JPH09501651A - Ｎｏシンターゼ阻害剤としてのアミノ酸誘導体 - Google Patents

Ｎｏシンターゼ阻害剤としてのアミノ酸誘導体

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JPH09501651A JP7502563A JP50256395A JPH09501651A JP H09501651 A JPH09501651 A JP H09501651A JP 7502563 A JP7502563 A JP 7502563A JP 50256395 A JP50256395 A JP 50256395A JP H09501651 A JPH09501651 A JP H09501651A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ［式中，Ｒ1はＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ3-6シクロアルキル基，Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいチオール基，または１個もしくは２個のアルキルもしくはアルケニル基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ2はＨ，Ｃ1-7直鎖もしくは分岐鎖アルキル，Ｃ3-6シクロアルキル，Ｃ2-7アルケニル，またはベンジルてあり；Ａは１個もしくは２個以上の適当な置換基たとえばＣ1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリフルオロＣ1-6アルキル，アミノ，Ｃ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキルアミノで置換されていてもよい５または６員の芳香族炭素環または異項環であり；ｒは０，１または２であり；ｓは０，１または２である］の化合物ならびにそれらの塩，エステルおよびアミド，それらの医薬としての，とくにＮＯシンターゼ酵素の阻害が必要な状態のための医薬としての使用：医薬製剤およびそれらの製造方法が開示されている．

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＯシンターゼ阻害剤としてのアミノ酸誘導体 本発明は，芳香環を含有するアミノ酸誘導体，それらの製造方法，それらを含 有する医薬組成物，および治療におけるそれらの使用，とくに酸化窒素シンター ゼの選択的な阻害剤としての使用に関する． 1980年代の初頭から，アセチルコリンによってもたらされる血管の弛緩は内皮 の存在に依存し，この活性は内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）と呼ばれる不安定な 体液性因子に帰せられることが知られていた．酸化窒素（ＮＯ）の血管拡張物質 としての活性は100年をはるかに越える前から知られていて，ＮＯは亜硝酸アミ ル，三亜硝酸グリセリンおよび他のニトロ血管拡張剤の活性要素である．最近， ＥＤＲＦがＮＯとして同定されたのとほぼ一致して，ＮＯを酵素ＮＯシンターゼ によってアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成する生化学的経路が発見された． ＮＯは，可溶性グアニレートシクラーゼの内因性スティミュレーターであり， 内皮依存性の弛緩に加えて，貪食細胞の細胞傷害作用や中枢神経系における細胞 間コミュニケーションを含む多くの生物学的作用に関与している［Moncada ら， Biochemical Pharmacology,38，1709-1715(1989)およびMoncada ら．Pharmacolo gical reilews，43，109-142(1991)］．現在では，過剰なＮＯの産生が多くの状 態，とくにトキシックショックのような全身性低血圧やある種のサイトカイン療 法に関連する状態に関係があるものと考えられている． Ｌ-アルギニンからのＮＯの合成は．Ｌ-アルギニンの類縁体．Ｌ-Ｎ-モノメチ ルアルギニン（Ｌ-ＮＭＭＡ）によって阻害することが可能であり，トキシック ショックおよび他の種類の全身性低血圧の処置にＬ-ＮＭＭＡの治療的使用が提 案されている（ＷＯ91/04024およびＧＢ-Ａ-2240041)．Ｌ-ＮＭＭＡとは別のあ る種の他のＮＯシンターゼ阻害剤の同じ目的での治療的使用も．ＷＯ91/04024お よびＥＰ-Ａ-0446699に提案されている ＮＯシンターゼには少なくとも３種類のイソ酵素のあることか最近明らかにさ れた．すなわち， （ｉ）内皮に局在し．受容体または物理的刺激に応答してＮＯを放出する．構 成Ｃａ+-／カルモジュリン依存性酵素， （ii）脳に局在し，受容体または物理的刺激に応答してＮＯを放出する，構成 Ｃａ++／カルモジュリン依存性酵素， （iii）血管平滑筋，マクロファージ，内皮細胞，および多数の他細胞のエン ドトキシンおよびサイトカインによる活性化後に誘導されるＣａ++依存性酵素， この誘導ＮＯシンターゼは一旦発現されると長期にＮＯを合成する， である． 構成イソ酵素によって放出されるＮＯは数種の生理学的応答の基礎となる伝達 機構として作用する．誘導イソ酵素によって産生されるＮＯは腫瘍細胞および侵 入微生物に対して細胞傷害性分子として作用する．過剰なＮＯ産生の有害作用， とくに病的な血管拡張および組織傷害は大部分．誘導ＮＯシンターゼによって合 成されるＮＯの作用から起こることも明らかにされている． Ｌ-ＮＭＭＡおよびニトロアルギニンのようなこれまで治療的使用が提案され ているＮＯシンターゼ阻害剤は，構成および誘導ＮＯシンターゼの両者を阻害す る点で非選択的である このような非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤の使用は，他 のイソ酵素の過剰阻害による重篤な結果の可能性を回避するために十分な配慮が 必要になる．すなわち，非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤は適当な注意を払う限り 治療的に有用であるが，一つのＮＯシンターゼイソ酵素に，他のイソ酵素の一つ または両者に比較してかなり程度が高い阻害を示すという意味において選択的な ＮＯシンターゼ阻害剤であれば，さらに大きな治療的利益があり，またはるかに 使用し易いことが期待される． 特許出願ＰＣＴ/ＧＢ9202387には，酸化窒素シンターゼ阻害剤としての活性を 有する式（０） の一群のアミジノ誘導体およびそれらの塩ならびに医薬的に許容されるエステル およびアミドが開示されている．上記式中， Ｒ1は，Ｃ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ2-6アルケニル基，Ｃ2-6アル キニル基，Ｃ3-6シクロアルキル基またはＣ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基 あり； Ｑは，３〜６個の炭素原子を有し，１個または２個以上のＣ1-3アルキル基で 置換されていてもよいアルキレン，アルケニレンまたはアルキニレン基； 式-(ＣＨ2)p-Ｘ-(ＣＨ2)q-［式中，ｐは２または３であり，ｑは１または２で あり，ＸはＳ(Ｏ)xであり，ｘは１もしくは２であるか，またはＸはＯもしくは ＮＲ2であり，Ｒ2はＨもしくはＣ1-6アルキルである］の基：または 式-(ＣＨ2)r-Ａ-(ＣＨ2)s-［式中，ｒは０，１または２であり，ｓは０，１ま たは２であり，Ａは１個または２個以上の適当な置換基たとえばＣ1-6アルキル ，Ｃ1-6アルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリフルオロＣ1-6ア ルキル，アミノ，Ｃ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキルアミノで置換され ていてもよい３〜６員の炭素環または異項環である］の基である． 今回，特定のグループの化合物がＮＯシンターゼの阻害剤であることが見出さ れた．すなわち，本発明は，式（Ｉ） ［式中，Ｒ1はＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ3-6シクロアルキル基， Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいチオール基，または１個もしくは２個 のアルキルもしくはアルケニル基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ2 はＨ，Ｃ1-7直鎖もしくは分岐鎖アルキル，Ｃ3-6シクロアルキル，Ｃ2-7アルケ ニル，またはベンジルであり；Ａは１個もしくは２個以上の適当な置換基たとえ ばＣ1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリ フルオロＣ1-6アルキル，アミノ，Ｃ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキル アミノで置換されていてもよい５または６員の芳香族炭素環または異項環であり ；ｒは０，１または２であり；ｓは０，１または２である．ただし，4-グアニジ ノ-フェニルアラニンを除く」の化合物またはそれらの塩，エステルもしくはア ミドを提供する． 式（Ｉ）の化合物には，式（II） ［式中，Ｒ1aはＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ3-6シクロアルキル基， Ｃ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキルチオ基，または１個もしくは２個のアルキル もしくはアルケニル基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ2はＨ，Ｃ1-7 直鎖もしくは分岐鎖アルキル，Ｃ3-6シクロアルキル，Ｃ2-7アルケニル，または ベンジルであり；Ａは１個もしくは２個以上の適当な置換基，たとえばＣ1-6ア ルキル，Ｃ1-6アルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリフルオロ Ｃ1-6アルキル，アミノ，Ｃ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキルアミノに より置換されていてもよい５または６員の芳香族炭素環または異項環であり；ｒ は０，１または２であり；ｓは０，１または２である．ただし，4-グアニジノ- フェニルアラニンを除く］の化合物ならびびそれらの塩，エステルおよびアミド を包含する． 好ましくは，Ｒ2がＨである場合には，Ｒ1はＣ1-6直鎖または分岐鎖アルキル 基ではない． 「異項環」の語は，Ｎ，ＯおよびＳから選択される１個または２個以上のヘテ ロ原子を含有する環を意味するものと解釈すべきである． Ｒ1がＳＨであり，Ｒ2がＨである場合には，その化合物は互変異性型で存在す ることが可能であり，本発明はすべての可能な互変異性体を包含することを意図 するものである． 適当には， Ｒ1はＣ1-3直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ1-3直鎖もしくは分岐鎖アルキ ル基で置換されていてもよいチオール基，またはＣ1-3アルキル，Ｃ2-3アルケニ ルもしくはシクロプロピルで置換されていてもよいアミノ基であり； Ｒ2はＨ，Ｃ1-3直鎖もしくは分岐鎖アルキル，Ｃ3-6シクロアルキル，Ｃ2-3ア ルケニルまたはベンジルであり， ＡはＯ，ＳまたはＮから選択される１個または２個以上のヘテロ原子を含有し ていてもよい５または６員の芳香環であり； ｒは０または１または２であり，ｓは０，１または２である． 適当には，Ｒ2がＨである場合には，Ｒ1はＣ1-3直鎖もしくは分岐鎖アルキル 基ではない． また，式（ＩＡ），（ＩＢ）または（ＩＣ） ［式中，Ｒ2aはＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，Ｃ3-6シクロア ルキル，アリルまたはベンジルであり；Ｒ3は水素，Ｃ1-6アルキル，Ｃ2-6アル ケニルまたはＣ3-6シクロアルキルであり；Ｒ4はＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アル キル基であり，Ｒ5は水素またはＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり；ｒ は０または１であり；ｓは０，１または２であり；Ａは から選ばれる．ただし4-グアニジノ-フェニルアラニンを除く］の化合物ならび にそれらの塩，エステルおよびアミドが強力なＮＯシンターゼ阻害剤であること が見出された．したがってこれらの化合物は本発明の更なる態様を提供する． 好ましくは，Ｒ3は水素，Ｃ1-3アルキル，Ｃ2-3アルケニルまたはシクロプロ ピルであり，Ｒ4はＣ1-3アルキルであり，またＲ5は水素またはＣ1-3アルキルで ある． 好ましくはＡは， である． このような化合物の例には， 3-(5-Ｎ'-メチルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-グアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 2-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-(5-Ｓ-エチルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-Ｎ'-アリルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 2-チオウレイド-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｎ'-メチルグアニジノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-((1-イミノエチル)アミノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 3-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-アセトアミジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 4-アセトアミジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-Ｎ-メチルグアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 4-Ｎ-メチルグアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-(5-(1-イミノエチル)アミノ)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-(Ｎ'-メチルグアニジノ)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-(Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-((Ｓ-メチルイソチオウレイド)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-((Ｓ-エチルイソチオウレイド)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 2-(5-Ｓ-メチルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-グリシン 2-(5-Ｓ-エチルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-グリシン 3-(Ｓ-メチルイソチオウレイド）-ＤＬ-フェニルアラニン 3-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 4-チオウレイド-Ｌ-フェニルアラニン 4-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-Ｌ-フェニルアラニン 4-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-Ｌ-フェニルアラニン ならびにそれらの塩，エステルおよびアミドが包含される． 式（Ｉ）の化合物には，各種の基の正確な意味に応じて分子内に多くの不斉中 心が含まれる場合がある．式（Ｉ）は，それぞれ別個のまたは任意の割合で混合 された，可能なすべての異性体を包含する意図である． 式（Ｉ）の化合物はすべて，基 内に不斉中心を包含し，天然のＬまたは（Ｓ）キラリティーが好ましいが，この 場合も式は可能なすべての異性体を包含する意図である． 本発明は，塩とくに酸付加塩の型の式（Ｉ）の化合物を包含する．適当な塩に は有機および無機酸の両者で形成される塩が包含される．このような酸付加塩は 通常は医薬的に許容される塩であるが，医薬的に許容されない塩も，問題の化合 物の製造および精製に有用性がある場合もある．好ましい塩にはしたがって，塩 酸，臭化水素酸，硫酸，クエン酸，酒石酸，リン酸，乳酸，ピルビン酸，酢酸， コハク酸，シュウ酸，フマール酸，マレイン酸，オキザロ酢酸，メタンスルホン 酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成される 塩が包含される．式（Ｉ）の化合物の塩は，適当な化合物を遊離塩基の型で適当 な酸と反応させることによって作成できる． 式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるエステルおよびアミドは，-ＣＯ2Ｈ末 端基が-ＣＯ2Ｒ3（式中，Ｒ3は，たとえばＣ1-6アルキル，アリールもしくはア リールＣ1-3アルキルである）またはＣＯ2Ｒ4（式中，Ｒ4は適当なＣ2-12の天然 または合成アミノ酸の残基である）で置換されている． 本発明のさらに他の態様は，医薬的に使用するための，とくにＮＯシンターゼ の作用によるＬ-アルギニンからのＮＯ産生を阻害することが有利な状態の処置 に使用するための上に定義した式（Ｉ）の化合物，または4-グアニジノ-ＤＬ-フ ェニルアラニン，ならびにそれらの医薬的に許容される塩，エステルおよびアミ ドを提供する． 本発明のさらに他の態様によれば，本発明は上に定義した式（Ｉ）の化合物， または4-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン，ならびにそれらの医薬的に許容さ れる塩，エステルおよびアミドの，ＮＯシンターゼの作用によるＮＯ産生を阻害 することが有利な状態の処置のための医薬の製造における使用を提供する． 本発明のさらに他の態様においては，ＮＯシンターゼの作用によるＬ-アルギ ニンからのＮＯ産生を阻害することが有利な状態にあるヒトまたは動物の処置方 法において，上に定義した式（Ｉ）の化合物，または4-グアニジノ-ＤＬ-フェニ ルアラニン，ならびにその医薬的に許容される塩，エステルおよびアミドの医薬 的有効量をこのような処置を必要とするヒトまたは動物に投与することからなる 方法を提供する． 本発明による4-グアニジノ-フェニルアラニンの使用が包含される． ＮＯシンターゼの作用によるＬ-アルギニンからのＮＯ産生を阻害することが 有利な状態には，敗血症ショックに関連するまたは広範囲の薬剤によって誘発さ れる全身性低血圧がある． 本発明の化合物の一部は，内皮の構成ＮＯシンターゼ酵素を選択的に阻害し， このような選択的阻害が必要な状態の処置に有用であると考えられる．たとえば 内皮の構成ＮＯシンターゼの選択的阻害は直接，血管の抵抗性を増大させる． 本明細書で用いられる患者の「処置」の語は予防を包含する意図である． 単離されたＮＯシンターゼイソ酵素の阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の活性 は，ヒト胎盤，ヒト脳および癌細胞から単離されたＮＯシンターゼイソ酵素に対 して証明された．ヒト胎盤から単離されるＮＯシンターゼは内皮の構成酵素であ る可能性が大きいことに留意すべきである． 式（Ｉ）の化合物は，そのままの化学物質として投与することも可能ではある が，それらは医薬的に許容される製剤として提供されることが好ましい．本発明 のさらに他の態様によれば，上に定義された式（Ｉ）の化合物，もしくは4-グア ニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン，またはそれらの医薬的に許容される塩，エステ ルもしくはアミドと，１種もしくは２種以上の医薬的に許容されるそれらの担体 ，および所望により１種もしくは２種以上の他の治療有効成分からなる医薬製剤 を提供する．「担体」はその製剤中の他の成分と適合性で，かつそのレシピエン トに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない． 製剤には，経口，非経口（皮下，皮内，静脈内および動脈内投与を含む），経 直腸および局所（経皮，頬内，舌下および眼内投与を含む）投与に適した製剤が 包含されるが，最も適当な経路はたとえば，レシピエントの状態および疾患に依 存する場合がある．製剤は単位剤形として提供されるのが便利であり，これは製 薬技術においてよく知られた任意の方法によって製造することができる．すべて の方法が，式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩，エステルも しくはアミド（「活性成分」）を１種または２種以上の補助成分からなる担体と 混合する工程を包含する 一般的には，製剤は活性成分を液体担体もしくは微粉 化固体担体またはその両者と均一かつ緊密に混合し，ついで必要に応じて生成物 を所望の製剤に成型することによって製造される． 経口投与に適した本発明の製剤は，活性成分の予め定められた量を含有する個 別単位，たとえばカプセル，カシューもしくは錠剤として；粉末もしくは顆粒と して；水性もしくは非水性液体中溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液 体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供される． 錠剤は，所望により１種または２種以上の補助成分とともに圧縮または成型す ることによって調製することができる．圧縮錠は，活性成分を，所望により結合 剤，滑沢剤，不活性希釈剤，湿潤性界面活性剤または分散剤と混合して流動性の 形態たとえば粉末または顆粒として，適当な装置により圧縮することによって製 造できる．成型錠は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適当な 装置で成型することによって製造できる．錠剤は所望により，コーティングを施 してもまた割線を付してもよく，またはそれに活性成分の遅延もしくは制御放出 が付与されるように処方することもできる． 非経口投与用の製剤には，抗酸化剤，緩衝剤，静菌剤および製剤を意図される レシピエントの血液と等張性にする溶質を含有する水性および非水性滅菌注射用 溶液ならびに懸濁剤および増粘剤を包含してもよい水性および非水性滅菌懸濁液 が含まれる．製剤は，単回用量または多重用量容器たとえば密封アンプルおよび バイアルに入れて提供しても，また使用直前に滅菌液体担体たとえば食塩水，注 射用水の添加のみが必要な凍結乾燥状態で保存することもできる．用時調製注射 溶液および懸濁液は上述の種類の滅菌粉末，顆粒および錠剤から製造できる． 経直腸投与用の製剤は，常用の担体たとえばカカオ脂またはポリエチレングリ コールによる坐剤としてで提供することができる． 口内たとえば頬内または舌下への局所投与用製剤には，フレーバー基剤たとえ ばスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントゴムに活性成分を加えたロゼ ンジ，または活性成分をゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴム のような基剤中に加えたトローチが包含される． 好ましい単位用量製剤は，活性成分の以下に述べるような有効用量またはその 適当な分画を含有する製剤である． とくに上述した活性成分に加えて，本発明の製剤には，問題の製剤の種類に関 連して本技術分野で慣用される他の物質，たとえば経口投与に適した製剤の場合 には着香剤を含有させることができる． 本発明の化合物は経口的にまたは注射により，１日に0.1〜500mg/kgを投与す ることができる．成人の用量範囲は一般的には，５mg〜35g/日，好ましくは5mg 〜2g/日である．個別単位として提供される錠剤および他の剤形は，その用量ま たはその倍数で有効な量の本発明の化合物を含有させるのが便利で，たとえば単 位あたり5mg〜500mg，通常約10mg〜200mgを含有させる． 式（Ｉ）の化合物は経口的にまたは注射によって（静脈内または皮下）投与す るのが好ましい．患者に投与される正確な化合物量は担当医師の責任で決定され ることになる．しかしながら，用いられる用量は，患者の年齢および性別，正確 置すべき疾患，ならびにその重篤度を含めた多くの因子に依存する．また投与経 路もその状態および重篤度によって変動することがある． 本発明はさらに，式（Ｉ）の化合物の製造方法を包含する． 式（Ｉ）の化合物は以下の方法によって製造できる． （ａ）式（III） （式中，Ｒ1，Ｒ2，Ａ，ｒおよびｓは上に定義した通りであり，ＱはＨまたは保 護基であり，Ｑ'は保護基である）の化合物の脱保護． 適当な保護基の例としてはtert-ブトキシカルボニル，ベンジルオキシカルボ ニル，エチル，tert-ブチル，ベンジル等を挙げることができる．脱保護は本技 術分野で既知の標準方法，たとえば，−5℃〜100℃の極端ではない温度，好まし くは室温で，ジオキサン中塩酸もしくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸との 反応により，または触媒たとえばパラジウム／活性炭上，水素を用いる加水素分 解により実施できる． 式（III）の化合物は，式（IV） （式中，Ａ，ｒ，ｓ，ＱおよびＱ'は上に定義した通りである）の化合物と， （ｉ）式Ｒ4ＮＣＳ（式中，Ｒ4はＲ2またはベンゾイルである）のイソチオシ アナートとの反応， この反応は，極性溶媒たとえばアセトンのようなケトン中，たとえば−20℃〜 50℃の極端ではない温度，好ましくは−5℃〜25℃，とくに好ましくは0℃で行う のが便利であり，続いてＲ3Ｘ（式中，Ｒ3は上に定義した通りであり，Ｘは適当 な離脱基たとえばハロ，メシレートまたはトリフレートである）によりアルキル 化する．Ｒ4がベンゾイルである場合には，アルキル化に先立ち塩基たとえば水 酸化ナトリウムで処理してベンゾイルを除去してもよい．Ｒ1基（ＳＲ3）は所 望により，たとえばＮＨ3のような適当なアミンとの反応により他のＲ1基に変換 することができる． （ii）チオホスゲンとの反応， この反応は，水性および非水性溶媒たとえば水およびジクロロメタンの二相性 混合物中，室温で行うことができる．適当なアミンたとえばアンモニアで処理す ると式（III）の相当する化合物が得られる． （iii）エタニミニウム塩たとえば1-ベンジルチオエタニミニウムブロミドと の反応， この反応は，水性溶媒たとえばエタノール中，−25℃〜100℃の極端ではない 温度，適当には−5℃〜室温，好ましくは0℃で行うのが適当である． によって製造することができる． 式（IV）の化合物は，式（III）の中間体を単離することなくそのまま式（Ｉ ）の化合物に変換するのが便利である． 式（IV）の化合物は本技術分野で既知の方法により，たとえば式（Ｖ） ［式中，Ｙは，ニトロ，アジド，シアノまたは保護されたアミノ基（ＮＨＱb'） であり，ＡおよびＱは上に定義した通りである．Ｑa'およびＱb'は上に定義した Ｑ'基の異なる基である］の化合物から．たとえばニトロ基の還元によって製造 することができる． 式（Ｖ）の化合物は，式（VI） （式中，Ｙ，ＡおよびＸは上に定義した通りである）の化合物から本技術分野に おいて既知の方法により，たとえば Ｏ'Ｄonnell 試薬（Ｏ'Ｄonnellら，Ｔett. Ｌet.1978，30，p.2641-2644）のようなグリシンαカルボアニオン均等体での置 換反応によって製造できる． （ｂ）式（VII） （式中，Ｒ1，Ｒ2，Ａ，ｒおよびｓは上に定義した通りであり，Ｒ6，Ｒ7および Ｒ8はＣ1-4アルキルから独立に選択される）の化合物の加水分解． この反応は酸性水溶液たとえば50％濃塩酸水溶液中において，0℃〜150℃の極 端ではない温度，適当には還流温度における加水分解によって実施できる． 式（VII）の化合物は式（VIII） （式中，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ａ，ｒおよびｓは上に定義した通りである）の化合物 と，式（IX） （式中，Ｒ1およびＲ2は上に定義した通りであり，Ｌは離脱基である）の化合物 の反応によって製造できる．反応は，適当な溶媒たとえば水または低級アルコー ルもしくはテトラヒドロフランのような極性溶媒中，0℃〜50℃の極端ではない 温度，好ましくは室温において行われる．適当な離脱基には，クロロ，-ＳＲ9， -ＯＲ9，および-ＳＯ3Ｒ9（式中，Ｒ9はＣ1-6アルキル基，好ましくはメチルも しくはエチル，またはフェニルＣ1-6アルキル，好ましくはベンジルである）が 包含される． 式（VIII）の化合物は，式（IV）の化合物について上述したようにして製造で きる．式（IX）の化合物は市販品を入手できるか，または本技術分野の熟練者に は既に知られた方法によって製造できる． 次に．本発明を単なる例示の方式で説明する．例１ 3-(5-Ｎ'-メチルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンの製造 Ａ．2-ヒドロキシメチル-5-ニトロ-チオフェンの製造 テトラヒドロフラン（500ml）中5-ニトロ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド （22.0g，140.0mmol）の溶液を攪拌，冷却しながら，水素化ホウ素ナトリウム（ 5.50g，145.4mmol）を添加した．得られた混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液 を加えて反応を停止させ，室温まで加温した．テトラヒドロフランを減圧下に除 去し，残った水層を酢酸エチルで抽出した．有機層を食塩水で洗浄し，硫酸マグ ネシウム上で乾燥した．溶媒を減圧下に除去すると2-ヒドロキシメチル-5-ニト ロ-チオフェン18.8g，84％が褐色の油状物として得られ，これはさらに精製する ことなく使用された． Ｂ．2-ブロモメチル-5-ニトロチオフェンの製造 攪拌したジクロロメタン（500ml）中2-ヒドロキシメチル-5-ニトロ-チオフェ ン（18.8g,118mmol）溶液に，0℃でトリフェニルホスフィン（31.5g，120mmol） ，ついで四臭化炭素（39g,118mmol）を添加した．混合物を２時間攪拌し，半飽 和食塩水中に注ぎ，ジクロロメタンで抽出した．有機層を硫酸マグネシウム上で 乾燥し，溶媒を減圧下に除去した．粗生成物を，溶出液として15％酢酸エチル／ ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると，2-ブロモメチル -5-ニトロ-チオフェン（19g，61％）が褐色の油状物として得られた． Ｃ．Ｎ-ジフニルメチレン-3-(5-ニトロ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンエチルエ ステルの製造 テトラヒドロフラン（300ml）中ジイソプロピルアミン（8.81g,87.0mmol）の 溶液を攪拌しながら，これに0℃において，ヘキサン中1.6Ｍのn-ブチルリチウム （54ml,86.4mmol）を10分間を要し添加した．得られた黄色混合物を30分間攪拌 し，−78℃に冷却し，ヘキサメチルリン酸アミド（15.5g,86.2mmol）を添加した ．この混合物にテトラヒドロフラン（100ml）中，Ｎ-(ジフェニルメチレン)グリ シンエチルエステル（23.0g,86.0mmol）を20分間を要し加えた．暗橙色の混合物 を１時間攪拌し，ついで，テトラヒドロフラン（100ml）中２ブロモメチル-5-ニ トロチオフェン（19.0g,85.6mmol）の溶液を20分間を要して加えた．混合物を１ 時間攪拌し，ついで0℃まで加温した．約150mlの氷水で反応を停止させたのち， 混合物を減圧下に濃縮した，残った水層を酢酸エチル で２回抽出した．有機層を合わせて食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥 した．溶媒を減圧下に除去し，得られた暗褐色の油状物をシリカゲルを通してろ 過し．25％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して過剰のジイソプロピルアミンを除去 した．ろ液を減圧下に濃縮し，得られた暗褐色の油状物を一夜真空中に置いた． Ｎ-ジフェニルメチレン-3-(5-ニトロ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンエチルエステ ルが粘稠な暗褐色の油状物（35.3g）として得られた．この生成物はさらに精製 することなく使用された． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ ３Ｃ Ｎ-ジフェニルメチレン-2-ニトロ-ＤＬ-フェニル アラニンエチルエステル 70-71 （Ａldrichから入手可能な2-ニトロベンジルブロミ ドから調製） ４Ｃ Ｎ-ジフニルメチレン-3-(5-ニトロ-2-チエニル)- ＤＬ-アラニンert-ブチルエステル 油状 （中間体１Ｂから調製） Ｄ．3-(5-ニトロ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンエチルエステルの製造 ジエチルエーテル（350ml）中粗製のＮ-ジフェニルメチレン-3-(5-ニトロ-2- チエニル)-ＤＬ-アラニンエチルエステル（35.3g,85.6mmol）の溶液を攪拌しな がら１Ｎ塩酸水溶液（350ml,350mmol）を添加した．二相性の混合物を一夜攪拌 した．２層を分離し，エーテル層を捨てた．水層を氷浴中に置いて，ｐＨを２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の添加により約８に調整した．水層をジクロロメタンで ２回抽出し．有機層を合わせて食塩水で洗浄し．硫酸マグネシウム上で乾燥した ．溶媒を減圧下に除去すると暗褐色の油状物が得られ，これを真空中に置いた． 3-(5-ニトロ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンエチルエステル（16.0g）が暗褐色油状 物として得られ，これはさらに精製することなく使用された． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ ３Ｄ 2-ニトロ-ＤＬ-フェニルアラニンエチルエステル 油状 ４Ｄ 3-(5-ニトロ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン tert-ブ チルエステル 油状 Ｅ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-ニトロ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン エチルエステルの製造 ジクロロメタン（200ml）中，3-(5-ニトロ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンエチル エステル（16.0g,65.5mmol）の溶液を攪拌しながら，0℃でトリエチルアミン（7 .26g,71.7mmol），ついで炭酸ジ tert-ブチルエステル（16.3g，74.7mmol）を添 加した．混合物の温度を室温まで上昇させ一夜攪拌した．混合物を水中に注ぎ， ジクロロメタンで２回抽出した．有機層を合わせて食塩水で洗浄し，硫酸マグネ シウム上で乾燥した．溶媒を減圧下に除去した．粗生成物をシリカゲル上クロマ トグラフィーに付し，1:3 酢酸エチル：ヘキサンで溶出すると，暗褐色の油状物 が得られた．この油状物を酢酸エチル/ヘキサンから−78℃で結晶化させると，Ｎ -(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-ニトロ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンエチル エステル14.9gが淡黄色の固体として得られた．母液を減圧下に濃縮して，シリ カゲル上クロマトグラフィーに付し，1:3 酢酸エチル：ヘキサンで溶出して精製 すると，さらに2.53gの固体が得られ，所望の生成物の総収量は17.4g（59％）で あった．融点：59℃． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ ３Ｅ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ニトロ-ＤＬ-フェ ニルアラニンエチルエステル 97-99 ４Ｅ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-ニトロ-2-チエ ニル)-ＤＬ-アラニン tert-ブチルエステル Ｆ．Ｎ-(tert-ブトキンカルボニル)-3-(5-アミノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン エチルエステルの製造 エタノール（75ml）中，Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-ニトロ-2-チエ ニル)-ＤＬ-アラニンエチルエステル（4.92g，14.3mmol）の溶液を，パール水 素化装置を用いて，10％パラジウム／活性炭（2.0g）上，25 psiで６時間水素化 した．混合物をセライトのパッドを通してろ過した．溶媒を減圧下に除去するとＮ -(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-アミノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンエチル エステル（4.22g，94％）が暗黄色の固体として得られた．融点：132℃． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ ３Ｆ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アミノ-ＤＬ-フェ ニルアラニンエチルエステル 93-95 ４Ｆ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-アミノ-2-チエ ニル)-ＤＬ-アラニン tert-ブチルエステル Ｇ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-(3-ベンゾイルチオウレイド)-2-チ エニル)-ＤＬ-アラニンエチルエステルの製造 アセトン（75ml）中．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-アミノ-2-チエニ ル)-ＤＬ-アラニンエチルエステル（4.21g,13.4mmol）の溶液を0℃で攪拌しなが ら，ベンゾイルイソチオシアナート（2.55g，15.6mmol）を添加した．混合物を0 ℃で５分間攪拌し，室温まで加温し，２時間攪拌した．溶媒を減圧下に除去し， 得られた油状物を酢酸エチルに溶解し．１Ｎ塩酸水溶液，食塩水で洗浄し，硫酸 マグネシウム上で乾燥した．溶媒を減圧下に除去すると，暗緑色の粘稠な油状物 が得られた．粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し，1:3 酢酸エチ ル/ヘキサンで溶出すると，Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-(3-ベンゾイル チオウレイド)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンエチルエステルが黄色の固体として 得られた（4.91g，77％）． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ ３Ｇ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(Ｎ'-メチルチオウ レイド)-ＤＬ-フェニルアラニンエチルエステル 84-89 （ベンゾイルイソチオシアナートに代えてメチルイソ チオシアナートを使用） ４Ｇ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-(3-ベンゾイル チオウレイド)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン tert-ブ チルエステル 177 ７Ｇ 2-(3-ベンゾイルチオウレイド)-Ｎ-(tert-ブトキシカ ルボニル)-ＤＬ-フェニルアラニンエチルエステル 106-108 （中間体３Ｆから調製） Ｈ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-チオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-ア ラニンの製造 テトラヒドロフラン（100ml）中，Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-(3-ベ ンゾイルチオウレイド)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンエチルエステル（4.90g,10. 2mmol）の溶液を攪拌しながら，２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（12ml,24.0mmol） を添加した．混合物を2.5時間還流加熱し，ついで室温に冷却した．この混合物 を氷浴中に置き，濃塩酸でｐＨを約７に注意深く中和した．溶媒を減圧下に除去 して容量を約20〜25mlに濃縮して暗色の水性溶液を得て，これを酢酸エチルで４ 回抽出した．水層のｐＨを濃塩酸で約４に調整し，減圧下に濃縮すると，暗赤色 のゴム状固体が得られた．この物質を酢酸エチルに取った．有機層をすべて合わ せて，硫酸マグネシウム上で乾燥し，溶媒を減圧下に除去すると，暗赤色のゴム 状油状物が得られた．この物質をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに付し ，7.5:92.5:0.5のメタノール:ジクロエロメタン:酢酸で溶出して精製した．所望 の生成物を含有する分画を合わせて減圧下に濃縮した．残留物を少量のメタノー ルに再溶解し，トルエンで希釈し，減圧下に再濃縮して，残った酢酸を共沸混合 物として除去した．この処理を３回反復した．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)3- (5-チオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン（2.33g,66％）が黄色の固体とし て得られた． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ ３Ｈ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(Ｎ'-メチルチオウ レイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 泡状 ４Ｈ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-チオウレイド-2 チエニル)-ＤＬ-アラニン tert-ブチルエステル 泡状 ７Ｈ 2-チオウレイド-Ｎ-(tert-ブトキシ)-ＤＬ-フェニル アラニン Ｉ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-Ｓ-メチルイソチオウレイド-2-チエ ニル)-ＤＬ-アラニン塩酸塩の製造 アセトン（50ml）中，Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-チオウレイド-2- チエニル)-ＤＬ-アラニン（2.30g,6.66mmol）の溶液を攪拌しながら，新たに蒸 留したヨウ化メチル（2.74g，19.3mmol）を添加した．混合物を一夜，還流下に 加熱攪拌した．溶媒を減圧下に除去すると，粘稠な暗赤色の油状物が得られた． これを真空中に放置すると赤色の泡状物が得られた．この泡状物を熱ペンタン（ 約500ml）に懸濁し，少量のアセトンを加えると，濁った混合物が形成された． 混合物をペンタンで約700mlに希釈して，室温に冷却し，ついでフリーザー内に １時間置いた．固体を集め，真空中で乾燥した．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル) -3-(5-Ｓ-メチルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン塩酸塩（3.09g， 95％）が得られた． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ ３Ｉ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-（Ｎ，Ｓ-ジメチル イソチオウレイド)-ＤＬ-フエニルアラニン 172-173 ４Ｉ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-Ｓ-エチルイソ チオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン tert-ブチ 94-96 ルエステル （ヨウ化メチルに代えてヨードエタンを使用） ８Ｉ 2-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-Ｎ-(tert-ブトキシ カルボニル)-ＤＬ-フェニルアラニン （中間体７Ｈから製造） ９Ｉ 2-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-Ｎ-(tert-ブトキシ カルボニル)-ＤＬ-フェニルアラニン （ヨウ化メチルに代えてヨードエタンを用い，中間体 ７Ｈから調製） Ｊ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-Ｎ'-メチルグアニジノ-2-チエニル) -ＤＬ-アラニンの製造 ボンベ内で乾燥エタノール（30ml）中メチルアミン（3.87g,125mmol）の溶液 にＮ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-Ｓ-メチルイソチオウレイド-2-チエニル )-ＤＬ-アラニン塩酸塩（1.00g,2.05mmol）を添加した．ボンベを密閉して油浴 中に入れ，80℃に加熱し一夜放置した．反応容器を室温に冷却して開け，減圧下 に濃縮すると，粘稠な暗赤色の油状物が得られた．この油状物をシリカゲル上ク ロマトグラフィーに付し，1:1 メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製する と，Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-Ｎ'-メチルグアニジノ-2-チエニル)- ＤＬ-アラニン（340ｍg,35％）が暗橙色の固体として得られた． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ ２Ｊ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-グアニジノ-2- チエニル)-ＤＬ-アラニン 油状 （中間体１Ｉから調製） ３Ｊ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(Ｎ'-メチルグア ニジノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 190-200 ５Ｊ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-Ｎ'-シクロプ ロピルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン tert- ブチルエステル （中間体４Ｉから調製） ６Ｊ Ｎ-(tert-ブトキンカルボニル)-3-(5-Ｎ'-アリルグア ニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 蝋状 （中間体４Ｉから調製） 10Ｊ 2-(Ｎ'-メチルグアニジノ)-Ｎ-(tert-ブトキシカルボ ニル)-ＤＬ-フェニルアラニン （中間体８Ｉから調製） 11Ｊ 2-(Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ）-Ｎ-(tert-ブトキ シカルボニル)-ＤＬ-フェニルアラニン （中間体９Ｉから調製） Ｋ．3-(5-Ｎ'-メチルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンの製造 ジオキサン（25ml）中，Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-Ｎ'-メチルグア ニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン（340ｍg,0.72mmol）の懸濁液を攪拌しなが ら，これに，ジオキサン中４Ｎ塩酸（10ml,40.0mmol）を添加した．混合物を一 夜攪拌すると褐色の沈殿が生成した．混合物をジエチルエーテルで希釈して10分 間攪拌し，ろ過した．褐色の吸湿性の固体を真空中で乾燥した．粗生成物をシリ カゲル上クロマトグラフィーに付し，メタノール，ついで95:5 メタノール：水 酸化アンモニウムで溶出して精製した．標記生成物（130mg）が90〜95％純度の 褐色の固体として得られた．この物質をシリカゲル上再クロマトグラフィーに付 し，メタノール，ついで98:2 メタノール：ヒドロキシルアミンで溶出した．マ ススペクトル：（Ｍ＋１）＝243． 以下の最終生成物が同様の方法で製造された． 例 化合物名 融点/℃ ２ 3-(5-グアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 158分解 ３ 2-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン マススペクトル：（Ｍ＋１）223 ４ 3-(5-Ｓ-エチルイソチオウレイド-2-チエニル）-ＤＬ- アラニン （４Ｉから直接製造） ５ 3-(5-Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ- アラニン ６ 3-(5-Ｎ'アリルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン ７ 2-チオウレイド-ＤＬ-フェニルアラニン （７Ｈから直接製造） ８ 2-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン （８Ｉから直接製造） ９ 2-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン （９Ｉから直接製造） 10 2-(Ｎ'-メチルグアニジノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 11 2-(Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 例12 3-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニンの製造 Ａ．3-ニトロベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステルの製造 アセトアミドマロン酸ジエチルエステル（20.12g,92.64mmol）をエタノール（ 200ml）中カリウム-t-ブトキシド（11.48 ,102.4mmol）の溶液に添加した．3-ニ トロ-ベンジルブロミド（20g,92.64mmol）を少量ずつ徐々に加え，反応混合物を ８時間還流下に加熱した．室温に冷却したのち，反応混合物を蒸留水（400ml） で処理して十分攪拌した．得られたクリーム様黄色の固体をろ過して分離し，水 で洗浄し，真空オーブン中約60℃で乾燥した．3-ニトロベンジルアセトアミドマ ロン酸ジエチルエステル（26.03g,80％）が得られ，さらに精製することなく使 用された．融点＝153-154℃． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 13Ａ 4-ニトロベンジルアセトアミドマロン酸ジエチル エステル Ｂ．3-アミノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステル［3-(2-ジエチ ルアセトアミドマロネート)エチルアニリン］の製造 メタノール（450ml）中，3-ニトロ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエ ステル（9g,25.6mmol）の溶液を，10％パラジウム／活性炭（900mg）上，理論量 の水素が吸収されるまで水素化した．反応混合物を Ｈyflo を通してろ過し，蒸 発乾固すると，3-アミノベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステル（7.69 g，93％）が淡灰色の固体として得られ，これはさらに精製することなく使用さ れた．融点＝159-160℃． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ 13Ｂ 4-アミノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエ ステル［3-(2-ジエチルアセトアミドマロネート)エ チルアニリン］ 124-125 Ｃ．3-グアニジノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステルの製造 メタノール（8ml）中．3-アミノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエス テル（1g,3.10mmol）の懸濁液に，アミノイミノメタンスルホン酸（0.423g,3.41 mmol）を加えた．反応混合物を室温で５時間，45℃で23時間攪拌した． さらに，アミノイミノメタンスルホン酸（38ｍg,0.1mmol）を加え，室温での攪 拌を68時間続けた．溶媒を減圧下に除去し，水（10ml）を加え，ｐＨが７以上に なるまで３Ｎ水酸化ナトリウム（約2.5ml）を加えた．水性溶液を氷冷した酢酸 エチル（3×30ml）で抽出し，有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥した． ろ過し，ついで溶媒を蒸発させると，淡いクリーム色のガラス状物質が得られ， これをカラムクロマトグラフィーに付し，20％メタノール／酢酸エチルから10％ 880アンモニア，30％メタノール／酢酸エチルに濃度を上昇させて溶出して精製 すると，3-グアニジノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステルが吸湿 性の固体として得られた（920ｍg,81％）． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 13Ｃ 4-グアニジノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチル エステル Ｄ．3-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニンの製造 濃塩酸の50％水溶液（40ml）を．3-グアニジノ-ベンジルアセトアミドマロン 酸ジエチルエステル（910ｍg,2.5mmol）に添加した．反応混合物を還流下に15時 間攪拌した．溶媒を蒸発させて容量を３分の１とし，粗生成物をイオン交換クロ マトグラフィー（Ｄowex ＡＧ 50Ｗ-Ｘ8,100〜200メッシュ樹脂，16ml湿潤床容 量）に付し，0.1Ｍアンモニア溶液で溶出して精製すると黄褐色のガラス様/油状 物質が得られた．フラッシュクロマトグラフィー（10％880アンモニア/メタノー ル）でさらに精製すると，3-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン（240ｍg,43％ ）が黄褐色のガラス様物質として得られた． 以下の化合物が同様の方法で製造された． 例 化合物名 融点/℃ 13 4-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 179発泡例14 3-アセトアミジノ-ＤＬ-フェニルアラニン Ａ．3-アミノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステルの製造 3-アミノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステルは例12Ａ−Ｂに記 載の方法に従って製造された． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ 15Ａ 4-アミノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチ ルエステル 124-125 Ｂ．3-アセトアミジノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステルの製 造 エーテル（25ml）中アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩（2.84g）の懸濁液 に水（10ml）中炭酸ナトリウム（2.3g）を添加し，得られた溶液を烈しく振盪し た．有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し，水層はさらにエーテル（25ml）で抽出 し，有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した．エーテル抽出液を合わせてろ過する と，アセトイミド酸エチルエステル（1.21g,13.97mmol）が得られた．乾燥エー テル（50ml）中アセトイミド酸エチルエステルの溶液を，乾燥テトラヒドロフラ ン（100ml）中 3-アミノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステル（3g, 9.32mmol）で処理し，得られた溶液を室温で46日間攪拌した．溶媒を蒸発させる と淡灰色の固体が得られ，これをフラッシュクロマトグラフィーに付し，40％メ タノール/酢酸エチル1％880アンモニアで溶出すると，3-アセトアミジノ-ベンジ ルアセトアミドマロン酸ジエチルエステル（440ｍg，13％）が淡黄褐色のガラス 様/ゴム状物質として得られた． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ 15Ｂ 4-アセトアミジノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジ エチルエステル ゴム状 Ｃ．3-アセトアミジノ-ＤＬ-フェニルアラニンの製造 3-アセトアミジノ-ＤＬ-フェニルアラニンは3-アセトアミジノ-ベンジルアセ トアミドマロン酸ジエチルエステル（310mg,0.85mmol）から例12Ｄに記載の方法 で製造した．粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー（Ｄowex ＡＧ 50Ｗ-Ｘ8 ,10cｍ湿潤床容量，100〜200メッシュ），ついでフラッシュクロマトグラフィー （1％アンモニア/メタノール）で精製すると，標記精製物（170ｍg,90％）が 得られた． 以下の化合物が同様の方法で製造された． 例 化合物名 融点/℃ 15 4-アセトアミジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 287例16 3-Ｎ-メチルグアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニンの製造 Ａ．3-アミノベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステルの製造 3-アミノベンジルアセトアミドマロン酸エステルは例12Ａ−Ｂの記載に従って 製造された． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ 17Ａ 4-アミノベンジルアセトアミドマロン酸ジエチル エステル 124-125 Ｂ．3-(Ｎシアノ)アミノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステルの 製造 メタノール（3ml）中シアノーゲンブロミド（722.4mg,6.82mmol）の溶液を， メタノール（20ml）中3-アミノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステ ル（2g,6.21mmol）および酢酸ナトリウム（1.425g,17.38mmol）の氷冷混合物に 攪拌しながら5℃で滴下した．反応混合物をこの温度で2.5時間攪拌し，さらに室 温で2.5日間攪拌した．溶媒を蒸発させ，残留物を水（10ml)で処理し，酢酸エチ ル（3×30ml）で抽出し，２Ｎ塩酸（3×20ml）で洗浄した．有機層を合わせて硫 酸ナトリウム上で乾燥した．ろ過し，ついで溶媒を蒸発させると，淡いクリーム 色の固体が得られ，これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（1％メタノー ル／酢酸エチル）により精製すると，3-(Ｎ-シアノ)アミノ-ベンジルアセトアミ ドマロン酸ジエチルエステル（1.91g,88％)が得られた． 融点＝139-142℃． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ 17Ｂ 4-(Ｎ-シアノ)アミノ-ベンジルアミドマロン酸 ジエチルエステル 189-192 Ｃ．3-Ｎ-メチルグアニジノ-ベンジルアセトアミドマロン酸ジエチルエステル の製造 113mlのボンベ内でメタノール（50ml）中3-(Ｎ-シアノ)アミノ-ベンジルアセ トアミドマロン酸ジエチルエステル（900mg,2.59mmol）の溶液に，メチルアミン （メチル変性アルコール中33％w／w,30ml）を加えた．ボンベを70℃で17時間加 熱した．溶媒を除去すると，3-Ｎ-メチルグアニジノ-ベンジルアセトアミドマロ ン酸ジエチルエステル（1.34g，＞100％）が黄褐色の油状物として得られ，これ はさらに精製することなく使用した． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 融点/℃ 17Ｃ 4-Ｎ-メチルグアニジノ-ベンジルアセトアミドマロ ン酸ジエチルエステル ガラス状 Ｄ．3-Ｎ-メチルグアニジノ-フェニルアラニンの製造 3-Ｎ-メチルグアニジノ-フェニルアラニンは例12Ｄに記載の方法に従って製造 された．粗生成物をＨＰＬＣによって精製すると標記化合物（202ｍg,24％）が クリーム色のガラス様物質として得られた． 以下の化合物が同様の方法で製造された． 例 化合物名 融点/℃ 17 4-Ｎ-メチルグアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン ガラス状例18 3-(5-(1-イミノエチル)アミノ)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンの製造 Ａ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-(1-イミノエチル)アミノ)-2-チエニ ル)-ＤＬ-アラニン tert-ブチルエステルの製造 例１Ａから１Ｆに記載のようにして製造されたＮ-(tert-ブトキシカルボニル) -3-(5-アミノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン tert-ブチルエステル（590ｍg，1.72 mmol）のエタノール（15ml）中溶液を攪拌し，冷却（0℃）しながら，これに，T akido,Ｙ．＆ Itabashi,Ｋ．Synthesis 1987,817-819の操作に従って製造された 1-ベンジルチオエタニミニウムブロミド（420ｍg,1.71mmol）を添加した．10 分間攪拌したのち，混合物を減圧下に濃縮し，水で希釈し，ジエチルエーテルで 洗浄した．水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ，ジエチルエーテルで 抽出した．有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し．30mlの容量に濃縮し，１Ｎエ ーテル性塩酸（1.8ml,1.80mmol）で処置した．得られた白色の懸濁液を10分間攪 拌すると最終的に粘稠な油状物となった．溶媒を減圧下に除去した．生成した泡 状物を水に溶解して一夜凍結乾燥すると，標記化合物539mg（75％）が白色粉末 としてその塩酸塩の型で得られた． 以下の中間体が同様の方法で製造された． 中間体名 19Ａ 2-((1イミノエチル)アミノ)-Ｎ-(tert-ブトキシカ ルボニル)-ＤＬ-フェニルアラニン Ｂ．3-(5-(1-イミノエチル)アミノ)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンの製造 3-(5-(1-イミノエチル)アミノ)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンは例１Ｋに記載の 方法に従って製造され，吸湿性の白色粉末336mg（68％）が得られた． 以下の化合物が同様の方法で製造された． 例 化合物名 19 2-((1-イミノエチル)アミノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 例20 3-(5-（Ｎ'-メチルグアニジノ)メチル)- 2-チエニル)-ＤＬ-アラニンの製造 Ａ．Ｎ-(2-チエニルメチル)フタルイミドの製造 トルエン（1000ml）中 2-チエニルメチルアミン（49.6g，439mmol）および無 水フタル酸（65.0g,439mmol）の混合物を攪拌しながら，これにトリエチルアミ ン（10.9g，108mmol）を添加した．混合物を還流加熱し，Dcan Starkのトラップ によって水を除去した．３時間後，混合物を室温に冷却し，溶媒を減圧 下に除去した．得られた固体を酢酸エチルから再結晶すると白色の固体83.2g（7 8％）が得られた．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは，標記化合物に一致した．融点＝124 -125℃． Ｂ．Ｎ-((5-ホルミル-2-チエニル)メチル)フタルイミドの製造 メチレンクロリド（1600ml）中α,α-ジクロロメチルメチルエーテル（30.5g, 265mmol）の溶液を攪拌，冷却（0℃）しながら，これにＳｎＣｌ4（64.5g,248mm ol）を10分を要して加えた．混合物を上方攪拌器で20分間攪拌し，Ｎ-(2-チェニ ルメチル)フタルイミド（50.0g,205mmol）を添加した．暗紫色の混合物を２時間 攪拌し，急速に攪拌しながら氷水（1500ml）中に注ぎ，放置して温度を室温まで 上昇させた．層を分離し，水層をメチレンクロリドて抽出した．有機層を合わせ て食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥した．溶媒を減圧下に除去した． 紫色の油をトルエンに溶解し，シリカゲルクロマトグラフィーに付し，3:7 酢酸 エチル-ヘキサンついで1:1 酢酸エチル-ヘキサンで溶出すると，白色の固体23.3 ｇ（42％）が得られた．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した． Ｃ．Ｎ((5-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル)メチル)フタルイミドの製造 ＴＨＦ（500ml）中Ｎ-((5-ホルミル-2-チエニル)メチル)フタルイミド（28.6g ,105mmol）の溶液を攪拌し，冷却（0℃）しながら，ＮａＢＨ4（4.32g，114mmol ）を添加した．混合物を2.5時間攪拌し，飽和ＮＨ4Ｃｌで反応を停止させて室温 まで加温した．有機溶媒を減圧下に除去し，残った水層を酢酸エチルで２回抽出 した．有機層を合わせ食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥した．溶媒を 減圧下に除去すると黄色の固体が得られた．この固体を最小量の温酢酸エチルに 溶解し，シリカゲル上クロマトグラフィーに付し，1:3 酢酸エチル-ヘキサンつ いで1:1 酢酸エチル-ヘキサンで溶出すると白色の固体20.1ｇ(70％)が得られた ．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した．融点＝153℃． Ｄ．Ｎ((5-(ブロモメチル)-2-チエニル)メチル)フタルイミドの製造 メチレンクロリド（500ml）中，Ｎ((5-（ヒドロキシメチル）-2-チエニル)メ チル)フタルイミド（19.6g，71.7mmol）の懸濁液を攪拌し，冷却（0℃）しなが ら，四臭化炭素（23.8g,71.8mmol)およびでトリフェニルホスフィン（18.9 g，72,1 mmol）を添加した．混合物が均一になったのち，一夜攪拌しながら，温 度を室温まで上昇させた．減圧下に容量を50mlに濃縮し，混合物をシリカゲル上 クロマトグラフィーに付し，1:4 酢酸エチル-ヘキサンついで2:3 酢酸エチル-ヘ キサンで溶出すると，白色の固体15.6g（65％）が得られた．1Ｈ ＮＭＲスペク トルは標記化合物に一致した． Ｅ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-(フタルイミドメチル)-2-チエニル ）-ＤＬ-アラニンエチルエステルの製造 標記化合物は，Ｎ((5-(ブロモメチル)-2-チエニル)メチル)フタルイミドおよ びＮ-(シフェニルメチレン)グリシンエチルエステルから例１Ｃ−１Ｅの操作に 従って製造され，粘稠な淡黄色油状物16.1ｇ（100％）が得られた．1Ｈ ＮＭＲ スペクトルは標記化合物に一致した． Ｆ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-アミノメチル-2-チエニル)-ＤＬ-ア ラニンエチルエステルの製造 エタノール（250ml）中，Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-(フタルイミド メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンエチルエステル（15.4 g,33.7mmol)の溶液 を攪拌し，これにヒドラジン一水和物（2.58g,51.5mmol）を加えた．混合物を一 夜攪拌した．得られた濃厚な懸濁液をエタノール（100ml）で希釈し，一夜攪拌 を続けた．混合物を0℃に冷却し，１Ｎ塩酸水溶液で酸性とした．溶媒を減圧下 に除去すると白色の固体が得られた．この固体を水に懸濁し，ろ過して除去した ．ろ液を氷浴中で冷却し，１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝10に調整し，酢 酸エチルで３回抽出した．有機層を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥した．溶 媒を減圧下に除去し，粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し，酢酸 エチルついで3:97 エタノール-酢酸エチルで溶出すると，粘稠な黄色の油状物6. 61g（60％）が得られた．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した． Ｇ．3-(5-(Ｎ'-メチルグアニジノ）メチル)-2チエニル)-ＤＬ-アラニンの製造 標記化合物は，Ｎ-(tert-ブトキンカルボニル)-3-(5-アミノメチル-2-チエニ ル)-ＤＬ-アラニンエチルエステルから，例１Ｇ−Ｋに記載の方法に従い製造さ れ，白色の吸湿性粉末104mg（16％）が得られた． 例21 3-(5-(Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニンの 製造 Ａ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(5-アミノメチル-2-チエニル)-ＤＬ-ア ラニンtert-ブチルエステルの製造 標記化合物は，例20Ａ−Ｆに記載の操作に従い，Ｎ-((5-（ブロモメチル）-2- チエニル)-メチル)フタルイミドおよびＮ-(ジフェニルメチレン)グリシン tert- ブチルエステルから製造され，粘稠な黄色の油状物8.24g（68％）が得られた．1 Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した． Ｂ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-((5-チオウレイド)メチル-2-チエニル ）-ＤＬ-アラニン tert-ブチルエステルの製造 水（20ml）中，炭酸カルシウム（1.10g,10.9mmol）ならびにチオホスゲン（63 3mg,5.51mmol）の混合物を攪拌しながら，これにクロロホルム（20ml）中Ｎ-(te rt-ブトキシカルボニル)-3-(5-(アミノメチル-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン tert -ブチルエステル（1.42g,3.98mmol)の溶液を添加した．二相性の混合物を２時間 烈しく攪拌し，ろ過した．２層を分離し，水層をクロロホルムで抽出した．有機 層を合わせて食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，減圧下に濃縮した ．残った油状物をメタノール（40ml）に溶解し，0℃に冷却し，この溶液にアン モニアの気流を10分間通じた．３時間攪拌したのち．混合物を減圧下に濃縮し， シリカゲル上クロマトグラフィーに付し，3:1 酢酸エチル-ヘキサンで溶出する と，泡状物1.37g（83％）が得られた．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一 致した． Ｃ．3-(5-(Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニ ンの製造 標記化合物は，例１Ｉ−Ｋに記載のようにして，Ｎ-(tert-ブトキンカルボニ ル)-3-((5-チオウレイド)メチル-2-チエニル)-ＤＬアラニン tert-ブチルエステ ルおよびヨードエタンから製造され，吸湿性の白色粉末114mg（30％）が得 られた． 以下の化合物が同様の方法で製造された． 例 化合物名 22 3-(5-((Ｓ-メチルイソチオウレイド)メチル)- 2-チエニル)-ＤＬ-アラニン （例１Ｉおよび１Ｋに記載のように中間体21Ｂから製造） 23 3-(5-((Ｓ-エチルイソチオウレイド)メチル)- 2-チエニル)-ＤＬ-アラニン （例１Ｉおよび１Ｋに記載のように中間体21Ｂおよび ヨードエタンから製造） 例24 2-(5-Ｓ-メチルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-グリシンの製造 Ａ．ＤＬ-2-アミノ-2-(2-チエニル)酢酸メチルエステルの製造 乾燥メタノール（1000ml）を室温で攪拌しながらアセチルクロリド（40.3g,51 3mmol）を５分間を要して添加した．緩和な発熱反応が生じた．混合物を10分間 攪拌し，ＤＬ-α-アミノ-2-チオフエン酢酸（40.5g，257mmol）を添加した．褐 色の混合物を還流加熱して一夜攪拌した．室温まで冷却したのち，混合物を容量 約400mlに濃縮し，ジエチルエーテル（1500ml）中に注いだ．沈殿した白色の固 体を集め，真空中で乾燥すると，標記化合物49.2g（92％）がその塩酸塩として 得られた．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した．分析用サンプルは酢 酸エチル-ヘキサンから再結晶した．融点＝182℃． Ｂ．ＤＬ-2-フタルイミド-2-(2-チエニル)酢酸メチルエステルの製造 Dean ＆ Starkのトラップを付した丸底ラスコにトルエン（1000ml）中ＤＬ-2 -アミノ-2-(2-チエニル)酢酸メチルエステル（47.5g,229mmol）および無水フタ ル酸（34.0 g,230mmol）の懸濁液を取り，これを攪拌しながら，トリエチルアミ ン（25.4g,251mmol）を添加した．混合物を還流加熱し．一夜攪拌した．室温に 冷却したのち，混合物を１Ｎ塩酸，食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥 した．溶媒を減圧下に除去した．粗製の褐色の固体を最小量の酢酸エチルに溶解 し，シリカゲル上クロマトグラフィーに付し，2:3 酢酸エチル-ヘキサンで溶出 した．酢酸エチル-ヘキサンから再結晶すると，白色の固体56.3g（82％）が得ら れた．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した．融点＝128℃． Ｃ．ＤＬ-2-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(5-ブロモ-2-チエニル)酢酸メ チルエステルの製造 標記化合物は，例20Ｂ，20Ｃ，20Ｆ．１Ｅならびに20Ｄに記載の操作に従い， ＤＬ-2-フタルイミド-2-(2-チエニル)酢酸メチルエステルから製造し，黄色の油 状物8.54g（61％）を得た．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した． Ｄ．ＤＬ-2-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(5-アジドメチル-2-チエニル) 酢酸メチルエステルの製造 9:1 アセトン-水（100ml）中ＤＬ-2-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(5-ブ ロモ-2-チエニル)酢酸メチルエステル（8.54g,23.4mmol）の溶液を攪拌しながら ，これにナトリウムアジド（4.51g,69.4mmol）を加えた．混合物を一夜攪拌した ．溶媒を減圧下に除去し，残留物をメチレンクロリドに溶解し，水，食塩水で洗 浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥した．溶媒を減圧下に除去し，シリカゲル上ク ロマトグラフィーに付し，1:9 酢酸エチル-ヘキサンで溶出すると，黄色の油状 物6.19g（81％）が得られた．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した． Ｅ．ＤＬ-2-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(5-アミノメチル-2-チエニル） 酢酸メチルエステルの製造 メタノール（100ml）中，ＤＬ-2-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(5-アジド メチル-2-チエニル)酢酸メチルエステル（6.18g，18.9mmol）の溶液を攪拌しな がら，10％Ｐｄ／Ｃ（420mg）上，１気圧（バルーン圧）で３時間水素化した． 混合物をセライトを通してろ過し，ろ液を減圧下に濃縮した．残留物をシリ カゲル上クロマトグラフィーに付し，酢酸エチルで溶出すると，標記化合物が粘 稠な黄色の油状物4.91ｇ（86％）として得られた．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記 化合物に一致した． Ｆ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(5-チオウレイドメチル-2-チエニル)- ＤＬ-グリシンの製造 標記化合物は，例１Ｇおよび１Ｈの記載のようにして，ＤＬ-2-Ｎ-(tert-ブト キシカルボニル)-2-(5-アミノメチル-2-チエニル)酢酸メチルエステルから製造 した．粗生成物を真空中で濃縮して，シリカゲル上クロマトグラフィーに付し， 4:16:0.1メタノール-メチレンクロリド-酢酸により溶出して精製した．単離され た生成物を水に溶解し，凍結乾燥すると，明るい橙色の固体3.70gが得られた．1 Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した． Ｇ．2-(5-Ｓ-メチルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-グリシンの製造 標記化合物は，例１Ｉおよび１Ｋの記載のようにして．Ｎ-(tert-ブトキシカ ルボニル)-2-(5-チオウレイドメチル-2-チエニル)-ＤＬ-グリシンから製造した ．逆相ＨＰＬＣに付し，0.1％ＴＨＦを含有する１％メタノール-水で溶出して精 製すると，吸湿製の白色粉末407mg（67％）が得られた． 以下の化合物が同様の方法で製造された． 例 化合物名 25 2-(5-Ｓ-エチルイソチオウレイド-2-チエニル)- ＤＬ-グリシン （中間体24Ｆおよびヨードエタンから製造） 例26 3-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニンの製造 Ａ．2-アジド-3-(3-ニトロフェニル)アクリル酸メチルエステルの製造 メタノール（70ml）中Ｂurke,Ｔ.Ｒ.,Jr.,Ｒuss.Ｐ.＆ Ｌim,Ｂ.Ｓynthesis 1 991, 1019-1020の操作に従って調製した2-アジド酢酸（13.1 g, 100mmol）および3-ニ トロベンズアルデヒド（10.0g,66.0mmol)の溶液を攪拌冷却（0℃）しながら，こ れにナトリウムメトキシド（4.30g,80.0mmol）を添加した．混合物を一夜攪拌し ，この間温度を徐々に室温まで上昇させた．反応混合物をろ過し，蒸発乾固した ．残留物をジエチルエーテルに溶解し，水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥し た．溶媒を減圧下に除去すると固体が得られた．ジエチルエーテルから再結晶す ると黄色の固体5.50g（28％）が得られた．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物 に一致した．融点＝120-121℃． Ｂ．3-アミノ-ＤＬ-フェニルアラニンメチルエステルの製造 標記化合物は，例１Ｆに記載の操作に従い2-アジド-3-(3-ニトロフェニル)ア クリル酸メチルエステルから製造し，明るいベージュ色の固体3.90g(91％)を得 た．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した．融点＝106-108℃． Ｃ．3-アミノ-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-ＤＬ-フェニルアラニンメチル エステルの製造 ジクロロメチレン（150ml）中3-アミノ-ＤＬ-フェニルアラニンメチルエステ ル（3.90g,20.0mmol）の溶液を攪拌し，冷却（−78℃）しながら，ジクロロメチ レン（10ml）中炭酸ジ tert-ブチルエステル（4.38g，20.0mmol）の溶液を滴下 した．２時間攪拌したのち，混合物を放置して温度を室温まで上昇させ，水で洗 浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥した．溶媒を減圧下に除去すると固体が得られた ．酢酸エチル-ヘキサンから再結晶すると固体生成物4.30 （73％）が得られた．1 Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した．融点＝127-128℃． Ｄ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-3-チオウレイド-ＤＬ-フェニルアラニン の製造 標記化合物は，例１Ｇおよび１Ｈの記載のようにして，3-アミノ-Ｎ-(tert-ブ トキシカルボニル)-ＤＬ-フェニルアラニンメチルエステルから製造した．粗生 成物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し，1:2メタノール-酢酸エチルで溶 出し，明るいベージュ色の固体1.38g（64％）が得られた．1Ｈ ＮＭＲスペクト ルは標記化合物に一致した． Ｅ．3-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)ＤＬ-フェニルアラニンの製造 標記化合物は，例１Ｉおよび１Ｋの記載のようにして，Ｎ-(tert-ブトキシカ ルボニル)-3-チオウレイド-ＤＬ-フェニルアラニンから製造し，吸湿性の白色固 体136mg（27％）が得られた． 以下の化合物が同様の方法で製造された． 例 化合物名 27 3-（Ｓ-エチルイソチオウレイド）-ＤＬ-フェニルアラニン （中間体26Ｄおよびヨードエタンから製造） 例28 4-チオウレイド-Ｌ-フェニルアラニンの製造 Ａ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ニトロ-Ｌ-フェニルアラニン tert-ブ チルエステルの製造 500mlの耐圧瓶内で1,4-ジォキサン（120ml）中4-ニトロ-Ｌ-フェニルアラニン （14.0g,60.1mmol）の溶液を冷却し（0℃）ながら，濃硫酸（13.4ml，241mmol） ついで縮合イソブチレン（110ml）を添加した．反応瓶の栓をして室温まで加温 し，一夜振盪した．過剰のイソブチレンを真空下に除去し，残った溶液を水（13 0ml）中トリエチルアミン（56.4g,558mmol）の攪拌冷却（0℃）溶液中に注いだ ．炭酸ジ tert-ブチルエステル（13.3g,60.9mmol）を数回に分けて加えた．0℃ で２時間攪拌したのち，混合物を室温まで加温し，一夜攪拌した．溶媒を減圧下 に除去した．得られた油状物を酢酸エチルに溶解し，水で洗浄し，硫酸ナトリウ ム上で乾燥した．溶媒を減圧下に除去し，シリカゲル上クロマトグラフィーに付 し，1:5 酢酸エチル-ヘキサン，ついで1:1 酢酸エチル-ヘキサン溶出すると，生 成物19.2g（87％）が得られた．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化合物に一致した ．融点：53-54℃． Ｂ．Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-4-チオウレイド-Ｌ-フェニルアラニンter t-ブチルエステルの製造 標記化合物は，例１Ｆ．１Ｇおよび１Ｈに記載のようにしてＮ-(tert-ブトキ シカルボニル)-4-ニトロ-Ｌ-フェニルアラニン tert-ブチルエステルから製造さ れ，白色の固体1.40ｇ（31％）として得られた．1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記化 合物に一致した． Ｃ．4-チオウレイド-Ｌ-フェニルアラニンの製造 標記化合物は，例１Ｋの記載のようにしてＮ-(tert-ブトキシカルボニル)-4- ニトロ-Ｌ-フェニルアラニン tert-ブチルエステルから製造され，吸湿性の白色 粉末42mg（10％）が得られた． 以下の化合物が同様の方法で製造された． 例 化合物名 29 4-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-Ｌ-フェニルアラニン （中間体28Ｂおよびヨードメタンから製造例１Ｉおよび １Ｋの記載のようにして製造） 30 4-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-Ｌ-フェニルアラニン （中間体28Ｂおよびヨードエタンから製造例１Ｉおよび １Ｋの記載のようにして製造） 例31 生物活性 本発明の代表的化合物の活性は以下に記載するアッセイにより測定された． ヒト胎盤からのＮＯＳの精製 新鮮な胎盤から羊膜および絨毛膜を除去しこれを0.9％食塩水で濯いだ．組織 をＷaring ブレンダーを用い，３容量のＨＥＤＳ緩衝液（20ｍＭ Ｈepes pＨ7.8 ,0.1ｍＭＥＤＴＡ，5ｍＭ ＤＴＴ，0.2Ｍスクロース）＋0.1ｍＭのＰＭＳＦ中で ホモジナイズした．ホモジネートをチーズ布を用いてろ過し，ついで1000gで20 分間遠心分離した．上清を27500gで30分間再遠心分離した．上清に固体の硫酸ア ンモニウムを加えて32％飽和とした．沈殿したタンパク質を25,000gでペレッ ト化し，ついで最小容量のＨＥＤＳ緩衝液＋0.1ｍＭ ＰＭＳＦ，10μg/mlロイペ プチンおよび大豆トリプシンインヒビター，ならびに１μg/mlのペプスタチン中 に再溶解した．再溶解したペレットを 15000gで10分間遠心分離した．上清に1/2 0容の2',5'ＡＤＰアガロース樹脂（Ｓigma）を加え，スラリーを一夜穏やかに混 合した．翌朝スラリーをカラムに充填した．樹脂をＨＥＤＳ，ＨＥＤＳ中0.5Ｍ 食塩，ＨＥＤＳで順次洗浄し，ＮＯＳをＨＥＤＳ中10ｍＭ ＮＡＤＰＨで溶出し た．酵素は限外ろ過によって濃縮し，−70℃で急速凍結して保存することが可能 で，少なくとも６カ月間活性の喪失はなかった． ヒト胎盤ＮＯＳのアッセイ ＮＯＳは，20ｍＭ Ｈepes pＨ7.4,10μg/ml カルモジュリン，2.5ｍＭ塩化カ ルシウム，2.5ｍＭ ＤＴＴ，125μＭ ＮＡＤＰＨ，10μＭテトラヒドロビオプテ リン，0.5mg/ml ＢＳＡ，および１μＭのＬ-[14Ｃ]-アルギニン（Ｎew Ｅngland Ｎuclear）を用いて改変したＳchmidtらの操作（ＰＮＡＳ 88 365-369,1991） に従って，シトルリンの形成によりアッセイした．ＮＯＳ触媒速度の直線性は， 速度の単一時点測定を用いた動力学研究に先立って確認された． ＮＯＳサイトカイン-誘導ヒト結腸直腸腺癌ＤＬＤ-１細胞の精製 ＤＬＤ-１（ＡＴＣＣ Ｎo.ＣＣＬ 221）は，Ｌ-グルタミン，ペニシリン，ス トレプトマイシンおよび10％熱不活性化ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ培地中 ，37℃,5％ＣＯ2下に増殖させた．細胞をコンフルーエントになるまで増殖させ たのち，以下のサイトカインカクテル，100単位/mlインターフェロン-γ，200単 位/mlィンターロイキン-6，10 ng/ml腫瘍壊死因子，および0.5ng/ml インターロ イキン-1βを添加した．誘導10〜24時間後に，スクラッピングによって細胞を収 穫し，リン酸緩衝食塩溶液で洗浄した．ペレット化した細胞は−70℃に保存した ．誘導ＮＯＳの精製は４℃で行った．粗抽出液はＴＤＧＢ（20ｍＭトリスpＨ 7. 5,10％グリセロール，1ｍＭ ＤＴＴ，２μＭテトラヒドロビオプテリン）中にて ，３サイクルの凍結／解凍により調製した．抽出物は直接2',5'ＡＤＰ Ｓepharo se（Ｐharmacia）のカラムに適用した．樹脂をＴＤＧＢ，ＴＤＧＢ中0.5Ｍ食塩 ，ＴＤＧＢで順次洗浄した．ＮＯＳはＴＤＧＢ中２ｍＭ ＮＡＤＰＨによって溶 出した．直ちにＢＳＡを最終濃度１mg/mlになるように添加した．ＮＯＳは−70 ℃で急速凍結して保存することが可能であり，少なくとも２カ月間活性の喪失は なかった． 誘導ヒトＮＯＳのアッセイ アッセイ混合物中に 10μＭ ＦＡＤを加え，カルモジュリンと塩化カルシウム を除いたほかは，上の記載と同様にしてシトルリンの形成をアッセイした． ヒト脳からのＮＯＳの精製 ヒト脳ＮＯＳは，Ｓchmidtら（ＰＮＡＳ 88 365-369，1991），Ｍayerら（Ｆe d.Ｅur.Ｂiochem.Ｓoc．288 187-191，1991）およびＢredt ＆ Ｓnyder（ＰＮＡ Ｓ 87682-685,1990）の操作の変法を用いて調製した．略述すれば，凍結ヒト脳 （1050gm）を冷緩衝液Ａ［50ｍＭの Ｈepes pＨ 7.5（室温のｐＨ）および0.5ｍ Ｍ ＥＤＴＡ，10ｍＭ ＤＴＴ，総容量3.6 1）中ポリトロンを用いてホモジナイ ズした．混合物を13,000gで１時間遠心分離し，上清を分離した（約2050ml）． 上清に固体の硫酸アンモニウム（365gm,約30％飽和）を加え計30分間穏やかに攪 拌した．沈殿を13,000g，30分でペレット化し，ペレットを４μＭテトラヒドロ ビオプテリン，１μＭＦＡＤ（Ｓigma），１μＭ ＦＭＮ（Ｓigma）を含む緩衝 液Ａ約400ml中に再懸濁した．この溶液を41,000gで60分間遠心分離した．上清を 分離し，液体窒素中に注いで凍結させ，一夜−70℃で保存した．混合物を解凍し て，2',5'ＡＤＰ-アガロースカラム（0.4g，緩衝液Ａ中で膨潤）を4ml/分の流速 で通過させた．カラムを，100mlの緩衝液Ａ，500ｍＭ食塩を含む緩衝液Ａ 200ml ついで５ｍＭ ＮＡＤＰＨ含む緩衝液Ａ 30mlで洗浄した．カラムから溶出した酵 素に，グリセロールを15％，塩化カルシウムを1ｍＭ，テトラヒドロビオプテリ ンを10μＭ，ツイーン 0.1％，およびＦＡＤ，ＦＭＮをそれぞれ１μＭになるよ うに加えた．ついで酵素は，予め緩衝液Ａ，15％グリセロールおよび１ｍＭ塩化 カルシウムで平衡化した１mlのカルモジュリン-アガロースカラムを通過させた ．カラムを15 mlの緩衝液Ａ，15％グリセロールおよび１ｍＭ塩化カルシウム，1 5mlの緩衝液Ａ，15％グリセロールおよび５ｍＭ ＥＤＴＡで洗浄し，ついで酵素 活性を３mlの緩衝液Ａ，15％グリセロールおよひ５ｍＭ ＥＤＴＡ，1ｍＭ食塩で 溶出した．酵素にテトラヒドロビオプテリンを10μＭ，ＦＡＤおよびＦＭＮを１ μＭ，およびツイーンを0.1％になるように添加した．この溶液を centriprep-30によって容量約500μl 濃縮した．ヒトＮＯＳはカルモジュリン- アガロースカラムを使用しなかったほかは全く同様にして調製した．酵素活性は アッセイに10μＭテトラヒドロビオプテリンを包含させたほかはＳchmidtら，19 91の記載のようにして測定した．結果は表１に示す．
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年６月９日 【補正内容】 差替え頁（第２頁及び第３頁の翻訳文；原翻訳文の第３頁及び第４頁（キニル基 、・・・ヘテロ原子を含有し）と差替える） キニル基，Ｃ3-6シクロアルキル基またはＣ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル基 であり； Ｑは，３〜６個の炭素原子を有し，１個または２個以上のＣ1-3アルキル基で 置換されていてもよいアルキレン，アルケニレンまたはアルキニレン基； 式-(ＣＨ2)p-Ｘ-(ＣＨ2)q-［式中，ｐは２または３であり，ｑは１または２で あり，ＸはＳ(Ｏ)xであり，ｘは１もしくは２であるか，またはＸはＯもしくは ＮＲ2であり，Ｒ2はＨもしくはＣ1-6アルキルである］の基：または 式-(ＣＨ2)r-Ａ-(ＣＨ2)s-［式中，ｒは０，１または２であり，ｓは０，１ま たは２であり，Ａは１個または２個以上の適当な置換基たとえばＣ1-6アルキル ，Ｃ1-6アルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリフルオロＣ1-6ア ルキル，アミノ，Ｃ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキルアミノで置換され ていてもよい３〜６員の炭素環または異項環である］の基である． Ｃhemical Ａbstracts，89巻，抄録番号191755vには，4-グアニジノフェニル アラニンおよび4-グアニジノメチルフェニルアラニンがフェニルアラニン負荷ラ ットにおいてリジンおよびある程度シスチンの腎臓排泄を増大させることが明ら かにされている． 今回，特定のグループの化合物がＮＯシンターゼの阻害剤であることか見出さ れた．すなわち，本発明は，式（Ｉ） ［式中，Ｒ1はＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ3-6シクロアルキル基， Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいチオール基，または１個もしくは２個 のアルキルもしくはアルケニル基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ2 はＨ，Ｃ1-7直鎖もしくは分岐鎖アルキル，Ｃ3-6シクロアルキル，Ｃ2-7アルケ ニル，またはベンジルであり，Ａは１個もしくは２個以上の適当な置換基たとえ ばＣl-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリ フルオロＣ1-6アルキル，アミノ，Ｃ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキル アミノで置換されていてもよい５または６員の芳香族炭素環または異項環であ り；ｒは０，１または２であり；ｓは０，１または２である．ただし，4-グアニ ジノ-フェニルアラニンを除く］の化合物またはそれらの塩，エステルもしくは アミドを提供する． 式（Ｉ）の化合物には，式（II） ［式中，Ｒ1aはＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ3-6シクロアルキル基， Ｃ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキルチオ基，または１個もしくは２個のアルキル もしくはアルケニル基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ2はＨ，Ｃ1-7 直鎖もしくは分岐鎖アルキル，Ｃ3-6シクロアルキル，Ｃ2-7アルケニル，または ベンジルであり；Ａは１個もしくは２個以上の適当な置換基，たとえばＣ1-6ア ルキル，Ｃ1-6アルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリフルオロ Ｃ1-6アルキル，アミノ，Ｃl-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキルアミノに より置換されていてもよい５または６員の芳香族炭素環または異項環であり；ｒ は０，１または２であり：ｓは０，１または２である．ただし，4-グアニジノ- フェニルアラニンおよび4-グアニジノメチルフェニルアラニンを除く］の化合物 ならびびそれらの塩，エステルおよびアミドを包含する． 好ましくは，Ｒ2がＨである場合には，Ｒ1はＣ1-6直鎖または分岐鎖アルキル 基ではない． 「異項環」の語は，Ｎ，ＯおよびＳから選択される１個または２個以上のヘテ ロ原子を含有する環を意味するものと解釈すべきである． Ｒ1がＳＨであり，Ｒ2がＨである場合には，その化合物は互変異性型で存在す ることが可能であり，本発明はすべての可能な互変異性体を包含することを意図 するものである． 適当には， Ｒ1はＣ1-3直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ1-3直鎖もしくは分岐鎖アルキ ル基で置換されていてもよいチオール基，またはＣl-3アルキル，Ｃ2-3アルケニ ルもしくはシクロプロピルで置換されていてもよいアミノ基であり； Ｒ2はＨ，Ｃ1-3直鎖もしくは分岐鎖アルキル，Ｃ3-6シクロアルキル，Ｃ2-3ア ルケニルまたはベンジルであり， ＡはＯ，ＳまたはＮから選択される１個または２個以上のヘテロ原子を含有し 請求の範囲 １．式（I） ［式中，Ｒ1はＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ3-6シクロアルキル基， Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいチオール基，または１個もしくは２個 のアルキルもしくはアルケニル基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ2 はＨ，Ｃ1-7直鎖もしくは分岐鎖アルキル，Ｃ3-6シクロアルキル，Ｃ2-7アルケ ニル，またはベンジルであり；Ａは１個もしくは２個以上の適当な置換基たとえ ばＣ1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリ フルオロＣ1-6アルキル，アミノ，Ｃ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキル アミノで置換されていてもよい５または６員の芳香族炭素環または異項環であり ：ｒは０，１または２であり：ｓは０，１または２である．ただし，4-グアニジ ノ-フェニルアラニンまたは4-グアニジノメチルフェニルアラニンを除く］の化 合物ならびにそれらの塩，エステルおよびアミド ２．式（II） ［式中，Ｒ1aはＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ3-6シクロアルキル基， Ｃ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキルチオ基，または１個もしくは２個のアルキル もしくはアルケニル基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ2はＨ，Ｃ1-7 直鎖もしくは分岐鎖アルキル，Ｃ3-6シクロアルキル，Ｃ2-7アルケニル，または ベンジルであり；Ａは１個もしくは２個以上の適当な置換基，たとえばＣ1-6ア ルキル，Ｃ1-6アルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリフルオロ Ｃ1-6アルキル，アミノ，Ｃl-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキルアミノに より置換されていてもよい５または６員の芳香族炭素環または異項環であり；ｒ は０，１または２であり；ｓは０，１または２である．ただし，4-グアニジノ- フェニルアラニンまたは4-グアニジノメチルフェニルアラニンを除く］の「請求 項１」に記載の化合物ならびにそれらの塩，エステルおよびアミド ３．式（ＩＡ），（ＩＢ）または（ＩＣ） ［式中，Ｒ2aはＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，Ｃ3-6シクロア ルキル，アリルまたはベンジルであり；Ｒ3は水素，ＣI-6アルキル，Ｃ2-6アル ケニルまたはＣ3-6シクロアルキルであり；Ｒ4はＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アル キル基であり，Ｒ5は水素またはＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり；ｒ は０または１であり；ｓは０，１または２であり；Ａは から選ばれる．ただし4-グアニジノ-フェニルアラニンまたは4-グアニジノメチ ルフェニルアラニンを除く］の「請求項１」に記載の化合物ならびにそれらの塩 ，エステルおよびアミド ４．3-(5-Ｎ'-メチルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-グアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 2-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-(5-Ｓ-エヂルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-Ｎ'-アリルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 2-チオウレイド-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｎ'-メチルグアニジノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-((1-イミノエチル)アミノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 3-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-アセトアミジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 4-アセトアミジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-Ｎ-メチルグアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 4-Ｎ-メチルグアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-(5-(1-イミノエチル)アミノ)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-(Ｎ'-メチルグアニジノ)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-（Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-((Ｓ-メチルイソチオウレイド)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-((Ｓ-エチルイソチオウレイド)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 2-(5-Ｓ-メチルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-グリシン 2-(5-Ｓ-エチルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-グリシン 3-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 3-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 4-チオウレイド-Ｌ-フェニルアラニン 4-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-Ｌ-フェニルアラニン 4-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-Ｌ-フェニルアラニン から選択される「請求項１」に記載の化合物ならびにそれらの塩，エステルおよ びアミド ５．医薬に使用するための上に定義された式（Ｉ）の化合物，または4-グアニ ジノ-ＤＬ-フェニルアラニン，ならびにそれらの医薬的に許容される塩，エステ ルおよびアミド ６．ＮＯシンターゼの作用によるＮＯの産生を阻害することが有利な状態の処 置における上に定義された式（Ｉ）の化合物，または4-グアニジノ-ＤＬ-フェニ ルアラニンもしくは4-グアニジノメチルフェニルアラニン，ならびにそれらの医 薬的に許容される塩，エステルおよびアミドの使用 ７．上に定義された式（Ｉ）の化合物，または4-グアニジノ-ＤＬ-フェニルア ラニン，ならびにそれらの医薬的に許容される塩，エステルおよびアミドと，そ れらの１種または２種以上の医薬的に許容される担体および所望により１種また は２種以上の他の治療有効成分からなる医薬製剤 ８．「請求項１〜４」のいずれかに記載の化合物の製造方法において， （ａ）式（III） （式中，Ｒ1，Ｒ2，Ａ，ｒおよびｓは上に定義した通りであり，ＱはＨまたは保 護基であり，Ｑ’は保護基である）の化合物の脱保護，または （ｂ）式（VII） （式中，Ｒ1，Ｒ2，Ａ，ｒおよびｓは上に定義した通りであり，Ｒ6，Ｒ7および Ｒ8はＣ1-4アルキルから独立に選択される）の化合物の加水分解， からなる方法 ９．ＮＯシンターゼの作用によるＬ-アルギニンからのＮＯの産生を阻害する ことが有利な状態を有するヒトまたは動物の処置方法において，上に定義された 式（Ｉ）の化合物または4-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニンもしくは4-グア ニジノメチルフェニルアラニン，ならびにそれらの医薬的に許容される塩，エス テルおよびアミドの医薬的有効量を，このような処置を必要とするヒトまたは動 物に投与することからなる方法
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/28 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 277/28 277/42 9283−4Ｃ 277/42 333/20 9455−4Ｃ 333/20 333/36 9455−4Ｃ 333/36 (72)発明者 フランツマン，カール ウィトールド イギリス国ビーアール３ ３ビーエス ケ ント，ベッケンハム，ラングリー コート （番地なし) (72)発明者 ホッドソン，ハロルド フランシス イギリス国ビーアール３ ３ビーエス ケ ント，ベッケンハム，ラングリー コート （番地なし)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ［式中，Ｒ1はＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ3-6シクロアルキル基， Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいチオール基，または１個もしくは２個 のアルキルもしくはアルケニル基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ2 はＨ，Ｃ1-7直鎖もしくは分岐鎖アルキル，Ｃ3-6シクロアルキル，Ｃ2-7アルケ ニル，またはベンジルであり；Ａは１個もしくは２個以上の適当な置換基たとえ ばＣ1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリ フルオロＣ1-6アルキル，アミノ，Ｃ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキル アミノで置換されていてもよい５または６員の芳香族炭素環または異項環であり ；ｒは０，１または２であり；ｓは０，１または２である．ただし，4-グアニジ ノ-フェニルアラニンを除く］の化合物ならびにそれらの塩，エステルおよびア ミド ２．式（II） ［式中，Ｒ1aはＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基，Ｃ3-6シクロアルキル基， Ｃ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキルチオ基，または１個もしくは２個のアルキル もしくはアルケニル基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ2はＨ，Ｃ1-7 直鎖もしくは分岐鎖アルキル，Ｃ3-6シクロアルキル，Ｃ2-7アルケニル，または ベンジルであり；Ａは１個もしくは２個以上の適当な置換基，たとえばＣ1-6ア ルキル，Ｃ1-6アルコキシ，ヒドロキシ，ハロ，ニトロ，シアノ，トリフルオロ Ｃ1-6アルキル，アミノ，Ｃ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキルアミノに より置換されていてもよい５または６員の芳香族炭素環または異項環であり；ｒ は０，１または２であり；ｓは０，１または２である．ただし，4-グアニジノ- フェニルアラニンを除く］の「請求項１」に記載の化合物ならびにそれらの塩， エステルおよびアミド ３．式（ＩＡ），（ＩＢ）または（ＩＣ） ［式中，Ｒ2aはＨ，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，Ｃ3-6シクロア ルキル，アリルまたはベンジルであり；Ｒ3は水素，Ｃ1-6アルキル，Ｃ2-6アル ケニルまたはＣ3-6シクロアルキルであり；Ｒ4はＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アル キル基であり，Ｒ5は水素またはＣ1-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり；ｒ は０または１であり；ｓは０，１または２であり；Ａは から選ばれる．ただし4-グアニジノ-フェニルアラニンを除く］の「請求項１」 に記載の化合物ならびにそれらの塩，エステルおよびアミド ４．3-(5-Ｎ'-メチルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-グアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 2-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-(5-Ｓ-エチルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-Ｎ'-アリルグアニジノ-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 2-チオウレイド-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｎ'-メチルグアニジノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-(Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 2-((1-イミノエチル)アミノ)-ＤＬ-フェニルアラニン 3-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-アセトアミジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 4-アセトアミジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-Ｎ-メチルグアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 4-Ｎ-メチルグアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン 3-(5-(1-イミノエチル)アミノ)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-(Ｎ'-メチルグアニジノ)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-(Ｎ'-シクロプロピルグアニジノ)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-((Ｓ-メチルイソチオウレイド)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 3-(5-((Ｓ-エチルイソチオウレイド)メチル)-2-チエニル)-ＤＬ-アラニン 2-(5-Ｓ-メチルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-グリシン 2-(5-Ｓ-エチルイソチオウレイド-2-チエニル)-ＤＬ-グリシン 3-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 3-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-ＤＬ-フェニルアラニン 4-チオウレイド-Ｌ-フェニルアラニン 4-(Ｓ-メチルイソチオウレイド)-Ｌ-フェニルアラニン 4-(Ｓ-エチルイソチオウレイド)-Ｌ-フェニルアラニン から選択される「請求項１」に記載の化合物ならびにそれらの塩，エステルおよ びアミド ５．医薬に使用するための上に定義された式（Ｉ）の化合物，または 4-グア ニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン，ならびにそれらの医薬的に許容される塩，エス テルおよびアミド ６．ＮＯシンターゼの作用によるＮＯの産生を阻害することが有利な状態の処 置における上に定義された式（Ｉ）の化合物，または 4-グアニジノ-ＤＬ-フェ ニルアラニン，ならびにそれらの医薬的に許容される塩，エステルおよびアミド の使用 ７．上に定義された式（Ｉ）の化合物，または 4-グアニジノ-ＤＬ-フェニル アラニン，ならびにそれらの医薬的に許容される塩，エステルおよびアミドと， それらの１種または２種以上の医薬的に許容される担体および所望により１種ま たは２種以上の他の治療有効成分からなる医薬製剤 ８．「請求項１〜４」のいずれかに記載の化合物の製造方法において， （ａ）式（III） （式中，Ｒ1，Ｒ2，Ａ，ｒおよびｓは上に定義した通りであり，ＱはＨまたは保 護基であり，Ｑ’は保護基である）の化合物の脱保護，または （ｂ）式（VII） （式中，Ｒ1，Ｒ2，Ａ，ｒおよびｓは上に定義した通りであり，Ｒ6，Ｒ7および Ｒ8はＣ1-4アルキルから独立に選択される）の化合物の加水分解， からなる方法 ９．ＮＯシンターゼの作用によるＬ-アルギニンからのＮＯの産生を阻害する ことが有利な状態を有するヒトまたは動物の処置方法において，上に定義された 式（Ｉ）の化合物または4-グアニジノ-ＤＬ-フェニルアラニン，ならびにそれら の医薬的に許容される塩，エステルおよびアミドの医薬的有効量を，このよう な処置を必要とするヒトまたは動物に投与することからなる方法．
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