ajoute 3,8 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40% et on chauffe la solution à une température de 85 â 95°C pendant cinq heures. On évapore la solution 30 ä sec, on acidifie le résidu à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on élimine l'éau par addition répétée de propan-2-ol suivie d'évaporation sous vide. On isole des cristaux de chlorhydrate de N,N-dimêthyl-l-/T-(3,4-dichlo-rophényl)cyclobutyl/éthylamine (F = 211-213°C)(Formule (I) 35 n = 0; R1 = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; Rß = 3-Cl).
En opérant comme décrit ci-dessus, on convertit les composés des exemples 1 (b) et 1 (d) en les composés indiqués 28 ! ci-dessous.
jj—λ CHR^NM^.HCl ' rS-Hl 1 5
Exemple Substance R. R- R,. F. du éb. de la de départ chlor- base libre _ _ _ _ _ hydrate _ 2 (a) 1 (b) méthyle Cl H 98-100°/0,5 irm 10 2 (b) 1 (d) méthyle I H 260-261°
Exemple 3
En opérant comme décrit ci-dessus dans les exemples - 1 et 2, on prépare le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-/T-(4-biphénylyl)cyclobutyl/ëthylamine (F = 196-197°C) 15 (Formule (I) s n - 0; R1 = Me; R2 = H; R3, R4 = Me;
Rg - 4-phënyle et Rg = H).
Exemple 4
On mélange 15 g de 1-acëtyl-l-(3,4-dichlorophënyl)-cyclobutane préparé comme décrit à l'exemple 1, 47,5 ml de 20 N-méthylformamide, 10,3 ml d'acide'formique à 98% et 1,5 j ml d'une solution aqueuse de mêthylamine à 25%, et on chauf- I fe en agitant à 170-180° pendant huit heures. On refroidit ! le mélange et on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait j éthéré, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi une 25 huile jaune clair qu'on chauffe au reflux avec 50 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant deux heures. On ajoute 50 ml d'alcool dénaturé et on chauffe le mélange au reflux pendant seize heures. Puis on refroidit le mélange à 0°C, on recueille par filtration le précipité 30 blanc qu'on lave à l'acétone et sèche. Le produit, le
- chlorhydrate de N-méthyl-l-/l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-butyl/éthylamine, a un point de fusion de 254 a 256°C
fi *** 1 * (Formule (I): n = 0; R^ = Me; R2 = H; R^ = Me; R^ = H;
Rc = 4-C1 et Rr = 3-C1.
I b 6 I 35 En opérant comme décrit ci-dessus, on préparé les composés suivants de formule (I): Îr\ CHR-.NHMe.HCl 29 \ v/r - 5 6
Exemple R. Rj- Rg point d* ébullition point de fusion Note _ _ __ _ de l'amine_ du chlorhydrate _ 4 (a) Me Cl H 98-100'°/0,15 mm 240-241° 4 (b) Ms H Cl 269-272° 10 4 (c) Ms Br H 96-98°/0fl irm 4 (d) Me H Br 251-255° 4 (e) Ms CF3 H 219-221° 4 (f ) Me H CF3 225-228° 4 (g) Me -(CH=Œ)2- 254-257° 15· 4 (h) Ife Cl CF3 198-200° 4 (i) Et Cl H 238-240°
4(j) Pr Cl H 228-229° A
4 (k) Bu Cl H 152-153° A
4(1) Ms I H 242-243° 20 Note A La cétone de départ est préparée en utilisant du tëtrahydrofuranne comme solvant réactionnel au lieu d'éther.
Exemple 5
On mélange progressivement un mélange de 50 ml de 25 solution aqueuse d'éthylamine à 70% et 100 ml d'eau avec un mélange d'acide formique à 98% (50 ml) et d'eau (100ml) afin d'obtenir une solution neutre qu'on évapore à 100°C/ 100 mm de Hg jusqu'à ce qu'on ait recueilli 180 ml d'eau.
On porte le résidu à 140°C et on ajoute 10,4 g de 1-acétyl-30 1-(4-chlorophényl)cyclobutane préparé d'une façon similai re à celle décrite à l'exemple 1 à propos du 1-acétyl-l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane, ainsi que 10 ml d'acide formique à 98%. On chauffe le mélange sur un bain d'huile à une température de 180 à 200°C pendant 16 heures. On 35 distille le mélange jusqu'à obtention d'une température interne de 170°C, et on maintient cette température pendait deux heures. On élimine les substances volatiles éventuel- ls~\ 30 lement présentes par distillation à 160°C/20 mm et on chauffe le résidu au reflux avec 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et 15 ml d'alcool dénaturé pendant 3 heures. On évapore l'alcool dénaturé à l'aide d'un évaporateur t 5 rotatif et on lave le résidu à l'éther. On amène la phase aqueuse à pH 12 â l'aide d'hydroxyde de sodium, et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthëré qui, par évaporation, fournit un résidu qu'on traite à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, obtenant ainsi du 10 chlorhydrate de N-éthyl-l-/l-(4-chlorophényl)-cyclobutyl/-éthylamine (F = 203-205°C)(Formule (I): n = 0; R^ = Me; R2 = H; R3 = Et; R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = H) .
Exemple 6 <v
On ajoute 15 g de'1-(4-chlorophënyl)-1-cyclobutane-15 carbonitrile (préparé d'une manière similaire au 1-(3,4- I : dichlorophényl)cyclobutanecarbonitrile de l'exemple 1) dans s ! 50 ml d'éther sec au produit de la réaction entre 3,18 g i | „ de tournures de magnésium et 15,99 g de bromure de propyle dans 5.0 ml d'éther sec. On remplace l'éther par du tëtra-20 hydrofuranne et on chauffe le mélange au reflux pendant dix-huit heures, en agitant. On refroidit le mélange et on ajoute de la glace, puis de l'acide chlorhydrique concentré (52 ml). On agite le mélange résultant au reflux pendant dix heures, et on extrait à l'éther. L'extrait éthêré 25 fournit un résidu à partir duquel on distille du 1-butyryl- 1-(4-chlorophényl)cyclobutane (êb. 106-108β/0,3 mm de Hg).
On ajoute un mélange de la cétone préparée comme décrit ci-dessus (21 g) et d'acide formique à 98% (6 ml), en 1,5 heure, à 15 ml de formamide à 160°C. Une fois l'ad-. ~ 30 dition terminée, on porte la température à une valeur de ' 180 à 185°C et on la maintient entre ces limites pendant 5 heures. On refroidit le mélange et on l'extrait au chlo- ! roforme, ce qui fournit une gomme épaisse qui, lorsqu'on I la chauffe avec de l'éther de pétrole (éb. 60-80°), donne 35 un produit solide incolore qui, par recristallisation dans l'éther de pétrole (éb. 60-80°) fournit de la N-formyl-1- j /1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/butylamine (F = de 97,5 à 1 /6- ' j « 31 98,5°C)(Formule (I): n = 0; R^ = propyle; R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; R5 = 4-Cl; Rß = H) .
Exemple 7 1
Une solution de 35,2 g de 1-(3,4-dichlorophényl)-1-5 cyclobutanecarbonitrile préparé comme décrit à l'exemple 1 dans 100 ml d'éther est ajoutée à une solution de bromure de propyl magnésium préparée par réaction de 32 g de bromure de propyle avec 6,36 g de tournures de magnésium dans 100 ml d'éther. On remplace 1'éther par du toluène 10 sec et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure.
On ajoute 200 ml d'eau, puis 120 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On extrait le mélange réactionnel à l'éther et, après lavage et séchage, l'extrait fournit un résidu à 15 partir duquel on obtient du 1-butyryl-l-(3,4-dichlorophé-D nyl)cyclobutane (éb. 120-128°C c 0/25 mm) par distillation
On ajoute 37,0 g de la cétone préparée comme décrit ci-dessus et 9 ml d'acide formique à 98% à 23,5 ml de for-mamide à 170°C, et on maintient la température à.l75-180°C 20 pendant cinq heures. On ajoute encore 4,5 ml d'acide formique et on maintient le mélange à une température de 175 à 180°C pendant encore quinze heures. On extrait le mélange à l'éther et, après évaporationf on obtient une huile épaisse qui, par cristallisatior. dans de l'éther de pétrole 25 (éb. 60-80°C) , donne de la N-foxmyl-l-/l- (3,4-dichlorophényl) cyclobutyl/butylamine ayant un point de fusion de 103 à 105°C (Formule (I): n = 0; R.^ = propyle; R2 = H; R^ = H; R4 = CHO; R5 = 4-C1 et Rg = 3-CI) .
En opérant d'une manière similaire à celle décrite * 30 ci-dessus, on prépare les composés figurant dans le tableau suivant:
A
v
CHR^NHCHO
j I 32
Rs --1 1 5 · "6
Exemple R! H ^6 F <°C> 7(a) isobutyle Cl H 110-112° 7(b) propyle Cl F 115-116° 7(c) phënyle Cl H 94-96° 10 7(d) propyle H H 98-102°
Exemple 8 l On ajoute rapidement le produit de l'exemple 7 (4,0g) Ä dans du tëtrahydrofuranne sec (25 ml) à un mélange agité - de 1,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 25 ml 15 de tëtrahydrofuranne sec, sous azote. On chauffe le mêlan- " ge au reflux pendant cinq heures, puis on le refroidit. On ajoute 15 ml d'eau, puis 3 ml d'une solution d'hydroxyde ! de sodium à 10% et on filtre le mélange sur terre de dia- i tomëes (fournie sous la marque déposée CELITE). On extrait 20 le produit à l'éther, on l'extrait en retour à l'aide ! d'acide chlorhydrique 5N, on basifie la couche aqueuse et on l'extrait à l'éther. L'extrait ëthéré fournit une huile qu'on dissout dans 5 ml de propan-2-ol et on ajoute de j l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. Par évapora- 25 tion de la solution résultante on obtient uiiê substance solide blanche qu'on recueille, lave à l'acétone et sèche. Le produit est du chlorhydrate de N-méthyl-l-/T- (3,4-di-chlorophényl)cyclobutyl/butylamine et a un point de fusion de 234-235°C (Formule (I): n = 0; R = propyle; R£ = H; ύ 30 R3 = H; R4 = Me; Rg = 4-Cl et Rg = 3-C1).
En opérant d'une façon similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés figurant dans le tableau suivant: jj ^ CHR-.NHMe.HCl 33 *5-f>U| 1 * \ / ! *-* 5 Exemple R^ Rg point de fusion (°C) 8(a) phënyle Cl H 275-278° 8(b) propyle Cl H 223-228°
Exemple 9
On ajoute le produit de l'exemple 7 (10 g) en solution 10 dans de l'éther (50 ml) à une solution toluênique à 70% de bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminohydrure de sodium fournie sous la marque commerciale de Red-al (40 ml) à une température de 25 à 30°C. On agite le mélange à cette température pendant quatre heures. On ajoute de l'eau (25 ml) goutte 15 à goutte tout en refroidissant et on filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE). On ajoute du NaOH aqueux et on extrait à l'éther. On lave l'extrait ëthëré à l'eau et on extrait en retour à l'aide d'acide chlorhydrique 5N. Un produit solide blanc (F = 232-235°C) apparaît à l'inter-20 face qu'on recueille. On ajoute une base à la phase aqueuse et on extrait à nouveau. Par évaporation de l'extrait ëthéré on obtient une huile qu'on dissout dans 5 ml de propan-2-ol et additionne d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. Par évaporation à sec, on obtient un 25 produit solide blanc (F = 233-236°C). On réunit les produits solides blancs; on recristallise dans le propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-mëthyl-l-/l-(3,4-di-chlorophényl)cyclobutyl/butylamine (F = 236-237°C)(Formule (I): n = 0; Rj * propyle; R2 = H; R^ = H; R^ = Me; R^ = * 30 4-C1; et Rg = 3-Cl).
_ : En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les i composés suivants. Lorsque la substance de départ formylée est insoluble dans l'éther, on ajoute une suspension de l'agent réducteur à une suspension agitée du composé for-mylé. Au fur et à mesure que la dimension du groupe R^ croît, les chlorhydrates des composés cherchés deviennent moins /solubles dans la phase aqueuse et plus solubles dans la Λ 34 phase organique, de sorte qu'il faut faire varier de façon appropriée le mode d'isolement, comme cela va de soi pour les spécialistes de la technique.
r6
Exemple R^ R^ Rg Point de fusion
9(a) isopropyle Cl H 257-259°C
10 9(b) sec-butyle Cl H 209-212eC
9(c) isobutyle Cl H 225-233°C
5 9(d) cyclopentyle Cl H 252-256°C
=. 9(e) n-hexyle Cl H 117-118°C
9(f) 4-mëthoxyphênyle Cl H 264-266°C
15 9(g) 3-mêthoxyphényle Cl H 254-255°C
9 (h) 2-méthoxyphënyle Cl · H 149-153°C
9(i) cyclohexyle Cl H 170-172°C
£ 9(j) isobutyle “(CH = CH) - 256-259°C
9(k) cyclohexyle Cl Cl 223-224°C
20 9(1) isobutyle Me Me (1)
9 (m) propyle OMe H 173“175°C
9 (n) méthyle phényle H 116-118°C
(1) Point d'ébullition de la base libre }150°C à 1,0 mn de Hg Exemple 10 25 On mélange le produit de l'exemple 7 (4 g), de l'éther diméthylique du diëthylëne glycol (25 ml), de l'eau (10ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (10 ml) et on chauffe au reflux pendant neuf heures. On lave la solution à l'éther et on ajoute une solution aqueuse de NaOH avant 30 d'extraire à l'éther. On lave l'extrait éthéré à la saumu-^ ' re et à l'eau, et on obtient une huile par évaporation. On dissout l'huile (3,19 g) dans un mélange de propan-2-ol (4 ml) et d'éther (20 ml) et on ajoute 1,5 ml d'acide chlor- ! hydrique concentré. On évapore le solvant sous vide. On 35 dissout à nouveau dans de l'alcool dénaturé et on évapore sous vide, obtenant ainsi une gomme qui solidifie lorsqu'on . chauffe sous vide. On recristallise le produit dans l'éther r\ 35 de pétrole (éb. 100-120°C): il présente un point de fusion de 201-203°C. Le produit est du chlorhydrate de 1-/1-(3,4-dichlorophényl-cyclobutyl/buty lamine (Formule (I) : n = O; R^ = propyle; R2 = H; R^, R^ = H; R^ - 4-Cl et Rg = 3-Cl) . 5 En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants. Au fur et à mesure que la dimension du groupe R^ croît, les chlorhydrates des composés cherchés deviennent moins solubles dans la phase aqueuse et plus solubles dans la phase organique, de sorte que des 10 modifications appropriées du mode d'isolement sont requises, comme cela va de soi pour les spécialistes de la technique.
,-y CHR1NH2.HC1 ; - ’pb
Exemple R1 R5 Rg Point de fusion (°C) * lû(a) isopropyle Cl H 200-202 10(b) sec-butyle Cl H 178-179 20 10 (c) isobutyle Cl H 163-165 10 (d) cyclopentyle Cl H 185-210(déc.) 10(e) phënyle Cl H 271-276 10 (f). 4-méthoxyphënyle Cl H 214-219 10(g) cyclohexyle Cl H 206-210 25 10(h) isobutyle H H 210-212 10(i) cyclopropyle Cl H 204-206 10 (j) propyle Ph H 235-236 10 (k) propyle Me Cl 214-217 10(1) propyle -(CH=CH)2- 157-159 * 30 10(m) cycloheptyle Cl H 156-162 10 (n) cyclohexyle Cl Cl 215 t 10(p) méthyle Cl F 215-217 10 (q) propyle OMe H 178-179 10 (r) propyle Cl F 186-188 35 10 (s) propyle Cl H 174-175 10 (t) cyclohexylméthyle Cl H 148-150 /Λ 36
Exemple R^ R,. Rg Point de fusion (°C) 10(u) cyc}.opropylméthyle Cl H 184-185 10(v) propyle -CH=CH-CC1=CH- (a) 10(w) propyle H CF3 126-128 5 10 (x) 4-f luorophënyle Cl H 279 10 (y) (b) méthyle -C=C-CH=CH- 248-262
HQ )CH
rîb—ék (a) point d'ébullition de la base libre: 168°C/0,05mmde Hg (b) l'éther dimëthylique du diéthylèneglycol est remplacé : 10 par de l'éther dimëthylique de l'ëthylèneglycol.
j En opérant comme décrit ci-dessus on prépare respecti vement, à titre d'exemples 10(2), 10(aa) et 10 (bb): la 1-/Γ-(4-chloro-2-fluorophényl-cyclobutyl/butyl-amine (ëb. 99°C/0,05 mm)(Formule (I—; n = 0; = propyle; ï 15 R2, R3 et R4 = H; R5 = 4-Cl; Rß = 2-F); le chlorhydrate de 1-/1-(2-fluorophënyl)cyclobutyl/-0 butylamine (F = 175-177°C) (Formule (I) : n = O; R^ =propyle; R2, Rg t Rg = H et Rg = 2-F); et j le chlorhydrate de 1-/T-(4-chloro-2-mëthyl)cyclo- ! 20 butyl/butylamine (F = 188-190°C)(Formule (I): n = 0; j R^ = propyle; R2, R^ et R^ = H; R5 = 4-Cl et Rg = 2-Me).
! Exemple 11 i· On mélange, en refroidissant, le produit de l'exemple 110 (c) (3,3 g) sous forme de base libre, de l'acide formique 25 (2,99 g) et de l'eau (1 ml). On ajoute 3,93 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40% et on chauffe le mélange pendant dix-huit heures à une température de 85-95°C. On ajoute un excès d'acide chlorhydrique dilué et on évapore la solution à sec. On basifie le résidu à l'aide d'une 30 solution d'hydroxyde de sodium 5N et on extrait le produit à l'éther. Par évaporation de l'éther on obtient une huile ! jaune pâle qu'on dissout dans un mélange de propan-2-ol (4 ml) et d'éther (20 ml), et on ajoute goutte à goutte 2 y ml d'acide chlorhydrique cpncentré. On évapore la solution I 35 et on dissout le résidu plusieurs fois dans de l'éthanol I et on l'évapore à sec, obtenant ainsi une gomme qu'on tri- ! 37 ture avec de l'éther de pétrole (éb. 60-80°), ce qui fournit un produit solide jaune qu’on recristallise dans l'acétone. Le produit est le chlorhydrate de N,N-diméthyl- 1-/1-(4-chlorophënyl) cyclobutyl/-3-méthylbutylamine (F = 5 195-197°C) (Formule (I): n = 0; = isobutyle; = H; R3 , R4 = Me; R5 = 4-C1; Rg = H).
En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les composés de formule (I) suivants: 10 CHR^NMe^HCl
Exemple Subs- 15 tance Point de de R, Ej Rg fusion (°C) - _ départ _ _ _ _ 11 (a) 10-(h) isobutyle H H 195-198 11(b) 10 (j) propyle Ph H 194-196 20 11(c) 10(n) cyclohexyle Cl Cl 227-228 11(d) 10(q) propyle OMe H 187-188 11 (e) 10 (s) propyle Cl H 194-196 11 (f) 10 (t) Méthyle1 Cl H 194-196 11(g) 10(u) CyCméthyle1 C1 H 165-167 25 11 (h) 10 (v) propyle -CH=Œ-CC1=CH- (a) 11 (i) - isobutyle Cl Cl 225-226 11(j) 10(x) 4-fluorophényle Cl H 234 11 (k) - propyle isopro- H 211-213 pyle 30 (a) point d'ébullition de la base libre 250°C/0,05nmdeHg.
* Exemple 11(1) = En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare le * chlorhydrate de N,N-dimëthyl-l-/l- (4-chloro-2-fluorophényl) cyclobutyl/butylamine (F = 183°)(Formule (I): n = 0; 35 R^ = propyle; R2 = R3, R^ = Me; R5 = 4-Cl; R^ = 2-F) .
Exemple 12
On mélange le produit de l'exemple 7 (8,3 g), de l'éther diméthylique du diéthylêne glycol (50 ml), de l'eau (20ml) / 38 et de l'acide chlorhydrique concentré (20 ml) et on chauffe au reflux pendant seize heures. On verse le mélange sur de l'eau, on ajoute une solution aqueuse de NaOH et on extrait le produit à l'éther. Par évaporation on obtient une huile 5 foncée. On mélange un échantillon de cette huile (7,9 g), de l'eau (0,7 ml) et de l'acide formique (6,5 ml) et on ajoute 6,5 ml de formaldéhyde. On chauffe le mélange au ! reflux pendant trois heures, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (10 ml) et du propan-2-ol (10 ml). 10 Par évaporation à sec, on obtient du chlorhydrate de N,N-dimëthyl-l-/ï-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/butylamine (F = 195-196°) sous la forme d'un produit solide blanc (Formule (I) n = 0; R^ = propyle; R2 = H; R^, R^ = Me; R5 = 4-Cl et R6 = 3-C1).
15 Exemple 13 * On ajoute 37,6 g de 1-(4-chlorophényl)-1-cyclobutane carbonitrile (préparé de la même manière que le 1-(3,4-K dichlorophënyl)-1-cyclobutanecarbonitrile décrit à l'exem ple 1) à une solution de 32,4 g d'hydroxyde de potassium I 20 dans 370 ml de diêthylèneglycol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3,5 heures. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on lave la I solution résultante a l'éther. On ajoute la couche aqueuse I à un mélange d'acide chlorhydrique concentré (100 ml) et i ! 25 de glace, on recueille le précipité résultant d'acide l-(4- ( chlorophényl)-1-cyclobutanecarboxylique (F = 86-88°) qu'on - lave a l'eau et sèche.
On ajoute goutte à goutte, sous azote, une solution de 10,5 g de l'acide préparé comme'décrit ci-dessus dans 150 ml de 30 tétrahydrofuranne, à une suspension agitée d'hydrure de I lithium et d'aluminium (2 g) dans du tétrahydrofuranne (150 ml). On agite le mélange au reflux pendant deux heures et on ajoute de l'eau. On filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE - RTM) et on extrait le produit à l'éther, i .35 Après lavage à l'eau et séchage, on évapore l'éther, obte nant ainsi un résidu qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (éb. 60-80°). Le produit est l'alcool 1-/1-(4- 39 (chlorophênyl)cyclobutyl/méthylique (P = 60-62°C).
On ajoute goutte à goutte une solution de l'alcool préparé commef décrit ci-dessus (60 g) dans de la pyridine (52 ml) à une solution de chlorure de p-toluènesulfor>yle 5 (60 g) dans de la pyridine (100 ml) refroidie sur de la glace. On laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante et s'y maintenir pendant dix-huit heures. On obtient un précipité de p-toluènesulfonate de 1-/1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/méthyle (F = 99-l00°C) en versant 10 le mélange réactionnel sur un mélange de glace et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré.
On chauffe au bain de vapeur, pendant dix-huit heures une solution de 97 g du sulfonate préparé comme décrit ci-s dessus et de 16,6 g de cyanure de sodium dans 370 ml de 15 diméthyl sulfoxyde. On verse le mélange sur de l'eau " et on extrait à l'éther. Après lavage et séchage, on éva pore l'éther, obtenant ainsi un résidu solide de 2-/1-(4-^ chlorophênyl)cyclobutyl/acétonitrile (F = 63-65°C).
On agite une solution de di-isopropylamine (16,'5 g) 20 dans du tétrahydrofuranne sec' (50 ml), sous azote, à une température de 0°C, et on ajoute goutte à goutte une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane (100 ml). On . agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on refroidit à -78°C. On ajoute goutte à goutte une solution 25 de 2-/1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/acétonitrile (9,5 g) préparé comme décrit ci-dessus dans du tétrahydrofuranne sec (25 ml). On laisse la température du mélange s'élever jusqu'à 0°C, et on agite le mélange pendant dix minutes avant d'ajouter une solution d'iodure de méthyle (10 ml) z 30 dans du tétrahydrofuranne (10 ml). On ajoute 75 ml de , tétrahydrofuranne, de façon à obtenir une solution homogè- .. ne, ét on ajoute une autre solution d'iodure de méthyle (4 ml) dans du tétrahydrofuranne (10 ml). On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, puis on 35 ajoute 50 ml d'eau. On lave la phase aqueuse à l'éther, et on réunit l'éther à la phase organique du mélange réactionnel. On lave les phases organiques réunies, trois fois à 40 l’acide chlorhydrique 5N, trois fois à l'eau, on sèche et on évapore, ce qui fournit une huile qui solidifie et qu'on recristallise dans l'alcool dénaturé, obtenant ainsi du 2-/T-(4-ch1orophény1)cyclobutyl/-2-méthylpropionitrile 5 (F = 73-75°C).
On chauffe le nitrile (4 g) préparé ci-dessus, au reflux, avec 8 g d'hydroxyde de potassium dans 40 ml de diëthylèneglycol pendant 24 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur 50 ml d'eau et on lave la 10 phase aqueuse deux fois à l'éther. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique 5N et on extrait à l'aide de trois portions aliquotes d'éther. On réunit les extraits ëthërës qu'on lave à l'eau, sèche et évapore, , obtenant ainsi un produit solide blanc qu'on recristallise 15 dans l'éther de pétrole (éb. 60-80°), ce qui fournit de c l'acide 2-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl7-2-mêthylpropioni- que (F = 95-110°C).
; On ajoute 10 ml de chlorure d'oxalyle à 2 g de l'acide préparé comme décrit ci-dessus et, après que l'effervescen-20 ce initiale s'est calmée, on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On élimine l'excès de chlorure d'oxaly-le par distillation et on ajoute l'huile résiduelle à 75 ml d'ammoniaque concentrée. On extrait.le produit solide résultant à l'aide d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait 25 à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi du 2-/Γ- ί ( 4-chlorophény1)cyclobutyl/-2-mëthylpropionamide.
] I On dissout l'amide (1,34 g) préparé ci-dessus dans un mélange d'acétonitrile (8 ml) et d'eau (8 ml), on ajoute 3,4 g de bistrifluoroacétate d'iodosobenzène et on agite _ ' 30 le mélange à la température ambiante pendant 5,5 heures.
On ajoute 75 ml d'eau et 8 ml d'acide chlorhydrique concen- » tré et on extrait le mélange à l'éther. On lave l'extrait éthëré à l'aide d'acide chlorhydrique 5N, on basifie la phase aqueuse et on l'extrait à l'aide d'autres portions ali-35 quotes d'éther, on sèche et on évapore, ce qui fournit une huile. On dissout l'huile dans de l'éther de pétrole a (éb. 80-100°) et on fait passer du chlorure d'hydrogène 41 gazeux sec dans la solution. On recueille du chlorhydrate de 1-/T- (4-chlo^rophënyl) cyclobutyl/-l-inêthylëthylamine (F = 257-259°) par filtration (Formule (I): n = 0; R^, 1*2 = Me; R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = H) .
5 Exemple 14
On mélange le produit de l'exemple 4 (h) (3,4 g) avec du formiate de sodium anhydre (0,72 g), de l'acide formique à 98% (10 ml) et une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40% (5 ml), et on chauffe le mélange à une tempëratu-10 re de 85-95°C pendant seize heures. On dilue le mélange à l'eau (50 ml) et on basifie jusqu'à pH 10 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution aqueuse basique à l'éther, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On fait barboter du chlo-15 rure d'hydrogène gazeux sec dans l'extrait éthëré, ce qui *· donne un précipité blanc de chlorhydrate de N,N-dimëthyl- 1-/1-(4-chloro-3-trifluoromëthylphényl)cyclobutyl/éthyl-i amine (F = 246-247°C)(Formule (I): n = 0; R1 = Me; R2 = H; R-, R. = Me; Rc = 4-Cl et R, = 3-CF-).
3 4 5 6 3 20 Exemple 15
La préparation de sels des composés suivant l'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels des proportions équimolaires de la base et de l'acide sont reprises dans un solvant. Le sel est ensuite obtenu à partir 25 de la solution, par des techniques classiques.
Exemple Base Acide Solvant Point de fusion
____ du sel, °C
15 (a) 10 (s) citrique acétone aqueuse 158-160 15(b) 10 (s) maléique éther 155-157 30 15(c) 10 (s) succinique éther 152-155 15 (d) 2 L (+) tartrique alcool dénaturé 150-153 15 (e) Note (a) citrique éther/mëthanol 163-164 (déc) (a) La base est la 1-/T- (3,4-diméthylphényl)cyclobutyl/-3- méthylbutylamine préparée d'une façon similaire à celle s.
35 décrite à l'exemple 10.
Exemple 16 , Une solution de bromobenzène (15,7 g) dans de l'éther l·· 42 (50 ml) est ajoutée goutte à goutte, en refroidissant, à des tournuresvde magnésium (2,4 g) sous azote. Une solution de 1-(4-chlorophényl)-cyclobutanecarbonitrile (19,1 g) préparée d'une façon similaire à celle décrite à l'exemple 5 1 pour le 1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane carbonitrile dans 50 ml d'éther est ajoutée, et l'éther est remplacé par du toluène sec (130 ml). On chauffe le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant une heure. On ajoute 20 ml de la solution résultante à une solution de 1 g de 10 borohydrure de sodium dans 60 ml d'éther diméthylique du - diëthylêneglycol et on agite le mélange pendant 1,5 heure.
On ajoute lentement 60 ml d'eau et on extrait la couche aqueuse au toluène. On lave les extraits toluéniques à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi un résidu 15 qu'on dissout dans 50 ml de méthanol. On ajoute 5 ml =* d'acide chlorhydrique 6N et on filtre et évapore la solu tion. Par trituration avec de l'acétone on obtient du ; . chlorhydrate de ^-/1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/benzyl- amine (P = 277-279°C) (Formule (I): n = 0; = Ph,- R2 = H; 20 R3, R4 = H; R5 = 4-C1; Rß = H).
Exemple 17 I On ajoute goutte à goutte 62 ml de formiate de méthyle i à 85,5 ml d'isopropylamine, en agitant à une vitesse permettent de maintenir un doux reflux. On continue à agiter 25 pendant deux heures après l'addition. On distille le méthanol à 100°C et on obtient du N-isopropylformamide (ëb. 108-109°C/25 mm de Hg) par distillation.
On ajoute 10,4 g de 1-acëty1-1-(4-chlorophényl)cyclobutane (préparé comme décrit à l'exemple 1 pour le 1-acé- - 30 ty1-1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane) et 5 ml d'acide formique à 98% à 43,5 g de N-isopropylformamide (43,5 g) et on chauffe le mélange à 180°C pendant 4 heures. On distille l'excès de substance de départ, sous pression rédui-te (20 mm de Hg), ce qui laisse un résidu visqueux qu'on 35 chauffe au reflux avec 30 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant six heures. On lave le mélange réactionnel à l'éther jusqu'à obtention d'une solution incolore. On //Λ 43 basifie la phase aqueuse, on extrait à 1'éther, on sèche et on évapore, vce qui fournit une huile qu'on dissout dans de l'acide chlorhydrique 5N. Après évaporation, on obtient une huile jaune qu'on triture avec de l'éther de pétrole 5 (éb. 62-68°C), ce qui donne du chlorhydrate de N-isopropyl- 1-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/éthylamine (P = 170-174°C) (Formule (X): n = 0; R^ = Me; R2 = H; R^ = isopropyle; R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = H).
Exemple 18 10 On ajoute lentement 7,0 g de 1-acêtyl-l-(3,4-dichloro- phényl)cyclobutane (préparé comme décrit à l'exemple 1) à un mélange de 25 ml de pyrrolidine et 15 ml d'acide formi-^ que à 98% porté à une température de 130 à 135°C, pendant
* cinq heures. On agite et chauffe le mélange à 160-165°C
15 pendant seize heures. Après refroidissement, on verse le ^ mélange sur 200 ml d'acide chlorhydrique 5N. On lave la solution à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution ^ aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther.
On lave, l'extrait éthérë à l'eau, on sèche, et on fait 20 passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait qu'on évapore ensuite à sec. On triture le résidu avec de l'éther sec; on recristallise le produit solide résultant dans le propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-l-/l-(3, 4-dichlorophényl)cyclobutyl/ëthyl pyrrolidine (F = 233-25 235°C)(Formule (I); n = 0; = Me; .R2 = H; R3 et R4, en semble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau pyrrolidine; R^ = 4-C1 et Rg = 3-C1). Exemple 19
On chauffe 10,5 g d'acide 1-(4-chlorophênyl)-1-cyclo-i 30 butane carboxylique (préparé comme décrit à l'exemple 13) au reflux avec 20 ml de chlorure de thionyle pendant 2,5 ^ heures. On évapore 1'excès de chlorure de thionyle et on distille le chlorure d'acide de l'acide ci-dessus (éb. = 82-96°/0,2 mm de Hg).
35 On ajoute lentement une solution de 23,0 g du chloiure d'acide dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec au produit de la réaction de 3,0 g de tournures de magnésium et 12,0 g l· 44 de bromure d’éthyle dans du tëtrahydrofuranne sec, à une température de —70 à -60°C. On maintient la température à -60°C pendant une heure, puis on la laisse venir à 0°C. On ajoute 50 ml d'eau suivis de 150 ml d'acide chlorhydrique 5 5N, en refroidissant. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, on lave à l'eau, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on sèche. On élimine le solvant par évaporation et on obtient du 1-propionyl-l-(4-chlorophényl) cyclobutane par distillation (ëb. 96-104°C/0,25 mm) . i 10 On convertit la cétone obtenue ci-dessus en chlorhy drate de N,N-diméthyl-l-/T-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/pro-! pylamine (F = 213-215°C) en opérant comme décrit à l'exem- ! pie 12 (Formule (I) : n = 0; - Et; R2 = H; R3, = Me; R5 = 4-C1; Rg = H).
15 Exemple 20 i Dans un autoclave, on introduit 61 g de 1-acétyl-l- (4-chlorophényl)cyclobutane (préparé comme décrit à l'ex-, emple 1 pour le 1-acëtyl-l-(3,4-dichlorophënyl) cyclobutane), 0,75 g d'oxyde de platine, 60 g d'une solution éthanolique 20 de méthylamine à 33% et 30 ml d'éthanol. On remplit l'autoclave à l'aide d'hydrogène et on maintient à environ 60°C et une pression de 20 bars pendant dix heures. On filtre le mélange réactionnel sur charbon et on lave les substances solides à l'alcool absolu. On élimine les sol-25 vants par évaporation et on secoue 10 g du résidu avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et 50 ml d'éther. On basifie la couche aqueuse et on extrait à l'éther. L'extrait éthéré fournit un liquide, par évaporation, liquide qu'on distille en obtenant de la N-mëthyl-l-/ï-(4-chlorophényl)-, 5 30 cyclobutyl/ëthylamine (Formule (I): n = 0; R^ = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-C1 et Rg = H).
Exemple 21
On ajoute 2,0 g de borohydrure de sodium à une solution de 1,5 g de 1-/1-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/éthyl I 35 amine (préparée en traitant le produit de l’exemple 1 avec I une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium) dans 30 ml d'acide acétique cristallisable. On chauffe le mélange à f 45 95-100°C pendant Seize heures, puis on refroidit. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange réactionnel à l'éther. On secoue l'extrait éthé-ré avec de l'acide chlorhydrique 5N, on lave la couche 5 aqueuse à l'éther, on basifie et on extrait à l'éther. On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait ëthérê qu'on évapore à sec. Par trituration avec de l'acétone, on obtient du chlorhydrate de N-éthyl-l-/T-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/éthylamine (P = 211-212eC)(For-10 mule (I) : n = 0; R = Me; R- = H; R = Et; R. = H; R^ = ; 4-Cl et Rß = 3-C1)„
Exemple 22
On chauffe à 40-45°C, pendant 30 minutes, un mélange de 0,5 g de N-éthy.l-i-/Î- (3f 4-dichlorophênyl) cyclobutyl/-15 éthylamine (préparée en traitant le produit de l'exemple 21 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium) et 1 ml d'anhydride acétique. On basifie le mélange réactionnel et on l'extrait à -l'éther. On lave l'extrait éthéré, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi la N-acétyl-N-20 éthyl-l-/l- (3,4-diohlorophënyl) cyclobutyl/éthylamine sous la forme d'une huile.
On dissout cette huile dans 10 ml de tëtrahydrofuran-ne et on ajoute goutte à goutte 0,5 ml de complexe borane-sulfure de diméthyle. On agite le mélange réactionnel à 25 température ambiante pendant deux heures-, puis on porte à 35-40°C pendant 30 minutes. Après, refroidissement, le mélange réactionnel est basifié et extrait à l'éther. On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait éthéré séché qu'on évapore à sec. Par trituration avec de î. 30 l'éther on obtient du chlorhydrate de N,N-diéthyl-l-/T- (3,4-dichlorophény I) cyclobutyl/éthylamine (F = 199-201 °C) (Formule (I).: n — -0; R^ = Me; R2 = H; R3, R4 = Et; R5 = 4-Cl et R5 = 3-C1).
Exemple 23 35 On agite à température ambiante, pendant 4 jours, un mélange de 2,2 g die 1-acétyl-l-(3,4-dichlorophényl)cyclo- / 46 butane (préparé comme décrit à l'exemple 1), 7g d'acétate d'ammonium, 0,4 g de cyanoborohydrure de sodium et 28 ml de mëthanol. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on extrait le mélange résultant à 5 l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on élimine l'éther, ce gui laisse de la 1-/I- (3,4-dichloro- ... phënyl)cyclobutyl/éthylamine sous la forme d'une huile qui est identifiée par des techniques analytiques courantes comme étant le composé de l'exemple 1 sous sa forme de 10 base libre.
Exemple 24 ; On chauffe au reflux, pendant 20 heures, un mélange de 4,86 g de 1-acéty1-1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane 5 préparé comme décrit à 1'exemple 1, 1,6 g de chlorhydrate 15 d'hydroxylamine, 3,3 g d'acétate de sodium trihydraté, 15 Ä ml d'alcool dénaturé et 2 ml d'eau. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de l'eau et on refroidit l'huile - . qui se sépare, ce qui fournit un produit solide guron re cristallise dans l'alcool dénaturé en obtenant le 1-acétyl-20 1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane oxime (F = 120-121°C).
On ajoute lentement une solution de 4,0 g de 1'oxime préparé ci-dessus dans 50 ml d'éther à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aliminium (0,9 g) dans 50 ml d'éther, sous azote. On chauffe le mélange au reflux pen-25 dant une heure et·, après refroidissement, on ajoute de l'eau, puis une solution aqueuse de sel de SeignetteCfcartratede potassium et de sodium tëtrahydratë) à 20% (27 ml) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% (6 ml). On agite le mélange réactionnel pendant une heure, puis on extrait - 30 en continu à l'éther pendant dix-huit heures. On sèche l’extrait éthéré, on sèche, on élimine l'éther, ce qui laisse un produit solide à partir duquel on sépare de la 1-/1-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/éthylamine par chromatographie liquide haute pression. Le produit est identifié 35 par des techniques courantes comme étant le composé de l'exemple 1 sous la forme de sa base libre.
1 flr- 47
Exemple 25
On ajoute 200 ml d'une solution IM d'aluminohydrure de diisobutyle dans l'hexane, sous azote, à une solution de 31,4 g de 1-phënyl-l-cyclobutane carbonitrile dans 100 5 ml d'éther, à une température inférieure à -30°C. On maintient la température au-dessous de O^C pendant 30 minutes et on ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 5N à une température de -10°C. On lave le mélange réactionnel à l'éther de pétrole (éb. 60-80°C), puis on le porte à 40°C. On ex-10 trait le mélange réactionnel à l'éther de pétrole (ëb. 60-80°C) , on sèche et évapore l'extrait, obtenant ains'i le 1-phényl-l-cyclobutane-carbaldêhyde sous la forme d'une huile.
, On fait barboter de la mëthylamine dans une solution 15 de 9,4 g de l'aldéhyde préparé comme décrit ci-dessus » dans 100 ml de toluène, tout en maintenant la température du mélange réactionnel au-dessous de 0°C. On ajoute 20 g ε . de sulfate de magnésium (séché sur une flamme, puis refroi di sous azote) au mélange réactionnel qu'on abandonne à 20 température ambiante pendant seize heures avant d'être filtré. On élimine ensuite le toluène par évaporation et on dissout le résidu dans 50 ml d'éther. On ajoute cette solution à une solution de propyllithium préparée en ajoutant lentement un excès de bromure de propyle (12,8 g) à 25 une suspension de 1,26 g de lithium dans 50 ml d'éther.
On abandonne le mélange résultant pendant 16 heures à la température ambiante. On élimine par filtration des traces de lithium n'ayant pas réagi et on lave le filtre à l'éther, à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 5N. On chauffe le ^ 30 filtrat et les lavages sur un bain de vapeur pendant une heure. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel à l'éther et on basifie la couche aqueuse a l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, on sèche l'extrait et on 35 élimine l'éther, obtenant ainsi un résidu à partir duquel on distille de la N-méthyl-1- (l-phënylcyclobutyl)butylamine (éb. 80-86°/0,1 mm de Hg) .
48
On dissout 2,3 g de l'amine préparée comme décrit ci-dessus dans 40 ml d'éther et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution, obtenant ainsi un précipité de chlorhydrate de N-mëthyl-1-(1-phénylcyclo-5 butyl)butylamine (F = 196-197°C)(Formule (I) : n = 0;
Rj = propyle; R2 = H; = Me; R4, R,, et Rß = H) .
Exemple 26
On ajoute une solution de 8,0 g de 1-(3-chloro-5-méthyl)-1-cyclobutane-carbonitrile dans 40 ml d'éther à 10 une solution de bromure de propyl magnésium / préparée en faisant réagir 6,7 g de 1-bromopropane et 1,3 g de magnésium/ dans 80 ml d'éther, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2,5 heures. On évapore les deux tiers de l'éther et, après refroidissement, on ajoute une solution 15 de 3,5 g de borohydrure de sodium dans 150 ml d'éthanol.
* On maintient le mélange à 50°C pendant une heure, et on ajoute 50 ml d'eau, puis 50 ml d'acide chlorhydrique 5N. è On sépare la couche ëthërée qu'on sèche et évapore, ce qui fournit un produit solide qui, par recristallisation 20 dans le propan-2-ol, donne du chlorhydrate de 1-^/1-(3-chloro-5-méthyl) cyclobutyl7butylamine (F = 145-146°C) .
On secoue le chlorhydrate préparé comme décrit ci-dessus avec de l'éther et une solution d'hydroxyde de sodium 5N, et on évapore la couche éthërée, ce qui donne 25 l'amine primaire qu'on convertit en chlorhydrate de N,N-dimêthyl-l-/T- (3-chloro-5-mêthyl) cyclobutyl/butylamine (F = 148°C) (Formule (I) : n = 0; = propyle; R2 = H; R3 et R^ = Me; Re- = 3-CL et R^ = 5-Me) , en opérant comme décrit à l'exemple 2.
30 Exemple 27
On ajoute 37,6 g de 1-(4-chlorophényl)-1-cyclobutane carbonitrile (préparé comme le 1-(3,4-dichlorophényl)-1-cyclobutanecarbonitrile décrit à l'exemple 1) à une solution de 32,4 g d'hydroxyde de potassium dans 370 ml de 35 diéthylëneglycol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3,5 heures. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on lave la solution résultante L· 49 à l'éther. On ajoute la couche aqueuse à un mélange d'acide chlorhydrique concentré (100 ml) et de glace, on recueille le précipité résultant d'acide 1-(4-chlorophényl)-1-cyclo-butanecarboxylique (F = 86-88°C), on le lave à l'eau et on 5 le sèche.
On ajoute goutte à goutte, sous azote, une solution de 10,5 g de l'acide préparé comme décrit ci-dessus dans 150 ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (2 g) dans du tétra-10 hydrofuranne (150 ml). On agite le mélange au reflux pendant deux heures et on ajouté de l'eau. On filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE - RTM) et on extrait le produit à l'éther. Après lavage à l'eau et séchage, on . évapore l'éther, ce qui donne un résidu qu'on recristaHise 15 dans l'éther de pétrole (éb. 60-80°). Le produit est * l'alcool 1-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl/mëthylique (F = 60-62°C).
t ’ On ajoute goutte à goutte une solution de 60 g de l'alcool préparé comme décrit ci-dessus dans 52 ml de pyri-20 dine à une -solution de 60 g de chlorure de p-toluènesulfo-nyle dans 100 ml de pyridine refroidie sur de la glace. On laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante et s'y maintenir pendant 18 heures. On obtient un précipité de p-toluènesuifonate de 1-/T-(4-chlorophënyl)-25 cyclobutyl7mêthyle (F = 99-100°C) en versant le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré (200 ml).
On chauffe sur un bain de vapeur, pendant 18 heures, une solution de 97 g du suifonate préparé comme décrit ci-' 30 dessus et de 16,6 g de cyanure de sodium dans 370 ml de diméthylsulfoxyde. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'éther. Après lavage et séchage, l'éther .est évaporé, ce qui laisse un résidu solide de 2-/1-(4-chlorophényl) cyclobutyl/acétonitr il e (F = 63-65°C).
35 On dissout 20 g de l'acétonitrile préparé ci-dessus dans 120 ml d'éther et on ajoute la solution glutte à goutte, sous azote, à une suspension agitée d'hydrure de 50 lithium et d'aluminium (5,84 g) dans de l'éther (80 ml).
On agite le mélange à température ambiante pendant lf5 heure, puis au reflux pendant encore 2 heures. On ajoute de l'eau goutte à goutte et on filtre le mélange résultant 5 sur terre de diatomées. On lave le résidu à l'éther. On extrait le filtrat à 1'éther, après quoi les solutions ëthérées réunies sont lavées à l'eau et extraites à l'aide d'acide chlorhydrique 5N. On lave la solution acide à l'éther et on ajoute une solution aqueuse de NaOH. On 10 extrait le produit à l'éther et l'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé, ce qui laisse un résidu qui, par distil-i lation, donne la 2-/1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/éthyl- ? amine (éb. 119-121°C/1,5 mm de Hg).
On chauffe sur un bain de vapeur, pendant 18 heures, 15 6,9 g de l'éthylamine préparée comme décrit ci-dessus, 6,6 ml d'acide formique à 98%, 0,9 g d'eau et 9 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40%. On refroidit le mélange et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré. On obtient un résidu solide jaune, après évaporation 20 à sec. On partage le produit solide entre du dichloromé-thane et une solution d'hydroxyde de sodium 5N et on extrait la couche aqueuse en ajoutant encore du dichloromé-thane. On réunit les solutions dans le dichlorométhane qu'on lave à l'eau, sèche et évapore en obtenant un résidu 25 solide qu'on dissout dans 15 ml' de propan-2-ol, et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2.
On évapore le mélange à sec et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi des cristaux incolores de chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-/T- (4-chlorophënyl) » 30 cyclobutyl7éthylamine (F = 220-222°C) (Formule (I): n = 1; R^, R£ = H; R^, R^ = Me; R^ = 4-Cl; Rg, R^ et Rg = H) . l En opérant d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés suivants: h
U
f 51
A
__v CH,CHJIMe5.HCl v-Of, r6 5 Exemple R Rfi Point de fusion du _ _ _ chlorhydrate (°C) 27(a) Cl Cl 218-220 27(b) I H 263-265 27 (c) -CH=CH - CH=CH- 234-236 10 27(d) On prépare d'une manière similaire le chlorhydrate de N,N-dimëthy 1-2-/1- (4-chloro-2-fluorophënyl) cy- * clobutyl/éthylamine (F = 232-233°C (déc)).
? Exemple 28
Dans 100 ml de xylène on mélange 12 g de 2-/1-(4- 15 chlorophényl)cyclobutyl/éthylamine préparée comme décrit à l'exemple 27, 12,4 g de 1,4-dibromobutane et 14,3 g de carbonate de sodium anhydre et on chauffe le mélange au.
reflux, en agitant, pendant seize heures. On refroidit le mélange, on filtre et on élimine le xylène par évaporation 20 ce gui fournit un résidu qui, par distillation, donne la N-2-/T- (4-chlorophënyl) cyclobutyl/éthylpyrrolidine (éb.
148-150°/1,5 mm de Hg) (Formule (I): n = 1: R^, R2 = H; R^ et. R^, ensemble et avec l'atome d'azote sur-lequel ils sont fixés formant un noyau pyrrolidine; R^ = 4-C1; Rg, • 25 R? et Rg = H).
D'une manière similaire à celle décrite ci-dessus on prépare les composés suivants qu’on isole sous la forme de chlorhydrates. ( i ,_v CH„CH-N J .HCl ; ” °
Exemple Rc R, Point de fusion du chlorhydrate (°C) _ d b __ 28(a) Cl Cl 213 35 28(b) -CH=CH-CH=CH- 232-233
Exemple 29 /On ajoute une solution de 30 g de 2-/l-(4-chlorophényl)- 52 cyclobutyl/acétonitrile (préparé comme décrit à l'exemple 27) dans 100 ml d'éther, au produit de réaction de bromure de méthyle gazeux et de tournures de magnésium (5,95 g) dans 80 ml d'éther. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 quatre heures. On ajoute de la glace, puis 105 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux jusqu'à dissolution de tout le produit solide. On lave la couche aqueuse à l'éther et l'éther utilisé pour le lavage est réuni à la phase ëthérée du mélange réactionnel. Les 10 extraits ëthérës réunis sont lavés à l'eau, séchés et évaporés en donnant un résidu qu'on distille deux fois, obte-» nant ainsi la 1-/Ï- (4-chlorophênyl) cyclobuty3./-propane-2- : one (éb. l33-l36°/2,5 mm de Hg).
* On mélange la cëtone préparée comme décrit ci-dessus 15 (5,4 g) avec 18 ml de N-mëthylformamide, 4 ml d’acide for mique à 98% et 0,6 ml d'une solution aqueuse de méthyl amine à 25%, et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 ^ heures. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'aide de dichlorométhane. On lave l'extrait, on le 20 sèche et on l'évapore, ce qui donne un résidu qu'on chauffe au reflux avec 10 ml d'acide chlorhydrique dilué pendant 6 heures. On évapore le mélange à sec et on sèche le résidu en ajoutant et en évaporant sous vide,.plusieurs fois, un mélange alcool dênaturé/toluène. On recristallise le 25 résidu solide dans le propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-méthy1-2-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/- 1-méthyléthylamine (F = 193-194°C)(Formule (I): n = 1?
Rj, R2 * H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = H; R? = Me; , R8 = H) · f 30 Exemple 30
On ajoute goutte à goutte un mélange de 15 g de 1-/1-l (4-chlorophënyl)cyclobuty^/propane-2-one préparée comme décrit à l'exemple 29 et 4 ml d'acide formique à 98% à 12 ml de formamide à 160°C. On porte la température à 180°c et 35 on la maintient à ce niveau pendant dix heures. On refroidit le mélange qu'on dilue à l'eau et extrait au dichlorométhane. On lave l'extrait, on sèche et on évapore, ce qui fi ' 53 donne une huile jaune qu'on hydrolyse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré au reflux. Après dilution à l'eau, la solution aqueuse résultante est lavée à l'éther, additionnée d'une solution aqueuse de NaOH et extraite â l'aide 5 d'éther. On lave les extraits, on sèche et on évapore, ce qui fournit un résidu qui, par distillation, fournit de la 2-/T-(4-chlorophényl) cyclobutyl/-l-mëthyléthylamine (ëb. 105-l07°C/0,7 mm de Hg).
On dissout l'amine obtenue ci-dessus (2,65 g) dans du 10 propan-2-ol (15 ml) et on ajoute goutte à goutte de l'aci de chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH de 2. On ajoute 110 ml d'éther et on recueille des cristaux in-colores de chlorhydrate de 2-/1- (4-chlorophënyl)cyclobutyV , -l-mëthylëthylamine (F = 184-185°C)(Formule (I): n = 1; 15 Rx, R2 = H; R3, R4 = H; R& = 4-C1; Rg = H; R? = Me et - R8 = H) .
Exemple 31 c . On mélange 3,94 g de 2-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl/- 1-méthyléthylamine préparée comme décrit à l'exemple 30, 20 3,82 g de 1,4-dibromobutane, 4,4 g de carbonate de sodium anhydre et 30 ml de xylène, et on chauffe au reflux pendant 16 heures. On refroidit le mélange, on filtre et on évapore, on obtient un résidu qu'on distille deux fois (éb.130-132°/0,5 mm de Hg) . On dissout le produit de la distilla-25 tion dans 5 ml de propan-2-ol et 70 ml d'éther et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. On évapore la solution sous vide et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-^2-/l-(4-chlorophényl)cyclobutyl/-l-méthyl^ éthylpyrroli-30 dine (F = 15l-152°C). (Formule (I): n = 1; R^, R2 = H; R^ et R^, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un noyau pyrrolidine; R,- = 4-Cl; R g = H; R? = Me; Rg = H) .
Exemple 32 35 A 22 ml de formamide, à 160°C, on ajoute 25 g de 1-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl/propane-2-one préparée comme décrit à l'exemple 29 et 10 ml d'acide formique à 98%.
/a ' 54
On porte la température à 175°C et on la maintient à ce niveau pendant seize heures. On refroidit le mélange et on l'extrait au dichloromëthane. On lave l'extrait à l'eau et on évapore, ce qui donne une gomme qu'on cristallise dans 5 l'éther de pétrole (ëb. 40-60°C), obtenant ainsi de la N-formy 1-2-/1- (4-chlorophënyl) cyclobutyjL/- 1-méthyléthyl-amine (F = 71-73°C).
On chauffe au reflux, pendant six heures, 11,06 g de N-formy1-2-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/-l-mëthyléthyΙ-ΙΟ amine préparée comme décrit ci-dessus, avec un mélange d’acide chlorhydrique concentré (34 ml), d'eau (34 ml) et d'éther dimëthylique du diëthylèneglycol (40 ml). On refroidit le mélange qu'on lave à l'éther et basifie à l'ai-’ de d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait 15 la solution basifiée à l'éther, on lave à l'eau, sèche, . évapore et distille, et on obtient de la 2-/T-(4-chlorophényl) cyclobutyl7-l -méthylé thylamine (ëb. 119-121°C à 0,8 mm de Hg). On dissout l'amine (2,65 g) -dans 15 ml de propane-2-ol et on ajoute de l'acide chlorhydrique concen-20 tré jusqu'à pH 2. On ajoute 110 ml d'éther et on recueille les cristaux de chlorhydrate de 2-/1-(4-chlorophényl)cyclo-butyl/-l-méthyléthylamine (F = 184-185°C)(Formule (I)ï n = 1; R , R2 = H; R3, R^ = H; R5 = 4-Cl; Rg = H; R? = Me et Rg = H).
25 Exemple 33
On mélange 1,8 g de 2-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl/- 1-méthyléthylamine préparée comme décrit à l'exemple 32 avec 4,5 ml d'acide formique. On ajoute 6 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40% et on chauffe le mélange ~ 30 tout d'abord à 45-50°C pendant 30 minutes puis au reflux pendant deux heures. On refroidit le mélange, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther, on lave l'extrait éthéré à l'eau et on extrait à l'acide chlorhydrique 5N. On lave 1'extrait acide 35 à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On fait passer du chlorure d'hydrogêne gazeux dans 1'extrait éthéré !s\ / 55 et il se forme un produit solide blanc qu'on recueille et recristallise dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi du chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-/l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl7“l-mëthyléthylamine (F = 108-110°C)(Formule (I): 5 n = 1; Rlf R2 = H; R3, R4 = Me; Rg = 4-Cl; Rß = H; R? = Me et Rg = H).
Exemple 34
On ajoute goutte à goutte 35 ml d'une solution toluënique à 70% de bis (2-méthoxyéthoxy) aluminohydrure de sodium (fournie 10 sous la marque commerciale Red-al) à une solution de 5 g de N-formy1-2-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/-l-méthyl-. éthylamine(préparée comme décrit à l'exemple 32) dans 100 ml d'éther sec, tout en refroidissant afin de maintenir la température à une valeur inférieure à 10°C. On laisse la 15 température atteindre 25°C environ, puis on chauffe le mé-‘ lange au reflux pendant deux heures. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace pilée et d'acide chlorhydrique concentré. On lave le mélange résultant à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hy-20 droxyde de sodium et on extrait à l'éther. On lave l'extrait ëthëré à la saumure, on sèche et on évapore, ce qui fournit un liquide qu'on dissout dans de l'éther de pétrole (éb. 40-60°C). On fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution ce qui fait précipiter un produit 25 solide qu'on recristallise dans le propane-2-ol,t obtenant ainsi du chlorhydrate de N-méthy1-2-/1-(4-chlorophényl)-cyclobutyl/-l-méthyléthylamine (Formule (I): n= 1; Rlf R2 = H; R3 = H; R4 = Me; R5 = 4-Cl; Rg *= H; R? = Me et R8 = H)(F = 192-194°C).
30 Exemple 35
On ajoute une solution dans de l'éther (80 ml) de 2-/T-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/acétonitrile (23 g) préparé d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 27 pour le 2-/1-(4-chlorophényl)cyclobutyl/acétonitrile 35 au produit de la réaction entre 3,53 g de tournures de magnésium et 10,8 ml de bromure d'éthyle dans 80 ml d'éther sec, tout en agitant et en chauffant sur un bain de vapeur.
56
On élimine l'éther qu'on remplace par du toluène, et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. On ajoute de l'eau et on ajoute le mélange à un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange sur 5 un bain de vapeur pendant une heure et on filtre sur terre de diatomées fournie sous la marque déposée CELITE. On extrait le filtrat au dichloromêthane et on lave l'extrait à l'eau et à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on sèche. On élimine le solvant par évaporation et on 10 distille le résidu, obtenant ainsi la 1-/T-(3,4-dichloro-phênyl)cyclobutyl/butane-2-one (éb. 149-150°/1,1 mm de Hg). - On convertit la cëtone préparée ci-dessus en chlorhy drate de 1-^/ï-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/mëthyl^-pro-» pylamine (F = 225-2260C)(Formule (I): n = 1; R^, R2, Rg, 15 R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = 3-Cl; R? = Et; Rg = H) d'une mani- * ère similaire à celle décrite à l'exemple 32.
En opérant d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare le chlorhydrate de 2-/1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/-l-méthylêthylamine (F = 179°C) 20 (Exemple 35a; Formule (I): n = 1; R^, R2, Rg et R^ = H; R5 = 4-C1; Rß = 3-Cl; R? = Me et Rg = H).
Exemple 36
En opérant d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 33, on convertit des composés préparés d’une 25 manière similaire à celle décrite à l'exemple 35 en les composés Ν,Ν-diméthylës correspondants.
CH2CHR7NMe2.HCl .· , R6
Exemple Substance Rj. Rc R_ Point de fusion _ de départ _ _ _ _(°C)_ 36(a) 35 Cl Cl Et 177-178 35 36(b) 35(a) Cl Cl Me 204-205
Exemple 37
En opérant d'une manière similaire a celle décrite à l'exemple 34, on convertit des composés N-formylés préparés L· , 57 comme décrit à l'exemple 32 à partir de cétones préparées comme à l'exemple 35, en les composés N-méthylés correspondants .
CH2CHR7NHMe.HCl s R6
Exemple R^ Rg R^ Point de fusion (°C) 37(a) Cl H Et 170-172 10 37(b) Cl Cl Et 193-194
Exemple 38 > On chauffe un mélange de 10,1 g de 2-/T-(4-chloro- : phényl)cyclobutyl/acétonitrile (préparé comme décrit à l'exemple 27), 8,1 g d'hydroxyde de potassium et 92 ml de 15 diêthylèneglycol au reflux, pendant 3,5 heures. On verse le mélange sur un mélange d'eau et de glace et on lave la solution résultante trois.fois à l'éther, et on l'ajoute à un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. Ûn produit solide se sépare"lors du refroidissement: on le 20 recristallise dans l'éther de pétrole (ëb. 62-68°C) en utilisant du charbon. Le produit recristallisé est l'acide 2-/T-(4-chlorophényl)cyclobutyl/acêtique (F = 83-84°C).
On ajoute 5 g de l'acide préparé comme décrit ci-des-sus à 20 ml de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux 25 pendant une heure. On élimine l'excès de chlorure de thionyle et on verse le résidu dans une solution de pipéridine (3,8 g) et d'éther (20 ml). On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on ajoute de l'eau afin de dissoudre le , chlorhydrate de pipéridine. On sépare la couche éthérée 5 30 et on lave la couche aqueuse à l'éther. On réunit les phases éthérëes qu'on lave à l'eau, sèche et évapore, ce qui donne une huile brune qu'on purifie par distillation (éb. 168°/1 mm de Hg) et cristallisation dans l'éther de pétrole (éb. 40-60°C). Le produit solide est la N-2-/l-(4-35 chlorophényl)cyclobutyl7acétylpipéridine (F = 66-68°C).
On ajoute goutte à goutte une solution de 2,7 g du composé préparé comme décrit ci-dessus dans 20 ml d'éther 58 à un mélange agité d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,7 g) et d'éther, sous azote. On continue à agiter pendant une heure à température ambiante puis en chauffant au reflux pendant deux heures. Après refroidissement sur 5 de la glace, on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'eau. On filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE). On lave la partie aqueuse du filtrat à l'aide d'une portion d'éther et on réunit cette portion aux portions d'éther utilisées pour laver le rési-10 du solide. On lave l'ensemble des portions éthérëes à l'eau, on sèche et on évapore. On purifie le résidu par distillation. Le produit est la N-2-/T-(4-chlorophënyl)cyclo-butyl/ëthylpipéridine (ëb. 152-156°/1,5 mm de Hg)(Formule (I): n = 1; R , R2 = H; R3 et R4, ensemble et avec l'atome 15 d'azote forment un noyau pipëridine; R^ = 4-Cl; Rg, R^ et s R8 = H) .
En opérant d'une façon similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés suivants qu'on isole sous forme de chlorhydrates en faisant barboter du chlorure 20 d'hydrogène gazeux sec dans une solution de la base dans de l'éther de pétrole (ëb. 62-68°C).
,__ CH5CH5NR,R..HC1 ' vf)-A .
25 L
Exemple R5 Rg NR3R4 F (°C)
Me 38 (a) Cl H _ifS 167-169
Me 38 (b) Cl H -lOi-Me' 281-283 (déc) = V—/ 38 (c) Cl H -iQ 246-248° 30 Exemple 39
On agite un mélange de 9 g d'hydrure de sodium, 9 g d'huile minérale et 150 ml de diméthylformamide sec sous 59
P
azote à 0°C. On ajoute, en vingt minutes, une solution d'isocyanure de p-toluènesulfonylmëthyle vendue sous le nom commercial TosMIC (24,6 g) dans du diméthylformamide (50 ml) . On additionne ensuite le mélange de 18 g d'alcool 5 absolu, à 0°C, en une heure. On ajoute 24 g de 1-acétyl- 1- (4-chlorophényl)cyclobutane(préparé d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 1 pour le 1-acëtyl-l-(3, 4-dichlorophényl) cyclobutane) dissous dans 20 ml de diméthylformamide sec, et on agite .le mélange pendant 16 heu- 10 res au cours desquelles la température s'élève jusqu'à la température ambiante. Le mélange devient visqueux et on ajoute 25 ml d'éther de pétrole (éb. 80-100°C) . On verse le mélange sur de l'eau et on amène le pH à 6 par addition d'acide chlorhydrique 5N. On extrait le mélange résultant 15 à l'éther et on lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche - · et on évapore partiellement. Un produit solide marron se sépare: on le retire par filtration et on évapore le filtrat, puis on recueille le 2-/T- (4-chlorophényl)cyclobutyl/ propionitrile (êb. 128-136°/0,6 mm) par distillation.
20 On ajoute goutte à goutte une solution de 3,5 g du propionitrile(préparé comme décrit ci-dessus) dans 20 ml d'éther sec à un mélange agité de 0,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther, à une température de 15 à 20°C. On agite le mélange à température ambiante 25 pendant deux heures, puis en chauffant au reflux pendant encore trois heures. On ajoute 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N et 50 ml d'eau, et on filtre le mélange sur terre de diatomées (CELITE) . On lave le milieu de filtration à l'éther et on réunit les lavages à l'éther 30 du mélange réactionnel. On extrait l'ensemble des extraits à l'acide chlorhydrique 5N. Un produit solide se forme à l'interface qu'on recueille par filtration, lave à l'acétone et sèche. Le produit solide est du chlorhydrate de 2- /1-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/propylamine (F = 210-230¾) 35 On dissout 1 g du chlorhydrate préparé ci-dessus dans de l'eau, on ajoute une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium et on extrait la solution à l'éther. On sèche l'ex-
L
60 trait et on 1’évapore jusqu'à obtention d'une huile qu'on chauffe au reflux pendant 6 heures avec 0,82 g de 1,4-dibromobutane, 0,96 g de carbonate de sodium anhydre et 6,5 ml de xylëne. On refroidit le mélange, on le filtre 5 sur terre de diatomées (CELITE) et on évapore à sec. On dissout le résidu dans 10 ml de propane-2-ol et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore le mélange à sec et on recueille le résidu qu'on lave à l'éther et sèche. Le produit est le chlorhydrate de Ν-2-/Γ-(4-chloro-10 phényl)cyclobutyl/propylpyrrolidine (F = 238-248°C) (formule (I): n = 1; = Me; = H; R^ èt R^, ensemble et avec j l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un noyau pyrrolidine; R^ = 4-C1; R^, R^ et Rg = H).
* Exemple 40 15 On mélange une solution de 70 g de 1- (3,4-dichloro- ' phényl) -1-cyclobutane carbonitrile (préparé d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 1) dans 200 ml d'alcool dénaturé avec une solution de 3,7 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte une solution de per-20 oxyde d'hydrogène à 30%. On chauffe le mélange à 50°C pendant une heure et on agite avec du charbon palladié à 10% (0,5 g) pendant une heure. On filtre le mélange et on évapore à sec, obtenant ainsi du 1-(3,4-dichlorophényl)-l-cyclobutane-carboxamide.
25 On dissout le carboxamide préparé ci-dessus dans 500 ml de dioxanne et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré puis une solution de 35 g de nitrite de sodium dans 80 ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte. On chauffe le mélange à une température de 85 à 95°C pendant 16 heures, puis on 30 verse sur de l'eau. On extrait le mélange à l'éther et on extrait l'extrait, en retour, à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On lave l'extrait basique à l'éther et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, obtenant ainsi l'acide 1-(3,4-dichlorophé-35 nyl)-1-cyclobutane carboxylique (F = 120-121°C).
On convertit l’acide préparé ci-dessus en le composé de l'exemple 27(a) d'une manière similaire à celle décrite f; 61 / à l'exemple 27, et en le composé de l'exemple 28(a) d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 28.
Exemple 41
On ajoute une solution de 23 g de 2-/1-(3,4-dichloro-5 phényl)cyclobutyl/acétonitrile (préparé d'une manière similaire au 2-/T-(4-chlorophënyl)cyclobutyl/acétonitrile décrit ä l'exemple 27) dans 50 ml d'éther sec à une solution de bromure d'éthyl magnésium préparée par addition goutte â goutte de 15,83 g de bromure d'éthyle dans 80 ml 10 d'éther sec à un mélange agité de 3,53 g de tournures de magnésium et 80 ml d'éther. On chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, et on agité sans continuer à chauffer pendant 16 heures, puis au reflux,pendant encore 2 heures. On recueille du bromure de 1-/1-(3,4-dichlorophényl)cyclo-15 butyl7-2-butaniminyl magnésium par filtration, et on ajoute *· un échantillon du produit solide (environ 1 g) à une solu tion de 3 g de borohydrure de sodium dans 30 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol. On agite, le mélange à 45°C pendant 90 minutes. On extrait le mélange réactionnel 20 ^ l'acide chlorhydrique 5N. On basifie la phase aqueuse à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait afin d'obtenir un précipité de chlorhydrate de l-£/—1-(3,4-25 dichlorophényl) cyclobutyl/méthyl^-propylamine (F = 223-224°C)(Formule (I): n = 1; R^ R2, R3 et R4 = H? R5 = 4-Cl; Rg = 3-Cl; R? = Et; Rg = H) .
Exemple 42
On ajoute goutte à goutte 7 ml d'acide formique à 15 30 ml de pyrrolidine, à une température de 135 à 140°C. On 0 ajoute goutte à goutte 3 g de l-/l-(3,4-dichlorophényl)- cyclobutyl7butane-2-one (préparée comme décrit à l'exemple 35) et on chauffe le mélange à 140°C pendant une heure. On porte la température à 185-190°C pendant seize heures. On 35 refroidit le mélange réactionnel et on le verse sur de l'acide chlorhydrique 5N. On lave la solution à l'éther;on basifie et extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré et L· 62 on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait. Par évaporation à sec on obtient un produit solide qu'on triture avec de l'éther sec et recristallise dans un mélange d'éther de pétrole et de propane-2-ol, obtenant 5 ainsi du chlorhydrate de N-l-^/1-(3,4-dichlorophényl)cyclo butyl/méthyl^-propylpyrrolidine (F = 157-160°F)(Formule (I): n = 1; R^, R2 = H; R3 et R^, ensemble, et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau pyrro-lidine; R^ = 4-C1; Rg = 3-C1; = Et et Rg = H).
10 Exemple 43 25 g de bromure de 1-/1- (3,4-dichlorophënyl) cyclo-butyl7-2-butaniminyl magnésium (préparé comme décrit à l'exemple 41) sont chauffés à 90-95°C pendant 2 heures * avec un mélange de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré 15 et 30 ml d'eau. On extrait le mélange réactionnelà l'éther, puis on sèche l'extrait éthérë et on évapore à sec. On obtient par distillation la 1-/Γ- (3,4-dichlorophënyl)-cyclobutyl/butane-2-one (ëb. 122-124° à 0,1 mm' de Hg).
On agite à température ambiante, pendant 16 heures, 20 un mélange de 4,3 g de 1-/T-(3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl./-butane-2-one (préparée comme décrit ci-dessus), 2,65 g de sulfate d'hydroxylamine, 4,0 g d'acétate de sodium, 56 ml d'alcool dénaturé et 23 ml d'eau. On extrait le mélange réactionnel a l'éther. On lave l'extrait ëthëré à l'eau, 25 on sèche et on évapore, ce qui donne un produit solide qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (ëb. 80-100°C) obtenant ainsi le 1-/T-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/-butane-2-one oxime (F = 106-110°C).
On ajoute une solution de 2,33 ml d'acide trifluor-30 acétique dans 5 ml de tëtrahydrofuranne à une suspension agitée de 1,13 g de borohydrure de sodium dans 30 ml de tëtrahydrofuranne, en cinq minutes. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g de 1'oxime (préparé comme décrit ci-dessus) dans 25 ml de tëtrahydrofuranne, et on 35 chauffe le mélange au reflux pendant six heures. On refroidit le mélange et ajoute 25 ml d'eau suivis de 25 ml d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange Î t 63
A
à l'éther, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore, et on dissout le résidu résultant dans 25 ml d'éther de pétrole. On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux sec dans la solution éthérée, obtenant ainsi le chlorhy-5 drate de 1-^/1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl/mëthyl^- propylamine (F = 222-224°C) (Formule (I) : n = 1; 1*2' R2f ^3 et R4 = H; R5 = 4-Cl; Rß = 3-C1; R? = Et et Rg = H).
Exemple 44
On fait réagir au reflux, pendant 72 heures, une solu-10 tion de 5,0 g de 1-/1- (3,4-dichlorophënyl)cyclobutyl/-- butane-2-one (préparée comme décrit à l'exemple 43) et 1,63 g de chlorhydrate de méthoxyamine dans un mélange de 60 ml de pyridine et 60 ml d'éthanol. On évapore le mëlan-3 ge réactionnel à sec et on additionne le résidu d'un më- 15 lange d'eau et d'éther. On lave la couche éthérée S l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi l'éther O-méthylique du 1-/1- (3,4-dichlorophényl) cyclobutyl/butane-2-one oxime.
L'éther d'oxime préparé comme décrit ci-dessus (15 g) 20 est ensuite réduit en le produit de l'exemple 43 en utilisant du borohydrure de sodium (0,95 g), en opérant d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 43.
• Exemple 45
On ajoute 0,4 g de cyanoborohydrure de sodium à une 25 solution de 2,45 g de 1-/Ï-(3,4-dichlorophényl)cyclobutylT-butane-2-one (préparée comme décrit à l'exemple 42) et 7 g d'acétate d'ammonium dans 28 ml de méthanol, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 jours. On ajoute goutte a goutte 25 ml d'eau, en refroidissant. On v 30 extrait le mélange aqueux à l'éther, on lave la couche éthérée à l'eau et à l'acide chlorhydrique 5N (50 ml). Le composé de l'exemple 43 précipite sous la forme d'un produit solide blanc.
Exemple 4 6 35 On chauffe de l'acide 2-/1-(4-chlorophényl)cyclobytyl/- acétique (1,5 g; préparé comre décrit à l'exemple 38) , au reflux, avec du chlorure de thionyle. On élimine l'excès
U
A
64 de chlorure de thionyle sous vide et on ajoute le résidu, goutte à goutte, à une solution de 0,94 g de cyclopropyl-amine dans 10 ml d'éther et on agite le mélange pendant trente minutes. On ajoute de l’eau et on extrait la phase 5 aqueuse à l'éther. On sèche l'extrait éthérë et on élimine l'éther, obtenant ainsi le 2-/,1-(4-chlorophënyl)cyclo- i butyl/-N-cyclopropylacétamide.
Une solution de 1,45 g de l'amide préparé ci-dessus dans 15 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte à une sus- 10 pension agitée de 0,42 g d'hydrure de lithium et d'alumi nium dans 7,5 ml d'éther sous azote. On agite le mélange à température ambiante pendant une heure, puis on chauffe au reflux pendant encore deux heures. Après refroidissement, on ajoute 0,45 ml d'eau, puis 0,45 ml d'une solution 15 d'hydroxyde de sodium à 15%, puis enfin 1,35 ml d'eau, et * on agite le mélange pendant 15 minutes. On filtre le mé lange, on extrait à l'éther. On secoue l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique N et un produit solide se forme dans la couche aqueuse. Le produit solide est du 20 chlorhydrate de N-cyclopropy1-2-/1-(4-chlorophényl)cyclo-butyl/éthylamine (F = 166-170°C).
On chauffe à une température de 85 â 90°C, pendant 'dix-huit heures, un mélange de 0,41 g du chlorhydrate préparé comme décrit ci-dessus, 0,1 g de formiate de sodium 25 et 0,5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40%. On refroidit le mélange réactionnel et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthérë à l'eau, on sèche et on filtre. On fait passer du chlorure d'hydrogêne gazeux dans le filtrat qu'on chauffe, ce qui donne un produit solide: le chlorhy-v 30 drate de N-cyclopropy l-N-mëthyl-2-/T-(4-chlorophényl) cyclo- butyl/éthylamine (F = 149-153°C) (Formule (X) : n = 1; ^ et R2 = H; R3 = cyclopropyle; R^ = Me; R^ = 4-Cl; R^, R? et Rg = H).
Exemple 47 35 On prépare comme suit des compositions pharmaceutiques contenant l'un quelconque des composés de formule (I) décrits dans les exemples 1 à 46.
/„
A
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Exemple 47(a)
On prépare des comprimés à partir des ingrédients suivants:
Parties en poids 5 Ingrédient actif 50,0
Lactose 78,5
Polyvinylpyrrolidone 5,0
Amidon de mais 15,0
Stéarate de magnésium 1,5 10 On mélange l'ingrédient actif, le lactose et un peu de 1' amidon et on transforme en granules à l'aide d'une solution éthanoligue de la polyvinylpyrrolidone. On mélange le produit granulaire avec l'acide stéarique et le reste de l'amidon et on comprime le mélange dans un appareil 15 à comprimer de façon à obtenir des comprimés contenant * 50,0 mg de l'ingrédient actif.
. Exemple 47(b)
On prépare des gélules de. la façon suivante. On intro- duit un mélange de l'ingrédient actif (45 parties en poid^ 20 et de lactose pulvérulent (205 parties en poids) dans des gélules en gélatine dure, chaque gélule contenant 45 mg de l'ingrédient actif.
Exemple 47(c)
Pour préparer des comprimés à enrobage entérique, on 25 applique sur les comprimés décrits à l'exemple 47(a) un mince revêtement de gomme-laque suivi de 20 couchesd'acéto-phtalate de cellulose, d'une manière bien connue dans la technique. D'une manière similaire, on peut appliquer sur les gélules de l'exemple 47(b) un enrobage entérique.
30 Exemple 47(d)
On prépare des flacons contenant une solution de composés hydrosolubles suivant la présente invention utilisables en injections, en utilisant les ingrédients suivants : 35 Ingrédient actif 1100 g
Mannitol 1100 g
Eau, fraîchement distillée pour faire 11 litres.
L·
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On dissout l'ingrédient actif et le mannitol dans une partie de l'eau et on amène le volume de la solution à 11 litres. On stérilise la solution résultante par filtration et on l'introduit dans des fioles stériles contenant .cha-5 cune 1,65 ml de solution.
Exemple 47(e)
Pour préparer des suppositoires, on incorpore 100 parties en poids de l'ingrédient actif finement broyé dans 1214 parties en poids de base pour suppositoires de type 10 triglycéride, et on met le mélange sous forme de suppositoires contenant chacun 100 mg de l'ingrédient actif.
Dans les exemples précédents ont été décrites de nouvelles cétones de formule (V) dans lesquelles R , et Rg ont les significations données aux exemples 1, 1(a) à 1(e), 15 3, 4, 4 (a) à 4 (e) , 6, 7, 7 (a) à 7(d), 9, 9 (a) à 9 (n) , 10, 10 (a) à 10 (z), 10 (aa), 10 (bb), 11 (i), 11 (k) et 11(1). Ces nouvelles cétones de formule (V) sont préparées par hydrolyse de nouvelles imines de formule (XVI) dans lesquelles Y = MgBr et R^, R^ et Rg ont les significations données 20 dans les exemples précités.
Dans les exemples précédents ont été décrites de nouvelles cétones de formule (VI) dans lesquelles R^, R2, R^, Rg et R^ ont les significations données aux exemples 29, 35, 36 et 43. Ces nouvelles cétones de formule (VI) ont 25 été préparées par hydrolyse de nouvelles imines de formule (XVIII) dans lesquelles Y = MgBr et R^, R2, R^, Rg et R^ ont les significations données aux exemples 29, 35, 36 et 43.
Dans les exemples précédents ont été décrits de nou-“ 30 veaux composés de type cyano de formule (XVII) dans les quels Rj. et Rg ont les significations données aux exemples 1, 1 (d), 1 (e) , 4 (g), 9 (e) , 9 (m) , 10 (k), 10 (e), 10 (p), 10 (r), 10 (v), 10 (y), 10 (z), 10 (aa), 10 (bb) , 11 (k), 11(11) et 26.
A
/
A
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Dans les exemples précédents sont décrits de nouveaux formamides de formule (XVIII) dans lesquels R^f R^, Rg,
Rg r Ry, Rg et n ont les significations données aux exemples 1, 1 (a) à 1 (e) , 3, 4, 4 (a) à 4 (e) , 6, 7, 7(a) à 7.(d) , 5 9, 9 (a) à 9(n), 10, 10(a) à 10(z) , 10(aa), 10(bb), 11(i), 11(k), 11(1), 29, 32, 35 et 36.
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Claims (34)

1. An r\ -GC; danslaquelle et R^q, gui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, un radical halo, ou un 20 groupe alcoxy en Cl à C3; dans laquelle, lorsque n - 1, R^ = H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; R2 représente H ou un groupe alcoyle en Cl ä C3; et R^, qui peuvent être identiques ou différents, re-25 présentent chacun H, un groupe alcoyle à chaîne linéaire . ou ramifiée en Cl à C4, un groupe alcényle en C3 à C6, un ' groupe alcynyle en C3 à C6, un groupe cycloalcoyle dans lequel le noyau contient de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe de formule R^CO ^ans lequel R·^ = H; ou, ensemble 30 et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, R3 et R^ forment un hétérocycle éventuellement substitué conte- ü- r 69 A nant 5 ou 6 atomes dans le noyau et contenant éventuellement d'autres hétéroatomes en plus de l’atome d'azote; Rj. et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, un groupe halo, un groupe trifluoro-5 méthyle, un groupe alcoyle en Cl à C3, un groupe alcoxy ou alcoylthio en Cl à C3, un groupe phënyle ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R5 et Rg forment un second royau benzénique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes halo, un groupe alcoyle 10 ou alcoxy en Cl à C4 ou les substituants du second noyau benzénique, avec les deux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, peuvent former un autre noyau benzénique; R_ et R0, qui peuvent être identiques ou différents, re- ' / O présentent chacun H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; 15 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 2. Composés de formule (X) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que n = 0; R^ représente un groupe < alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C4, un groupe cyçlo- alcoyle en C3 à C7, un groupe cycloalcoylméthyle dans le-20 quel le noyau cycloalcoyle est en C3 à C6, ou un groupe de formule (II) dans lequel R^ et R^q = H, fluoro ou mêthoxy, et R3 = H ou méthyle;
1. Composés répondant à la formule (I): R5 CR1R2(CR7R8)nNR3R4 .)0-h R6 dans laquelle n = 0 ou 1; dans laquelle, lorsque n = 0, R^ représente un groupe alcoyle à chaîne linéaire du ramifiée en Cl à C6, un grou-v 10 pe cycloalcoyle en C3 à C7f un groupe cycloalcoylalcoyle dans lequel le groupe cycloalcoyle est en C3 à C6 et le groupe alcoyle est en Cl à C3, un groupe alcényle ou un groupe alcynyle en C2 à C6, ou un groupe de formule (II):
3. Composés de formule (I) suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R^ représente un groupe méthyle, 25 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, eyclopentylméthyle, cyclohexylmêthyle ou phényle.
4. Composés de formule (I) suivant la revendication 30 1, caractérisés en ce que n =1, R^ = H ou méthyle et R3 = H.
5. VI dans lesquels t r^, r^., r^. et R^ ont les significations précitées.
5. Composés de formule (I) suivant l'une quelconque t des revendications précédentes caractérisés en ce que R^ et R^ = H, méthyle, éthyle ou formule.
6. Composés de formule (I) suivant l’une quelconque 35 des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que, ensemble et avec l'atone d'azote sur lequel ils sont fixés, R3 et R4 L A 70 forment un hétérocyde contenant un atome d'azote et 4 ou 5 atomes de carbone qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle, ou un hétérocyde contenant un second atome d'azote qui est éventuellement alcoylë 5 ou un hétérocyde contenant une ou plusieurs doubles liaisons.
7. Composés de formule (I) caractérisés en ce que R,. et Rg = H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromëthyle, méthyle, mëthoxy, 10 phényle, ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés R^ et Rg forment un second noyau » benzënique éventuellement substitué par un groupe halo.
- 8. Composés de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1, 4, 5, 6 et 7, caractérisés en ce que 15 R^ = H, méthyle ou éthyle et Rg = H.
9. Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule (III) > . CRLR2(CR7R8)nSR3R4 20 5 \ / □ III dans laquelle R^, R2* Rg» ^4r **5' Rg» **7' e*" — son^ tels que définis à la revendication 1.
10. Composés suivant la revendication 9, caractérisés 25 en ce que R,- et Rg»’ qui peuvent être identiques ou différents, représentent H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromëthyle, méthyle, méthoxy, phênyle ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils - sont fixés, R^ et Rg forment un second noyau benzénique 30 éventuellement substitué par un groupe chloro.
11. Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule (IV) : ” " ' ^2(^8^3¾ 35 -^ _ IV R6 /_ » 71 dans laquelle R^, R2, Rg, R^, Rg, R^ , Rg et n sont tels que définis â la revendication 1 et Rg représente un groupe fluoro ou méthyle.
12. Composés de formule (IV) suivant la revendication 5 11, caractérisés en ce que R^ = H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy ou phênyle et Rg représente un groupe fluoro ou méthyle.
13. Composés de formule (I) qui sont: la 1-/1-(4-chlorcphényl) cyclobutyl/butylamine , 10 la N,N-diméthyl-l-/l-(4-chlorophényl)cyclobutyl/buT- tylamine , " la N-méthyl^l-/l-(3,4Tdichlorophényl) cyclobutyl/bu·:;. tylamine , la N, N- dimé thy 1-r l-r/l- C3y 4 -r di ch lorophényl ) cyclobutyl/ 15 butylamine , - la H-méthyl-i-/l-(4-chlorophënyl) cyclobutyl/-3-méthyl-butylamine , la N, N- dimé thy 1-1- /1- (4-ch lorophényl) cyclobutyl/w3-2q méthylbutylamine, la N,N-diméthy 1-1-/1 t··(3,4 -rdichlorophényl) cyclobuty l/'r- 3-mé thy lbuty lamine , la 1-/1- (3,4-di chlorophényl) cyclobutyl7ë thy lamine f 25 la N,N-dimëthyl-l^/l-r (3,4-d±chlorophényl) cyclobutyl/· éthylamine , la c( /1- C4-ch lorophényl) cyclobutyl/benzy lamine, e.t s leurs sels pharmaceutiquement acceptables, if. h A 72
14. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (X) suivant l'une quelconque des revendications précédentes.
15. Composition pharmaceutique comprenant une quantité 5 thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (III) suivant la revendication 9 ou 10.
16. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (IV) suivant la revendication 11 ou 12.
17. Composition pharmaceutique suivant l'une quelcon que des revendications 14, 15 ou 16, sous forme de doses - unitaires. c.
- 18. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant la reven-15 dication 13.
19. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à soumettre à .une amidation réductrice pne cétone de formule (V): R6 afin d'obtenir un composé dans lequel n « 0? R7 = H; R4 = CHO et Ri, Rg et Rg sont tels que définis à la revendica-. 25 tion 1, ou une cétone o.u un aldéhyde de formule (VI): R5 CR^CQRy , HsCJ Π VI - -30 afin d'obtenir un composé dans lequel n = 1; R^ = CHO, Rg = H et R^ R2, R5, Rg et R? sont tels que définis à la - revendication 1.
20 R. = CHO. 4
20. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à soumettre à une 35 amination réductrice une cétone de formule (V): L 73 r6 lj v 5 afin d'obtenir un composé dans lequel n = 0; R2 = H et R , Rg et Rg sont tels que définis à la revendication 1, ou une cétone ou un aldéhyde de formule (VI): R5 CR-^COFL, 10 ~~Ί VI R6 ' » afin d'obtenir un composé dans lequel n = 1; Rg = H et R^, s - R2/ Rj, Rg et sont tels que définis à la revendication 1.
21. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la .revendication 1, consistant à réduire un composé de formule (VII): t. R5 z . 20 /--Ί 1 r6^C=/ U vil dans lequel: a) z représente un groupe de formule -CR=N0H ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir un composé de formule 25 (I) dans lequel n = 0 et R2, R3 et R^ = H; b) Z représente un groupe de formule -CR^NR^ afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 0 et R^ et R4 = H; c) z représente un groupe de formule -CRj=NY dans lequel * 30 Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique, afin d'obtenir un composé de ^ formule (I).dans lequel n = 0 et R2, R^ et R^ = H; d) Z représente un groupe de formule -CR^^CN, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et R^,
35 R4, R? et Rg = H; e) Z représente un groupe de formule -CRjR2CR7=NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir un composé de 74 formule (I) dans lequel n = 1 et Rg, R^ et Rg = H; f) Z représente un groupe de formule -CRjRgCR-^NRg r afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et R4 et Rg = H; 5 g) Z représente un groupe de formule -CR^RgCR^NY dans lequel Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et Rg, R^ et Rg = H; h) Z représente un groupe de formule -CR^RgCONRgR^, 10 afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et R^ et Rg - H.
» 22. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que Y représente MgBr ou Li.
23. Procédé de préparation de composés de formule (I) 15 suivant la revendication 1, consistant (a) à faire réagir E un réactif organométallique avec une imine de formule (VIII): r • · -s 5ΝΓΛ .'CH:bNR3 ,Wh 20 o et (b) à hydrolyser le produit résultant, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 0.
24. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que le réactif organométallique est un réactif de
25. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant (a) à faire réagir un réactif organométallique avec une imine de formule (IX) - 30 . - R5 *£>-b 35 et (b) à hydrolyser le produit résultant, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1. /L· » 75 A
25 Grignard répondant à la formule R^MgBr ou un composé organique de lithium répondant à la formule R^Li.
26. Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce que le réactif organométallique est un réactif de Grignard répondant à la formule R^MgBr ou un composé organique de lithium répondant à la formule R^Li.
27. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à effectuer le rëarrangement par décarboxylation de (a)-un amide de formule (X) : R5 CR,R5C0NHo « . I 2 I HXJ'U ε afin d'obtenir une amine dans-laquelle n = 0; (b) un amide de formule (XI) : 15 r . b . ( ^i^2^R7^C0NH2 I v^ô-b . afin d'obtenir une amine dans laquelle n = 1; 20 (c) un azide d'acyle obtenu par réaction d'azoture de so dium sur un chlorure d'acide de formule (XII): ^ S)£s*\ :R1R2C0C1 j 25 *6 U XU afin d'obtenir une amine dans laquelle n = 0; (d) un azide d'acyle obtenu par réaction d'azoture de sodium sur un chlorure d'acide de formule (XIII) : ~ 30 I ' *5 CRlR2CR^gCOCl p)-- I /W=/ · _ mi r6 35 afin d'obtenir une amine dans laquelle n = 1. fi 76 *
28. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à faire réagir de 1' acide azothydrigue sur (a) un acide carboxyligue de formule (XIV) : 5 ΒΝ<ΓΛ “Λ0000 □ =» afin d'obtenir une amine dans laguelle n = 0 10 ou (b) un acide carboxyligue de formule (XV) * "’Vt, crir2cW00H ‘ jÉ>-b , r6 15 w afin d'obtenir une amine dans laguelle n = 1.
: 29. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1 dans lesguels R^ - H, consistant à hydrolyser un composé de formule (I) dans lequel
30. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, dans lesguels R^ = méthyle, consistant à réduire un composé de formule (I) dans lequel R„ = CHO. 4
31. Procédé de préparation de composés de formule (I) . suivant là revendication 1 dans lesguels R^ et/ou R^ ne représentent pas de l'hydrogène, consistant â convertir un composé de formule (I) dans lequel R^ et/ou R^ = H en le composé cherché. l 30
32. Composés de formule (V) r C0Rl v£>h 35 dans lesquels Rx, R5 et Rg ont les significations précitées sous réserve que lorsque R1 = méthyle ou éthyle R^ ne représente pas un atome d'hydrogène. /_ 77
33. ComjJHhftfe de formule (VI) :R1R2^.0R7 ,
34. Compt»tof^ répondant à la formule (XXV): ίο t ; ·1λ»ααΌ ' · IL \=y ' V _ xxv dans laquelle Ηχ, R.,, R^'R,., Rg, R?, Rg et n ont les significat définies ä la revendication 1. Î.VàAAha- 5S
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