JPH09504012A - シクロスポリンＡ及びα−トコフェロールを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、シクロスポリンＡおよびα−トコフェロールまたはその誘導体から構成されるかまたはそれらを含有する医薬製剤に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロスポリンＡ及びα−トコフェロール を含有する医薬組成物 発明の分野 この発明は、有効量のシクロスポリンＡと組み合わせたビタミンＥ、ビタミン Ｅ誘導体、または植物油成分以外に天然ビタミンＥを含むビタミンＥ濃縮物を含 有する医薬組成物に関するものである。 技術水準 シクロスポリンは、環状、水不溶性の非極性ウンデカペプチドである。この化 合物は、菌の培養物から得られ、良好な活性を有する免疫抑制剤てある（Ｃａｎ ｅ ｅｔ ａｌ.，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ＴＲＯＣ．１３巻 ３４９−３５８ 頁（１９８１年）；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ.，Ｓｕｒｇｅｒｙ ９２巻 １７５−１８２頁（１９８２年））。この薬物は、移植した同種異形器官の拒 絶の予防に用いられる（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＆ Ｎｏｒｍａｎ，Ａｒｚｎ．Ｒｅｖ ．Ｍｅｄ．３７巻 ２１５−２２４頁（１９８５年）；ｖａｎ Ｂａｓｅｎ，Ｓ ｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．ＮｏｒｔｈＡｍ．６５巻 ４３５−４４９頁（１９８６年） ）。その免疫抑制作用は、細胞機能の選択的阻害に基づき、それは例えば心臓移 植片が骨髄細胞の抑制なしに生き残ることを可能にする（Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａ ｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３１ １巻 ６９９頁（１９８４年））。移植用途に加えて、シクロスポリンＡが多数 の自己免疫疾患の処置に有効であるという、新しい臨床実験が提示された。例え ば、多発性 筋炎、全身性紅斑性狼瘡、リューマチ性関節炎または、さらには若年性インシュ リン依存性糖尿病の処置に対する臨床実験が行われた（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ ｅ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｓｃｉｎｄｌｅｒ編、Ｓ ｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，ベルリン、１９８５年、中の該当章参照）。 シクロスポリンは、分子量１２０２ダルトンの親油性分子である。シクロスポ リンＡの悪い水溶性と高い親油性のため、その通常の固体または液体担体による 医薬組成物はしばしば欠点をもつ。従って、シクロスポリンはこのような組成物 から満足に吸収されないか（Ｃａｖａｎａｋ ＆ Ｓｕｃｋｅｒ，投与形態の処 方、Ｐｒｏｇ．Ａｌｌｅｒｇｙ ３８巻 ６５−７２頁（１９８６年）、または この組成物はよく認容されないか、もしくは保存中、例えばシクロスポリンの結 晶析出に対して充分安定でない。しばしば、１日１グラムまでの用量に対して溶 解濃度が低く、例えばわずか３％であり、これは溶液３０グラムの服用を意味す る。高い溶解度はＤＥ−Ｂ−２９０７４５０に言及されており、そこには、オリ ーブ油またはとうもろこし油のような植物油、エタノールおよびトリグリセリド とポリアルキレングリコールの非イオン性エステルからなる乳化剤中のシクロス ポリン溶液が記載されている。この特許で好ましいとして挙げている組成物の例 は、内服用液、内服用乳液、注射用溶液およびカプセル充填液である。 上記組成物の投与は、好ましくは筋肉内、皮下、または特に経口で行われる。 上記剤形で投与されたシクロス ポリンＡは、良好な生物学的利用能を示す。この物質は、吸収後速やかに血漿蛋 白と結合し、終末半減期は２４時間である。それは高いパーセンテージが肝臓で 代謝され、その際胆汁排泄が主排泄経路である（Ｂｅｖｅｒｉｇｅ,Ｃｙｃｌｏ ｓｐｏｒｉｎ Ａ； Ｗｈｉｔｅ編、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｉｎｔｅ ｒｎａｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ中の３６−４４頁 （１９８２年））。 免疫抑制剤として大きな価値を持つにも拘わらず、シクロスポリンの臨床的使 用は、有効成分そのものの腎毒性に基づく主要な副作用のために慢性適用が制限 されている（Ｖａｎ Ｂｕｒｅｎ，Ｓｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．６ ６巻 ４３５−４４９頁（１９８６年））。また、腎移植患者の約８０％に腎臓 毒性がみられ（Ｋａｈａｎ，Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１２巻 ６２０ −３０頁（１９８３年））、しかも移植片を拒絶から保護するために使用された この物質に内在する副作用による。 種々の自己免疫疾患のシクロスポリン処置における頻繁な副作用には、腎毒性 、高血圧、高カリウム血症、高尿酸血症、肝毒性、貧血、多毛症、歯肉増殖、胃 腸系副作用、振戦および感覚異常が含まれる（Ｖｏｎ Ｇｒａｆｆｅｎｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ.，Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄ ｉｓｅａｓｅｓ，Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ ベ ルリン、５９−７３頁（１９８５年））。ここに引用した副作用中で最も頻繁な のは腎毒性である。急性のシクロスポリン誘発腎毒性は、用量依存性で、シクロ スポリンの血中レベルに相 関性を持つ。それは、用量減少またはシクロスポリン療法の終了後に回復し得る （Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ.，Ｌａｎｃｅｔ Ｉ巻 １２８頁（１９８５年 ））。 急性シクロスポリン腎毒性は、封入体、等溶性空胞形成および微小石灰化によ って特徴づけられる尿細管傷害を形態学的に生ずる（Ｍｉｈａｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ.，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．１５巻 ２８２１頁（１９８３年） ）。これは、シクロスポリン処置患者における急速な血清クレアチニン上昇によ って確認できる糸球体濾過の減少をもたらす。その原因は、シクロスポリンと局 所性プロスタサイクリン合成の相互作用による微小循環の撹乱にあり得る（Ｎｅ ｉｌｄ ｅｔ ａｌ.，Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ，Ｋａｈａｎ編、Ｇｒｕｎｅ ＆ Ｓｔｒａｔｔｏｎ，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌｏｒｉｄａ中の１８２頁（１９ ８４年））。 腎機能傷害の機構はまだ充分明らかにされていないが、腎傷害の免疫および非 免疫仲介モデル進行中にトロンボキサンの腎合成が起こることが示され得る（Ｌ ｉａｎｏｓ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｃｌｉｎ.，Ｉｎｖｅｓｔ．７２巻 １４３９− １４４８頁（１９８３年）；Ｏｋｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ ｎｖｅｓｔ．７１巻 ８１−９０頁（１９８３年））。トロンボキサンはプロス タノイドのひとつであり、同時にシクロオキシゲナーゼサイクルのアラキドン酸 代謝物である。他のプロスタノイドは、プロスタグランジンとプロスタサイクリ ンである。プロスタノイドは、免疫が起こす炎症過程中に発生する極めて活性な メディエーターである。それらは、腎血行力学を基本的に変えることができる（ Ｍｏｒｌｅｙ；リンホ カインズ，Ｐｉｃ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ ｙｏｒｋ ４巻 ３７７−３９１頁（１９８１年））。 ＥＰ−Ａ−２０３０５４００は、撹乱されたプロスタノイド合成と腎毒性の関 係について記載している。それによると、シクロスポリンの投与は炎症メディエ ーターのひとつであるトロンボキサンＢ２の合成亢進を伴う。それ故シクロスポ リンは、同じ炎症メディエーターであるプロスタグランジンＥ系列の生成を同様 に促進する筈である。ひとの腎移植片の拒絶は、腎放出トロンボキサンＢ２の急 速な増大と結びつけることかできる。 ＥＰ−Ａ−０３０５４００は、さらに、プロスタグランジンまたはトロンボキ サン生成抑制のためにシクロスポリンＡと組み合わせてｗ３−不飽和脂肪酸を使 用することを記載している。 長期のｗ３−脂肪酸投与の欠点は、ビタミンＥ欠乏状態の発生である。欠乏状 態は、例えば溶血および赤血球の寿命短縮である。動物実験において、ビタミン Ｅ欠乏は、退行性筋肉変性、クレアチニン尿症、赤血球の溶血亢進並びに特定ホ ルモンおよび酵素と蛋白およびアラキドン酸物質代謝干渉をもたらす（Ｍａｃｈ ｌｉｎ，ビタミン Ｅ、Ｍａｃｈｌｉｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｖｉｔａｍ ｉｎｓ； Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉ ｎｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ ９９−１４５頁、１９８４年）。 このｗ３−不飽和脂肪酸（魚油）を含む組成物の別の欠点は、この油中の有効 物質濃度がしばしば微量になるこ とである。ＥＰ−Ａ−０３０５４００は、単に魚油１グラム当たりシクロスポリ ンＡ１２.５ｍｇの濃度と記載している。これはシクロスポリンＡ３００ｍｇ以 上の常用日用量では、調剤約２４グラムの総摂取量を意味し、シクロスポリンＡ １グラムでは調剤８０ｇとなる。これは、患者に要求できないほど高い油量であ り、例えばソフトゼラチンカプセル封入の場合シクロスポリンＡ３００ｍｇを含 むカプセル２４個を毎日摂取しなければならない。楽観的に計算して、１０％油 含有注入乳液の場合、注入による非経腸適用ではシクロスポリンＡ３００ｍｇを 含む乳液約２４０ｍｌを意味するが、これは長時間の注入でなければ不可能な量 である。何れの場合も、移植患者が必要とするような慢性適用は全く不可能であ る。 ＤＥ−Ｂ−２９０７４６０記載の処方は、確かに極めて高いシクロスポリンＡ 溶解能力によることを示すが、なおかつ、それはプロスタグランジンまたはトロ ンボキサン合成阻害物質を絶対に含まない植物油のみを包含するという欠点を持 つ。すなわち、この調剤ではシクロスポリンＡの腎毒性は防がれていない。市販 のシクロスポリンＡ非経口溶液（サンドイミュン（商標）、サンド社）は溶液１ ｍｌ中にシクロスポリンＡ５０ｍｇ,エタノール３２.９％およびエトキシル化水 素化ひまし油であるクレメオフェルＥＬ６５０ｍｇを含む。肝臓の負担になる１ 回使用当たり２ｇのエタノール量に加えて、文献の報告によるとクレメオフェル ＥＬはシクロスポリンＡと似て腎毒性をもつ（Ｔｈｉｅｌ ｅｔ ａｌ.， Ｃｌｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２５巻（補遺１）５４０−５４２頁（１９９６年） ；Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ.，Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ １１巻３−１５頁（ １９８９年））。クレメオフェルＥＬは、分離固定ラット腎において明確な腎血 管収縮と腎血流減少および細尿管機能不全を起こす（Ｂｅｓａｒａｂ ｅｔ ａ ｌ.，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ 44巻195−201頁（1987年）；Ｌｕｋｅ ｅｔ ａｌ.，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ 43巻795−799頁（1987年）) 。さらに、クレメオフェルＥＬはショックに至るアナフィラキシー反応を引き起 こす（Ｃｈａｐｕｉｓ ｅｔ ａｌ.，Ｅｎgｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．312巻 １２５９ 頁（１９８５年）；Ｌｅｕｎｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ.，Ｌａｎｃｅｔ １巻 ６３７頁（１９８６年）；Ｍａｇａｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ.，Ｔｒａｎｓｐｌａ ｎｔａｔｉｏｎ ４２巻 ４４３−４４４頁（１９８６年））。アナフィラキシ ー様反応の原因は、クレメオフェルＥＬがヒスタミン放出を起こすことみられる （Ｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ.，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｌｏｎ １２巻 ６４−８ ０頁（１９８２年））。いくつかの静脈注入溶液による治療例において、ひとへ の最初の使用でアレルギー反応がみられた（Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ.， Ａｍ Ｊ．Ｍｅｄ ７８巻３４３−３４５頁（１９８５年）；Ｍａｇａｌｉｎｉ ｅｔａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ４２巻 ４４３−４４４頁（１ ９８６年））。それ故、市販非経腸製剤の欠点は含有物質クレメオフェルＥＬに よる。上記の副作用を回避し薬剤の信頼性を高めるために、この助剤なしの処方 が求められている。 シクロスポリンＡの有利な免疫抑制特性は、乾癬の処置に利用される。しかし 、その大きな分子量と極めて高い親油性のため、シクロスポリンＡは、無償の皮 膚、特 に角質層を通過することができない。この理由から、重症乾癬例が経口および非 経腸シクロスポリン投与により処置される。この用途の欠点は、循環系（高張） および腎機能への副作用である。全身副作用が減少するような乾癬処置用局所製 剤は、例えばプロピレングリコールおよびアゾンのような吸収促進剤を必要とす る（Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ.，ＢｒｉｔｉＳｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄ ｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １２３巻６３１−６４０頁（１９９０年））。しかし、 現在まさにアゾンについて、その浸透促進特性が角質の保護作用の障害さらには 破壊をもたらすことが判明した。プロピレングリコールは皮膚の乾燥を招く。そ れ故両物質ともどちらかといえば乾癬の治癒に有益ではなく障害になる。この理 由から、シクロスポリンＡ治療有効量を治癒過程促進物質と組み合わせた局所製 剤が望まれる。さらにその上、組み合わせは無傷の皮膚を経たシクロスポリンＡ の透過を促進しなければならない。 発明の課題 この発明の課題は、充分な量のシクロスポリンＡを溶解する有利な溶媒系を発 見し、それにより治療上の慣性日用量を経口的に摂取可能とし、腎毒性作用を減 少させることができ、局所適用において皮膚透過を促進すると共に乾癬処置の際 の治癒過程を幇助することができ、さらに相容性のよい非経腸適用を保証するこ とである。 発明の記載 この発明の基となる課題は、シクロスポリンＡおよび α−トコフェロールまたはその誘導体から構成されるかまたはそれらを含有する 医薬製剤により解決された。 この医薬製剤は、α−トコフェロール誘導体として、α−トコフェロールスク シナート、α−トコフェロールアセタートまたはＤ−α−トコフェロールポリエ チレングリコール−１０００−スクシナートを特徴とすることができる。 この医薬製剤は、さらに、植物油中のα−トコフェロール濃縮物の形のα−ト コフェロール含有を特徴とすることができる。 この医薬製剤は、シクロスポリンＡと植物油中のα−トコフェロール濃縮物の 混合により入手することができる。 この医薬製剤は、さらに、シクロスポリンＡに対して９００％以下のα−トコ フェロールまたはその誘導体含有を特徴とすることができる。 この医薬製剤は、さらに、混合物に対してシクロスポリンＡ≧1０％含有を特 徴とすることができる。 この医薬製剤は、さらに、処理助剤として特に２０％以下の量のエタノールま たはイソプロパノール含有を特徴とすることができる。 この医薬製剤は、さらに、乳化剤含有を特徴とする事ができる。 この医薬製剤は、さらに、増粘剤含有を特徴とすることができる。 最後に、この医薬製剤は、そのために慣用され生理学的に許容される助剤を含 む非経口用注入濃厚物の形を予定する。 従って、この発明によると、α−トコフェロールおよびα−トコフェロールス クシナートおよびＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコール−１０００− スクシナートおよびα−トコフェロールアセタート、特に植物油中のＤ−α−ト コフェロール高濃度濃縮物が優れたシクロスポリンＡ溶解能力を示し、同時にプ ロスタグラジンおよびトロンボキサンのようなプロスタノイドの合成を阻害し、 腎毒性の減少と皮膚の炎症反応の改善に必要とされ、同時に無傷の皮膚を通るシ クロスポリンＡ吸収を促進することが、意外にも発見された。さらに、この発明 による解決は、必要ならば生理学的に許容され非経口剤の製造に慣用される助剤 の助けで、注入濃縮物を処方することができる。この発明による解決の特別な利 点は、１０％を越える溶解シクロスポリンＡの高濃度達成の外に、天然ビタミン ＥとしてのＤ−α−トコフェロールおよびその誘導体が、一方ではシクロスポリ ンＡの経口および非経口の慣用高用量による毒性作用に対抗し、他方では乾癬の 局所処置で意図される免疫抑制効果を吸収促進作用により強化する働きをもつこ とに存する。 それ故、ビタミンＥは、プロスタグランジン−、トロンボキサン−およびロイ コトリエン−生合成阻害並びにプロスタサイクリン生成増進の点でアラキドン酸 物質代 謝に干渉する。この性質は、生物学的炎症阻害および血栓発症に関係する（Ｍａ ｃｌｉｎ，ビタミンＥ、Ｍａｃｌｉｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉ ｎｓ；Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ ａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ９９−１４５頁、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８４年）。ビタミンＥは、経口摂取で非ステロイド炎症阻害剤 の作用を促進し得る（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉｅｔ ａｌ．，Ｒｉｖｉｓｔａ ｄｉ Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉａ ｅｔ Ｔｈｅｒａｐｉａ８巻 ２７−３４頁（ １９８２年）；Ｋｌｅｉｎ ＆ Ｂｌａｎｋｅｎｈｏｒｎ、強直性脊椎炎（ベヒ テレフ病）におけるビタミンＥおよびジクロフェナックナトリウムの臨床効果の 比較、Ｖｉｔａｍｉｎｓｐｕｒ２巻 １３７−１４２頁（１９８７年））。ビタ ミンＥは局所投与後角質に極めてよく浸透する。実験動物の皮膚に対する定量的 研究が行われた。５％ビタミンＥエタノール溶液の１平方センチ当たり３００μ ｇの適用１６時間後、ビタミンＥの１０.７％が角質層に、約４０.９％がその下 の皮膚層にみられた（Ｄｊｅｒａｓｓｉ ｅｔ ａｌ.，ビタミンＥ：生化学的 機能および化粧品におけるその役割、Ｄｒｕｇ ＆ ＣｏｓｍｅｔｉｃＩｎｄｕ ｓｔｒｉｅ １３巻 １号２９−３１、３４、７８頁（１９８６年））。ビタミ ンＥは、局所適用すると膜安定化抗酸化剤として作用し、例えばマスト細胞およ びリソソームからのヒスタミンおよび加水分解酵素放出を膜安定化により阻害す る。同様に、特定のプロスタグランジン合成を阻害し、酸素ラディカルを不活化 し、対応する一連の生産物を無毒化する（Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｄｉｓｍｕｔａｓ ｅ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅｕｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｓｃｈｅｒ Ｅｉｎｓａｔ ｚ；、Ｐｕｈｌおよび Ｒｉｅｓ編、Ｅｒｌａｎｇｅｎ、Ｐｅｒｉｍｅｄ Ｖｅｒｌａｇ、１９８２年中 のスーパーオキシドラジカルおよびペルオキシドの生成参照）。さらに、ビタミ ンＥは皮膚の湿潤性を高め、いわば被覆剤として働く。これら全ての既知の性質 は、乾癬の処置において利点となる。 シクロスポリンＡは、全く意外なことに、ビタミン絵濃縮物（コフェロールＦ １３００）のようなビタミンＥ製剤中に＞１０％の極めて高濃度で溶解するので 、この組み合わせは治療上意味のある溶液としてゼラチン軟カプセルにも局所製 剤にも使用することができる。この製剤は、加工性を補助するために、エタノー ルまたはイソプロパノールのような少量のアルコールを総剤形の２０％以下の量 で、また湿潤促進のため生理学的に許容される表面活性剤、すなわち乳化剤とし て含むことができる。経口用としても局所用としても許容される乳化剤は、例え ばレシチン、リゾレシチンのような燐脂質、脂肪酸および脂肪のエトキシル化物 、アルカリ石鹸、無糖エステルなどで、特に限定されない。さらに、製剤は、コ ロイド珪酸またはポリアクリル酸またはポリアクリル酸誘導体またはセルロース 誘導体のような増粘剤並びに抗酸化剤およひ味覚補助剤を含有することができる 。 実施例 実施例１：ソフトゼラチンカプセル用組成物 シクロスポリンＡ １００ｍｇ トコフェロール（コフェロールＦ１３００） ９００ｍｇ 実施例２：ソフトゼラチンカプセル用組成物 シクロスポリンＡ １００ｍｇ エタノール １００ｍｇ 大豆レシチン ２００ｍｇ トコフェロール（コフェロールＦ１３００） ６００ｍｇ 実施例３：ソフトゼラチンカプセル用組成物 シクロスポリンＡ １２５ｍｇ 無水エタノール １２５ｍｇ Ｄ−α−トコフェロール ３２５ｍｇ Ｄ−α−トコフェリルエチレングリコール−４２５ｍｇ −１０００−スクシナート 実施例４：局所製剤 シクロスポリンＡ １０ｍｇ トコフェロール（コフェロールＦ１３００） ９０ｍｇ レシチン １００ｍｇ イソプロパノール ２００ｍｇ ポリアクリル酸 １５ｍｇ トリエタノールアミン ５ｍｇ 水 全量１０００ｍｇ 実施例５：注射用濃厚剤 シクロスポリンＡ ５０ｍｇ トコフェロール（コフェロールＦ１３００） １００ｍｇ レシチン ２００ｍｇ エタノール １００ｍｇ ブタノール ５００ｍｇ

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９５年５月２４日 【補正内容】 請求の範囲 １．シクロスポリンＡ、トコフェロールポリエチレングリコール−１０００−ス クシナートおよび必要に応じてさらに乳化剤から構成されるかまたはそれらを含 有し、植物油または脂肪の含有は除外される医薬製剤。 ２．シクロスポリンＡに対して９００％以下のα−トコフェロールまたはその誘 導体を含有することを特徴とする請求項１記載の医薬製剤。 ３．組成物に対してシクロスポリンＡ≧１０％を含有することを特徴とする前記 請求項のうちの１項に記載の医薬製剤。 ４．処理助剤として特に２０％以下の量のエタノールまたはイソプロパノールを 含有することを特徴とする前記請求項のうちの１項に記載の医薬製剤。 ５．増粘剤を含有することを特徴とする前記請求項のうちの１項に記載の医薬製 剤。 ６．非経口用注入濃縮物に慣用される生理学的に許容される助剤を含む形である 前記請求項のうちの１項に記載の医薬製剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．シクロスポリンＡおよびα−トコフェロールまたはその誘導体から構成され るかまたはそれらを含有する医薬製剤。 ２．α−トコフェロール誘導体として、α−トコフェロールスクシナート、α− トコフェロールアセタートまたはＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコー ル−１０００−スクシナートであることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤 。 ３．植物油中のα−トコフェロール濃縮物の形のα−トコフェロールを含有する ことを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。 ４．シクロスポリンＡと植物油中のα−トコフェロール濃縮物の混合により得ら れる、請求項３に記載の医薬製剤。 ５．シクロスポリンＡに対して９００％以下のα−トコフェロールまたはその誘 導体を含有することを特徴とする、前記請求項のうちの１項に記載の医薬製剤。 ６．組成物に対してシクロスポリンＡ≧１０％を含有することを特徴とする前記 請求項のうちの１項に記載の医薬製剤。 ７．処理助剤として特に２０％以下の量のエタノールまたはイソプロパノールを 含有することを特徴とする前記請求項のうちの１項に記載の医薬製剤。 ８．乳化剤を含有することを特徴とする前記請求項のう ちの１項に記載の医薬製剤。 ９．増粘剤を含有することを特徴とする請求項８に記載の医薬製剤。 １０.非経口用注入濃縮物に慣用される生理学的に許容される助剤を含む形であ る前記請求項のうちの１項に記載の医薬製剤。